CZ288129B6 - Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl - Google Patents
Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288129B6 CZ288129B6 CZ19973892A CZ389297A CZ288129B6 CZ 288129 B6 CZ288129 B6 CZ 288129B6 CZ 19973892 A CZ19973892 A CZ 19973892A CZ 389297 A CZ389297 A CZ 389297A CZ 288129 B6 CZ288129 B6 CZ 288129B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- coating
- crystals
- amount
- Prior art date
Links
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 48
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 10
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 53
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 66
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 138
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 127
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 106
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 59
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 59
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 59
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 56
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 54
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 34
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims description 23
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 13
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 97
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 41
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 35
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 29
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 5
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 4
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- -1 potassium chloride Chemical class 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 2
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MHQJUHSHQGQVTM-VHEBQXMUSA-N (e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-VHEBQXMUSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutických přípravků s kontrolovaným uvolňováním obsahujících alkalizující draselné soli jako aktivní složky, které jsou vhodné pro přípravu farmaceutických dávkových f ř ô orem pro orální podávání. Takové dávkové formy jsou užitečné pro přidávání draslíku a pro léčení jistých chronických chorob stárnutí, jako jsou degenerativní kostní choroby, například osteoporóza, nebo kardiovaskulární choroby, například hypertenze.ŕ
Description
Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických přípravků s kontrolovaným uvolňováním alkalizující draselné soli jako aktivní složky, které jsou vhodné pro přípravu farmaceutických dávkových forem pro orální podávání. Takové dávkové formy jsou užitečné pro dodávání draslíku a pro léčení určitých chronických chorob stárnutí, jako jsou degenerativní choroby kostí, například osteoporóza, nebo kardiovaskulární choroby, například hypertenze.
Dosavadní stav techniky
Bylo navrženo použití alkalizujícího uhličitanu draselného jako aktivní složky pro léčení osteoporózy a hypertenze. Viz Morris aj. US patent 5 171 583 udělený 15. prosince 1992, US patentovou přihlášku pořadové číslo 08/186 257, podanou 10. ledna 1994, nyní patent číslo 5 498 428 udělený 12. března 1996 a PCT publikovanou přihlášku číslo PCT/US89/04 771. Takové soli zahrnují hydrogenuhličitan draselný a jiné alkalizující draselné soli, které se metabolizují na hydrogenuhličitan draselný in vivo nebo jinak produkují hydrogenuhličitan in vivo, například citran (K3C6H5O7.H2O) draselný a glukonát draselný (KC6HnO7). Dávkové formy obsahující alkalizující draselné soli podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro orální podávání pro léčení výše zmíněných indikací. Dříve bylo navrženo podávat různé draselné soli, například chlorid draselný, pro léčení hypokalemie. Je však známo, že draselné soli mají hořkou chuť a dráždí gastrointestinální sliznici. Takové soli musí být pokryty povlakem s kontrolovaným uvolňováním, aby se jak maskovala jejich chuť, tak se usnadnilo jejich trvalé uvolňování v gastrointestinálním traktu během prodlouženého časového období. Je známa řada orálních dávkových forem obsahující draselné soli, včetně jak kapalných a opouzdřených nebo tabletovaných, tak dávkových forem pokrytých filmem a zahrnujících jádro z voskové matrice a podobně.
Kapalné dávkové formy jsou méně chutné, nepohodlně se používají a nedává se jim všeobecně přednost, když jsou dostupné pevné formy. Zejména při léčení dlouhodobých chronických stavů kapalné dávkové formy vyvolávají řadu potíží. Draselné soli mají snahu se uvolňovat z kapalné formulace ve velkém množství, například jako bolus. Mimoto pacientova kompliance je docela nízká kvůli velkému množství kapaliny a hořké chuti spojené s uvolňováním draselné soli.
Opouzdřené mnohočásticové dávkové želatinové tobolky jsou popsány v Lippman a kol., US patentu číslo 4 259 315. Takové dávkové formy želatinových tobolek se nesnadno plní vysokými dávkami alkalizujících draselných solí.
Dávkové formy s jádrem z voskové matrice, například ty, které jsou popsány vGallian, US patentu číslo 4 140 756 jsou nevýhodné, protože nejsou schopné zajistit širokou disperzi kontrolované uvolňovaných dávek v gastrointestinálním traktu. Pevné dávkové formy s voskovou matricí například mohou zanechávat shluky voskovaných krystalů draselných solí na střevní sliznici a vytvářet riziko možné tvorby vředů.
Použití mnohočásticových pevných přípravků bylo specificky doporučeno pro orální podávání chloridu draselného. Dávkové formy obsahující takové přípravky zajišťují větší rozptýlení chloridu draselného v gastrointestinálním traktu po podání a tak snižují riziko lokalizovaného dráždění nebo tvorby vředů. Příklad takové mnohočásticové dávkové formy se najde v Eichel aj., US patent číslo 4 822 619, který popisuje přípravu mikronizovaného dráždidla gastrointestinálního traktu, jako je chlorid draselný, v ochranném balzámu obsahující vosk. Taková
-1 CZ 288129 B6 směs se může tvarovat do mikrotobolek a použít jako jádro větších mikrotobolek, nebo se může alternativně tabletovat nebo plnit do tobolek.
Další příklady farmaceutických přípravků pokrytých krystalů chloridu draselného byly popsány v patentové literatuře. Například pokiytí materiály nerozpustnými ve vodě tvořícími film samotnými nebo v kombinaci s jinými materiály nerozpustnými nebo rozpustnými ve vodě tvořícími film, aby se jak zpozdilo uvolňování léku snížením lychlostí rozpouštění a aby se chránil gastrointestinální trakt bylo popsáno v Lippman aj., US patent číslo 4 259 315, Kopf, US patent číslo 4 666 703, Kjomaes US patenty číslo 4 713 248 a 4 716 041, Ventouras US patenty číslo 4 728 513 a 4 882 169, Hsiao US patent číslo 4 863 743 a Chang aj. US patent číslo 5 035 898.
Povlečení krystalů chloridu draselného materiály tvořícími film a hydrofobními vosky, například parafinovým voskem, aby se jak zpozdilo uvolňování léku, a tak se chránil gastrointestinální trakt, také bylo popsáno v patentové literatuře. Viz Pedersen aj. US patent číslo 4 572 833 a Roswall aj. US patent číslo 4 574 080.
Zjistilo se, že účinná orální dávka alkalizující draselné soli pro léčení degenerativních kostních nebo kardiovaskulárních chorob, jako jsou osteoporóza a hypertenze, je asi 15 až 200miliekvivalentů (MEQ), s výhodou asi 45 až 180 MEQ na 70 kg hmotnosti pacienta za den. Termín „míliekvivalenty“ znamená tisícinu „ekvivalentní hmotnosti“. „Ekvivalentní hmotnost“ je počet částí hmotnosti sloučeniny, která se spojí nebo nahradí přímo nebo nepřímo 1,008 částí hmotnosti vodíku, viz MCGraw-Hill Dictionary of Scientifíc and Technical Terms (5. vydání) (1994). Například pokud alkalizující draselnou solí je hydrogenuhličitan draselný v dávkové hustotě alespoň 11,18 miliekvivalentů (MEQ) na cm3, pak by hustota odpovídala hodnotě asi
I, 118 g/cm3. Vypočteno podle vzorce
II, 18 MEQ/cm3 = 11,18 * 0,001 * Mr draselné soli/R * 1/cm3 =
11,18 * 0,001 * 100 g/mol/lmol * 1/cm3 = 1,118 g/cm3 kde R je počet vodíkových atomů, které se spojí s 1 molem alkalizující draselné soli. R= 1, protože náboj hydrogenuhličitanového iontu je 1. Termín „Mr draselné soli“ odpovídá molekulové hmotnosti draselné soli, která činí pro hydrogenuhličitan 100 g/mol.
Dává se přednost použití hydrogenuhličitanu draselného pro takové účely, protože dovoluje produkci dávkových forem s relativně vysokou hustotou (a v důsledku toho s relativně malým objemem). Ve zvlášť výhodném provedení se hydrogenuhličitan draselný může podávat v dávce 6 gramů (60 MEQ) za den. Když se tak například hydrogenuhličitan draselný podává ve formě čtyř tablet denně, každá taková výhodná dávková forma by měla obsahovat 1,5 gramů hydrogenuhličitanu draselného.
Pro snadné polknutí a dobrou pacientovu komplianci by pevné dávky léku, určené k podávání při chronických stavech, neměly mít větší objem než asi jeden mililitr. Tablety většího rozměru se považují za těžko polykatelné. Aby se získaly tabletované dávkové formy obsahující asi
1,5 gramů hydrogenuhličitanu draselného v celkovém objemu asi jeden mililitr, musí se použít krystaly hydrogenuhličitanu draselného mající výrazně větší velikost částic a výrazně snížený specifický povrch ve srovnání snyní dostupnými produkty hydrogenuhličitanu draselného. Takové krystaly a způsoby jejich přípravy jsou popsány v US patentové přihlášce pořadové číslo 08/058 579, podané 6. května 1993, nyní patent číslo 5 445 805 udělený 29. srpna 1995, jehož obsah je zde zahrnut odkazem.
Aby se dostaly takové dávkové formy pro orální podávání obsahující alkalizující draselnou sůl, je též důležité použití extrémně tenkých povlaků pro kontrolované uvolňování, například povlaky obsahující méně než 10% hmotnostních dávkové formy konzistentní s předešlými omezeními objemu pro pacientovu komplianci. Takové povlaky musí maskovat hořkou chuť alkalizující draselné soli, avšak zabezpečovat kontrolované uvolňování, aby se napodobila pomalá rychlost
-2CZ 288129 B6 uvolňování, ke které dochází přirozeně v potravinách (a tak se zabránilo dráždění gastrointestinálního traktu) a musí mít dostatečnou pevnost a trvanlivost, aby obstály proti lisovacím silám používaným při konvenčních tabletovacích operacích.
Hlavním cílem vynálezu zajištění pevných přípravků s kontrolovaným uvolňováním alkalizující draselné soli a dávkových forem pro orální podávání, které je obsahují a které vyhovují výše uvedeným kriteriím.
Podstata vynálezu
Výše uvedené nedostatky, tedy maskování hořké chuti draselných solí, jejich zpožděné uvolňování sníženou rychlostí rozpouštění, ochrana gastrointestinálního traktu během prodlouženého časového období, nižší objem dávky atd. řeší farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl jako aktivní složku, vhodný pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podávání, jehož podstatou je, že obsahuje jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli, jejichž poměry stran jsou menší než 3:1, velikost větší než 500 pm, střední hmotnostní velikost větší než 700 pm a specifický povrch menší než 0,015 m2/gram a jsou opatřeny propustným povlakem tvořeným alespoň jednou vrstvou obsahující směs hydrofobního vosku a film tvořícího kompatibilního materiálu vybraného ze skupiny sestávající z etherů celulózy a polymerů na bázi kyseliny akrylové, přičemž hydrofobní vosk a film tvořící kompatibilní materiál jsou ve vodě nerozpustné, zatímco jsou rozpustné a mísitelné ve stejném rozpouštědle za vzniku povlakového laku pro vytvoření propustného povlaku.
Výhodným provedením přípravku podle vynálezu je, že je ve formě tablety, která obsahuje farmaceuticky přijatelná vehikula smíchaná a zhutněná s jednotlivými krystaly alkalizující draselné soli opatřené propustným povlakem, přičemž alkalizující draselná sůl je přítomná v dávkové hustotě alespoň 11,18 miliekvivalentů na cm3.
Dále je výhodné, když jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli opatřené propustným povlakem tvoří alespoň 75 % hmotnosti tablety.
Dále je také výhodné, když farmaceuticky přijatelné vehikulum přípravku podle vynálezu obsahuje pojivo v množství 1 až 10% hmotnosti tablety, dále hydrofobní vosk, který je stejný nebo kompatibilní s hydrofobním voskem v povlaku jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli přítomný v množství 0,30 až 3,0 % hmotnosti tablety a látku podporující rozklad v množství nejvýše 10 % hmotnosti tablety.
Zjistilo se, že povlečením jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli směsí film tvořícího kompatibilního materiálu a hydrofobního vosku se dostane pevná, ale tenká propustná membrána, která maskuje chuť alkalizující draselné soli a zabezpečuje přesné kontrolované uvolňování soli membránou (tak chrání gastrointestinální sliznici před drážděním) a dovoluje použití tenčích povlaků (a tedy vyšší hustotu aktivní složky a potenciálně menšího objemu tabletované dávkové formy), než bylo dosud možné.
V jednom zvláště významném ohledu se zjistilo o přípravku s kontrolovaným uvolňováním podle vynálezu, že jeho propustná membrána je dostatečně pevná a ohebná tak, že i po slisování pro tabletování s minimálním množstvím vehikula si podstatně zachovává původní charakteristiky uvolňování. Tedy bylo ukázáno, že % rozpouštění alkalizující draselné soli z tabletované dávkové formy obsahující povlečené, jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli (dále jen povlečené krystaly) není znatelně větší než % rozpouštění soli z povlečených krystalů před lisováním tabletováním (poměry rychlosti uvolňování tabletovaných forem povlečených krystalů k rychlosti uvolňování samotných povlečených krystalů se blíže jedné - viz tabulky 2, 4 a 6 a obrázky IA a IB). Na druhé straně povlečené krystaly připravené z nemísitelného hydrofobního
-3CZ 288129 B6 vosku dosavadního stavu techniky ukázaly rychlosti uvolňování po tabletování blížící se desetinásobku hodnot před tabletováním (viz obr. 2A, 2B a 2C). Tyto variace ukazují zřetelně zlepšenou pevnost a charakteristiky kontrolovaného uvolňování přípravků podle vynálezu.
Zajištěním takových povlaků jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli a jejich smíchání s vhodným vehikulem, jak bude dále podrobněji popsáno, se ukázalo možným získat dávkové formy pro orální podávání, které vykazují charakteristiky podstatně převyšující standardní farmaceutické požadavky, například mají lomivost menší než 2 %, často tak nízké jako 0,1 až 1 %, dobu rozpadu menší než 30 minut, často tak nízkou jako 5 až 15 minut, a % rozpouštění menší než 65 %, často 25 až 50 % po dvou hodinách. Takové dávkové formy jsou zcela vhodné pro chronické podávání alkalizující draselné soli při léčení například osteoporózy a hypertenze, nedráždí gastrointestinální sliznici a jsou zcela přijatelné s ohledem na pacientovu komplianci, tedy jak na chuť, tak na objem jednotkové dávkové formy.
Výhodným provedením podle vynálezu je, že povlak jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli je tvořen jednou vrstvou obsahující směs hydrofobního vosku, film tvořícího materiálu a změkčovadla. Takové směsi vytvářejí po vyschnutí propustné povlaky. Výhodněji povlak jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli obsahuje hydrofobní vosk v množství 0,25 až 3,0 % hmotnosti tablety, film tvořící materiál v množství 1 až 8 % hmotnosti tablety a dále změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety.
Výhodné přípravky s kontrolovaným uvolňováním podle vynálezu obsahující povlak se dvěma vrstvami zahrnující prvou vnitřní vrstvu obsahující film tvořící materiál a změkčovadlo nebo hydrofobní vosk a druhou vnější vrstvu obsahující směs hydrofobního vosku, film tvořícího materiálu a změkčovadlo. Prvá vnitřní vrstva zabezpečuje větší ochranu krystalů a snížené % rozpouštění během doby, zatímco vnější vrstva jednak kontroluje rychlost % rozpouštění a chrání povlečené krystaly, když jsou podrobeny tlaku při tabletování. Zvláště je výhodné zahrnutí materiálu tvořícího film a změkčovadlo do prvé vnitřní vrstvy, aby se získalo zvýšené spojení povlaku k substrátu alkalizující draselné soli.
Výhodněji vnitřní vrstva povlaku se dvěma vrstvami obsahuje film tvořící materiál v množství 1 až 5 % hmotnosti tablety a změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety, nebo hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnosti tablety a vnější vrstva film tvořící materiál v množství 1 až 5 % hmotnosti tablety, změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety a hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnosti tablety.
Výhodné přípravky s kontrolovaným uvolňováním podle vynálezu obsahují povlak se třemi vrstvami zahrnující prvou vnitřní vrstvu obsahující film tvořící materiál a změkčovadlo, druhou mezivrstvu obsahující hydrofobní vosk a třetí vnější vrstvu obsahující směs hydrofobního vosku, film tvořícího materiálu a změkčovadlo. Je výhodné použití film tvořícího materiálu a změkčovadlo v prvé vnitřní vrstvě a směsi hydrofobního vosku, film tvořícího materiálu a změkčovadla v třetí vnější vrstvě. Použití hydrofobního vosku v druhé mezivrstvě zabezpečuje sníženou rychlost rozpouštění přes v podstatě homogenní hydrofobní vrstvu, větší ochranu gastrointestinálního traktu a zlepšenou klouzavou a ochrannou funkci povlaku, když jsou povlečené jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli spojovány do tabletované dávkové formy.
Výhodněji vnitřní vrstva povlaku se třemi vrstvami obsahuje film tvořící materiál v množství 1 až 5 % hmotnosti tablety a změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety, mezivrstva hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnosti tablety a vnější vrstva film tvořící materiál v množství 1 až 5 % hmotnosti tablety, změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety a hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnosti tablety.
S výhodou je hydrofobní vosk v povlaku jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli hydrogenovaný ricinový olej a film tvořící materiál je ethylcelulóza.
-4CZ 288129 B6
Alkalizující draselné soli jsou draselné soli, které po orálním podání vyvolávají lehkou systemickou alkalizaci in vivo. Po požití takových alkalizujících draselných solí se metabolizují, nebo se jinak přemění na hydrogenuhličitan. Alkalizující draselné soli, které se mohou použít v dávkových formách podle vynálezu, jsou netoxické v podávaných dávkách a jsou s výhodou vybrány ze skupiny tvořené hydrogenuhličitanem draselným a netoxickými solemi karboxylových kyselin, například citranem draselným a glukonátem draselným.
V dávkových formách podle vynálezu se dává zvláště přednost hydrogenuhličitanu draselnému, jak je ukázáno v následujícím popisu jeho výhodných provedení. Hydrogenuhličitanu se dává přednost, protože to je forma, ve které se alkalizující draselné soli často vyskytují v potravinách, to je forma, na kterou se jiné alkalizující soli přemění in vivo a ne bezvýznamně, protože jeho nižší molekulovou hmotnost, daný počet miliekvivalentů hydrogenuhličitanu draselného vyžaduje menší objem než jiné alkalizující draselné soli. Mělo by však být zřejmé, že jiné netoxické alkalizující draselné soli se mohou zapracovat do farmaceutických přípravků s kontrolovaným uvolňováním a jejich farmaceutických dávkových forem v souladu s vynálezem.
Jako aktivní složka přípravku podle vynálezu se s výhodou použijí jednotlivé krystaly hydrogenuhličitanu draselného, jejichž poměry stran jsou menší než 3:1, velikost větší než 500 pm, střední hmotnostní velikost větší než 700 pm, specifický povrch menší než 0,015 m2/gram a jsou opatřeny propustným povlakem tvořeným alespoň jednou vrstvou obsahující směs hydrofobního vosku a film tvořícího kompatibilního materiálu vybraného ze skupiny sestávající z etherů celulózy a polymerů na bázi kyseliny akrylové, přičemž hydrofobní vosk a film tvořící kompatibilní materiál jsou ve vodě nerozpustné, zatímco jsou rozpustné a mísitelné ve stejném rozpouštědle za vzniku povlakového laku pro vytvoření propustného povlaku.
S výhodou je přípravek, obsahující jako aktivní složku hydrogenuhličitan draselný, ve formě tablety a obsahuje farmaceuticky přijatelná vehikula smíchaná a zhutněná s jednotlivými krystaly hydrogenuhličitanu draselného, opatřenými propustným povlakem, přičemž hydrogenuhličitan draselný je přítomný v dávkové hustotě alespoň 11,18 miliekvivalentů na cm3. Střední hmotnostní velikost výše uvedených krystalů je s výhodou 800 až 900 pm, specifický povrch 0,004 až 0,010 m2/gram, distribuci částic takovou, že přes 90 % hmotnosti krystalů má střední velikost částic v rozmezí 700 až 1000 pm a dávkovou hustotu alespoň 13,0 miliekvivalentů na cm3.
Příprava, izolace a čistění alkalizujících draselných solí je odborníkům dobře známá, protože takové soli se běžně užívají v terapeutickém prostředí pro řadu jiných použití, než jsou zde popsány. Specifické návody pro přípravu takových solí jsou obecně popsány v Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eastem, Pensylvania, 16. vydání, 1982, která je sem zahrnuta odkazem. Podle zamýšleného účelu farmaceutické přípravky s kontrolovaným uvolňováním a farmaceutické dávkové formy pro orální podávání podle vynálezu mohou být ve formě například tablet, tobolek, prášků, granulí a podobně, výhodně v tabletách vhodných pro podávání přesných dávek. Pokud je to žádoucí, orální dávkové formy mohou také obsahovat jiné farmaceutické látky.
Jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli farmaceutického přípravku s kontrolovaným uvolňováním podle vynálezu mají poměry stran částic menší než asi 3:1. Jak se zde užívá, poměr stran se týká poměru nejdelšího rozměru krystalu knejkratšímu rozměru krystalu. Takovéto krystaly mají tvar jako pravidelná tělesa mající podstatné rozměry ve všech třech rozměrech, což je odlišuje od zřetelně jehličkových, vláknitých nebo destičkových tvarů. Výhodné jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli jsou nenahromaděné kubické krystaly mající relativně hladký povrch. Takové nenahromaděné kubické krystaly se dobře balí a mají mezi sebou relativně malé prázdné prostory, když se provede povlečení nánosem s kontrolovaným uvolňováním, nebo se smíchají s farmaceuticky přijatelnými vehikuly do tablet podle vynálezu.
-5CZ 288129 B6
Počet jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli, jako je hydrogenuhličitan draselný, obsažených ve výhodné tabletované dávkové formě není kritický, a bude ovšem závislý na rozměrech jednotlivých krystalů a žádané jednotkové dávce. Obecně lze do jednotkové dávky obsahující 1,5 gramů (15 miliekvivalentů) hydrogenuhličitanu draselného umístit asi 100 až 5000 krystalů. Taková jednotková dávka je přijatelná, když se hydrogenuhličitan draselný podává v celkové dávce 60 MEQ (6 gramů) za den ve čtyřech tabletách. Když se upraví počet tablet denně podávaných nebo žádaná dávka, počet krystalů hydrogenuhličitanu draselného v jednotkové dávce se může měnit.
V souladu s vynálezem každý z krystalů alkalizujícího hydrogenuhličitanu draselného je povlečen povlakem vyschlé membrány propustné pro vodu, obsahující film tvořící materiál, který je nerozpustný ve vodném prostředí a hydrofobní vosk, které jsou kompatibilní vzájemně (například jsou rozpustné v stejném rozpouštědle a mísitelné v roztoku použitém k vytvoření membránového povlaku). Kompatibilita film tvořícího materiálu a hydrofobního vosku v povlaku dává pevné, souvislé, propustné membrány na kiystalech podle vynálezu. Propustné membrány tvoří pevný, ale tenký povlak schopný zabezpečit kontrolované uvolňování soli do vodného prostředí.
Takové povlaky omezují rychlosti rozpouštění jednotlivých krystalů alkalizujícího hydrogenuhličitanu draselného prodloužením délky doby potřebné k tomu, aby se sůl rozpustila a prošla membránou. Mimoto pevné, souvislé, propustné membrány dovolují při tabletování slisování povlečených krystalů po smíchání s vehikulem do dávkové formy s vysokou hustotou, kompatibilní složky účinkují jako ochrana pro povlak takovýchto krystalů a zabezpečující podobnou charakteristiku uvolňování jak z povlečených krystalů, tak ze zpevněných tablet je obsahujících.
Hydrofobní vosk zapracovaný do povlaku krystalů podle vynálezu působí v souladu s film tvořícím materiálem na zpomalení difúze alkalizující draselné soli a chrání celistvost povlaku při zpevnění jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli s vehikulem. Hydrofobní vosk může být jakýkoliv farmaceuticky přijatelný hydrofobní voskovitý materiál, který je po rozpuštění ve vhodném rozpouštědle spolu s film tvořícím materiálem schopný tvořit kontinuální fázi, včetně syntetických vosků, jako jsou hydrogenované oleje, například hydrogenovaný ricinový olej a hydrogenované jedlé oleje. Hydrofobní vosky užitečné ve formulacích podle vynálezu obecně mají teploty tání asi 50 až 125 °C.
Film tvořící materiály zapracované do povlaku krystalů podle vynálezu jsou značně nerozpustné ve vodě, avšak dovolují difúzi vody přes ně, když se vysuší. Takové film tvořící materiály vytvářejí kontinuální povlaky propustné pro vodu, když se použijí samotné nebo když jsou smíchány s hydrofobními vosky v povlacích krystalů podle vynálezu. Příklady vhodných substancí tvořících film jsou ethery, celulózy, například ethylcelulóza, acetát ftalátcelulóza a polymery na bázi kyseliny akrylové, například kopolymery amoniomethakrylátu nerozpustné ve vodě. Na druhé straně značně ve vodě rozpustné ethery celulózy, například hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, propylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karboxyethylcelulóza, karboxymethylhydroxyethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza nejsou samotné vhodné pro použití v přípravcích podle vynálezu, jenom jako modifikátory.
Zvláště výhodný povlak krystalů podle vynálezu zde užitečný obsahuje jako hydrofobní vosk hydrogenovaný ricinový olej a jako film tvořícím materiál nerozpustný ve vodě ethylcelulózu. Hydrogenovaný ricinový olej a ethylcelulóza jsou vzájemně vysoce kompatibilní a tvoří po vyschnutí propustné povlaky.
Povlaky jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli se mohou aplikovat v jediné nebo mnoha vrstvách. Když se použije povlak s jedinou vrstvou, může obsahovat směs hydrofobního vosku a
-6CZ 288129 B6 fiim tvořícího materiálu. Když se použije povlak s mnoha vrstvami, vrstvy mohou jednotlivě obsahovat hydrofobní vosk, film tvořící materiál nebo směs hydrofobního vosku a film tvořícího materiálu. Ty vrstvy, které obsahují film tvořící materiál mohou též obsahovat změkčovadlo, například acetyitributylcitrát, triethylcitrát, diethylftalát, dibutylftalát, glycerol triacetát, dibutylsebakát a podobně.
Při vytváření povlaků se nejprve řada složek rozpustí v organickém rozpouštědle, aby vznikl vhodný povlakový lak. Příklady vhodných rozpouštědel jsou alkoholy, například isopropanol, ethanol a methanol, toluen, a směsi toluenu s alkoholy, ketony, například aceton a chlorované uhlovodíky, například dichlormethan.
Povlaky jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli se mohou připravit jakoukoliv obvyklou operací tvořící povlaky, vhodnou povlakovou technikou ve souproudém fluidním loži. Když se takto aplikují, složky povlakového laku se nejprve smíchají při teplotách dostatečných k úplnému rozpuštění v rozpouštědle. Když se složky důkladně rozpustí, směs se vyjasní na čirou. Povlakový lak se udržuje při teplotě vhodné k udržování složek laku v rozpuštěném stavu a pak se rozpráší do fluidního lože obsahujícího fluidizované jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli. Krystaly se podrobí řadě povlakových cyklů po dobu asi 1 až 3 hodin. Teplota produktu se udržuje během procesu na méně než 60 °C. Rozpouštědlo se z krystalů podle vynálezu mžikově odpaří ve fluidním loži, což nechá souvislou propustnou membránu ve vysušeném povlaku. S výhodou při povlakových operacích by se mělo použít bezvodé rozpouštědlo a technika fluidního lože by se měla provádět ve velmi suchém procesním vzduchu zbaveném vlhkosti.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se povlečené krystaly smíchají a zpevní s farmaceuticky přijatelným vehikulem, aby se získala tabletovaná dávková forma, kde alkalizující draselná sůl je přítomná v dávkové hustotě alespoň asi 11,18, s výhodou asi 13,0 až 17,0 MEQ/cm3. Alkalizující draselné soli se zapracují do takové dávkové formy v množství alespoň asi 75 hmotn. %, s výhodou asi 80 až 90 hmotn. % celkové hmotnosti tablet. Pro přípravu tabletované dávkové formy se povlečené krystaly smíchají a zpevní s farmaceuticky přijatelnými vehikuly, které mohou zahrnovat konvenční maziva, látky podporující rozklad a pojivá. Vehikulum a povlečené krystaly podle vynálezu se vhodně smíchají pomocí míchačky a tabletují se v tabletovacím lisu s jednou raznicí. Příklady vhodných maziv, které se mohou být zahrnuty do vehikula v dávkových formách podle vynálezu, zahrnují hydrofobní vosky, například hydrogenovaný ricinový olej a hydrogenovaný jedlý olej, soli stearylfumarátu, mastek a kyselinu stearovou a její soli. Příklady vhodných látek podporující rozklad, které mohou být zahrnuty do vehikula, zahrnují přírodní škrob, předem želatinový škrob, hydrogenuhličitan sodný, síťovaný polyvinylpyrrolidon a sodná sůl síťované karboxymethylcelulózy (croscarmellosa sodná). Příklady vhodných pojiv, které mohou být zahrnuty do vehikula, zahrnují koloidní siliku, mikrokrystalickou celulózu, ethylcelulózu nebo jiné ethery celulózy, želatinu, glukózu, akacii, polyvinylpyrrolidon a škrob.
Zvlášť výhodné vehikula užitečné při výrobě tabletovaných dávkových forem zahrnují hydrofobní vosky, které mohou být stejné jako hydrofobní vosky v povlaku jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli, nebo s nimi kompatibilní, například hydrogenovaný ricinový olej samotný, nebo smíchaný s hydrogenovaným jedlým olejem, v množství asi 0,30 až 3,0 hmotn.% dávkové formy, látka podporující rozklad, například kukuřičný škrob, v množství asi 0 až 10 hmotn.% dávkové formy, a pojivo, například směs mikrokrystalické celulózy a koloidní siliky, v množství asi 1 až 10 hmotn.% dávkové formy.
Výhodná provedení dávkových forem podle vynálezu jsou popsány v následujících příkladech. Jak se v příkladech a jinde v popise používá, % drobivosti dané tabletované dávkové formy je mírou lomivosti tablety. Čím je nižší drobivost, tím je vyšší schopnost takové tabletované dávkové formy odolávat rozbití při manipulaci. Drobivost se stanoví v souladu s Pharmacopoeial Fórum, (12/16), březen-duben 1990, strana 299. Z tablet, které se podrobí otáčení, se odebírá prach. Ztráta hmotnosti se vypočte jako procento počáteční hmotnosti. Tato procento nebo
-7CZ 288129 B6 drobivost je definována jako ztráta hmotnosti v % hmotnost/hmotnost. O specifických testovacích postupech viz poznámka 4 v tabulce 2.
Jak se zde dále používá, doba rozkladu se týká času pro danou tabletovanou dávkovou formu, aby se zcela rozpadla v kontrolovaném testovacím přístroji, a je mírou času uplynulého mezi zavedením tablety do vody a průchodem materiálů sítem. Doba rozkladu se vypočte v souladu sEuropean Pharmacopoeia, druhé vydání, V.5.11. O specifických testovacích postupech viz poznámka 5 v tabulce 2. Analýza doby rozkladu se neprovádí nad 30 minut.
Konečně, jak se zde dále používá v příkladech a jinde v popise % rozpouštění dané tabletované dávkové formy je funkcí rozpouštění alkalizující draselné soli, například hydrogenuhličitanu draselného, v kontrolovaném testu. % rozpouštění se stanoví v souladu s U.S. Pharmacopoeia XXII, strana 1579 (odstavec 711), 1990, s použitím košíkového způsobu (způsob I) při 100 otáčkách za minutu. Rychlost rozpouštění je ovlivněna jak povlakem na jednotlivých krystalech alkalizující draselné soli, tak složkami vehikul.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. IA a IB jsou grafy, které ukazují charakteristiky uvolňování (% rozpouštění) povlečených krystalů, přičemž povlak obsahuje film tvořící kompatibilní materiál a hydrofobní vosk v souladu s příklady 10 a 11, ukazující poměr D stupně rozpouštění soli v tabletovaných dávkových formách ve srovnání s povlečenými krystaly před tabletováním.
Obr. 2A, 2B a 2C jsou grafy ukazující charakteristiky uvolňování povlečených krystalů, kde alkalizující draselnou solí je hydrogenuhličitan draselný, přičemž povlak obsahuje film tvořící kompatibilní materiál a hydrofobní vosk v souladu s příklady E až G, ukazující poměr D stupně rozpouštění soli v tabletovaných dávkových formách ve srovnání s povlečenými krystaly před tabletováním.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 3 a srovnávací příklady A a B
Dávkové formy, které zahrnují povlečené krystaly hydrogenuhličitanu draselného s jedinou vrstvou.
Příklady 1 až 3 níže popisují přípravu dávkových forem farmaceutického přípravku v rozsahu vynálezu, které zahrnují jednotlivé kiystaly hydrogenuhličitanu draselného povlečené jedinou vrstvou povlaku, obsahující jako své složky ethylcelulózu jako materiál tvořící film a hydrogenovaný ricinový olej jako hydrofobní vosk.
A. Příprava jednotlivých krystalů hydrogenuhličitanu draselného
Jednotlivé krystaly hydrogenuhličitanu draselného se připravily, jak je popsáno v US patentové přihlášce pořadové číslo 08/058 579, nyní patent číslo 5 445 805. Použité krystaly mají průměrnou velikost částic v rozmezí asi 800 až 900 pm, a B. E. T. specifický povrch 0,004 až 0,010 m2/gram a takovou distribuci částic, že přes 90 % hmotnosti výše uvedených krystalů bylo v rozmezí asi 700 až 1000 pm (alespoň 90% krystalů se zachytilo na sítě 9,8425 ok.cm’ (25 mesh.in-1) (707 pm) a méně než 10 % se zachytilo na sítě 7,0866 ok.cm“1 (18 mesh.in-1) (1000 pm)). V každé dávce pro povlékání se použilo 3000 g jednotlivých krystalů hydrogenuhličitanu draselného.
-8CZ 288129 B6
B. Příprava a aplikace povlakového laku pro kontrolované uvolňování
Hydrogenovaný ricinový olej (CUTINA HR®, Henkel, USA), ethylcelulóza (ETHOCEL® Standard 100 prémium, Dow Chemical Co., USA) a acetyltributylcitrát (Croeda Universal, LTD., Anglie) se rozpustily v isopropylalkoholu, aby vznikl povlakový lak pro kontrolované uvolňování. CUTINA HR®, ETHOCEL® a acetyl tributylcitrát se rozpustily v rozpouštědle isopropylalkoholu zahříváním v míchačce vybavené vyhřívacím pláštěm při 60 až 70 °C za intenzivního míchání. Míchání pokračovalo asi jednu hodinu. Po rozpuštění se směs vyjasnila na čirou. Kompozice povlakového laku se udržovala při teplotě 60 až 70 °C.
Povlakové laky se nanesly na částice hydrogenuhličitanu draselného ve fluidním loži se souproudým tokem, ve kterém se kontroloval obsah vlhkosti. Povlakový lak se rozprašoval z rozprašovací trysky umístěné na dně přístroje s fluidním ložem GLATT GPCG 3 (GLATT GmbH, Německo) vybaveného Wursterovou trubicí. Jednotlivé krystaly hydrogenuhličitanu draselného se fluidizovaly a teplý povlakový lak se rozprašoval na výše uvedené krystaly v řadě povlakových cyklů. Procesní proud vzduchu se upravoval podle potřeby, aby zajistil adekvátní pohyb těchto krystalů ve fluidním loži, jak se pokrývaly.
Během povlakového procesu se rozpouštědlo isopropylalkohol mžikově odpařoval z těchto krystalů, jak cyklovaly ve fluidním loži. Po ukončení aplikace povlakového laku na tyto krystaly se odstranily jakékoliv stopy zbytkového rozpouštědla ulpívajícího na povlečených, jednotlivých krystalech hydrogenuhličitanu draselného cyklováním ve fluidním loži bez rozprašování laku po 10 minut. Po odstranění zbytkového rozpouštědla se výše uvedené povlečené krystaly ochladily v loži. Množství povlakového laku aplikovaného na jednotlivé krystaly hydrogenuhličitanu draselného se vypočetlo jako % hmotnost/hmotnost suché látky daného povlaku, relativně k nepovlečeným krystalům hydrogenuhličitanu draselného (povlak/nepovlečené krystaly). Složení povlakových laků použitých v příkladech 1 až 3 a srovnávacích příkladech A a B, podmínky nanášení použité v daných příkladech a teoretické celkové a procentní výtěžky povlečených krystalů jakož i vypočtená % hmotnost/hmotnost povlaků jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
| Složení a podmínky použité pro přípravu jednotlivých krystalů hydrogenuhličitanu draselného s jedinou vrstvou povlaku | |||||
| Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Srovnávací příklad A | Srovnávací příklad B | |
| Složení povlakového laku: CUTINA HR® [g] | 23,45 | 19,25 | 15,40 | 14,85 | 18,76 |
| ETHOCEL® [g] | 163,45 | 163,45 | 130,76 | 126,09 | 130,76 |
| acetyl tributylcitrát | 8,75 | 8,75 | 7,00 | 6,75 | 7,00 |
| Isopropylalkohol [g] | 3304,35 | 3308,55 | 2646,64 | 2552,31 | 2643,48 |
| Celkem [g] | 3500,00 | 3500,00 | 2800,00 | 2700,00 | 2800,00 |
| Podmínky nanášení povlaku: Tok vzduchu (m3/hod.) Doba rozprašování (min.) Teplota rozprašování (°C) Tlak rozprašování (kPa) Rychlost kapaliny (g/minuta) Teplota produktu (°C) | 100-171 135 60,1-68,1 2,0 26-28 46-52 | 100-180 145 61,5-68,1 2,0 26-27 42-45 | 99-166 100 63,0-63,9) 2,0 28-29 46-50 | 115-127 102 62,7-65,3 266 26 45-52 | 50-160 114 63,0-67,6 266 26-27 45-47 |
-9CZ 288129 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Složení a podmínky použité pro přípravu jednotlivých krystalů hydrogenuhličitanu draselného s jedinou vrstvou povlaku | |||||
| Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Srovnávací příklad A | Srovnávací příklad B | |
| Povlečené krystaly: Teoretický výtěžek (g) | 3191,1 | 3186,9 | 3151,2 | 3134,0 | 3154,5 |
| Skutečný výtěžek (g) | 3141m7 | 3122,0 | 3097,0 | 3087,6 | 3078,0 |
| % výtěžek | 98,5 | 98,0 | 98,0 | 98,5 | 97,6 |
| % hmotnost/hmotnost suché látky | 6,37 | 6,23 | 5,04 | 4,45 | 5,15 |
C. Příprava farmaceutického přípravku ve formě tablet
Vehikuly pro odpovídající dávkové formy zahrnovaly hydrofobní vosk jako mazivo (CUTINAHR®), směs mikrokrystalické celulózy (AVICEL® PH 102) a koloidní siliky (SYLOID® - W. R. Grace a Co., USA) jako pojivo, kukuřičný škrob jako látku podporující rozklad a hydrogenovaný jedlý olej (LUBRITAB®, Mendell, USA) jako mazivo raznice. 10 Povlečené krystaly se smíchaly s vehikuly v krychlové míchačce Erweka AR 400 (J.
Engelsman AG, Německo) v následujících proporcích:
| Složka | Gramů složky v míchačce dávkové formy | % suché hmotnosti |
| Povlečené krystaly KHCO3 | 850,00 | 85,00 |
| CUTINAHR® | 15,00 | 1,50 |
| AVICEL® | 76,80 | 7,68 |
| Kukuřičný škrob | 51,20 | 5,12 |
| SYLOID® | 3,00 | 0,30 |
| Celkem | 1000,00 | 100 |
Vzniklá směs se pak tabletovala ve Fette Hanseaten Exactal tabletovacím lisu s jednou raznicí 15 (Fette, Německo) vybaveného prostředky pro sledování použité síly na homí a dolní raznice.
Každá tableta takto připravená obsahovala 1500 mg hydrogenuhličitanu draselného.
Složení vehikulů, hmotnosti, objemy, tvrdosti a drobivosti tablet, charakteristiky rozpadu a rozpouštění daných tablet příkladů 1 až 3 a srovnávacích příkladů A a B jsou uvedeny 20 v tabulce 2.
Tabulka 2
| Složení, vlastnosti a charakteristiky tablet zahrnujících jednotlivé krystaly hydrogenuhličitanu draselného s jedinou vrstvou povlaku | |||||
| Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Srovnávací příklad 4 | Srovnávací příklad 5 | |
| Složení tablet: CUTINAHR® v povlaku | 0,76 | 0,62 | 0,50 | 0,44 | 0,62 |
| (%hmotn./hmotn. dávkové formy) CUTINA HR® (% hmotn./hmotn. dávkové formy | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 | 1,50 |
| Celková CUTINAHR® (%hmotn./hmotn. dávkové formy) | 2,26 | 2,12 | 2,00 | 1,94 | 2,12 |
| ETHOCEL® v povlaku (% hmotnost/hmotnost) dávkové formy) | 5,3 | 5,8 | 4,3 | 3,6 | 4,3 |
-10CZ 288129 B6
Tabulka 2 - pokračování
| Složení, vlastnosti a charakteristiky tablet zahrnujících jednotlivé krystaly hydrogenuhličitanu draselného s jedinou vrstvou povlaku | |||||
| Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Srovnávací příklad 4 | Srovnávací příklad 5 | |
| Vlastnosti tablet: Průměrná hmotnost tablet (g)11 Průměrný objem tablet (cm3)21 | 1,894 | 1,875 | 1,854 | 1,843 | 1,854 |
| - | 1,08 | 1,05 | 1,05 | - | |
| Průměrná tvrdost tablet (N)31 | 108,5 | 115,5 | 111 | 102 | 134,5 |
| Charakteristiky tablet: Drobivost (%)41 | 0,82 | 0,6 | 1,2 | 3,8 | 0,18 |
| Doba rozpadu (minut)5) | 3,23 | 4,6 | 3,6 | 2-6 | 9-30 |
| Poměr TAB/CC6) | 1,8 | 2,0 | 1,5 | 1,3 | 1,1 |
| % rozpouštění (1 hodina)71 | 20,1 | 23,8 | 26,8 | 29,1 | 19,7 |
| % rozpouštění (2 hodiny)71 | 35,6 | 40,5 | 42,3 | 46,1 | 36,5 |
| % rozpouštění (4 hodiny)71 | 56,9 | 62,4 | 65,6 | 66,8 | 56,4 |
| % rozpouštění (6 hodin)71 | 69,4 | 76,3 | 76,6 | 76,4 | 69,3 |
Poznámky k tabulce 2:
1) Dvacet tablet se jednotlivě zvážilo pomocí vah Mettler A1000. Pak se stanovila průměrná hmotnost tablet.
2) Objem tablet se stanovil vážením pyknometru naplněného rtutí v jednotkách gramy (A) a pak stanovením hmotnosti pyknometru umístěním každé tablety (hmotnost v gramech = (a)) do plného pyknometru a novým vážením naplněného pyknometru. Hustota tablet v gramech na cm3 (y) se vypočetla podle následujícího vzorce:
y = (ax 13,546)/(A-B + a), kde 13,546 je hustota rtuti.
Objem tablet v cm3 je potom a/y. Toto stanovení se provedlo dvakrát a stanovil se průměrný objem tablet.
3) Tvrdost každé z šesti tablet se měřila pomocí Schleunigerova měřiče tvrdosti typ E/205 (Schleuniger, Německo).
4) Drobivost se stanovila v souladu s Pharmacopoeial Fórum, (12/16), březen-duben 1990, strana 299. Z tablet se odebral prach na sítě číslo 100 (ASTM, 7,0866 ok.cm_1 (18 mesh.in-1)) stlačeným vzduchem nebo jemným štětcem a pak zvážily. Tablety se daly do prázdného přístroje a po čtyřech minutách otáčení rychlostí 100 otáček za minutu se z tablet odebral prach jako dříve a vážilo se. Ztráta hmotnosti se vypočetla jako procenta počáteční hmotnosti. Tato procenta nebo drobivost je definována jako ztráta hmotnosti v % hmotnost/hmotnost.
5) Doby rozpadu se vypočetly v souladu sEuropean Pharmacopoeia, druhé vydání, V.5.11, v Erweka ZT3-U (J. Engelsman AG, Německo). Doba rozpadu (čas uplynulý mezi zavedením tablety do vody a průchodem materiálů sítem) se zaznamenal pro každou z šesti tablet. Analýza doby rozkladu se neprováděla za 30 minut.
6) Poměr rychlostí uvolňování (% rozpouštění) tablet (TAB) k povlečeným krystalům (CC) po 1 hodině.
7) Standardní roztoky A a B se připravily zavedením 2,25 g (A) a 22,5 g (B) do 500 ml baněk. Rozpouštějící médium (0,lM HC1) se přidalo do každé baňky, aby rozpustilo chlorid draselný na objem 7,0 ml. 7,0 ml se zředil na 250,0 ml dalším rozpouštějícím mediem. % rozpouštění
-11CZ 288129 B6 se stanovilo v souladu sU.S. Pharmacopoeia XXII, strana 1579 (odstavec 711), 1990, a množství draselné soli rozpuštěné se stanovily periodicky v hodinových úsecích.
Tablety popsané v srovnávacím příkladu A obsahovaly 0,44% CUTINAHR® a 3,6% ETHOCEL® v povlaku krystalů. Tyto tablety nevykazovaly dostatečnou adhezi mezi povlečenými krystaly, aby umožnily vhodnou pevnost tablet, například menší než 2% drobivost po tabletování.
Tablety popsané v srovnávacím příkladu B obsahovaly 2,12% CUTINAHR® a 4,3% ETHOCEL® v povlaku krystalů. Toto množství ETHOCEL® nebylo přiměřené, aby posunulo adhezní charakteristiku dodanou krystalům pomocí CUTINA HR® a tedy doba rozpadu tablet se zvýšila.
Příklad 2 ukazuje potřebu vyšších hladin ETHOCEL®, když se použijí vyšší hladiny CUTINA HR®.
Příklad 4 a srovnávací příklad C
Dávkové formy, které zahrnují povlečené krystaly hydrogenuhličitanu draselného s dvěma vrstvami
Příklad 4 popisuje přípravu dávkových forem zahrnujících jednotlivé krystaly hydrogenuhličitanu draselného povlečené dvěma vrstvami povlaku, obsahující ethylcelulózu jako film tvořící materiál a hydrogenovaný ricinový olej jako hydrofobní vosk.
A. Příprava a aplikace povlakového laku pro kontrolované uvolňování
Použily se stejné krystaly hydrogenuhličitanu draselného a povlakové materiály jako v předešlých příkladech. Tyto krystaly se povlékly dvěma vrstvami povlakového laku. Povlakový lak prvé vnitřní vrstvy obsahoval isopropylalkohol a CUTINA HR®, povlakový lak druhé vnější vrstvy obsahoval směs isopropylalkoholu, ETHOCEL®, acetyl tributylcitrátu a CUTINA HR®.
Složení povlakových laků použitých v každé vrstvě, podmínky nanášení použité vdaných příkladech a teoretické, celkové a procentní výtěžky povlečených krystalů jakož i vypočtená % hmotnost/hmotnost povlaků jsou shrnuty v tabulce 3.
Každá směs povlakových laků se připravila jako v příkladě 1 a jednotlivé krystaly se povlékly laky podle způsobů popsaných v příkladě 1. Po nanesení prvé vrstvy se směs povlakového laku druhé vnější vrstvy nanesla na povlečené krystaly ve fluidním loži.
Tabulka 3
| Složení a podmínky použité pro přípravu jednotlivých krystalů hydrogenuhličitanu draselného s dvěma vrstvami povlaku | ||
| Příklad 4 a srovnávací příklad C | ||
| Složení povlakového laku: | Vrstva 1 | Vrstva 2 |
| CUTINA HR® (g) | 25,80 | |
| ETHOCEL® (g) | 51,37 | |
| acetyl tributylcitrát | 2,75 | |
| Isopropyl alkohol (g) | 1045,88 | 490,2 |
| Celkem (g) | 1100,00 | 516,00 |
-12CZ 288129 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Složení a podmínky použité pro přípravu jednotlivých krystalů hydrogenuhličitanu draselného s dvěma vrstvami povlaku | ||||
| Příklad 4 a srovnávací příklad C | ||||
| Podmínky nanášení povlaku: Tok vzduchu (m3/hodina) | 50-73 | 55-125 | ||
| Doba rozprašování (minut) | 17 | 66 | ||
| Teplota rozprašování (°C) | 64,0-64,08 | 61,1-64,4 | ||
| Tlak rozprašování (Pa) | 266 | 266 | ||
| Rychlost kapaliny (g/minuta) | 26-28 | 26 | ||
| Teplota produktu (°C) | 42-51 | 41-45 | ||
| Povlečené krystaly: Teoretický výtěžek (g) Skutečný výtěžek (g) % výtěžek % hmotn./hmotn. suché látky | 3118,8 3049,0 97,8 3,96 |
B. Příprava tablet
Vehikulum použité v příkladě 4 byl stejný jako v příkladech 1 až 3 a srovnávacích příkladech A a B. Vehikulum použité ve srovnávacím příkladě C byl stejný, pouze se použilo 7,5 g CUTINA HR® (7,5 % CUTINA HR®) 81,3 g AVICEL® a 54,2 g kukuřičného škrobu.
ío Složení vehikulů a směsi tablet, hmotnosti, objemy, tvrdosti a drobivosti tablet, charakteristiky rozpadu a rozpouštění daných tablet příkladu 4 a srovnávacího příkladu C jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
| Složení, vlastnosti a charakteristiky tablet zahrnující jednotlivé krystaly hydrogenuhličitanu draselného s dvěma vrstvami povlaku | ||
| Příklad 4 | Srovnávací příklad C | |
| Složení tablet: CUTINA HR® v povlaku (% hmotn./hmotn. dávkové | 1,16 | 1,16 |
| formy) CUTINA HR® (% hmotn./hmotn. dávkové formy) | 1,50 | 0,75 |
| Celková CUTINA HR® (% hmotn./hmotn. dávkové | 2,66 | 1,91 |
| formy) ETHOCEL® v povlaku (% hmotn./hmotn. dávkové | 2,65 | 2,65 |
| formy) Vlastnosti tablet: Průměrná hmotnost tablet (g)1' Průměrný objem tablet (cm3)2' | 1,834 | 1,834 |
| 1,04 | 1,04 | |
| Průměrná tvrdost tablet (N)3' | 125 | 131 |
| Charakteristiky tablet: Drobivost (%)4' | 0,81 | 0,1 |
| Doba rozpadu minut)5' | 7-11 | 3 |
| Poměr TAB/CC6' | 2,0 | 2,5 |
| % rozpouštění (1 hodina)7' | 43,0 | 53,9 |
| % rozpouštění (2 hodiny)7' | 55,8 | 76,5 |
| % rozpouštění (4 hodiny)7' | 80,1 | 78,4 |
| % rozpouštění (6 hodin)7' | 84,0 | 91,5 |
Viz tabulku 2 pro poznámky 1-7.
-13CZ 288129 B6
Tablety popsané ve srovnávacím příkladě C obsahovaly stejné povlečené krystaly jako v příkladě 4. Rozdíl tvořila snížená koncentrace CUTINAHR® ve vehikulu ve srovnávacím příkladě C (0,75 %) ve srovnání s příkladem 4 (1,50 %). Zatímco tablety příkladu 4 vykazovaly krajní zpoždění rozpouštění, snížená hladina CUTINA HR® v 0,75 % vehikulu ve srovnávacím příkladě C nezabezpečila dostatečnou adhezi mezi povlečenými krystaly, aby umožnily dostatečnou ochranu povlaku krystalů při lisování a tedy rychlost rozpouštění se zvýšila.
Další tabletované dávkové formy s dvěma vrstvami povlaku se připravily z prvé vnitřní vrstvy obsahující isopropylalkohol, ETHOCEL® a acetyl tributylcitrát a druhé vnější vrstvy obsahující směs isopropylalkoholu, ETHOCEL®, acetyl tributylcitrátu a CUTINA HR®. Jednotlivé krystaly hydrogenuhličitanu draselného se povlékly laky, jak je popsáno v předešlých příkladech, a smíchaly se a lisovaly se s vehikulem, jak je popsáno v předešlých příkladech. Toto provedení zahrnuje povlaky krystalů obsahující vnitřní vrstvu ethylcelulóza/ acetyl tributylcitrát a vnější vrstvu ethylcelulóza/ acetyl tributylcitrát/hydrogenovaný ricinový olej.
Příklady 5 až 8 a srovnávací příklady D a E
Dávkové formy, které zahrnují povlečené krystaly hydrogenuhličitanu draselného s třemi vrstvami
Příklady 5 až 8 popisují přípravu dávkových forem zahrnujících krystaly hydrogenuhličitanu draselného povlečené třemi vrstvami povlaku, obsahující jako jeho složky ethylcelulózu jako film tvořící materiál a hydrogenovaný ricinový olej jako hydrofobní vosk.
A. Příprava a aplikace povlakových laků pro kontrolované uvolňování
Použily se stejné krystaly hydrogenuhličitanu draselného a povlakové materiály jako v předešlých příkladech. Krystaly se povlékly třemi vrstvami povlakového laku. Povlakový lak • prvé vnitřní vrstvy obsahoval isopropylalkohol, ETHOCEL® a acetyltributylcitrát, povlakový lak druhé mezivrstvy obsahoval isopropylalkohol a CUTINA HR® a povlakový lak třetí vnější vrstvy obsahoval směs isopropylalkoholu, ETHOCEL®, acetyl tributylcitrátu a CUTINA HR®.
Složení povlakových laků použitých v každé vrstvě v příkladech 5 až 8, podmínky nanášení použité v daných příkladech a teoretické, celkové a procentní výtěžky povlečených krystalů jakož i vypočtená % hmotnost/hmotnost povlaků j sou shrnuty v tabulce 5.
Každá směs povlakových laků se připravila a krystaly se povlékly laky podle způsobů popsaných v předešlých příkladech. Každá vrstva se nanesla postupně ve fluidním loži, jak se popisuje výše.
Vehikulum použité pro takové tabletované dávkové formy byl stejný, jak se popisovalo v předešlých příkladech. Směsi povlečených krystalů a vehikulů se smíchaly a tabletovaly, jak je popsáno v příkladě 1.
-14CZ 288129 B6
Tabulka 5
| Složení a podmínky použité pro přípravu krystalů hydrogenuhličitanu draselného s třemi vrstvami povlaku | ||||||
| ’říklady 5 a 6 | Příklad 7 a srovnávací příklad D | |||||
| Složení povlakového laku: | Vrstva 1 | Vrstva 2 | Vrstva 3 | Vrstva 1 | Vrstva 2 | Vrstva 3 |
| CUTINA HR® (g) | 25,80 | 9,90 | 25,80 | 9,90 | ||
| ETHOCEL® (g) | 51,37 | 84,06 | 84,06 | 84,06 | ||
| acetyl tributylcitrát | 2,75 | 4,50 | 4,50 | 4,50 | ||
| isopropylalkohol (g) | 1045,88 | 490,2 | 1701,54 | 1711,44 | 490,20 | 1701,54 |
| Celkem (g) | 1100,00 | 516,00 | 1800,00 | 1100,00 | 516,00 | 1800,00 |
| Podmínky nanášení povlaku: Tok vzduchu (m3/hodina) Doba rozprašování (min.) Teplota rozprašování (°C) Tlak rozprašování (Pa) Rychlost kapaliny (g/min.) Teplota produktu (°C) | 100-150 31 61,4-63,2 266 27 40-50 | 50-90 14 60,5-61,4 266 25-28 38-45 | 95-135 57 61,9-67,7 266 26-28 40-45 | 101-164 65 60,4-62,7 266 27-30 44-54 | 55-75 15 60,0-62,6 266 24-26 44 | 63-115 55 63,0-65,4 266 26-27 49-45 |
| Povlečené krystaly: Teoretický výtěžek (g) Skutečný výtěžek (g) % výtěžek % hmotn./hmotn. suché látky | 3171,0 3098,0 97.7 5.7 | 3202,5 3137,8 98,0 6,75 | ||||
| Příklad 8 a srovnávací příklad E | ||||||
| Složení povlakového laku: | Vrstva 1 | Vrstva 2 | Vrstva 3 | |||
| CUTINA HR® (g) | 12,0 | 9,90 | ||||
| ETHOCEL* (g) | 51,37 | 84,06 | ||||
| acetyl tributylcitrát | 2,75 | 4,50 | ||||
| Isopropyl alkohol (g) | 1045,88 | 504,0 | 1701,54 | |||
| Celkem (g) | 1100,00 | 516,00 | 1800,00 | |||
| Podmínky nanášení povlaku: Tok vzduchu (m3/hodina) Doba rozprašování (min.) Teplota rozprašování (°C) Tlak rozprašování (Pa) Rychlost kapaliny (g/min.) Teplota produktu (°C) | 128-150 28 61,5-63,4 266 26 45-50 | 55-110 15 60,0-63,0 266 25 38-45 | 85-120 62 61,8-67,5 266 26 37-45 | |||
| Povlečené krystaly: Teoretický výtěžek (g) Skutečný výtěžek (g) % výtěžek % hmotn./hmotn. suché látky | 3157,2 3190,0 98,5 5,24 |
B. Příprava tablet obsahující potažené krystaly hydrogenuhličitanu draselného
Vehikuly použité v příkladech 5 a 7 byly stejné jako použité v příkladech 1 až 3 (1,50% CUTINAHR®). Vehikuly použité v příkladech 6 a 10 byly stejné jako použité v příkladě 4 (0,75 % CUTINA HR®). Vehikulum použité v srovnávacím příkladě E byl stejný jako použité v příkladech 1 až 3 (1,50 % CUTINA HR®) a vehikulum použité ve srovnávacím příkladě D byl 10 podobný jako použité v předešlých příkladech, pouze se nepřidala žádná CUTINA HR® (0 %
CUTINA HR®) a přidalo se 85,8 g AVICEL® a 57,2 g kukuřičného škrobu. Ve všech případech se povlečené krystalů a vehikuly smíchaly a tabletovaly jako v příkladě 1.
-15CZ 288129 B6
Složení vehikulů a směsi tablet, hmotnosti, objemy, tvrdosti a drobivosti tablet, charakteristiky rozpadu a rozpouštění daných tablet příkladů 5 až 8 a srovnávacích příkladů D a E jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6
Složení, vlastnosti a charakteristiky tablet zahrnující krystaly hydrogenuhličitanu draselného s třemi vrstvami povlaku
| Příklad 5 | Příklad 6 | Příklad 7 | S.příklad D | Příklad 8 | S. příklad E | |
| Složeni tablet: | ||||||
| CUTINA HR® v povlaku (% | ||||||
| hmotn./hmotn. dávkové formy) CUTINA HR® v nosiči | 1,16 | 1,16 | 1,13 | 1,13 | 0,70 | 0,70 |
| (% hmotn./hmotn. dávkové formy) Celková CUTINA HR® | 1,50 | 0,75 | 1,50 | 0 | 1,50 | 0,75 |
| (% hmotn./hmotn. dávkové formy) | 2,66 | 1,95 | 2,63 | 1,13 | 2,20 | 1,45 |
| ETHOCEL® v povlaku (% hmotn./hmotn. dávkové formy) | 4,3 | 4,3 | 6,3 | 6,3 | 4,3 | 4,3 |
| Vlastnosti tablet: | ||||||
| Průměrná hmotnost tablet (g)1* Průměrný objem tablet (cm3)2* | 1,866 1,07 | 1,866 1,07 | 1,860 1,8 | 1,837 1,09 | 1,856 1,05 | 1,856 1,06 |
| Průměrná tvrdost tablet (N)3* | 115 | 121 | 110,7 | 152 | 129 | 130 |
| Charakteristiky tablet: Drobivost (%)4* | 0,2 | 0,2 | 0,35 | 0,1 | 0,3 | 0,25 |
| Doba rozpadu (minut)5* | 2-7 | 3-5 | 4-15 | 1-2+ | 5-13 | 2-7 |
| Poměr TAB/CC6* | 2,0 | 2,5 | 1,6 | 5,9 | 1,1 | 3-4 |
| % rozpouštění (1 hodina)7* | 14,4 | 18,0 | 10,0 | 33,7 | 14,8 | 35,5 |
| % rozpouštěni (2 hodiny)7* | 22,7 | 28,7 | 17,6 | 48,8 | 26,0 | 52,5 |
| % rozpouštění (4 hodiny)7* | 40,3 | 47,5 | 29,4 | 65,6 | 41,1 | 69,7 |
| % rozpouštění (6 hodin)7* | 43,1 | 56,6 | 38,7 | 73,3 | 54,5 | 82,7 |
Viz tabulku 2 pro poznámky 1-7.
Tablety popsané ve srovnávacích příkladech D a E obsahovaly stejné povlečené kiystaly jako v příkladech 7 a 8. Snížená koncentrace CUTINA HR® ve srovnávacích příkladech D a E nezabezpečila dostatečnou ochranu při lisování, což vedlo k podstatnému poškození povlečených krystalů, jak se odráží v jejich relativně vysokých poměrech TAB/CC.
Příklady 9 a 10 a srovnávací příklady F až H
Porovnání dávkových forem, které zahrnují různé materiály tvořící film a hydrofobní vosky
Charakteristiky rozpouštění formulací zahrnujících kompatibilní materiál tvořící film (ethylcelulózu) a hydrofobní vosk (hydrogenovaný ricinový olej), které jsou oba rozpustné v isopropanolu (příklady 9 a 10) se porovnávaly s formulacemi zahrnujícími film tvořící nekompatibilní materiál (ethylcelulózu) a hydrofobní vosk (parafinový vosk), které nejsou rozpustné v stejném rozpouštědle (isopropanolu) a v něm mísitelné.
Dané formulace se lišily primárně v tom, že příklady 9 a 10 obsahovaly CUTINA HR®, zatímco parafinový vosk, tvrdý parafin (jak je definován v British Pharmacopoeia) se dal do povlaků srovnávacích příkladů F až H. Povlaky s jedinou vrstvou se připravily v preparacích příkladů 10 a srovnávacích příkladů F až H a připravily se způsobem popsaným v příkladě 1. Povlaky s třemi vrstvami se připravil na krystalech příkladu 10, připravených jak je popsáno v příkladech 5 až 8. (Srovnávací příklady F a H jsou analogické příkladu 1 jak Pedersen aj. US patent číslo 4 572 833 a Roswall aj. US patent číslo 4 574 080). V každém případě vehikulum mělo stejné složení a
-16CZ 288129 B6 připravil se stejným způsobem, jak je popsáno v příkladě 1. Charakteristiky rozpouštění daných preparátů povlečené krystalů a tabletovaných dávkových forem jsou uvedeny v tabulce 7 níže:
Tabulka 7
| Porovnání charakteristiky rozpouštění hydrogenuhličitanu draselného z formulací zahrnujících různé látky tvořící film hydrofobní vosky | |||||||
| Příklad | % rozpouštění^ hydro | genuhličitanu draselného po hodinách | |||||
| 1 | 2 | 4 | 6 | 10 | 15 | TAB/CCb(po 1 hod.) | |
| Příklad 9 Tablety | 17,3 | 31,0 | 53,6 | 66,6 | 82,9 | — | 1,47 |
| Povlečené krystaly | 11,7 | 23,9 | 41,6 | 71,4 | 88,2 | — | |
| Příklad 10 Tablety | 10,0 | 17,6 | 29,4 | 38,7 | — | — | 1,48 |
| Povlečené krystaly | 6,8 | 13,3 | 23,4 | 34,5 | — | — | |
| Příklad F Tablety | 32,2 | 44,2 | 60,4 | 71,8 | — | — | 8,94 |
| Povlečené krystaly | 3,6 | 6,5 | 13,0 | 20,4 | 36,3 | 58,4 | |
| Příklad G Tablety | 27,6 | 43,3 | 61,7 | 74,6 | — | — | 9,52 |
| Povlečené krystaly | 2,0 | 5,0 | 10,3 | 16,5 | — | — | |
| Příklad H Tablety | 27,4 | 41,5 | 59,6 | 71,2 | — | — | 10,96 |
| Povlečené krystaly | — | — | 13,1 | 24,4 | 41,9 |
Viz tabulku 2 pro poznámky 6-7.
Jak je ukázáno v tabulce 7 a je zřejmé ze srovnání obrázků IA a IB s obrázky 2A, 2B a 2C, poměr % rozpouštění tablet obsahujících povlečené krystaly zahrnující směsi film tvořícího nekompatibilního materiálu a hydrofobního vosku k % rozpouštění povlečených kiystalů před tabletováním do dávkové formy dokazuje reakci takových kompatibilních směsí během tabletování. Následné neuspořádané zvýšení rychlostí uvolňování z tabletovaných dávkových forem připravených z takových směsí je rozdílná od podílů ukázaných dávkovými formami podle vynálezu zobrazenými na obrázcích IA a IB. Oba obrázky IA a IB zobrazují poměr blízký jedné.
Další testování naznačilo, že poškození povlaku kiystalů zobrazené na obrázcích 2A, 2B a 2C také naznačilo stabilitní problémy při skladování za lehce zvýšených teplot a relativně vysoké vlhkosti (30 až 40 °C a 70 % RV).
Zatímco výhodná provedení podle vynálezu byla popisována v předešlých příkladech, odborníci budou chápat, že je možné dělat různé změny a modifikace, aniž by se ustoupilo od ducha a rozsahu vynálezu. Proto předchozí popis by se měl chápat jako osvětlující a nikoliv jako limitující smysl a rozsah vynálezu definovaný v následujících nárocích.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl jako aktivní složku, vhodný pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli, jejichž poměry stran jsou menší než 3:1, velikost větší než 500 pm, střední hmotnostní velikost větší než 700 pm a specifický povrch menší než 0,015 m2/gram a jsou opatřeny propustným povlakem tvořeným alespoň jednou vrstvou obsahující směs hydrofobního vosku a film tvořícího kompatibilního materiálu vybraného ze skupiny sestávající z etherů celulózy a polymerů na bázi kyseliny akrylové, přičemž hydrofobní vosk a film tvořící kompatibilní materiál jsou ve vodě nerozpustné, zatímco jsou rozpustné a mísitelné ve stejném rozpouštědle za vzniku povlakového laku pro vytvoření propustného povlaku.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablety a obsahuje farmaceuticky přijatelná vehikula smíchaná a zhutněná s jednotlivými kiystaly alkalizující draselné soli opatřenými propustným povlakem, přičemž alkalizující draselná sůl je přítomná v dávkové hustotě alespoň 11,18 miliekvivalentů na cm3.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli opatřené propustným povlakem tvoří alespoň 75 % hmotnosti tablety.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné vehikulum obsahuje pojivo v množství 1 až 10 % hmotnosti tablety, dále hydrofobní vosk, který je stejný nebo kompatibilní s hydrofobním voskem v povlaku jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli přítomný v množství 0,30 až 3,0 % hmotnosti tablety a látku podporující rozklad v množství nejvýše 10 % hmotnosti tablety.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že povlak jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli je tvořen jednou vrstvou obsahující hydrofobní vosk v množství 0,25 až 3,0 % hmotnosti tablety, film tvořící materiál v množství 1 až 8 % hmotnosti tablety a dále změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že povlak jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli je tvořen dvěma vrstvami, přičemž vnitřní vrstva obsahuje film tvořící materiál v množství 1 až 5 % hmotnosti tablety a změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety, nebo hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnosti tablety a vnější vrstva obsahuje film tvořící materiál v množství 1 až 5 % hmotnosti tablety, změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety a hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnosti tablety.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že propustný povlak jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli je tvořen třemi vrstvami, přičemž vnitřní vrstva obsahuje film tvořící materiál v množství 1 až 5 % hmotnosti tablety a změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety, mezivrstva obsahuje hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnosti tablety a vnější vrstva obsahuje film tvořící materiál v množství 1 až 5 % hmotnosti tablety, změkčovadlo v množství nejvýše 1 % hmotnosti tablety a hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnosti tablety.
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofobní vosk v povlaku jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli je hydrogenovaný ricinový olej a film tvořící materiál je ethylcelulóza.-18CZ 288129 B6
- 9. Farmaceutický přípravek skontrolovaným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m , že jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli, jako je hydrogenuhličitan draselný, jejichž poměry stran jsou menší než 3:1, velikost větší než 500 pm, střední hmotnostní velikost větší než 700 pm, specifický povrch menší než 0,015 m2/gram a jsou opatřeny propustným povlakem tvořeným alespoň jednou vrstvou obsahující směs hydrofobního vosku a film tvořícího kompatibilního materiálu vybraného ze skupiny sestávající z etherů celulózy a polymerů na bázi kyseliny akrylové, přičemž hydrofobní vosk a film tvořící kompatibilní materiál jsou ve vodě nerozpustné, zatímco jsou rozpustné a mísitelné ve stejném rozpouštědle za vzniku povlakového laku pro vytvoření propustného povlaku.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je ve formě tablety a obsahuje farmaceuticky přijatelná vehikula smíchaná a zhutněná s jednotlivými krystaly alkalizující draselné soli, jako je hydrogenuhličitan draselný, opatřenými propustným povlakem, přičemž hydrogenuhličitan draselný je přítomný v dávkové hustotě alespoň 11,18 miliekvivalentů na cm3.
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, přičemž jednotlivé krystaly alkalizující draselné soli, jako je hydrogenuhličitan draselný, mají střední hmotnostní velikost částic 800 až 900 pm, specifický povrch 0,004 až 0,010 m2/gram, distribuci Částic takovou, že přes 90% hmotnosti krystalů má střední velikost částic v rozmezí 700 až 1000 pm a dávkovou hustotu alespoň 13,0 miliekvivalentů na cm3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/472,693 US5674529A (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Alkalinizing potassium salt controlled release preparations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ389297A3 CZ389297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ288129B6 true CZ288129B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=23876566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973892A CZ288129B6 (cs) | 1995-06-06 | 1996-06-06 | Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5674529A (cs) |
| EP (1) | EP0840598A4 (cs) |
| JP (1) | JPH11506778A (cs) |
| KR (1) | KR19990022537A (cs) |
| CN (1) | CN1106837C (cs) |
| AR (1) | AR003131A1 (cs) |
| AU (1) | AU698784B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608392A (cs) |
| CA (1) | CA2223281A1 (cs) |
| CO (1) | CO4700033A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288129B6 (cs) |
| HU (1) | HUP9900856A2 (cs) |
| NO (1) | NO312815B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ310138A (cs) |
| PL (1) | PL323939A1 (cs) |
| SK (1) | SK167797A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996039127A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA964427B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298028B6 (cs) * | 1998-09-21 | 2007-05-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Zpusob pasterizace kapalného antacidního prostredku a/nebo prostredku proti plynum |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5014554B2 (ja) * | 2000-06-14 | 2012-08-29 | ジェイカムアグリ株式会社 | 被覆生物活性粒状物の製造方法 |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| US20030190343A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-10-09 | Pfizer Inc. | Palatable pharmaceutical compositions for companion animals |
| FR2837100B1 (fr) * | 2002-03-18 | 2004-07-23 | Flamel Tech Sa | Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee |
| MXPA04009979A (es) | 2002-04-09 | 2004-12-13 | Flamel Tech Sa | Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxicilina. |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| WO2004091614A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized amlodipine maleate formations |
| HUE038174T2 (hu) * | 2007-10-12 | 2018-09-28 | Ferring Int Center Sa | Eljárás citromsavat, magnéziumoxidot, káliumbikarbonátot és nátriumpikoszulfátot tartalmazó gyógyszertermék elõállítására, ilyen eljárással elõállított szemcsés gyógyászati készítmény és köztitermékei |
| FR2967578B1 (fr) * | 2010-11-18 | 2012-12-28 | Advicenne Pharma | Composition pharmaceutique comportant des sels de citrate et de bicarbonate, et son utilisation pour le traitement de la cystinurie |
| WO2025128724A1 (en) * | 2023-12-12 | 2025-06-19 | Arbert, Llc | Coated inorganic salts and uses thereof |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3538214A (en) * | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US4140756A (en) * | 1976-06-10 | 1979-02-20 | Mead Johnson & Company | Film-coated matrix core tablet |
| US4259315A (en) * | 1980-06-13 | 1981-03-31 | A. H. Robins Company, Inc. | Controlled release potassium dosage form |
| DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
| DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
| JPH0759499B2 (ja) * | 1984-02-10 | 1995-06-28 | ベンツォン ファーマ エイ／エス | 拡散被覆された複合単位服用剤 |
| DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| CA1270765A (en) * | 1985-02-19 | 1990-06-26 | Charles Hsiao | Controlled release potassium chloride |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| GB8702411D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Zyma Sa | Swellable pellets |
| US4822619A (en) * | 1987-02-18 | 1989-04-18 | Ionor, Inc. | Controlled release pharmaceutical preparation containing a gastrointestinal irritant drug |
| US5035898A (en) * | 1987-11-27 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Potassium/magnesium supplement |
| US5171583A (en) * | 1988-10-21 | 1992-12-15 | The Regents Of The University Of California | Treatment of osteoporosis using potassium bicarbonate |
| US5498428A (en) * | 1988-10-21 | 1996-03-12 | The Regents Of The University Of California | Treatment of hypertension by oral administration of potassium bicarbonate |
| CA2001123C (en) * | 1988-10-21 | 2000-01-18 | R. Curtis Morris, Jr. | Treatment of osteoporosis |
| DE3838094A1 (de) * | 1988-11-10 | 1990-05-17 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Feste pharmazeutische retardform |
| US5077051A (en) * | 1990-04-10 | 1991-12-31 | Warner-Lambert Company | Sustained release of active agents from bioadhesive microcapsules |
| US5445805A (en) * | 1993-05-06 | 1995-08-29 | Church & Dwight Co., Inc. | Large potassium bicarbonate crystals and process for the preparation thereof |
-
1995
- 1995-06-06 US US08/472,693 patent/US5674529A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-30 ZA ZA9604427A patent/ZA964427B/xx unknown
- 1996-06-03 AR ARP960102873A patent/AR003131A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 CN CN96194592A patent/CN1106837C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 SK SK1677-97A patent/SK167797A3/sk unknown
- 1996-06-06 CO CO96029255A patent/CO4700033A1/es unknown
- 1996-06-06 EP EP96918140A patent/EP0840598A4/en not_active Withdrawn
- 1996-06-06 WO PCT/US1996/009016 patent/WO1996039127A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 HU HU9900856A patent/HUP9900856A2/hu unknown
- 1996-06-06 BR BR9608392-1A patent/BR9608392A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 KR KR1019970709018A patent/KR19990022537A/ko not_active Ceased
- 1996-06-06 CZ CZ19973892A patent/CZ288129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AU AU60473/96A patent/AU698784B2/en not_active Ceased
- 1996-06-06 NZ NZ310138A patent/NZ310138A/en unknown
- 1996-06-06 JP JP9501435A patent/JPH11506778A/ja not_active Ceased
- 1996-06-06 CA CA002223281A patent/CA2223281A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-06 PL PL96323939A patent/PL323939A1/xx unknown
-
1997
- 1997-12-03 NO NO19975567A patent/NO312815B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298028B6 (cs) * | 1998-09-21 | 2007-05-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Zpusob pasterizace kapalného antacidního prostredku a/nebo prostredku proti plynum |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO975567D0 (no) | 1997-12-03 |
| JPH11506778A (ja) | 1999-06-15 |
| CZ389297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| NZ310138A (en) | 1999-04-29 |
| AU698784B2 (en) | 1998-11-05 |
| NO312815B1 (no) | 2002-07-08 |
| CO4700033A1 (es) | 1998-12-29 |
| KR19990022537A (ko) | 1999-03-25 |
| CN1106837C (zh) | 2003-04-30 |
| SK167797A3 (en) | 1998-06-03 |
| EP0840598A1 (en) | 1998-05-13 |
| AR003131A1 (es) | 1998-07-08 |
| CA2223281A1 (en) | 1996-12-12 |
| US5674529A (en) | 1997-10-07 |
| AU6047396A (en) | 1996-12-24 |
| HUP9900856A2 (hu) | 1999-08-30 |
| BR9608392A (pt) | 1999-11-30 |
| PL323939A1 (en) | 1998-04-27 |
| WO1996039127A1 (en) | 1996-12-12 |
| CN1187121A (zh) | 1998-07-08 |
| NO975567L (no) | 1998-02-05 |
| ZA964427B (en) | 1997-02-24 |
| EP0840598A4 (en) | 2001-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| US4415547A (en) | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof | |
| DK175578B1 (da) | Farmaceutisk præparat med kontrolleret frigivelseshastighed | |
| AU2010277207B2 (en) | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions | |
| US20020160046A1 (en) | Delivery system for omeprazole and its salts | |
| HUT75683A (en) | Delayed, sustained-release pharmaceutica preparations | |
| HRP20010333A2 (en) | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it | |
| JPS63501080A (ja) | 活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法 | |
| CZ18599A3 (cs) | Formulace s násobnou jednotkou tramadolu | |
| FR2618673A1 (fr) | Formule medicamenteuse a liberation controlee | |
| JP2004513913A (ja) | 持続放出性抗高血糖薬マイクロカプセルに基づく薬剤およびその調製方法 | |
| CZ288129B6 (cs) | Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl | |
| AU2009247921B2 (en) | Solid oral form with dual release profile, containing multiparticulates | |
| JPS62221625A (ja) | プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンを含有する治療用製剤 | |
| WO2004105735A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation | |
| CA2101697C (en) | Controlled release potassium chloride tablet | |
| WO2021111419A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of riociguat | |
| WO2009069089A9 (en) | Levetiracetam controlled release composition | |
| WO2009121178A1 (en) | Novel oral controlled release pharmaceutical formulations | |
| EP1357898A2 (en) | Improved controlled release oral dosage form | |
| EP1448173A2 (en) | A process for manufacture of a sustained release pharmaceutical composition containing microbeads of trimetazidine dihydrochloride | |
| AU2018362263B2 (en) | Alcohol-resistant oral pharmaceutical compositions of lorazepam | |
| RU2292877C2 (ru) | Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола | |
| CN101484150B (zh) | 控释组合物及其制备 | |
| WO2007138557A2 (en) | Controlled-release multiple unit pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040606 |