KR19990022537A

KR19990022537A - 알칼리화 포타슘염 조절 방출제제

Info

Publication number: KR19990022537A
Application number: KR1019970709018A
Authority: KR
Inventors: 허만 마더; 로렌스 커쉬너; 존 제이. 스타인케; 앤드류 디. 쿠르츠; 포울 베르텔센; 닐스 게어로프 한센; 타이게 보럽 히요르스
Original assignee: 쳐치 앤드 드와이트 컴패니, 인코포레이티드
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1999-03-25
Also published as: NO975567L; CO4700033A1; AR003131A1; AU698784B2; AU6047396A; WO1996039127A1; SK167797A3; NO975567D0; PL323939A1; EP0840598A1; ZA964427B; US5674529A; CN1187121A; EP0840598A4; BR9608392A; HUP9900856A2; CZ389297A3; NZ310138A; JPH11506778A; CZ288129B6

Abstract

본 발명은 경구용 약제학적 제형을 형성하기에 적당한, 활성성분으로서 알칼리화 포타슘 염, 바람직하게는 포타슘 바이카보네이트를 도입한 다입자 조절 방출제제에 관한 것이다. 그러한 제형은 포타슘 보충 및 퇴화성 골 질환과 심장질환, 예를들면 골다공증 및 고혈량의 치료에 유용하다.

Description

알칼리화 포타슘염 조절 방출제제

골다공증 또는 고혈압의 치료에 활성 성분으로서 알칼리화 포타슘 염을 사용하는 것이 제안되어 왔다. 1992년 12월 15일에 허여된 모리스(Morris) 등의 미국 특허 제5,171,583호, 1994년 1월 10일에 출원된 미국 특허출원 제08/186,257호 및 PCT 공개 출원 제 PCT/US89/04771호를 참조. 이러한 염은 포타슘 바이카보네이트 및 생체내에서 바이카보네이트로 대사되거나 그렇지 않으면 생체내에서 바이카보네이트를 생성하는 다른 알칼리화 포타슘염 예를들면 포타슘 시트레이트(K₃C₆H₅O₇H₂O)와 포타슘 글루코네이트(KC₆H₁₁O₇)를 포함한다. 본 발명의 알칼리화 포타슘 염 함유 제형은 앞서 말한 증상치료에서 경구 투여를 위해 특히 적당하다. 예를들면 저포타슘 혈증치료를 위해 포타슘 클로라이드와 같은 다양한 포타슘 염을 경구투여하는 것이 이미 제안되었다. 그러나, 포타슘 염은 쓴맛을 갖고 위장 점막에 염증을 일으킨다고 알려져 있다. 이러한 염은 그들의 맛을 감추고 긴 시간에 걸쳐 위장관에서 지속적인 방출을 용이하게하기 위해 조절방출 코팅물로 코팅되어야 한다. 다양한 포타슘염 함유 경구제형은 액체와 왁스 매트릭스 코어, 다 입자 코어 등이 도입된 캡슐화 또는 정제화된 필름-코팅제형을 포함한다고 알려져 있다.

포타슘 염의 액체 제형은 사용하기에 덜 적당하고 불편하여 일반적으로 고체형태가 사용될 수 있을때는 바람직하지 않다. 특히 긴 기간 만성 상태를 치료하기 위해서는 액체 제제에 많은 어려움이 있다. 포타슘 염은 큰 용량 즉 큰 환약으로 액체 제제로부터 방출되려고 한다. 게다가, 환자의 승낙은 많은 액체 용량 및 포타슘 염의 방출에 관련한 쓴 맛 때문에 아주 낮다.

캡슐화된 다입자 젤라틴 캡슐은 립맨(Lippman) 등의 미국 특허 제4,259,315호에 기술되었다. 이러한 젤라틴 캡슐 제형은 많은 양의 알칼리화 포타슘염을 적재하기 어렵다.

왁스 매트릭스-코어 고체 제형, 예를들면 갈리안(Gallian)의 미국 특허 제4,140,756호에 기술된 것은 위장관에서 조절 방출량의 광범위한 분산을 제공할 수 없기 때문에 이롭지 않다. 예를 들면, 왁스 매트릭스 고체 제형은 장 점막위에 왁스성 포타슘 염 결정 덩어리를 남길 수 있어서 궤양의 위험을 가질 수 잇다.

다입자 고체 제제의 사용은 포타슘 클로라이드의 경구 투여용으로 특별히 제안되어 왔다. 이러한 제제를 도입한 제형은 투여후에 위장관을 통해 포타슘 클로라이드의 보다 큰 분산을 제공하고 따라서 국부염증 또는 궤양의 위험을 감소시킨다. 이러한 다입자 제형의 예는 왁스를 포함하는 보호 진통제에서 포타슘 클로라이드와 같은 미분된 위장 자극제의 제제를 기술하고 있는 에이첼(Eichel) 등의 미국 특허 출원 제4,822,619호에서 발견된다. 이러한 혼합물은 미소캡슐로 형성되어 보다 큰 미소캡슐용 코어로서 사용될 수 있거나 선택적으로 정제 또는 캡슐화 될 수 있다.

코팅된 포타슘 클로라이드 결정의 다입자 제제의 추가적인 예는 특허문헌에 기술되어 왔다. 예를들면, 불수용성 필름형성물질 단독 또는 다른 불수용성 또는 수용성 필름 형성물질과 조합한 것을 용해 속도를 감소시켜 약의 방출을 지연하고 위장관을 보호하기 위해 코팅하는 것이 립맨(Lippmann) 등의 미국 특허 제4,259,315호; 코프(Kopf)의 미국 특허 제4,666,703호; 크졸내스(Kjornaes)의 미국 특허 제4,713,248호 및 제4,716,041호; 벤토우라스(Ventouras)의 미국 특허 제4,728,513호; 및 제4,882,169호; 시아오(Hsiao)의 미국 특허 제4,863,743호; 및 장(chang) 등의 미국 특허 제5,035,898호에 기술되어 왔다.

약의 방출을 지연하고 위장관을 보호하기 위해 필름-형성물질 및 혼합할 수 없는 소수성 왁스 예를들면, 파리핀 왁스로 포타슘 클로라이드 결정을 코팅하는 것도 특허문헌에서 기술되어 왔다. 페더센(Pedersen) 등의 미국 특허 제4,572,833호와 로스월(Roswall) 등의 미국 특허 제4,574,080호 참조.

골다공증과 같은 퇴행성 뼈 질환 또는 고혈압과 같은 심장질환의 치료에 알칼리화 포타슘 염의 효과적인 경구 복용량은 하루에 70Kg 환자 체중당 약 15-200밀리등량(MEQ), 바람직하게는 45-180MEQ인 것으로 발견되었다. 이러한 목적을 위한 포타슘 바이카보네이트의 사용은 이것이 상대적으로 고밀도(결과적으로, 상대적으로 저부피) 제형의 제조를 허락하므로 바람직하다. 특히 바람직한 실시예에서, 포타슘 바이카보네이트는 하루에 60MEQ(6g)의 용량으로 투여될 수 있다. 예를들면, 포타슘 바이카보네이트가 매일 4정제의 형태로 투여될 때, 각각 이러한 바람직한 경구 제형은 포타슘 바이카보네이트 1.5g이 도입되어야 한다.

삼키기 쉽고 우수한 환자의 승락을 위해 사람에 대한 만성 투여용 약의 고체 용량은 바람직하게 약 1cc 이하의 부피를 갖는다. 보다 큰 크기의 정제는 삼키기 어려운 것으로 여겨진다. 약 1cc의 총 부피로 약 1.5g의 포타슘 바이카보네이트를 도입하는 정제 제형을 제공하기 위해 현재 입수가능한 포타슘 바이카보네이트 결정 생성물과 비교할 때 뚜렷하게 큰 입자크기와 뚜렷하게 감소된 특정표면적을 갖는 포타슘 바이카보네이트 결정을 사용하는 것이 필요하다. 이러한 결정 및 그것을 제조하기 위한 과정은 1993년 5월 6일에 제출된 미국 특허 출원 제08/058,579호에 기술되었는데 이들의 명세서는 여기에 참고로 도입된다.

이러한 경구투여가능한 알칼리화 포타슘 염 함유 제형을 제공할 때 환자 승낙을 위한 사전의 부피제한과 일치하는, 예를들면 약 10중량% 이하의 제형을 포함하는 코팅물과 같이 극도로 얇은 조절방출 코팅물을 사용하는 것이 또한 중요하다. 이러한 코팅물은 알칼리화 염의 쓴맛을 감추어야 하지만 음식물에서 자연적으로 방출될 때 느린 속도의 방출속도와 상응하게 조절된 방출을 제공하고(따라서 위장의 염증을 피하고) 통상적인 정제화 작업동안 가해지는 밀집력을 유지하기 위한 충분한 강도와 내구성을 가져야 한다.

따라서, 상기 기준을 충족하는, 고체 알칼리화 포타슘 염 함유 조절된 방출제제 및 이 제제를 도입한 경구적으로 투여가능한 제형을 제공하는 것이 본 발명의 기본적인 목적이다.

발명의 요약

본 발명은 활성 성분으로서 포타슘의 알칼리화 염을 도입한, 다입자 조절 방출하는 경구 투여가능한 제제 및 이 제제의 고체 제형에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 약 3 : 1 이하의 입자 가로세로비, 약 500μ 이상의 입자크기, 약 700μ 이상의 중량 평균입자크기 및 약 0.015m²/g 이하의 B.E.T 표면적을 갖는, 다수의 알칼리화 포타슘염의 단일 결정을 도입한 제제; 같은 용매에서 용해성이며, 용액에서 서로 잘 조화되며, 건조된 코팅물에 강하지만 얇은 투과성막을 형성하는, 소수성 왁스 및 수성 환경에서 불용성인 필름 형성물질을 포함하는, 각 결정위에 부착되는 코팅물; 및, 알칼리화 포타슘염이 적어도 75중량%인 제형으로 정제화될 수 있는 코팅된 결정에 관한 것이다.

잘 조화되는 필름 형성 물질과 소수성 왁스로부터 결정 코팅물을 형성하므로서 강하지만 얇은 투과성 막이 제공되는데, 이 막은 알칼리화 염의 쓴맛을 감추고 제공된 막을 통해 염의 정밀하고 조절된 방출을 제공하고(따라서 염증에 대해 위장 점막을 보호하며) 이제까지 가능한 것보다 더 얇은 코팅물(따라서, 활성성분의 보다 큰 밀도, 잠재적으로 보다 작은 부피의 정제화 제형)의 사용을 가능하게 한다.

본 발명의 조절 방출 제제의 특히 의미 있는 형태로, 이 침투막은 최소량의 부형제로 정제화하기 위해 콤팩트화된 후에 조차도 실질적으로 그들의 원래의 방출특성을 유지하도록 충분히 강하고 유연한 것으로 발견되었다. 따라서, 코팅된 결정을 도입한 정제화된 제형으로부터의 알칼리화 포타슘염의 용해%는 콤팩트화 및 정제화 전의 코팅된 결정으로부터의 염의 용해%보다 그렇게 크지 않은 것으로 나타났다. (코팅된 결정 그자체의 접근유니티로부터의 방출 속도에 대한 정제화된 코팅 결정형태로부터의 방출속도의 비율-표 2, 4 및 6과 도 1A와 도 1B 참조). 한편, 선행기술의 혼화되지 않는 소수성 왁스로부터 제조된 코팅 결정은 정제화되기 전에 코팅된 결정의 방출속도의 거의 10배에 접근하는 정제후 방출속도를 갖는 것으로 나타났다(도 2A, 2B 및 2C 참조). 이러한 변화는 본 발명 제제의 현저히 개선된 강도와 조절방출특성을 설명한다.

하기에 보다 충분히 기술되는 바와같이 다입자 알칼리화 포타슘 염 결정에 이러한 코팅물을 제공하고 적당한 부형제와 그들을 혼합하므로서 예를들면, 표준약제학 요건을 실질적으로 초과하는 특성을 나타내는 예를들면 2% 이하의 연도(軟度), 종종 0.1-1%; 30분 이하의 분산시간, 종종 5-15분; 및 2시간 후 65% 이하의 %용해도, 종종 25-50%를 갖는 경구적으로 투여가능한 제형을 제공하는 것이 가능하다고 발견되었다. 이러한 제형은 예를들면 골다공증과 고혈압의 치료에 알칼리화 포타슘염을 지속적으로 투여하기에 아주 적당하고 위장점막에 염증을 일으키지 않으며 환자승낙(맛과 단위제형 모두)을 쉽게 받을 수 있다.

본 발명은 경구 투여용 약제학적 제형을 형성하는데 적당한, 활성 성분으로서 포타슘의 알칼리화 염을 도입시킨 다입자 조절 방출제제에 관한 것이다. 이러한 제형은 포타슘 보충 및 예를들면 골다공증과 같은 퇴행성 뼈질환 또는 예를들면 고혈압과 같은 심장혈관 질환과 같은 어떤 노인성 만성 질병의 치료에 유용하다.

도 1A와 도 1B는 실시예 10과 11에 따른, 조화가능한 필름 형성물질과 소수성왁스로 코팅된 포타슘 바이카보네이트 결정의 방출특성(%용해도)을 도시한 그래프로서 정제화되기전에 코팅된 결정으로부터의 용해도와 비교했을때 정제화된 제형에서 염의 용해도의 비(△)를 나타낸 것이다; 그리고

도 2A, 도 2B, 및 도 2C는 비교실시예 E-G에 따라, 조화 불가능한 필름형성 물질과 소수성왁스로 코팅된 포타슘 바이카보네이트 결정의 방출 특성을 도시한 그래프로서 정제화되기전에 코팅된 결정으로부터의 용해도와 비교했을때 정제로된 제형에서 염의 용해도의 비(△)를 표시한 것이다.

포타슘의 알칼리화 염은 경구 투여시 생체내에서 약간의 계통성 알칼리화를 일으키는 포타슘염이다. 이러한 알칼리화 포타슘 염을 섭취했을때 그들은 대사되거나 그렇지 않으면 바이카보네이트로 전환된다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 알칼리화 포타슘 염은 투여된 복용량에서 비독성이고 포타슘 바이카보네이트와 예를들면 포타슘 시트레이트와 포타슘 글루코네이트와 같은 카르복실산의 비독성 포타슘 염으로 구성된 그룹으로부터 바람직하게 선택된다.

포타슘 바이카보네이트의 사용은 본 발명의 제형에 특히 바람직한데 이들은 바람직한 실시예의 하기 설명에서 설명된다. 바이카보네이트는 식품에서 알칼리화 포타슘 염이 발생하는 형태이고 다른 알칼리화 염이 생체내에서 전환되는 형태이고 중요하지는 않지만, 그들의 보다 포타슘 바이카보네이트의 많은 밀리등량이 낮은 조성중량 때문에 다른 알칼리화 포타슘 염보다 적은 부피를 요구하기 때문에 바람직하다. 그러나, 다른 비독성, 알칼리화 포타슘염이 본 발명에 따라 다입자 조절방출제제와 이의 약제학적 제형에 도입될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

알칼리화 포타슘 염의 제조, 분리 및 정제는 본 기술분야에 숙련된 사람들에게 잘 알려져 있는데 이는 이러한 염이 여기에 기술된 것 이외의 다른 다양한 용도를 위한 치료상 세팅에 사용되기 때문이다. 이러한 염을 제조하기 위한 특정 프로토콜은 일반적으로 여기에 참고로 도입된 Renington's Pharmacentical Sciences, Mack Publishing Company, 이스턴, 펜실베니아, 16판, 1982에 기술되어 있다. 의도된 목적에 따라 본 발명의 다입자 조절방출 제제와 경구적으로 투여가능한 약제학적 제형은 정확한 용량을 투여하기 위해 예를들면, 정제, 캡슐, 분말, 그래뉼 등과 같은 형태일 수 있는데 바람직하게는 정제형태일 수 있다 .원한다면, 경구 제형은 다른 약제학적 제제를 포함할 수 있다.

다입자 조절 방출제제의 알칼리화 포타슘 염 결정은 약 3 : 1 이하의 가로세로비를 갖는 단일 결정의 포함한다. 가로세로비는 결정의 가장 짧은 치수에 대한 결정의 가장 긴 치수의 비를 말한다. 결정은 뚜렷하게 바늘--, 섬유--, 또는 작은 판--과 같은 형태와 구별되는, 3차원 모두에서 실질적인 크기를 갖는 등변등각의 고체와 같은 모양이다. 바람직한 결정은 상대적으로 평탄한 표면을 갖는, 덩어리가 아닌 입방 결정이다. 이러한 덩어리가 아닌 입방결정은 잘 팩킹되어 본 발명에 따라 정제로 조절 방출 코팅물로 코팅되거나 혼합되고 본 발명에 따라 정제로 약제학적으로 수용가능한 부형제로 콤팩트될 때 그들 사이에 상대적으로 작은 틈 공간을 남긴다.

정제 제형으로 콤팩트화시키기 위하여 포타슘 바이카보네이트 결정을 사용할 때, 결정은 약 500μ 이상 바람직하게는 800-900μ의 분자 평균 입자크기; 약 0.015m²/g 이하, 바람직하게는 약 0.002-0.010m²/g, 가장 바람직하게는 약 0.004-0.010m²/g의 특정 B.E.T. 표면적을 갖는다. 바람직하게, 결정은 약 90중량% 이상의 결정이 약 700-1000μ 범위내의 평균입자크기를 갖고 결과적으로 cc당 적어도 약 13, 0밀리등량의 용량밀도를 갖도록하는 입자 분포를 갖는다.

바람직한 정제 제형에 도입된 개별적인 포타슘 바이카보네이트 결정의 수는 중요하지 않는데, 물론 그들의 개별입자크기와 소정의 단위 복용량에 좌우될 것이다. 일반적으로 약 100-5,000입자들이 1.5g(15밀리등량)의 포타슘 바이카보네이트를 함유하는 단위 복용량에 도입될 수 있다. 이러한 단위 복용량은 포타슘 바이카보네이트가 4개 정제로 하루에 총 60MEQ(6g)의 복용량으로 투여될 때 수용가능하다. 하루에 투여되는 정제의 수 또는 바람직한 복용량이 변경될 때 단위 복용량에서 포타슘 바이카보네이트 결정의 수도 물론 변한다.

본 발명에 따라서 각각의 알칼리화 포타슘 염 결정은 같은 용매에서 용해성이고 막코팅물을 침착시키는데 사용된 용매에서 혼합되는, 수용성 환경에서 불용해성인 필름형성물질 및 서로 잘 조화가능한 소수성 왁스를 포함하는 물 투과성, 건조 막 코팅물로 코팅된다. 코팅물에 있는 필름형성물질과 소수성 왁스의 조화성은 결정위에 강하고 응집성의 침투막을 제공한다. 침투막은 수용성 매체에서 결정의 조절방출을 제공할 수 있는 얇고 강한 코팅물을 제공한다.

이러한 코팅물은 염이 용해되어 막을 통해 침투하는데 걸리는 시간의 길이를 연장하므로서 알칼리화 포타슘 염 결정의 용해 속도를 제한한다. 또한, 정제화되었을때 얇고 응집력있는 침투 코팅물은 고밀도 제형으로 부형제와 혼합할 때 코팅된 결정의 압축을 허용하는데 잘 조화하는 성분은 결정 코팅물용 보호제로 작용하여 코팅된 결정과 이것을 도입한, 콤팩트화 된 정제 모두에서 유사한 방출 특성을 보장한다.

결정 코팅물에 도입된 소수성왁스는 필름형성물질과 조화하여 알칼리화 포타슘 염의 분산을 지연하고 부형제와 함께 결정을 콤팩트화할 때 코팅물의 통합성을 보호하도록 작용한다. 소수성 왁스는 소수화된 오일, 예를들면 수소화된 아주까리기름과 소수화된 식물유와 같은 합성 왁스를 포함하는, 적당한 용매에서 필름형성물질과 함께 용해될 때 연속상 형성이 가능한 약제학적으로 수용가능한 소수성의 왁스물질일 수 있다. 일반적으로 본 발명의 조성에 유용한 소수성 왁스는 약 50-125℃의 융점을 갖는다.

결정 코팅물에 도입된 필름형성물질은 사실상 불수용성이지만 건조될 때 물분산이 가능하다. 이러한 필름형성물질은 결정코팅물에서 단독 또는 소수성 왁스와 혼합하여 사용될 때 연속적인 물 침투 코팅물을 형성한다. 적당한 필름형성물질의 예는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트와 같은 셀룰로오스에테르; 및 아크릴산계 폴리머, 예를들면 불수용성 암모니아-메타크릴레이트 코폴리머이다. 한편, 사실상 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 메틸하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 수용성 셀룰로오스 에테르는 변성제인 것을 제외하고는 본 발명의 조성에 사용하기에 그 자체로는 적당하지 않다.

여기에 유용한 특히 바람직한 결정 코팅물은 소수성 왁스로서의 수소화된 아주까리 기름과 불수용성 필름형성물질로서의 에틸셀룰로오스를 포함한다. 수소화된 아주까리기름과 에틸셀룰로오스는 서로 잘 조화되고 건조될 때 침투가능한 코팅물을 형성한다.

알칼리화 포타슘 염 결정코팅물은 단일 또는 다층으로 적용될 수 있다. 단일층 코팅물이 사용될 때, 소수성 왁스와 필름형성물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 다층 코팅물이 사용될 때, 층은 계별적으로 소수성왁스, 필름형성물질 또는 소수성왁스와 필름형성물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 필름형성물질을 함유하는 이러한 층은 가소제, 예를 들면 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 디부틸 세바케이트 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 조절 방출 제제는 소수성 왁스, 필름형성물질 및 가소제의 혼합물을 포함하는 단일층 결정 코팅물을 도입한다. 이러한 혼합물은 건조될 때 상기 언급된 투과성 코팅물을 제공한다.

이중 층 코팅물을 도입한 본 발명의 바람직한 조절 방출제제는 필름형성물질과 가소제 또는 소수성 왁스를 포함하는 제1내부층; 및 소수성 왁스, 필름형성물질 및 가소제의 혼합물을 포함하는 제2외부층을 포함한다. 제1내부층은 결정의 보다 큰 보호를 제공하고 시간에 따른 %용해도를 감소시키는 반면에 외부층은 %용해 속도를 조절하고 정제화되는 동안 압축될 때 코팅된 결정을 보호한다. 알칼리와 포타슘 염 기질에 코팅물의 증가된 결합을 제공하기 위해 제1내부층에 필름형성물질과 가소제를 도입하는 것이 특히 바람직하다.

3개 층의 코팅물을 도입한 본 발명의 바람직한 조절 방출제제는 필름형성물질과 가소제를 포함하는 제1내부층; 소수성 왁스를 포함하는 제2중간층; 및 소수성 왁스, 필름형성물질 및 가소제의 혼합물을 포함하는 제3외부층을 포함한다. 제1내부층에는 필름형성물질과 가소제 그리고 제3외부층에는 소수성왁스, 필름형성물질 및 가소제의 혼합물의 사용이 바람직하다. 제2중간층에 소수성왁스의 사용은 사실상 균질한 소수성 층을 통한 감소된 용해 속도를 감소시키고, 위장관의 보호를 증가시키며, 코팅된 결정이 정제 제형으로 콤팩트화될 때 코팅물의 활주와 보호기능을 개선시킨다.

코팅물을 형성할 때, 몇 가지 성분이 적당한 코팅 래커를 형성하기 위해 유기용매에 우선 용해된다. 적당한 용매의 예는 알콜, 예를들면 이소프로판올, 에탄올 및 메탄올; 톨루엔과 톨루엔-알콜 혼합물; 케톤, 예를들면 아세톤; 및 염소화된 탄화수소, 예를들면 메틸렌 클로라이드가 있다.

코팅된 결정은 통상적인 코팅작업, 바람직하게는 유동상 동시 유동 코팅기술에 의해 제조될 수 있다. 이렇게 적용되었을 때, 코팅래커성분은 용매에서 개별성분을 완전히 용해시키기에 충분한 온도로 초기에 혼합된다. 성분이 완전히 용해될 때, 혼합물은 반투명으로 깨끗해진다. 코팅래커는 용해상태로 래커성분을 유지하는데 적당한 온도로 유지되고 그후 유동화된 알칼리화 포타슘 염 결정을 함유하는 유동상으로 스프레이된다. 결정은 약 1-3시간 동안 복합 코팅물 사이클이 이루어진다. 생성물 온도는 공정 동한 약 60℃이하로 유지된다. 용매는 유동상에서 결정으로부터 섬광증발되어 건조된 코팅물에 연속적인 투과막을 남긴다. 바람직하게는 무수 용매가 코팅작업에 사용되어야 하고 유동화기술은 습기를 없앤, 매우 건조한 공정 공기에서 수행되어야 한다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 코팅된 결정은 알카리화 포타슘 염이 cc당 적어도 약 11.18, 바람직하게는 약 13-0-17.0MEQ의 용량밀도로 존재하는 정제 제형을 제공하기 위해 제약적으로 수용가능한 부형제와 혼합되고 콤팩트화된다. 알칼리화 포타슘염은 이러한 제형에 총 정제중량의 적어도 약 75%, 바람직하게는 80-90중량%의 양으로 도입된다. 정제 제형의 제조를 위해, 코팅된 알칼리화 포타슘 염 결정은 통상적인 윤활제, 분해제 및 결합제를 포함할 수 있는 제약적으로 수용가능한부형제와 혼합되고 콤팩트화된다. 부형제와 코팅된 결정은 혼합기를 사용하여 적당하게 혼합되고 단일 펀치 정제 프레스로 정제화된다. 본 발명의 제형에서 부형제에 도입될 수 있는 적당한 윤활제의 예로는 예를들면 수소화된 아주까리기름과 수소화된 식물유와 같은 소수성 왁스, 스테아릴 푸말레이트의 염, 탈크, 스테아린산과 이의 염을 포함한다. 부형제에 도입될 수 있는 적당한 분해제의 예로는 천연전분, 미리 젤라틴화된 전분, 소듐 바이카보네이트, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교결합된 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐 NF(크로스카멜로오스 소듐)을 포함한다. 부형제에 도입될 수 있는 적당한 결합제의 예로는 콜로이드성 실리카, 미정질성 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 다른 셀룰로오스 에테르, 젤라틴, 글루코스, 아카시아, 폴리비닐피롤리돈 및 전분을 포함한다.

단일층 코팅 결정을 도입한 본 발명의 특히 바람직한 정제 제형은 제형의 약 0.25-3.0중량%인 양의 소수성왁스, 제형의 약 1-8중량%인 양의 필름형성물질, 제형의 약 0-1중량%인 양의 가소제의 혼합물을 포함하는 결정코팅물을 도입한다.

이중 층 결정 코팅물을 도입한 특히 바람직한 정제 제형은 제형의 약 1-5중량% 양의 필름형성물질, 제형의 약 0-5중량% 양의 필름형성물질, 제형의 약 0-1중량% 양의 가소제 또는 제형의 약 0.1-2.0중량% 양의 소수성 왁스를 함유하는 제1내부층; 제형의 약 1-5중량% 양의 필름형성물질, 제형의 약 0-1중량% 양의 가소제 및 제형의 약 0.1-2.0중량% 양의 소수성 왁스를 기본적으로 포함하는 제2외부층을 포함하는 코팅물을 도입한다.

삼중층 코팅물을 도입한 특히 바람직한 정제 제형은 제형의 약 1-5중량% 양의 필름형성물질과 제형의 약 0-1중량% 양의 가소제를 기본적으로 포함하는 제1내부층; 제형의 0.1-0.2중량% 양의 소수성 왁스를 기본적으로 포함하는 제2중간층; 제형의 1-5중량% 양의 필름형성물질, 제형의 약 0-1중량% 양의 가소제 및 제형의 약 0.1-2.0중량% 양의 소수성 왁스를 기본적으로 포함하는 제3외부층을 포함한다.

정제 제형을 제조하는데 유용한 특히 바람직한 부형제는 제형의 약 0.30-3.0중량% 양의 코팅물에서 소수성왁스와 잘 조화될 수 있는, 예를들면 수소화된 아주까리 기름 단독 또는 수소화된 식물유와 혼합된 것과 같은 소수성 왁스; 제형의 약 0-10중량% 양의 분해제, 예를들면 옥수수 전분; 단위 복용량의 약 1-10중량% 양의 결합제, 예를들면 미정질 셀룰로오스와 콜로이드 실리카의 혼합물을 함유한다.

본 발명의 제형의 바람직한 특정실시예는 하기의 실시예에 기술된다. 실시예와 명세서의 다른 곳에 사용될 때 주어진 정제 제형의 %연도는 정제연도의 수치이다. 연도가 낮을수록 취급시 파손을 저지하는 이러한 정제 제형의 능력은 커진다. 연도는 Pharmacopaeral 포럼(12/16), 3월~4월 1990, PP229에 따라 측정된다. 먼지는 중량이 측정되어 회전된 중량이 정제샘플로부터 제거된다. 먼지는 중량이 측정되기전에 정제로부터 제거된다. 중량의 손실은 초기 중량의 퍼센트로서 계산된다. 이 퍼센트 또는 연도는 %w/w 중량 손실로서 규정된다. 특정 시험 절차는 표 2의 각주 4를 참조하라.

여기에 사용된 바와같이, 분해시간은 조절 시험장치에서 완전히 분해하기 위해 주어진 정제 제형이 걸리는 시간을 말하며 물로의 정제도입에서 체를 통한 물질의 통과사이의 경과시간의 측정치이다. 분해시간은 유럽 약전, 2판 5·11권에 따라 계산된다. 특정시험절차는 표 2의 각주 5를 참조하라. 분해시간분석은 30분 이상으로는 수행되지 않는다.

최종적으로, 실시예와 명세서의 다른 곳에 사용될 때 정제 제형의 % 용해도는 조절된 시험에서 알칼리화 포타슘 염, 예를들면 포타슘 바이카보네이트의 용해작용이다. %용해도는 100rpm으로 바스켓 방법(방법 I)을 사용하여 미국 약전 XXII, P1579(Para. 711). 1990에 따라 측정된다. 용해 속도는 결정상의 코팅물과 부형제의 성분에 의해 영향을 받는다.

실시예 1-3 및 비교실시예 A와 B

포타슘 바이카보네이트 결정상에 단일 층 코팅물을 도입한 제형

하기의 실시예 1-3은 필름형성물질로서 에틸셀룰로오스 및 소수성 왁스 성분으로서 수소화된 아주까리기름을 포함하는 단일층 코팅물로 코팅된 다입자 포타슘 바이카보네이트 결정을 도입하는 본 발명 범위내의 제형의 제조를 기술한다.

A. 포타슘 바이카보네이트 결정의 제조

포타슘 바이카보네이트 결정을 상기 언급된 미국 특허 출원 제08/058,579호에 기술된 바와같이 제조했다. 사용된 결정은 800-900μ 범위의 평균입자크기, 0.004-0.01m²/g의 B.E.T. 표면적 및 결정의 90중량% 이상이 700-1000μ 범위내 있도록하는 입자 분포를 갖는다. (적어도 90% 결정은 25메쉬 스크린 [707μ]에 남아있고 10% 이하가 8메쉬 스크린 [1000μ]에 남아있다) 포타슘 바이카보네이트 결정 3000g이 코팅되도록 각 배치(batch)에 사용되었다.

B. 조절 방출코팅 래커의 제조 및 적용

수소화된 아주까리 기름(CUTINA HR^R, Henkel, 미국), 에틸셀룰로오스(ETHOCEL^R표준 100 프리미엄, 다우 케미칼 코포레이션, 미국) 및 아세틸 트리부틸 시트레이트(Croeda Universal, Ltd., 영국)을 조절방출코팅물 래커를 제공하기 위해 이소프로필 알콜에 용해했다. CUTINA HR^R, ETHOCEL^R및 아세틸 트리부틸 시트레이트를 심한 교반과 함께 60-70℃로 가열자켓셋트가 장치된 혼합기에서 가열하므로서 이소프로필 알콜 용매에 용해시켰다. 교반을 1시간동안 계속했다. 용해되었을 때 혼합물은 반투명으로 맑아졌다. 코팅물 래커 조성물을 60-70℃의 온도로 유지했다.

래커를 수분함량이 조절된 유동상을 통해 동시흐름 유동에 의해 포타슘 바이카보네이트 입자상에 코팅했다. 코팅래커를 Wurster 튜브가 장치된 GLATT GPCG 3(GLATT GmbH, 독일) 유동상 장치의 바닥에 위치된 분사노즐로부터 분사시켰다. 포타슘 바이카보네이트 결정을 유동화시키고 따뜻한 코팅물 래커를 복합코팅물 순환에서 결정상에 분사했다. 처리공기 유속을 그들이 코팅되었을 때 유동상을 통해 결정의 적절한 이동을 제공하기 위해 필요한만큼 조절했다.

코팅과정동안 이소프로필 알콜 용매를 결정이 유동상을 통해 순환되었을 때 결정으로부터 섬광증발시켰다. 결정에 코팅물 래커의 도모를 완료한 후 코팅된 결정에 남아있는 미량의 잔류용매를 10분동안 래커 분사없이 유동상에서 순환시켜 제거했다. 잔류용매제거후 코팅된 결정을 유동상에서 냉각시켰다. 결정상에 도포된 래커의 양은 코팅되지 않은 포타슘 바이카보네이트 결정에 대한 각각의 코팅 건조물의 % w/w로서 계산했다. 실시예 1-3과 비교실시예 A와 B에 사용된 코팅물 래커의 조성, 각각의 실시예에 사용된 코팅 조건, 코팅된 결정의 이론상 총 퍼센트 수율뿐만아니라 코팅물의 계산된 %w/w를 표 1에 요약했다.

[표 1]

C. 다입자 정제의 제조

각각의 제형용 부형제는 윤활제로서 소수성 왁스(CUTINA HR^R), 결합제로서 미정질 셀룰로오스 (AVICEL^RPH 102)와 콜로이드 실리카(SYLOID^R-W.R. Grace Co. 미국)의 혼합물, 분해제로서 옥수수전분 및 펀치 윤활제로서 수소화된 식물유(LUBRITAB^R, 멘델, 미국)를 포함한다. 다입자 코팅결정을 하기의 비율로 Erweka AR 400 정방 혼합기(T. Engelsman AG, 독일)에서 부형제와 혼합했다.

결과의 혼합물을 상하의 펀치상에 가해진 힘을 모니터하기 위해 수단이 장치된 Fette Hanseaten Exacta I 단일 펀치정제프레스 (페트(Fette), 독일)에서 정제화 했다. 그렇게 제조된 각각의 정제는 1500mg의 포타슘 바이카보네이트를 함유했다.

부형제와 복합정제의 조성, 정제의 중량, 부피, 경도 및 연도성 그리고 실시예 1-3과 비교실시예 A와 B의 각각의 정제의 분해 및 용해 특성을 표 2에 제시했다.

[표 2]

표 2의 각주

1/20개의 정제를 Mettler A1000 스케일을 사용하여 개별적으로 중량을 측정했다. 그후, 평균 정제중량을 측정했다.

2/정제부피를 g단위로 수은으로 채운 비중병 중량을 측정하고 (A) 비중병 중량을 측정한 후 각각의 정제(그램중량=(a))를 비중병에 채워놓고 채워진 비중병의 중량을 다시 측정하므로서 (B) 측정했다. cm³당 g의 정제밀도(y)는 하기식에 의해 계산했다.

y=(a×13.546)/(A-B+a), 여기에서 13.546은 수은밀도이다.

cm³의 정제 부피는 a/y이다. 이 측정은 2회 수행하여 평균 정제부피를 측정했다.

3/6개 정제 각각의 경도를 Schleuning와 경도 장치 타입 E/205(쉬레우닝거(Schleunmger), 독일)을 사용하여 측정했다.

4/연도를 약전 포럼, (12/16), 3-4월 1990, P299에 따라 측정했다. 먼지를 압출공기 또는 부드러운 솔로 숫자 100의 체(ASTM, 18 메쉬) 상에서 정제로부터 제거하여 중량을 측정했다. 10개 정제를 빈장치에 놓고 분당 100회전 속도로 4분 회전후 먼지를 전과 같이 정제로부터 제거하여 중량을 측정했다. 중량의 손실을 초기 중량의 퍼센트로서 계산했다. 이러한 퍼센트 또는 연도는 %w/w 중량 손실로서 정의했다.

5/분해시간을 유럽약전, 2판 5.11권에 따라 Erweka ZT3-U(J.Engelsman AG, 독일)에서 계산했다. 분해시간(물로의 정제 도입에서 체를 통한 물질 통과 사이의 경과시간)을 각각의 6개 정제에 대해 기록했다. 분해시간 분석을 30분마다 수행하지 않았다.

6/1시간 후 코팅된 결정(cc)에 대한 정제(TAB)의 방출 속도(%용해도) 비율,

7/표준용액 A와 B를 500㎖ 플라스크에 2.25g(A)와 22.5g(B)를 넣어서 제조했다. 포타슘 클로라이드를 7.0㎖ 부피로 용해시키기 위해 용해매개물(0.1NHCl)을 각각의 플라스크에 첨가했다. 7.0㎖를 추가 용해 매개물로 250.㎖로 희석했다.

% 용해도를 미국 약전 XXII, P1579(Para. 711)에 따라 측정했는데 1시간마다 용해된 포타슘 염의 양을 주기적으로 측정했다.

비교실시예 A에 기술된 정제는 결정코팅물에서 0.44% CUTINA HR^R과 3.6% ETHOCEL^R을 함유했다. 이러한 정제는 정제화할 때 적당한 정제강도, 즉, 2% 이하의 연도를 가능하게 하도록 코팅된 결정사이에 충분한 부착력을 나타내지 않았다.

비교실시예 B에 기술된 정제는 결정코팅물에서 2.12% CUTINA HR^R과 4.3% ETHOCEL^R을 함유했다. ETHOCEL^R의 이러한 량은 CUTINA HR^R에 의한 결정에 제공된 부착성질을 상쇄하기에 적당하지 않고 따라서 정제의 분해시간이 증가했다. 실시예 2는 CUTINA HR^E의 보다 높은 수준이 코팅물에 사용된 경우에 보다 높은 수준의 ETHOCEL^R이 요구된다는 것을 입증한다.

실시예 4와 비교실시예 C

포타슘 바이카보네이트 결정상에 이중 층 코팅물을 도입한 제형.

실시예 4는 필름형성물질로서 에틸셀룰로오스와 소수성왁스 성분으로서 수소화된 아주까리 기름을 포함하는 이중 층 코팅물로 코팅된 다입자 포타슘 바이카보네이트 결정을 도입한 제형의 제조를 설명한다.

A. 조절방출코팅 래커의 제조 및 도포

상기 실시예에서와 같은 포타슘 바이카보네이트 결정과 코팅 물질을 사용했다. 결정을 코팅래커의 두 층으로 코팅했다. 제1, 내부 층 코팅 래커는 이소프로필 알콜과 CUTINA HR^R을 포함하고; 제2, 외부층 코팅래커는 이소프로필 알콜, ETHOCEL^R, 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 CUTINA HR^R의 혼합물 포함했다.

각각의 층에 사용된 코팅래커조성, 각각의 실시예에 사용된 코팅조건 및 코팅결정의 이론적 전체 및 퍼센트 수율뿐만아니라 계산된 코팅물의 %w/w를 표 3에 요약했다.

각각의 코팅래커 혼합물을 실시예 1에서와 같이 제조했고 결정을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 래커로 코팅했다. 제1층을 코팅한 후 제2층 코팅래커 혼합물을 유동상에서 코팅결정에 도포했다.

[표 3]

B. 다입자 정제제조.

실시예 4에 사용된 부형제는 실시예 1-3과 비교실시예 A와 B의 부형제와 동일하다. 비교실시예 C에 사용된 부형제는 CUTINA HR^R7.5g(0.75% CUTINA HR^R), AVICEL^R81.3g 및 옥수수전분 54.2g이 사용된 것을 제외하고는 유사하다. 각각의 경우에서, 코팅결정과 부형제를 실시예 1에서와 같이 혼합하고 정제화했다.

실시예 4와 비교실시예 C의 각각의 정제에서의 부형제와 복합정제의 조성, 정제의 중량, 부피, 경도 및 연도성질 그리고 분해 및 용해 특성을 표 4에 나타내었다.

[표 4]

표 2의 각주 1-7을 참조하라.

비교실시예 C에 기술된 정제는 실시예 4에서와 같은 코팅결정을 포함했다. 차이는 실시예 4(1.50%)와 비교했을 때 비교실시예 C(0.75%)의 부형제에서 CUTINA HR^R의 감소된 농도였다. 실시예 4의 정제가 여유 용해 지연을 나타내는 반면에, 비교실시예 C의 0.75% 부형제에서 CUTINA HR^R의 감소된 수준은 코팅 결정사이에 충분한 부착력 또는 콤팩트화시 결정코팅의 충분한 보호를 제공하지 않았으며 따라서, 용해 속도가 증가되었다.

이중 층 코팅물로 코팅된 추가 제형은 이소프로필 알콜, ETHOCEL^R및 아세틸트리부틸 시트레이트를 포함하는 제1내부층 코팅래커; 및 이소프로필 알콜, ETHOCEL^R, 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 CUTINA HR^R의 혼합물을 포함하는 제2외부 층 코팅래커로부터 제조된다. 상기 실시예에 기술된 바와같이 포타슘 바이카보네이트 결정을 래커로 코팅하고 상기 실시예에 기술된 바와같이 부형제와 혼합하고 콤팩트화했다. 이 실시예는 에틸셀룰로오스/아세틸 트리부틸 시트레이트 내부층 및 에틸셀룰로오스/아세틸 트리부틸 시트레이트/수소화된 아주까리 기름 외부층을 도입한 결정 코팅물을 포함한다.

실시예 5-8과 비교실시예 D와 E

포타슘 바이카보네이트 결정상에 3중 층 코팅물은 도입한 제형

실시예 5-8은 필름형성물질로서 에틸셀룰로오스와 소수성 왁스구성물로서 수소화된 아주까리 기름을 포함하는 3중 층 코팅물로 코팅된 다임자 포타슘 바이카보네이트 결정을 도입한 제형의 제조를 기술한다.

A. 조절방출코팅 래커의 제조 및 적용

상기 실시예에서와 같은 포타슘 바이카보네이트 결정과 코팅물질은 사용했다. 결정을 3개층의 코팅래커로 코팅했다. 제1내부층 코팅래커는 이소프로필알콜, ETHOCEL^R및 아세틸 트리부틸 시트레이트를 포함하고; 제2중간층 코팅래커는 이소프로필 알콜과 CUTINA HR^R을 포함하며; 제3외부층 코팅 래커는 이소프로필 알콜, ETHOCEL^R, 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 CUTINA HR^R의 혼합물을 포함했다.

실시예 5-8에서 각각의 층에 사용된 코팅래커의 조성, 각각의 실시예에 사용된 코팅조건, 코팅된 결정의 이론상 전체 및 퍼센트 생산량뿐만 아니라 코팅물의 계산된 %w/w를 표 5에 요약했다.

상기 실시예에 기술된 바와같이 각각의 코팅 래커 혼합물을 제조하고 결정을 래커로 코팅했다. 각각의 층을 상기에 기술된 바와같이 유동상 장치를 사용하여 순차적으로 도포했다.

각각의 정제 제형에 사용된 부형제는 상기 실시예에 기술된 바와 같았다. 코팅된 결정 및 부형제의 혼합물을 실시예 1에서와 같이 혼합하고 정제화했다.

[표 5]

B. 다입자 정제의 제조

실시예 5와 7에 사용된 부형제는 실시예 1-3에 사용된 것 (CUTINA HR^R1.50%)들과 동일했다. 실시예 6과 10에 사용된 부형제는 실시예 4에 사용된 것(0.75% CUTINA HR^R)과 동일했다. 비교실시예 E에 사용된 부형제는 실시예 1-3에 사용된 것(1.50% CUTINA HR^R)과 동일하고 비교실시예 D에 사용된 부형제는 CUTINA HR^R이 첨가되지 않고 (0% CUTINA HR^R), 85.8g AVICEL^R과 57.2g 옥수수전분이 첨가되는 것을 제외하고는 상기 실시예에 사용된 것과 동일했다. 각각의 경우에서, 코팅결정과 부형제의 혼합물은 실시예 1에서와 같이 혼합되고 정제화되었다.

부형제와 복합 정제의 조성, 정제의 중량, 부피, 경도 및 연도 성질 및 실시예 5-8와 비교실시예 D와 E의 각각의 정제의 분해와 용해 특성을 표 6에 나타냈다:

[표 6]

표 2의 각주 1-7을 참조하라.

비교실시예 D와 E에 기술된 정제는 실시예 7과 8에서와 같은 코팅결정을 포함했다. 비교실시예에서 CUTINA HR^R의 감소된 수준은 정제화동안 충분한 보호를 제공하지 않아서 상대적으로 높은 TAB/cc 비율에서 알 수 있는 바와같이 코팅결정에 실질적인 손상을 가져온다.

실시예 9와 10 및 비교실시예 F-H

다른 필름형성제/소수성 왁스를 도입한 제형비교

모두 이소프로판올에 용해성인, 서로 잘 조화되는 필름형성물질(에틸셀룰로오스)과 소수성 왁스(수소화된 아주까리 기름)을 도입한 제제(실시예 9와 10)와 잘 조화되지 않는, 즉, 같은 용매(이소프로판올)에 용해되지 않으며 혼합되지 않는 필름형성물질(에틸셀룰로오스)과 소수성왁스(파라핀왁스)를 도입한 제제(비교실시예 F-H)의 방출 특성을 비교했다.

각각의 제제는 CUTINA HR^R을 실시예 9와 10의 코팅물에 도입한 반면에 파라핀 왁스, 경 파라핀(영국약전에 의해 규정된 바와같이)을 비교실시예 F-H의 코팅물에 도입했다는 점에서 기본적으로 다른다. 단일 층 코팅물을 각각 실시예 10과 비교실시예 F-H의 제제에 제공하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조했다. 3중 층코팅물을 실시예 10의 결정에 제공하여 실시예 5-8에 기술된 바와같이 제조했다.(비교실시예 F-H는 페더센 등의 미국특허 제4,572,833호와 로스웰 등의 미국특허 제4,574,080호의 실시예 1과 같다). 각각의 경우에서 부형제는 같은 조성물을 갖고 실시예 1에 기술된 바와같은 같은 방법으로 제조했다. 각각의 코팅결정제제와 정제화 제형의 방출특성을 하기의 표 7에 나타냈다:

[표 7]

표 2의 각주 6-7 참조.

표 7에 도시된 바와같이 도 1A 및 B와 도 2A, B 및 C의 비교에서 명백한 바와같이 정제 제형으로 콤팩트화 전에 코팅결정의 %용해도에 대한 잘 조화되지 않는 필름 형성제/왁스 혼합물을 포함하는 코팅결정 도입한 정제의 %용해도 비율(△)은 정제화동안 압축에 대한 이러한 잘 조화하지 않는 코팅혼합물의 반응을 입증한다. 이러한 혼합물로부터 제조된 정제 제형 방출속도의 결과적인 과도한 증가는 도 1A와 B에 도시된 본 발명의 제형에 의해 입증된 비율과 대조를 이룬다. 도 1A와 B는 각각 1에 접근하는 비율(△)을 입증한다.

추가의 시험은 도 2A, B 및 C에서 입증된 결정 코팅물에 대한 손상이 약간 상승된 온도 및 상대적으로 높은 습도(30°-40℃ 및 70% RH)에서 정제의 저장시 안정성 문제를 반영한다는 것을 나타냈다.

본 발명의 바람직한 실시예가 상기 실시예에 기술되었지만 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경과 변형을 이룰 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상기 설명은 설명적인 해석되어야하고 하기의 청구범위에 정의된 본 발명의 의미와 범위를 제한하지 않는다.

Claims

포타슘의 알칼리화 염을 도입하고, 경구투여용 약제학적 제형을 형성하는데 적당한 다입자 조절방출제제에 있어서,

(a) 3 : 1 이하의 가로세로비, 500μ 이상의 입자크기, 700μ 이상의 중량평균 입자크기 및 0.015m/²g 이하의 B.E.T. 표면적을 갖는, 알칼리화 포타슘 염의 다수의 단일 결정;

(b) 물에 불용성이고, 같은 용매에 용해성이며 코팅물을 형성하도록 사용된 용액에서 서로 잘 혼화되는, 서로 잘 조화되는 필름형성물질과 소수성 왁스를 포함하고, 건조코팅물에서 강하지만 얇고 투과성인 막을 형성하는, 각각의 알칼리화 포타슘염 결정상에 있는 코팅물을 포함하며;

코팅결정은 알칼리화 포타슘염이 정제 제형이 최소한 75중량%가 되는 제형으로 정제화 되는 것을 특징으로 하는 다입자 조절방출 제재.
제1항에 있어서, 알칼리화 포타슘염이 cc당 최소한 1.18밀리등량의 용량밀도로 존재하는 정제 제형을 제공하기 위하여 코팅결정과 혼합되어 콤팩트화된, 약제학적으로 수용가능한 부형제를 더 포함하는 다입자 조절방출제제.
제2항에 있어서, 활성성분이 총 정제 제형의 최소한 75%를 포함하는 정제 제형.
제2항에 있어서, 약제학적으로 수용가능한 부형제가 :

(a) 정제 제형의 1-10중량% 양의 결합제;

(b) 결정코팅에 있는 소수성 왁스가 같거나 이것과 잘 조화되는, 단위 제형의 0.30-3.0 중량%의 양으로 존재하는 소수성 왁스;

(c) 정제 제형의 0-10중량% 양의 분해제를 포함하는 정제 제형.
제2항에 있어서, 각 결정 코팅물이 정제 제형의 0.25-3.0중량% 양의 소수성 왁스, 정제 제형의 1-8중량% 양의 필름형성물질 및 정제 제형의 0-1중량% 양의 가소제의 단일층 혼합물인 정제 제형.
제2항에 있어서, 각 결정 코팅물이 :

(a) 정제 제형의 1-5중량% 양의 필름형성물질 및 정제 제형의 0-1중량% 양의 가소제 또는 정제 제형의 0.1-2.0중량% 양의 소수성 왁스를 포함하는 제1내부층; 및

(b) 정제 제형의 1-5중량% 양의 필름형성물질, 정제 제형의 0-1중량% 양의 가소제 및 정제 제형의 0.1-2.0중량% 양의 소수성 왁스를 기본적으로 포함하는 제2외부층을 포함하는 정제 제형.
제2항에 있어서, 각 결정 코팅물이 :

(a) 정제 제형의 1-5중량% 양의 필름형성물질, 정제 제형의 0-1중량% 양의 가소제를 기본적으로 포함하는 제1내부층;

(b) 정제 제형의 0.1-2중량% 양의 소수성 왁스를 기본적으로 포함하는 제2중간층; 및

(c) 정제 제형의 1-5중량% 양의 필름형성물질, 정제 제형의 0-1중량% 양의 가소제 및 정제 제형의 0.1-2.0중량% 양의 소수성 왁스를 기본적으로 포함하는 제3외부층을 포함하는 정제 제형.
제1항에 있어서, 결정 코팅물의 소수성 왁스가 수소화된 아주까리 기름이고 필름형성물질이 에틸셀룰로오스인 조절 방출제제.
활성성분으로서 포타슘 바이카보네이트를 도입하고, 경구 투여용의 약제학적 제형을 형성하기에 적당한 다입자 조절방출 제제에 있어서,

(a) 3 : 1의 가로세로비, 500μ 이상의 입자크기, 700μ 이상의 중량 평균입자크기 및 0.015m²/g 이하의 B.E.T. 표면적을 갖는 포타슘 바이카보네이트의 다수의 단일 결정;

(b) 물에 불용성이고, 같은 용매에 용해성이며, 코팅물을 형성하는데 사용된 용액에서 서로 잘 조화되는, 서로 잘 조화되는 필름형성물질과 소수성 왁스를 포함하며, 건조된 코팅물에서 강하지만 얇고 투과성인 막을 형성하는, 각각의 포타슘 바이카보네이트 결정상의 코팅물을 포함하며;

알칼리화 포타슘염이 정제 제형의 최소한 75중량%인 제형으로 정제화 될 수 있는 코팅결정을 포함하는 다입자 조절 방출제제.
제9항에 있어서, 포타슘 바이카보네이트가 cc당 최소한 1.18밀리등량의 용량밀도로 존재하는 정제 제형을 제공하도록 코팅결정과 혼합되어 콤팩트화되는, 약제학적으로 수용가능한 부형제를 더 포함하는 다입자 조절 방출제제.
제10항에 있어서, 포타슘 바이카보네이트 결정이 800-900μ의 중량 평균입자, 0.004-0.010m²/g의 특정 B.E.T. 표면적, 결정의 90중량% 이상이 700-100μ 사이의 입자크기 및 cc당 최소한 13.0밀리등량의 용량밀도를 갖도록 하는 입자분포를 갖는 정제 제형.