CZ389297A3 - Preparáty s kontrolovaným uvolňováním alkalizující draselné soli - Google Patents
Preparáty s kontrolovaným uvolňováním alkalizující draselné soli Download PDFInfo
- Publication number
- CZ389297A3 CZ389297A3 CZ973892A CZ389297A CZ389297A3 CZ 389297 A3 CZ389297 A3 CZ 389297A3 CZ 973892 A CZ973892 A CZ 973892A CZ 389297 A CZ389297 A CZ 389297A CZ 389297 A3 CZ389297 A3 CZ 389297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- dosage form
- crystals
- coating
- amount
- Prior art date
Links
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 30
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 125
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims abstract description 41
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 153
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 122
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 96
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 55
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 53
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 31
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 16
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 12
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000009138 potassium supplementation Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 85
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 48
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 46
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 43
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 27
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 19
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 16
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 4
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- -1 potassium chloride Chemical class 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 2
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MHQJUHSHQGQVTM-VHEBQXMUSA-N (e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-VHEBQXMUSA-N 0.000 description 1
- SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCC(CC1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast—techniky
Vynález se týká mnohočásticových preparátů s kontrolovaτ ným uvolňováním alkalizující draselné soli jako aktivní složky, které jsou vhodné pro přípravu farmaceutických dávkových forem pro orální podávání. Takové dávkové formy j sou užitečné pro přidávání draslíku a pro léčení jistých chronických chorob stárnutí, jako jsou degenerativní kostní choroby, například osteoporóza, nebo kardiovaskulární choroby, například hypertenze.
Dosavadní stav techniky
Bylo navrženo použití alkalizujícího uhličitanu draselného jako aktivní složky pro léčení osteoporózy a hypertenze. Viz Morris aj. US patent 5,171,583 udělený 15. prosince 1992, US patentovou přihlášku pořadové číslo 08/186,257, podanou 10 . ledna 1994, nyní patent číslo 5,498,428 udělený 12. března 1996 a PCT publikovanou přihlášku číslo PCT/ US 89/ 04771. Takové soli zahrnují hydrogenuhliČitan draselný
I i, a jiné alkalizující draselné soli, které se metabolizují na hydrohenuhličitan draselný in vjvo nebo jinak produkují hydrogenuhl ičitan in vivo. například citran (K3CsHsO7.H^O) draI selný a glukonát draselný (KCgHi;LO7) · Dávkové formy obsahující alkalizující draselné soli podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro orální podávání*pro léčení výše zmíněných indikací. Bylo dříve navrženo podávat různé draselné soli, napříkΛ lad chlorid draselný, pro léčení hypokalemie. Je však známo, že draselné soli mají hořkou chuť a dráždí gastrointastinální sliznici. Takové soli musí být pokryty povlakem s kontrolovaným uvolňováním, aby se jak maskovala jejich chuť, tak se usnadnilo jejich trvalé uvolňování v gastrointastinálním traktu během prodlouženého Časového období. Je známa řada orálních dávkových forem obsahující draselné soli, včetně jak kapalných a opouzdřených nebo tabletovaných, tak dávkových forem pokrytých filmem a zahrnujících jádro z voskové matrice a podobně.
Kapalné dávkové formy·· jsou méně chutné, nepohodlně se používají a nedává se jim všeobecně přednost, když jsou dostupné pevné formy. Zejména při léčení dlouhodobých chronických stavů kapalné dávkové formy vyvolávají řadu potíží. Draselné soli mají snahu se uvolňovat z kapalné formulace ve velkém množství, například jako bolus. Mimoto pacientova kompliance je docela nízká kvůli velkému množství kapaliny a hořké chuťi spojené s uvolňováním draselné soli.
Opouzdřené mnohočásticové dávkové želatinové kapsle jsou popsány v Lippman aj., US patent číslo 4,259,315. Takové dávkové formy želatinových kapslí se nesnadno plní vysokými dávkami alkalizujících draselných solí.
Dávkové formy s jádrem z voskové matrice, například ty, které jsou popsány v Gallian, US patent číslo 4,140,756 jsou nevýhodné, protože nejsou schopné zajistit širokou disperzi kontrolované uvolňovaných dávek v gastrointestinálním traktu. Pevné dávkové formy s voskovou matricí například mohou zanechávat shluky voskovaných krystalů draselných solí na
- 3 střevní sliznici a vytvářet riziko možné tvorby vředů.
Použití mnohočásticových pevných preparátů bylo specificky doporučeno pro orální podávání chloridu draselného. Dávkové formy obsahující takové přípravky zajišúují větší rozptýlení chloridu draselného v gastrointestinálním traktu po podání a tak snižují riziko' lokalizovaného dráždění nebo tvorby vředů. Příklad takové mnohočásticové dávkové formy se najde v Eichel aj., US patent číslo 4,822,619, který popisuje přípravu mikronizováného dráždidla gastrointestinálního traktu, jako je chlorid draselný, v ochranném balzámu obsahujícím vosk. Taková směs se může tvarovat do mikrokapslí a použít jako jádro větších mikrokapslí, nebo se může alternativně tabletovat nebo plnit do kapslí.
Další příklady mnohočásticových preparátů pokrytých krystalů chloridu draselného byly popsány v patentové literatuře . Například pokrytí materiály nerozpustnými ve vodě tvořícími film samotnými nebo v kombinaci s jinými materiály nerozpustnými nebo rozpustnými ve vodě tvořícími film, aby se jak zpozdilo uvolňování léku snížením rychlostí rozpouštění a chránil se gastrointestinální trakt bylo popsáno v Lippman aj., US patent číslo 4,259,315, Kopf, US patent číslo 4,666,703, Kjornaes US patenty číslo 4,713,248 a 4,716,041, Ventouras US patenty číslo 4,728,513 a 4,882,169, Hsiao US patent číslo 4,863,743 a Chang aj. US patent číslo 5,035, 898.
Povlečení krystalů chloridu draselného materiály tvořícími film a hydrofobními vosky, například parafínovým voskem, aby se jak zpozdilo uvolňování léku, tak se chránil gastrointestinální trakt, také bylo popsáno v patentové literatuře. Viz Pedersen aj . US patent číslo 4,572,833 a Roswall aj. US patent číslo 4,574,080.
Zjistilo se, že účinná orální dávka alkalizující draselné soli pro léčení degenerativních kostních nebo kardiovaskulárních chorob, jako jsou osteoporóza a hypertenze, je asi 15 až 200 miliekvivalentů (MEQ), s výhodou asi 45 až 180 MEQ ná 70 kg hmotnosti pacienta za den. Dává se přednost použití hydrogenuhličitanu draselného pro takové účely, protože dovoluje produkci dávkových forem s relativně vysokou .hustotou (a, v důsledku toho s relativně malým objemem). Ve zvlášť výhodném provedení se hydrogenuhličitan draselný může podávat v dávce 60 MEQ (6 gramů) za den. Když se tak například hydrogenuhličitan draselný podává ve formě Čtyř tablet denně, každá taková výhodná dávková forma by měla obsahovat
1,5 gramů hydrogenuhličitanu draselného.
Pro snadné polknutí a dobrou pacientovu komplianci by pevné dávky léku, určené k podávání při chronických stavech, neměly mít větší objem než asi jeden mililitr. Tablety většího rozměru se pociťují jako těžko polykatelné. Aby se získaly tabletované dávkové formy obsahující. asi 1,5 gramů hydrogenuhličitanu draselného v celkovém objemu asi jeden mililitr, musí se použít krystaly hydrogenuhličitanu draselného mající výrazně větší velikost částic a výrazně snížený specifický povrch ve srovnání s nyní dostupnými produkty hydrogenuhličitanu draselného. Takové krystaly a způsoby jejich přípravy jsou popsány v US patentové přihlášce pořadové Číslo 08/058,579, podané 6. května 1993, nyní patent číslo
| • 9 | 9 | ·« | ||||
| • · | • | • · | ||||
| • | « « | • | • | * | ||
| • | · ·· | • ♦ | • | • 9 | ||
| c | ♦ ··* * | ♦ • | • · ·· | • ···♦ |
• · · · • · ·· • · · ♦ 9 • * · ·· *·
5,445,805 udělený 29. srpna 1995, jehož obsah je sem zahrnut odkazem.
Aby se dostaly takové dávkové formy pro orální podávání obsahující alkalizující draselnou sůl, je též důležité použití extrémně tenkých povlaků pro kontrolované uvolňování, například povlaky obsahující méně než 10 % hmotnostních dávkové formy konzistentní s předešlými omezeními objemu pro pacientovu komplianci. Takové povlaky musí maskovat.hořkou chuú alkalizující draselné soli, avšak zabezpečovat kontrolované uvolňování, aby se napodobila pomalá rychlost uvolňo- vání, ke které dochází přirozeně v potravinách (a tak se zabránilo dráždění gastrointestinálního traktu) a musí mít dostatečnou pevnost a trvanlivost, aby obstály proti lisovacím silám používaným při konvenčních tabletovacích operacích.
Podle toho je hlavním cílem vynálezu zajištění pevných preparátů s kontrolovaným uvolňováním alkalizující draselné soli a dávkových forem pro orální podávání, které je obsahují a které vyhovují shora uvedeným kriteriím.
pQ&?tata_vynálezu
Vynález se týká mnohočásticových preparátů pro orální podávání s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl jako aktivní složku a jejich pevných dávkových forem. Specifičtěji se vynález týká preparátů zahrnujících množinu jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli, krystaly mající poměry stran částic menší než asi 3:1, velikost částic větší než asi 500 /xm, střední hmotnostní veli- 6 kost částic větší než asi 700 μπι a Β. E. T. specifický povrch menší než 0,015 m2/gram, souvislý povlak na každém krystalu, obsahují materiál tvořící film, který je nerozpustný ve vodném prostředí a hydrofobní vosk, hydrofobní vosk a materiál tvořící film, jsou rozpustné ve stejném rozpouštědle,· jsou kompatibilní (mísitelné) vzájemně v roztoku a tvořící pevnou, ale tenkou, propustnou membránu ve vyschlém povlaku, a povlečené krystaly jsou schopné tabletování do dávkové formy, ve které alkalizující draselná sůl tvoří alespoň 75 % hmotnostních.
Zjistilo se, že vytvořením povlečení krystalů z kompatibilního materiálu tvořícího film a hydrofobního vosku se dostane pevná, ale tenká propustná membrána, která maskuje chuť alkalizující draselné soli a zabezpečuje přesné kontrolované uvolňování soli membránou (tak chrání gastrointestinální sliznici před drážděním) a dovoluje použití tenčích povlaků (a tedy vyšší hustotu aktivní složky a potenciálně menšího objemu tabletované dávkové formy) než bylo dosud možné.
V jednom zvláště významném ohledu se zjistilo o preparátu s kontrolovaným uvolňováním podle vynálezu, že jeho propustná membrána je dostatečně pevná a ohebná tak, že i po slisování pro tabletování s minimálním množstvím vehikula si podstatně zachovává původní charakteristiky uvolňování. Tedy bylo ukázáno, že % rozpouštění alkalizující draselné soli z tabletované dávkové formy obsahující její povlečené krystaly není znatelně větší než % rozpouštění soli z povlečených krystalů před lisováním tabletováním (poměry rychlosti uvolňování tabletovaných forem povlečených krystalů k rychlosti uvolňování samotných povlečených krystalů se blíží jedné - viz tabulky 2, 4 a 6 a obrázky 1A a 1B), Na druhé straně povlečené krystaly připravené z nemísitelného hydrofobního vosku dosavadního stavu techniky ukázaly rychlosti uvolňování po tabletování blížící se desetinásobku hodnot před tabletováním (viz obrázky 2A, 2B a 2C). Tyto variace ukazují zřetelně zlepšenou pevnost a charakteristiky kontrolovaného uvolňování preparátů podle vynálezu.
Zajištěním takových povlaků mnohočásticových krystalů alkalizující draselné soli a jejich smíchání s vhodným vehikulem, jak bude dále podrobněji popsáno, se ukázalo možným získat dávkové formy pro orální podávání, které vykazují charakteristiky podstatně převyšující standardní'farmaceutické požadavky, například, mají lomivost menší než 2 %, často tak nízké jako 0,1 až 1 %, dobu rozpadu menší než 30 minut, často tak nízkou jako 5 až 15 minut, a % rozpouštění menší než 65 %, často 25 až 50 % po dvou hodinách. Takové dávkové formy jsou zcela vhodné pro chronické podávání alkalizující draselné soli při léčení například osteoporózy a hypertenze, nedráždí gastrointestinální sliznici a jsou zcela přijatelné s ohledem na pacientovu komplianci (jak na chuú, tak na objem jednotkové dávkové formy).
KřátkýL. popis obrázků
Na doprovodných obrázcích:
Obrázky 1A a 1B jsou grafy ukazující charakteristiky uvolňování (% rozpouštění) krystalů hydrogenuhličitanu dra • * selného povlečených kompatibilním materiálem tvořícím film a hydrofobním voskem v souladu s příklady 10 a 11, ukazující poměr D stupně rozpouštění soli v tabletovaných dávkových formách ve srovnání s povlečenými krystaly před tabletováním.
Obrázky 2A, 2B a 2C jsou grafy ukazující charakteristiky uvolňování krystalů hydrogenuhličitanu draselného povlečených kompatibilním materiálem tvořícím film a hydrofobním voskem v souladu s příklady E až G, ukazující poměr D stupně rozpouštění soli v tabletovaných dávkových formách ve srovnání s povlečenými krystaly před tabletováním.
Alkalizující draselné soli jsou draselné soli, které po orálním podání vyvolávají lehkou systemickou alkalizaci in vivo. Po požití takových alkalizujících draselných solí se metabolizují, nebo se jinak přemění na hydrogenuhličitan. Alkalizující draselné soli, které se mohou použít v dávkových formách podle vynálezu, jsou netoxické v podávaných dávkách a jsou s výhodou vybrány ze skupiny tvořené hydrogenuhličitanem draselným a netoxickými solemi karboxylových kyselin, například citranem draselným a glukonátem draselným.
V dávkových formách podle vynálezu se dává zvláště přednost hydrogenuhličitanu draselnému, jak je ukázáno v následujícím popisu jeho výhodných provedení. Hydrogenuhličitanu se dává přednost, protože to je forma, ve které se alkalizující draselné soli často vyskytují v potravinách, to je forma, na kterou se jiné alkalizující soli přemění in vivo a ne bezvýznamně, protože jeho nižší molekulovou hmotnost, daný ·* * « · počet miliekvivalentů hydrogenuhličitanu draselného vyžaduje menší objem než jiné alkalizující draselné soli. Mělo by se však chápat, že jiné netoxické alkalizující draselné soli se mohou zapracovat do mnohočásticových preparátů s kontrolovaným uvolňováním a jejich farmaceutických dávkových forem v souladu s vynálezem.
Příprava, isolace a čistění alkalizujících draselných solí je odborníkům dobře známá, protože takové soli se běžně užívají v terapeutickém prostředí pro řadu jiných použití, než jsou zde popsány. Specifické protokoly pro přípravu takových solí jsou obecně popsány v Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eastern, Pensylvania, 16. vydání, 1982, která je sem zahrnuta odkazem. Podle zamýšleného účelu mnohočásticové preparáty s kontrolovaným uvolňováním a farmaceutické dávkové formy pro orální podávání podle vynálezu mohou být ve formě například tablet, kapslí, prášků, granulí a podobně, výhodně v tabletách vhodných pro podávání přesných dávek. Pokud je to žádoucí, orální dávkové formy mohou také obsahovat jiné farmaceutické látky.
Krystaly alkalizující draselné soli mnohočásticového preparátu s kontrolovaným uvolňováním obsahují jednotlivé krystaly mající poměry stran částic menší než asi 3:1. Jak se zde užívá, poměr stran se týká poměru nejdelšího rozměru krystalu k nejkratšímu rozměru krystalu. Krystaly mají tvar jako pravidelná tělesa mající podstatné rozměry ve všech třech rozměrech, což je odlišuje od zřetelně jehličkových, vláknitých nebo destičkových tvarů. Výhodné krystaly jsou nenahromaděné kubické krystaly mající relativně hladký po10 ©·· · • · · · « «
• Φ© · ©
Ο © ο •» φ© • © ♦ • φ© vrch. Takové nenahromaděné kubické krystaly se dobře balí a mají mezi sebou relativně malé prázdné prostory, když se provede povlečení nánosem s kontrolovaným uvolňováním, nebo se smíchají s farmaceuticky přijatelnými vehikuly do tablet podle vynálezu.
Když se použité krystaly hydrogenuhličitanu draselného mají zpevnit do tabletované dávkové formy, krystaly mají střední hmotnostní velikost částic větší než asi 500 jtm, s výhodou v rozmezí asi 800 až 900 μπ, a B. E. T. specifický povrch menší než asi 0,015 m2/gram, s výhodou asi 0,002 až 0,010 m2/gram, a nejvýhodněji 0,004 až 0,010 m2/gram. Je žádoucí, aby krystaly měly distribuci částic takovou, aby asi 90 hmotnostních procent krystalů mělo střední velikost částic v rozmezí asi 700 až 1000-gm a v důsledku toho dávkovou hustotu alespoň 13,0 miliekvivalentů na čm3.
Počet jednotlivých krystalů hydrogenuhličitanu draselného obsažených ve výhodné tabletované dávkové formě není kritický, a bude ovšem závislý na rozměrech jednotlivých částic a žádané jednotkové dávce. Obecně lze do jednotkové dávky obsahující 1,5 gramů 15 miliekvivalentů hydrogenuhličitanu draselného umístit asi 100 až 5000 částic. Taková jednotková dávka je přijatelná, když se hydrogenuhličitan draselný podává v celkové dávce 60 MEQ (6 gramů) za den ve čtyřech tabletách. Když se upraví počet tablet denně podávaných nebo žádaná dávka, počet krystalů hydrogenuhličitanu draselného v jednotkové dávce se ovšem může měnit.
V souladu s vynálezem každý z krystalů alkalizujícího hydrogenuhličitanu draselného je povlečen povlakem vyschlé * v
- 11 membrány propustné pro vodu, obsahující materiál tvořící film, který je nerozpustný ve vodném prostředí a hydrofobní vosk, které jsou kompatibilní vzájemně (například jsou rozpustné v stejném rozpouštědle a mísitelné v roztoku použitém k vytvoření membránového povlaku. Kompatibilita materiálu tvořícího film a hydrofobního vosku v povlaku dává pevné, souvislé, propustné membrány na krystalech. Propustné membrány tvoří pevný, ale tenký povlak schopný zabezpečit kontrolované uvolňování krystalů do vodného prostředí. .
Takové povlaky omezují rychlosti rozpouštění krystalů alkalizujícíhohydrogenuhličitanu draselného prodloužením délky doby potřebné k tomu, aby se sůl rozpustila a prošla membránou. Mimoto pevné, souvislé, propustné membrány dovolují při tabletování slisování povlečených krystalů po smíchání s vehikulem do dávkové formy s vysokou hustotou, kompatibiliní složky účinkují jako ochrana pro povlak krystalů a zabezpečující podobnou charakteristiku uvolňování jak. z povlečených krystalů tak ze zpevněných tablet je obsahujících.
Hydrofobní vosk zapracovaný do povlaku krystalů působí v souladu s materiálem tvořícím film na zpomalení difúze alkalizújící draselné soli a chrání celistvost povlaku při zpevnění krystalů s vehikulem. Hydrofobní vosk může být jakýkoliv farmaceuticky přijatelný hydrofobní voskovitý materiál, který je po rozpuštění ve vhodném rozpouštědle spolu s materiálem tvořícím film schopný tvořit kontinuální fázi, včetně syntetických vosků, jako jsou hydrogenované oleje, například hydrogenovaný ricinový olej a hydrogenované jedlé oleje. Hydrofobní vosky užitečné ve formulacích podle vynálezu obecně mají teploty tání asi 50-125 °C.
Materiály tvořící film zapracované do povlaku krystalů jsou značně nerozpustné ve vodě, avšak dovolují difúzi vody přes ně, když se vysuší; Takové materiály tvořící film vytvářejí kontinuální povlaky propustné pro vodu, když se použijí samotné nebo když jsou smíchány s hydrofobními vosky v povlacích krystalů. Příklady vhodných substancí tvořících film jsou ethery celulózy, například ethylcelulóza, acetát ftalát celulóza a polymery na bázi kyseliny akrylové, například kopolymery amonio-methakrylátu nerozpustné ve vodě. Na druhé straně značně ve vodě rozpustné ethery celulózy, například hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, propylcelulóza, hydroxýethylcelulóza, karboxyethylcelulóza, karboxymethylhydroxyethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza nejsou samotné vhodné pro použití ve formulacích podle vynálezu, jenom jako modifikátory.
Zvláště výhodný povlak krystalů zde užitečný obsahuje , I jako hydrofobní vosk hydrogenovaný ricinový olej a jako materiál tvořícím film nerozpustný ve vodě ethylcelulózu Hydrogenovaný ricinový olej a ethylcelulóza jsou vzájemně vysoce kompatibilní a tvoří po vyschnutí propustné povlaky.
Povlaky alkalizující draselné soli se mohou aplikovat v jediné nebo mnoha vrstvách. Když se použije povlak s jedinou vrstvou, může obsahovat směs hydrofobního vosku a materiálu tvořícího film. Když se použije povlak s mnoha vrstva13 mi, vrstvy mohou jednotlivě obsahovat hydrofóbní vosk, materiál tvořící film nebo směs hydrofobního vosku a materiálu tvořícího film. Ty vrstvy, které obsahují materiál tvořící film mohou též obsahovat změkčovadlo, například acetyl tributylcitrát, triethylcitrát, diethyl ftalát, dibutyl ftalát, glycerol triacetát, dibutyl sebakát a podobně.
Výhodný preparát s kontrolovaným uvolňováním podle vynáιί lezu obsahuje povlaky krystalů s jedinou vrstvou obsahující, směs hydrofobního vosku, materiálu tvořícího film a změkčovadla. Takové směsi vytvářejí po vyschnutí shora uvedené propustné povlaky·. Výhodné preparáty s kontrolovaným uvolňováním podle vynálezu obsahující povlaky se dvěma vrstvami zahrnují prvou vnitřní vrstvu obsahující materiál tvořící film a změkčovadlo nebo hydrofóbní vosk a druhou vnější vrstvu obsahující směs hydrofobního vosku, materiálu tvořícího film a změkčovadlo. Prvá vnitřní vrstva zabezpečuje větší ochranu krystalů a snížené % rozpouštění během doby, zatímco vnější vrstva jednak kontroluje rychlost % rozpouštění a chrání povlečené krystaly, když jsou podrobeny tlaku při tabletování. Zvláště je výhodné zahrnutí materiálu tvořícího film a změkčovado do prvé vnitřní vrstvy, aby se získalo zvýšené spojení povlaku k substrátu alkalizující draselné soli.
Výhodné preparáty s kontrolovaným uvolňováním podle vynálezu obsahující povlaky se třemi vrstvami zahrnují prvou vnitřní vrstvu obsahující materiál tvořící film a změkčovadlo, druhou mezivrstvu obsahující hydrofóbní vosk a třetí vnější vrstvu obsahující směs hydrofobního vosku, materiálu
- 14 tvořícího film a změkčovadlo. Je výhodné použití materiálu tvořícího film a změkčovadlo v prvé vnitřní vrstvě a směsi hydrofobního vosku, materiálu tvořícího film a změkčovadla v třetí vnější vrstvě. Použití hydrofobního vosku v druhé mezivrstvě zabezpečuje sníženou rychlost rozpouštění přes v podstatě homogenní hydrofobní vrstvu, větší ochranu gastrointestinálního traktu a zlepšenou klouzavou a ochrannou funkci povlaků, když jsou povlečené krystaly spojovány do tabletované dávkové formy.
Při vytváření povlaků se nejprve řada složek rozpustí v organickém rozpouštědle, aby vznikl vhodný povlakový lak. Příklady vhodných rozpouštědel jsou alkoholy, například isopropanol, ethanol a methanol, toluen a směsi toluenu s alkoholy, ketony, například aceton a chlorované uhlovodíky, například dichlormethan.
Povlečené krystaly se mohou připravit jakoukoliv obvyklou operací tvořící povlaky, vhodnou povlakovou technikou ve souproudém fluidním loži. Když se takto aplikují, složky povlakového laku se nejprve smíchají při teplotách dostatečných k úplnému rozpuštění v rozpouštědle. Když se složky důkladně rozpustí, směs se vyjasní na čirou. Povlakový lak se udržuje při teplotě vhodné k udržování složek laku v rozpuštěném stavu a pak se rozpráší do fluidního lože obsahujícího fluidizované krystaly alkalizující draselné soli. Krystaly se podrobí řadě povlakových cyklů po dobu asi 1 až 3 hodin. Teplota produktu se udržuje během procesu na méně než 60 °C. Rozpouštědlo se z krystalů mžikově odpaří ve fluidním loži, což nechá souvislou propustnou membránu ve vysušeném
• · · • toto w· » • «to · • to··
povlaku. S výhodou při povlakových operacích bý se mělo použít bezvodé rozpouštědlo a technika fluidního lože by se měla provádět ve velmi suchém procesním vzduchu zbaveném vlhkosti .
Ve výhodném provedení podle vynálezu se povlečené krystaly smíchají a zpevní s farmaceuticky přijatelným vehikulem, aby se získala tabletovaná dávková forma, kde alkalizující'draselná sůl je přítomná v dávkové hustotě alespoň asi 11,18, s výhodou asi 13,0 až 17,0 MEQ na cm3. Alkalizující draselné soli se zapracují do takové dávkové formy v množství alespoň asi 75 % hmotnostních, s výhodou asi 80 až 90 % hmotnostních celkové hmotnosti tablet. Pro přípravu tabletované dávkové formy se· povlečené krystaly alkalizující draselné soli smíchají a zpevní s farmaceuticky přijatelnými vehikuly, které mohou zahrnovat konvenční maziva, látky podporující rozklad a pojivá. Vehikulum a povlečené krystaly se vhodně smíchají pomocí míchačky a tabletují se v tabletovácím lisu s jednou raznicí. Příklady vhodných maziv, které se mohou být zahrnuty do vehikula v dávkových formách podle vynálezu, zahrnují hydrofobní vosky, například hydrogenovaný ricinový olej a hydrogenovaný jedlý olej, soli stearyl fumarátu, mastek a kyselinu stearovou a její soli. Příklady vhodných látek podporující rozklad, které mohou být zahrnuty do vehikula, zahrnují přírodní škrob, předem želatinovaný škrob, hydrogenuhličitan sodný, síúovaný polyvinylpyrrolidon a sodná sůl síúované karboxymethyl celulózy (croscarmellosa sodná). Příklady vhodných pojiv, které mohou být zahrnuty do vehikula, zahrnují koloidní siliku, mikrokrystalickou celu16 fa fa fa fa»·· » · · * * fa fa fafa · · · ·· fa ·*·· fa · fa · fa ··· · • fa fa fa fa >O0 «•fafa « fafa ···♦ fafa fafa lózu, ethylcelulózu nebo jiné ethery celulózy, želatinu, glukózu, akacii, polyvinylpyrrolidon a škrob.
Zvlášť výhodné tabletované dávkové formy podle vynálezu, které zahrnují povlečené krystaly s jedinou vrstvou, zahrnují povlaky krystalů obsahující směsi hydrofobních vosků v množství asi 0,25 až 3,0 % hmotnostních dávkové formy, materiál tvořící film v množství asi 1 až 8 % hmotnostních t dávkové formy a změkčovadlo v množství asi 0 až 1 % hmotnostních dávkové formy.
Zvlášť výhodné tabletované dávkové formy podle vynálezu, které zahrnují povlečené krystaly s dvěma vrstvami, zahrnují prvou vnitřní vrstvu obsahující materiál tvořící film v množství asi 1 až 5 % hmotnostních dávkové formy a změkčovadlo v množství asi 0 až 1 % hmotnostních dávkové formy, nebo hydrofobní vosk v množství asi 0,1-2,0 % hmotnostních dávkové formy, a druhou vnější vrstvu primárně obsahující materiál tvořící film v množství asi 1 až 5 % hmotnostních dávkové formy, změkčovadlo v množství asi 0 až 1 % hmotnostních dávkové formy a hydrofobní vosk v množství asi 0,1 až 2,0 % hmotnostních dávkové formy.
Zvlášť výhodné tabletované dávkové formy ppodle vynálezu, které zahrnují povlečené krystaly s třemi vrstvami, zahrnují prvou vnitřní vrstvu primárně obsahující materiál tvořící film v množství asi 1 až 5 % hmotnostních dávkové formy a změkčovadlo v množství asi 0 až 1 % hmotnostních dávkové formy, a druhou mezivrstvu primárně obsahující hydrofobní vosk v množství asi 0,1 až 2,0 % hmotnostních dávkové formy a třetí vnější vrstvu primárně obsahující materiál ·
• » • 9 99 ·* • « · 9 ·9 9
9 9 9 ·99 • « 9 * ·· · 9
9 ·· 9
9· »♦♦· ··99 tvořící film v množství asi 1 až 5 % hmotnostních dávkové formy, změkčovadlo v množství asi 0 až 1 % hmotnostních dávkové formy a hydrofobni vosk v množství asi 0,1 až 2,0 % hmotnostních dávkové formy.
Zvlášť výhodné vehikula užitečné při výrobě tabletovaných dávkových forem zahrnují hydrofobni vosky, které mohou být stejné jako hydrofobni vosky v povlaku krystalů, nebo s nimi kompatibilní, například hydrogenovaný ricinový olej samotný, nebo smíchaný s hydrogenovaným jedlým olejem, v množství asi 0,30 až 3,0 % hmotnostních dávkové formy, látka podporující rozklad, například kukuřičný škrob, v množství asi 0 až 10 % hmotnostních dávkové formy, a pojivo, například směs mikrokrystalické celulózy a koloidní siliky, v množství asi 1 až 10 % hmotnostních dávkové formy.
Výhodná provedení dávkových forem podle vynálezu jsou popsány v následujících příkladech. Jak se v příkladech a jinde v popise používá, % drobivosti dané tabletované dávkové formy je mírou lomivosti tablety. Čím je nižší drobivost, tím je vyšší schopnost takové tabletované dávkové formy odolávat rozbití při manipulaci. Drobivost se stanoví v souladu s Pharmacopoeial Fórum, (12/16), březen-duben 1990, strana 299. Z tablet, které se podrobí otáčení, se odebírá prach. Ztráta hmotnosti se vypočte jako procento počáteční hmotnosti. Tato procento nebo drobivost je definována jako ztráta hmotnosti v % hmotnost/hmotnost. O specifických testovacích postupech viz poznámka 4 v tabulce 2.
Jak se zde dále používá, doba rozkladu se týká času pro danou tabletovanou dávkovou formu, aby se zcela rozpadla ·· * * ·· ·· ·· «· ·**· ♦ * · ♦ «· · · · · · · · _ Ί □ _ · *··· * · · · · ··· · ·
-1-0 * * * * * · · ♦ **«» » *·♦··· ·· *« v kontrolovaném testovacím přístroji, a je mírou času uplynulého mezi zavedením tablety do vody a průchodem materiálů sítem. Doba rozkladu se vypočte v souladu s European Pharmacopoeia, druhé vydaní, V.5.11. O specifických testovacích postupech viz poznámka 5 v tabulce 2. Analýza doby rozkladu se neprovádí nad 30 minut.
Konečně, jak se zde dále používá v příkladech a jinde v popise % rozpouštění dané tabletované dávkové formy je funkcí rozpouštění alkalizující draselné soli, například hydrogenuhličitanu draselného, v kontrolovaném testu. % rozpouštění se stanoví v souladu s U.S. Pharmacopoeia XXII, strana 1579 (odstavec 711), 1990, s použitím košíkového způsobu (způsob I) při 100 otáčkách za minutu. Rychlost rozpouštění je ovlivněna jak povlakem na krystalech, tak složkami vehikul.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 3 a srovnávací příklady A a B
Dávkové formy, které zahrnují povlečené krystaly hydrogenuhličitanu draselného s jedinou vrstvou
Příklady 1 až 3 níže popisují přípravu dávkových forem v rozsahu vynálezu zahrnujících mnohočásticové krystaly hydrogenuhličitanu draselného povlečené jedinou vrstvou povlaku, obsahující jako své složky ethylcelulózu jako materiál tvořící film a hydrogenovaný ricinový olej jako hydrofobní vosk.
A. Příprava krystalů hydrogenuhličitanu draselného
Krystaly hydrogenuhličitanu draselného se připravily jak ·♦ ·· ·· • · · ♦ · · · ····
- _ ·········« 19 - * ···· · · · · · ··· · · ····· ·« ···* · »· ··· φφ «· je popsáno v US patentové přihlášce pořadové číslo 08/058,579, nyní patent číslo 5,445,805. Použité krystaly mají průměrnou velikost částic v rozmezí asi 800 až 900 gm, a Β. E. T. specifický povrch 0,004 až 0,010 m2/gram a takovou distribuci částic, že přes 90 % hmotnostních krystalů bylo v rozmezí asi 700 až 1000 μιη (alespoň 90 % krystalů se zachytilo na sítě 18 (1000 μπι) . V každé dávce pro povlékání
I.
se použilo 3000 g krystalů hydrogenuhličitanu draselného.
B. Příprava a aplikace povlakového laku pro kontrolované uvolňování
Hydrogenovaný ricinový olej (CUTINA HR<R>, Henkel, USA), ethylcelulóza (ETHOCEL<R> Standard 100 prémium, Dow Chemical Co., USA) a acetyl tributylcitrát (Croeda Universal, LTD,, Anglie) se rozpustily v išoprópyl alkoholu, aby vznikl povlakový lak pro kontrolované uvolňování. CUTINA HR(R), ETHOCELÍR) a acetyl tributylcitrát se rozpustily v rozpouštědle isopropylalkoholu zahříváním v míchačce vybavené vyhřívacím pláštěm při 60-70 °C za intenzivního míchání. Míchání pokračovalo asi jednu hodinu. Po rozpuštění se směs vyjasnila na Čirou. Kompozice povlakového laku se udržovala při teplotě 60-70 °C.
Povlakové laky se nanesly na částice hydrogenuhličitanu draselného ve fluidním loži se souproudým tokem, ve kterém se kontroloval obsah vlhkosti. Povlakový lak se rozprašoval z rozprašovací trysky umístěné na dně přístroje s fluidním ložem GLATT GPCG 3 (GLATT G mbH, Německo) vybaveného Wursterovou trubicí. Krystaly hydrogenuhličitanu draselného se fluidizovaly a teplý povlakový lak se rozprašoval na krystav v ♦
- 20 ly v řadě povlakových cyklů. Procesní proud vzduchu se upravoval podle potřeby, aby zajistil adekvátní pohyb krystalů ve fluidním loži, jak se pokrývaly.
Během povlakového procesu se rozpouštědlo isopropylalkohol mžikově odpařoval z krystalů jak cyklovaly ve fluidním loži. Po ukončení aplikace povlakového laku na krystaly se odstranily jakékoliv stopy zbytkového rozpouštědla ulpívajícího na povlečených krystalech cyklováním ve fluidním loži bez rozprašování laku po 10 minut. Po odstranění zbytkového rozpouštědla se povlečené krystaly ochladily v loži. Množství povlakového laku aplikovaného na krystaly se vypočetlo jako % hmotnost/hmotnost suché látky daného povlaku, rela tivně k nepovlečeným krystalům hydrogenuhliČitanu draselného (povlak/nepovlečené krystaly). Složení povlakových laků použitých v příkladech 1-3 a srovnávacích příkladech A a B, podmínky nanášení použité v daných příkladech a teoretické celkové a procentní výtěžky povlečených krystalů jakož i vypočtená % hmotnost/hmotnost povlaků jsou shrnuty v tabulce
1.
| · | • | • · | • · | • · | ·· |
| • « | • | • * | • 0 | • · | • · |
| • | • · | • · | • | • 0 | • · |
| • | ♦ · · · | ♦ ♦ · | • | • ·* · | • · |
| • | • | « ♦ | • | « | • « |
| ·«·· | • | • * | • ·« · | V < | ·« |
Tabulka 1
Složení a podmínky použité pro přípravu krystalů s jedinou vrstvou povlaku
| Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | |
| Složení povlakového laku: | |||
| CUTINA HR<R) (gramů) | 23,45 | 19,25 | 15,40 |
| ETHOCELtR> (gramů) | 163,45 | 163,45 | 130,76 |
| acetyl . tributylcitrát- | • 8,75 - | 8; 75 ’ ' | ' 7) 00 |
| Isopropyl alkohol (gramů) | 3304,35 | 3308,55 | 2646,64 |
| Celkem (gramů) | 3500,00 | 3500,00 | 2800,00 |
| Podmínky nanášení povlaku: | - * - | ||
| Tok vzduchu (m3/hodina) | 100-171 | 100-180 | 99-166 |
| Doba rozprašování (minut) | 135 | 145 | 100 |
| Teplota rozprašování (°C) | 60,1- | 61, 5- | 63,0- |
| 68,1 | 68,1 | 63,9 | |
| Tlak rozprašování (kPa) | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Rychlost kapaliny (g/minuta) 26-28 | 26-27 | 28-29 | |
| Teplota produktu (°C) | 46-52 | 42-45 | 46-50 |
| Povlečené krystaly: | |||
| Teoretický výtěžek (g) | 3191,1 | 3186,9 | 3151,2 |
| Skutečný výtěžek (g) | 3141,7 | 3122,0 | 3097,0 |
| % výtěžek | 98,5 | 98,0 | 98,0 |
| % hmotnost/hmotnost | 6,37 | 6,23 | 5,04 |
suché látky • · ·
Tabulka 1 (pokračování)
| Srovnávací: Příklad A | Příklad B ΐ | |
| Složení povlakového laku: | ||
| CUTINA HR<R) .(gramů) | 14,85 | i 18,76 |
| ETHOCEL(R) (gramů) | 126,09 | 130,76 |
| acetyl tributylcitrát | 6,75 | 7,00 |
| Isopropyl alkohol (gramů) | 2552,31 | 2643,48 |
| Celkem (gramů) | 2700,00 | 280.0,00 |
| Podmínky nanášení povlaku: | ϊ· | |
| Tok ..vzduchu (m3/hodina). . - · | • 115-127 - | - 50-160· -·- * |
| Doba rozprašování (minut) | 102 | 114 |
| Teplota rozprašování (°C) | 62,7- 65,3 | 63,0-67,6 |
| Tlak rozprašování (Pa) | 266 | 266 |
| Rychlost kapaliny (g/minutah - | 26 ' | ' 26-27 |
| Teplota produktu (°C) | 45-52 | 45-47 |
| Povlečené krystaly: | ||
| Teoretický výtěžek (g) | 3134,0 | 3154,5 |
| Skutečný výtěžek (g) 3087,6 3078,0 | ||
| % výtěžek | 98,5 | 97,6 |
| % hmotnost/hmotnost | * | |
| suché látky | 4,45 | 5,15 |
»* * ·· ·· ·· ♦ · · · Φ Φ Φ « © * « • · · · · · ·» • ·»·· ♦ · φ φ · ·<· » « φ · >·· φ 9 «φφφ > ·· ···· ·· ··
C. Příprava mnohočásticových tablet
Vehikuly pro odpovídající dávkové formy zahrnovaly hydrofobní vosk jako mazivo (CUTINA HR<R>), směs mikrokrystalické celulózy (AVICELÍR) PH 102) a koloidní siliky ' (SYLOIDtR) - W. R, Grace a Co., USA) jako pojivo, kukuřičný škrob jako látku podporující rozklad a hydrogenovaný jedlý olej (LUBRITABCR>, Mendell, USA) jako mazivo raznice. Mnohočásticové povlečené krystaly se smíchaly s vehikuly v krychlové míchačce Erweka AR 400 (J. Engelsman AG, Německo) v následujících proporcích:
| Složka | Gramů složky | % suché hmotnosti |
| v míchačce | dávkové formy | |
| Povlečené krystaly. | ||
| hydřogenuhličitanu · | draselného 850,00 | 85,00 |
| CUTINA HR<R) | 15,00 | 1,50 |
| AVICEL<R> | 76,80 | 7,68 |
| Kukuřičný škrob | 51,20 | 5,12 |
| SYLOID<R> | 3,00 | 0,30 |
| Celkem | 1000,00 | 100 |
Vzniklá směs se pak tabletovala ve Fétte Hanseaten Exacta I tabletovacím lisu s jednou raznicí (Fette, Německo) vybaveného .prostředky pro sledování použité síly na horní a dolní raznice. Každá tableta takto připravená obsahovala 1500 mg hydřogenuhličitanu draselného.
Složení vehikulů, hmotnosti, objemy, tvrdosti a drobívosti tablet, charakteristiky rozpadu a rozpouštění daných tablet příkladů 1 až 3 a srovnávacích příkladů A a B jsou uvedeny v tabulce 2.
·· ·
Tabulka 2
Složení, vlastnosti a charakteristiky tablet zahrnujících krystaly s jedinou vrstvou povlaku
Příklad 1
Příklad 2
Příklad 3
Složení tablet:
| CUTINA HR(R> v povlaku | |||
| (% hmotnost/hmotnost dávkové formy) | 0,76 | 0,62 | 0,50 |
| ’ 'cutína'HR(R) --' (% hmotnost/hmotnost | |||
| dávkové formy) Celková CUTINA HR<R) (% hmotnost/hmotnost | 1,50 | 1,50 | 1,50 |
| dávkové formy) ETHOCEL<R> v povlaku (% hmotnost/hmotnost | 2,26 | 2,12 | 2,00 |
| dávkové formy) Vlastnosti tablet: | 5,3 | 5,8 | 4,3 |
| Průměrná hmotnost tablet | (g)1 1,894 | 1,875 | 1, 854 |
| Průměrný objem tablet (cm3)2 | 1,08 | 1, 05 | |
| Průměrná tvrdost tablet | (N)3 108,5 | 115,5 | 111, |
Charakteristiky tablet:
| Drobivost (%)4 | 0,82 | 0,6 | 1,2 |
| Doba rozpadu (minut)s | 3,23 | 4,6 | 3,6 |
| Poměr TAB/CC6 | 1,8 | 2,0 | 1,5 |
| % rozpouštění (1 hodina)7 | 20,1 | 23,8 | 26,8 |
| % rozpouštění (2 hodiny)7 | 35,6 | 40,5 | 42,3 |
| % rozpouštění (4 hodiny)7 | 56,9 | 62,4 | 65,6 |
| % rozpouštění (6 hodin)7 | 69,4 | 76,3 | 76,6 |
| 9« | * | • 9 | 99 | 99 | 99 | |
| 9 · | • | 9 9 | • 9 | 9 9 | 9 | • |
| • | 9 9 | 9 9 | 9 | 9 9 | • 9 | |
| Λ | ♦ ·♦· | 9 9 9 | 9 9 | «II | • | 9 |
| • | • | • 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| ···· | • | • 9 | • 9 9 9 | «9 | 99 |
| Tabulka 2 (pokračování) | ||
| Složení, vlastnosti a charakteristiky tablet | zahrnujících | |
| krystaly s jedinou vrstvou povlaku | ||
| Srovnávací: Příklad A Složení tablet: CUTINA HRtR> v povlaku (% hmotnost/hmotnost | Příklad B | |
| dávkové formy) CUTINA HR<R) | 0,44 | 0,62 |
| (% hmotnost/hmotnost | ||
| dávkové formy) | 1,50 | 1,50 |
| Celková CUTINA HR<R> | ||
| (% hmotnost/hmotnost^ | .. ... | |
| dávkové formy) ETHOCELtR> v povlaku | * 1,94 | 2,12 |
| (¾ hmotnost/hmotnost | ||
| dávkové formy) Vlastnosti tablet: | 3,6 | 4,3 |
| Průměrná hmotnost tablet (g)1 | 1,843 | 1,854 |
| Průměrný objem tablet (cm3)2 | 1,05 | - |
| Průměrná tvrdost tablet (N)3 | 102 | 134,5 ' |
| Charakteristiky tablet: | ||
| Drobívost (%)4 | 3,8 | 0,18 |
| Doba rozpadu (minut)s | 2-6 | 9,30 |
| Poměr TAB/CCe | 1,3 | 1,1 |
| % rozpouštění (1 hodina)7 | 29,1 | 19,7 |
| % rozpouštění (2 hodiny)7 | 46,1 | 36,5 |
| % rozpouštění (4 hodiny)7 | 66,8 | 56,4 |
| % rozpouštění (6 hodin)7 | 76,4 | 69,3 |
| • 0 | • | • 0 | ·· | ·* | |
| • .0 | • | • « | • · | • 0 | • 0 |
| • 0 | 0 · | 0 | • · | • · | |
| • | »000 · | * 0 | • 9 | 0« · | • · |
| • | • · | • | • ♦ | ||
| ···· | • | • 0 | ··♦· | • 0 | 0* |
Poznámky k tabulce 2:
1) Dvacet tablet se jednotlivě zvážilo pomocí vah Mettler A1000. Pak se stanovila průměrná hmotnost tablet.
2) Objem tablet se stanovil vážením pyknometru naplněného rtutí v jednotkách gramy (A) a pak stanovením hmotnosti pyknometru umístěním každé tablety (hmotnost v gramech = (a)) do plného pyknometru a novým vážením naplněného pyknometru. Hustota tablet v gramech na cm3 (y) se vypočetla podle následujícího vzorce:
y = (a x 13,546)/(A - B + a), kde 13,546 je hustota rtuti.
Objem tablet v cm3 je potom a/y. Toto stanovení se provedlo dvakrát a stanovil se průměrný objem tablet.
3) Tvrdost každé z šesti tablet se měřila pomocí Schleunigerova měřiče tvrdosti typ E/205 (Schleuniger, Německo).
4) Drobivost se stanovila v souladu s Pharmacopoeial Fórum, (12/16), březen-duben 1990, strana 299. Z tablet se odebral prach na sítě číslo 100 (ASTM, 18 mesh) stlačeným vzduchem nebo jemným štětcem a pak zvážily. Tablety se daly do prázdného přístroje a po čtyřech .minutách otáčení rychlostí 100 otáček za minutu se z tablet odebral.prach jako dříve a vážilo se. Ztráta hmotnosti se vypočetla jako procenta počáteční hmotnosti. Tato procenta nebo drobivost je definována jako ztráta hmotnosti v % hmotnost/hmotnost.
5) Doby rozpadu se vypočetly v souladu s European Pharmacopoeia, druhé vydání, V.5.11, v Érweka ZT3-U (J. Engelsman AG, Německo). Doba rozpadu (čas uplynulý mezi zavedením tablety do vody a průchodem materiálů sítem) se zaznamenal • ·
to · • ♦to • toto· ·»·· ♦ « to · • to · · • ♦ to ♦ · « • to * « to to · pro každou z šesti tablet. Analýza doby rozkladu se neprováděla za 30 minut.
6) Poměr rychlostí uvolňování (¾ rozpouštění) tablet (TAB) k povlečeným krystalům (CC) po 1 hodině.
7) Standardní roztoky A a B se připravily zavedením
2,25 g (A) a 22,5 g (B) do 500 ml baněk. Rozpouštějící medium (O,1N HC1) se přidalo do každé baňky, aby rozpustilo chlorid draselný na objem 7,0 ml. 7,0 ml se zředil na 250,0 ml dalším rozpouštějícím mediem. % rozpouštění se stanovilo v souladu s U.S. Pharmacopoeia XXII, strana 1579 (odstavec 711), 1990, a množství draselné soli rozpuštěné se stanovily periodicky v hodinových úsecích.
Tablety popsané v srovnávacím příkladu A obsahovaly 0,44 % CUTINA HR<R) a 3,'6 % ETH0CEL<R>- v povlaku krystalů. Tyto tablety nevykazovaly dostatečnou adhezi mezi povlečenými krystaly, aby umožnily vhodnou pevnost tablet, například menší něž 2% drobivost po tabletování.
Tablety popsané v srovnávacím příkladu B obsahovaly 2,12 % CUTINA HR(R) a 4,3 % ETHOCELtR) v povlaku krystalů. Toto množství ETHOCELCRÍ nebylo přiměřené, aby posunulo adhezní charakteristiku dodanou krystalům pomocí CUTINA HR<R) a tedy doba rozpadu tablet se zvýšila.
Příklad 2 ukazuje potřebu vyšších hladin ETH0CELtR>, když se použijí vyšší hladiny CUTINA HR.
Příklad__4 a srovnávací příklad C
Dávkové formy, které zahrnují povlečené krystaly hydrogenuhličitanu draselného s dvěma vrstvami
- 28 · Φ
Φ « ·· • ·♦♦·»♦Φ • · ·· «·· ·99 • Φ · φ · φ φ · · · φ φ φφφφ φ φ φ φ φ
Φ··· φφ φφ
Příklad 4 popisuje přípravu dávkových forem zahrnujících. mnohočásticové krystaly hydrogenuhličitanu draselného povlečené dvěma vrstvami povlaku, obsahující ethylcelulózu jako materiál tvořící film a hydrogenovaný ricinový olej jako hydrofobní vosk.
A.' Příprava a aplikace povlakového laku pro'kontrolované uvolňování
Použily se stejné krystaly hydrogenuhličitanu draselného a povlakové materiály jako v předešlých příkladech. Krystaly se povlékly dvěma vrstvami povlakového laku. Povlakový lak prvé vnitřní vrstvy obsahoval isopropyl alkohol a CUTINÁ HŘ<R), povlakový lak druhé vnější vrstvy obsahoval směs isopropyl alkoholu, ETHOCEL<R>, acetyl tributylcitrátu a CUTINAHR<R>.
Složení povlakových laků použitých v každé vrstvě, podmínky nanášení použité v daných příkladech a teoretické, celkové a procentní výtěžky povlečených krystalů jakož i vypočtená % hmotnost/hmotnost povlaků jsou shrnuty v tabulce
3.
Každá směs povlakových laků se připravila jako v příkladě 1 a krystaly se povlékly laky podle způsobů popsaných v příkladě 1. Po nanesení prvé vrstvy se směs povlakového laku druhé vnější vrstvy nanesla na povlečené krystaly ve fluidním loži.
Φ · • · © · · • ♦ ©«· · *
Tabulka 3
Složení a podmínky použité pro přípravu krystalů vrstvami povlaku
Příklad 4 a srovnávací př
| Složení povlakového laku: | Vrstva 1 | Vrstva 2 |
| CUTINA HRCR5 (gramů) | 25,80 | |
| ETHOCEL<R> (gramů) | 51,37 | |
| acetyl tributylcitrát | 2,75 | |
| Isopropyl alkohol (gramů) | 1045,88 | 490,2 |
| Celkem (gramů) | 1100,00 | 516,00 |
| Podmínky nanášení povlaku: | ||
| Tok vzduchu (m3/hodina) | 50-73 | 55-125 |
| Doba rozprašování (minut) | 17 | 66 |
| Teplota rozprašování (°C) | 64,0-64,06 | 61,1-64 |
| Tlak rozprašování (Pa) | 266 | 266 |
| Rychlost kapaliny (g/minuta) | 26-28 | 26 |
| Teplota produktu (°C) | 42-51 | 41-45 |
| Povlečené krystaly: | ||
| Teoretický výtěžek (g) | 3118,8 | |
| Skutečný výtěžek (g) | 3049,0 | |
| % výtěžek | 97,8 | |
| % hmotnost/hmotnost | 3,96 |
suché látky ,4
« · · • · · « · · ·· • · · 9 · • · ·· • » * © »· b ·· ····
B. Příprava mnohočásticových tablet jako v přík- / až 3 a srovnávacích příkladech A a B. Vehikulum použiVehikulum použité v příkladě 4 byl stejný ladech té ve srovnávacím příkladě C byl stejný, pouze se použilo
7,5 g CUTINA HR<R> (7,5 % CUTINA HRcr>) 81,3 g AVICEL a 54,2 g kukuřičného škrobu.
Složení vehikulů a směsi tablet, hmotnosti, objemy, tvrdosti a drobivosti tablet, charakteristiky rozpadu a rozpouštění daných tablet příkladu 4 a srovnávacího příkladu
C jsou uvedeny v tabulce 4.
. » *!’ · • * · · « • h « ' • w ·««· < ·
Tabulka
Složení, krystaly vlastnosti a charakteristiky tablet s dvěma vrstvami povlaku
Příklad 4 Srovnávací zahrnující příklad C
Složení tablet:
| CUTINA HR(r> v povlaku | ||
| (¾ hmotnost/hmotnost | ||
| dávkové formy) | 1,16 | 1,16 |
| CUTINA HR<R) | ||
| (% hmotnost/hmotnost | ||
| dávkové formy) | 1,50 | 0,75 |
| Celková CUTINA HR<R> | ||
| (% hmotnost/hmotnost | rf·. . | |
| dávkové formy) | 2,66 | 1,91 |
| ETHOCEL<R) v povlaku | ||
| (¾ hmotnost/hmotnost | ||
| dávkové formy) | 2,65 | 2,65 |
| Vlastnosti tablet: | ||
| Průměrná hmotnost tablet (g)x | 1,834 | 1,834 |
| Průměrný objem tablet (cm3)2 | 1,04 | 1,04 |
| Průměrná tvrdost tablet (N)3 | 125 | 131 |
| Charakteristiky tablet: | ||
| Drobivost (%)4 | 0,81 | 0,1 |
| Doba rozpadu (minut)3 | . 7-11 | 3 |
| Poměr TAB/CC6 | 1,3 | 1, i |
| % rozpouštění (1 hodina)7 | 43,0 | 53,9 |
| % rozpouštění (2 hodiny)7 | 55,8 | 76,5 |
| % rozpouštění (4 hodiny)7 | 80,1 | 78,4 |
| % rozpouštění (6 hodin)7 | 84,0 | 91,5 |
| Viz tabulku 2 pro poznámky 1-7. |
Tablety popsané ve srovnávacím příkladě
C ·
• *9
99999 • · • · a «· obsahovalý|| stejné povlečené krystaly jako v příkladě 4. Rozdíl tvořila snížená koncentrace CUTINA HR<r> ve vehikulu ve srovnávacím srovnání s příkladem 4 (1,50 %) . Zatímco tablety příkladu tění, snížená hladina srovnávacím příkladě C vykazovaly krajní zpoždění rozpoušCUTINA HR(R> v 0,75 % vehikulu ve nezabezpečila dostatečnou adhezi mezi povlečenými krystaly, aby umožnily dostatečnou ochranu povlaku krystalů při lisování a tedy rychlost rozpouštění se zvýšila.
Další tabletované dávkové formy s dvěma vrstvami povlaku se připravily z prvé vnitřní vrstvy obsahující isopropyl alkohol, ETHOCEL<R> a acetyl tributylcitrát a druhé vnější vrstvy obsahující směs isopropyl alkoholu, ETHOCEL<R>, acetyl tributylcitrátu a CUTINA HR<r>. Krystaly hydrogenuhličitanu draselného se povlékly laky, jak je popsáno v předešlých příkladech, a smíchaly se a lisovaly se s vehikulem, jak je popsáno v předešlých příkladech. Toto provedení zahrnuje povlaky krystalů obsahující vnitřní vrstvu ethylcelulóza/ acetyl tributylcitrát a vnější vrstvu ethylcelulóza/ acetyl tributylcitrát/hydrogenovaný ricinový olej .
Příklady 5 až 8 a srovnávací příklady D a E
Dávkové formy, které zahrnují povlečené krystaly hydrogenuhličitanu draselného s třemi vrstvami
Příklady 5 až 8 popisují přípravu dávkových forem zahrnujících mnohočásticové krystaly hydrogenuhličitanu drasel-
« · ♦ · · *···« φ · ♦ »Μ něho povlečené třemi vrstvami povlaku, obsahující jako jeho složky ethylcelulózu jako materiál tvořící film a hydrogenovaný ricinový olej jako hydrofobní vosk.
A. Příprava a aplikace povlakových laků pro kontrolované uvolňování
Použily se stejné krystaly hydrogenuhličitanu draselného a povlakové materiály jako v předešlých příkladech. Krystaly se povlékly třemi vrstvami povlakového laku. Povlakový lak prvé vnitřní vrstvy obsahoval isopropyl alkohol, ETHOCELCR> a acetyltributylcitrát, povlakový lak druhé mezivrstvy obsahoval isopropylalkohol a CUTINA’ HR<R> a povlakový lak třetí vnější vrstvy obsahoval směs isopropyl alkoholu, ETHOCELÍR>, acetyl tributylcitrátu a CUTINA HR<R> .
Složení povlakových laků použitých v každé vrstvě v příkladech 5 až 8, podmínky nanášení použité v daných příkladech a teoretické, celkové a procentní výtěžky povlečených krystalů jakož i vypočtená % hmotnost/hmotnost povlaků j sou shrnuty v tabulce 5.
Každá směs povlakových laků se připravila a krystaly se povlékly laky podle způsobů popsaných v předešlých příkladech. Každá vrstva se nanesla postupně ve fluidním loži, jak se popisuje shora.
Vehikulum použité pro takové tabletované dávkové formy byl stejný, jak se popisovalo v předešlých příkladech. Směsi povlečených krystalů a vehikulů se smíchaly a tabletovaly, jak je popsáno v příkladě 1.
| • to | • « · .; · . | |
| • · » | to · | to |
| to · ·♦· | « · to | • to |
| • · | to · | to- |
| « ·· · to | to··· |
Tabulka 5
Složení a podmínky použité pro přípravu krystalů s vrstvami povlaku
Příklady 5 a 6
| Složení povlakového laku: | Vrstva 1 | Vrstva 2 | Vrstva 3 |
| CUTINA HRír> (gramů) | 26,80 | f 9,90 | |
| ETHOCEL<R) (gramů) | 51,37 | 84,06 | |
| acetyl tributylcitrát | 2,75 | 4,50 | |
| Isopropyl alkohol (gramů) | 1045,88 | 490,2 | 1701,54 |
| Celkem (gramů) | 1100,00 | 516,00 | 1800,00 |
| Podmínky nanášení povlaku: | X - | ||
| Tok vzduchu (m3/hodina) | 100-150 | 50-90 | 95-135 |
| Doba rozprašování (minut) | 31 | 14 | 57 |
| Teplota rozprašování (°C) | 61,4-63,2 | 60,5-61,4 | 61,9-67,7 |
| Tlak rozprašování (Pa) | 266 | 266 | 266 |
| Rychlost kapaliny (g/minuta) 27 | 25-28 | 26-28 | |
| Teplota produktu (°C) | 40-50 | 38-45 | 40-45 |
Povlečené krystaly:
Teoretický výtěžek (g) Skutečný výtěžek (g) % výtěžek % hmotnost/hmotnost suché látky
3171,0
3098,0
97,7
5,70 • fa fa fa · * · · ·· « fa fa fa fa fa fa » · 9 fa fa fa fa fa « fa fa·· · fa ♦ •«fafa fa ·· ···« ·· «·
Tabulka 5 (pokračování)
Složení a podmínky použité pro přípravu krystalů s třemi vrstvami povlaku
| Příklad 7 a | srovnávací | příklad D | |
| Složení povlakového laku: | Vrstva | 1 Vrstva | 2 Vrstva 3 |
| CUTINA HRCR) (gramů) | 26,80 | 9,90 | |
| ETHOCEL<R) (gramů) | 84,06 | 84,06 | |
| acetyl tributylcitrát | 4,50 | 4,50 | |
| Isopropyl alkohol (gramů) | 1711,44 | 490,20 | 1701,54 . |
| Celkem (gramů) | 1100,00 | 516,00 | 1800,00 |
| Podmínky nanášení povlaku: | |||
| Tok vzduchu (m3/hodina) | 101-164 | 55-75 | 63-115 |
| Doba rozprašování (minut) | 65 | 15 | . 55 |
| Teplota rozprašování (°C) | 60,4-62,' | 7 60,0-62,6 63,0-65,4 | |
| Tlak rozprašování (Pa) | 266 | 266 | 266 |
| Rychlost kapaliny (g/minuta) 27-30 | 24-26 | 26-27 | |
| Teplota produktu (°C) | 44-54 | 44 | 40-45 |
| Povlečené krystaly: | |||
| Teoretický výtěžek (g) | 3202,5 | ||
| Skutečný výtěžek (g) | 3137,8 | ||
| % výtěžek | 98,0 |
% hmotnost/hmotnost suché látky
6,75
Tabulka 5 (pokračování)
Složení a podmínky použité pro přípravu krystalů s třemi vrstvami povlaku
| Příklad 8 a srovnávací příklad E | |||
| Složení povlakového laku: | Vrstva | 1 Vrstva | 2 Vrstva 3 |
| CUTINA HR<R) (gramů) | 12,0 | 9,90 | |
| ETHOCEL<a’ (gramů) | 51,37 | 84, 06 | |
| acetyl tributylcitrát | 2,75 | 4,50 | |
| Isopropyl alkohol (gramů) | 1045,88 | 504,0 | 1701,54 |
| Celkem (gramů) | 1100,00 | 516,00 | 1800,00 |
| Podmínky nanášení povlaku: | |||
| Tok vzduchu (m3/hodina) | 128-150 | 55-110 | 85-120 |
| Doba rozprašování (minut) | 28 | 15 | 62 |
| Teplota rozprašování (°C) | 61,5-63,4 | 60,0-63,0 61,8-67,5 | |
| Tlak rozprašování (Pa) | 266 | 266 | 266 |
| Rychlost kapaliny (g/minuta) 26 | 25 | 26 | |
| Teplota produktu (°C) | 45-50 | 38-45 | 37-45 |
| Povlečené krystaly: | |||
| Teoretický výtěžek (g) | 3157,2 | ||
| Skutečný výtěžek (g) | 3190,0 | ||
| % výtěžek | 98,5 | ||
| % hmotnost/hmotnost | • | 5,24 |
suché látky
V
| * 4 4 | • • · | b 4 4 4 4 4 4 | 4 4 4 4 | 4 « • 4 |
| 4 | • 444 | • 44 4 4 | • 44 | • · |
| 4 | 4 | 4 4 4 | 4 | 4 4 |
| ·««· | 4 | 44 4«*4 | 4 4 | 4 |
B. Příprava mnohočásticových tablet
Vehikuly použité v příkladech 5 a 7 byly stejné jako použité v příkladech 1 až 3 (1,50% CUTINA HRÍR>). Vehikuly použité v příkladech 6 a 10 byly stejné jako použité v příkladě 4 (0,75% CUTINA HRtR>). Vehikulum použité v srovnávacím příkladě E byl stejný jako použité v příkladech 1 až 3 (1,50% CUTINA HR<R>) a vehikulum použité ve srovnávacím příkladě D byl podobný jako použité v předešlých příkladech, pouze se nepřidala žádná CUTINA HRÍR> (0 % CUTINA HR<RJ) a přidalo se 85,8 g AVICEL<R> a 57,2 g kukuřičného Škrobu. Ve všech případech se povlečené krystalů a vehikuly smíchaly a tabletovaly jako v příkladě 1.
Složení vehikulů a směsi tablet, hmotnosti, objemy, tvrdosti a drobivosti tablet, charakteristiky rozpadu a rozpouštění daných tablet příkladů 5 až 8 a srovnávacích příkladů D a E jsou uvedeny v tabulce 6.
| · · · | 9 9 | 9 9 | 9 9 9 | 9 | |
| ♦ | • 9 | 9 9 | • | • 9 9 | 0 |
| • | 9 99 0 | 0 9 · | 9' 9 | 90 9V | 9 |
| • | ·' | ·· · | 9 | 0 9 | 9 |
| « * · · | • | 9 9 | 0 099 | 9 9 0 | 0 |
Tabulka 6
| Složení, vlastnosti a | charakteristiky tablet | zahrnující | |
| krystaly s třemi vrstvami povlaku Příklad 5 | Příklad 6 | Příklad 7 | |
| Složení tablet: CUTINA HR<R) v povlaku (% hmotnost/hmotnost | |||
| dávkové formy) | 1,16 | 1,16 | 1,13 |
| CUTINA HR (% hmotnost/hmotnost | |||
| dávkové formy) | 1,50 | 0,75 | 1,50 |
| Celková CUTINA HR<RJ | |||
| (% hmotnost/hmotnost | >. | ||
| dávkové formy) | 2,66 | 1,95 | 2,63 |
| ETHOCELCR) v povlaku | |||
| (% hmotnost/hmotnost dávkové formy) | 4,3 | 4,3 | 6,3 |
| Vlastnosti tablet: | |||
| Průměrná hmotnost tablet | (g)x 1,866 | 1,866 | 1,860 |
| Průměrný objem tablet (cm3)2 1,07 | 1,07 | 1,8 | |
| Průměrná tvrdost tablet | (N)3 115 | 121 | 110,7 |
| Charakteristiky tablet: Drobivost (%)4 | 0,2 | 0,2 | 0,35 |
| Doba rozpadu (minut)3 | 2-7 | 3-5 | 4-15 |
| Poměr TAB/CC6 | 2,0 | 2,5 | 1,6 |
| % rozpouštění (1 hodina) | 7 14,4 | 18,0 | 10,0 |
| % rozpouštění (2 hodiny) | 7 22,7 | 28,7 | 17,6 |
| % rozpouštění (4 hodiny) | 7 40,3 | 47,5 | 29,4 |
| % rozpouštění (6 hodin)7 | 43,1 | 56,6 | 38,7 |
Viz tabulku 2 pro poznámky 1-7.
| * · | « | * | • | • 9 · · | * | • |
| • | • · | • | « | é · · | ||
| • | • · | « | • « ··· | • | • | |
| ♦ | • | • · | * | • | ||
| • | • | ···« ·* | • · |
Tabulka 6 (pokračování)
Složení, vlastnosti a charakteristiky tablet zahrnující krystaly s třemi vrstvami povlaku
S. příklad D
Příklad 8 S. příklad E
Složení tablet:
CUTINA HR<R) v povlaku (% hmotnost/hmotnost dávkové formy)
CUTINA HRcr/
1,13
0,70 0,,70 (% hmotnost/hmotnost
| dávkové formy) | 0 | 1,50 | 0,75 |
| Celková CUTINA HR<R) | |||
| (% hmotnost/hmotnost | |||
| dávkové formy) | 1,13 | 2,20 | 1,45 |
| ETHOCEL<R> v povlaku | |||
| (% hmotnost/hmotnost | |||
| dávkové formy) | 6,3 | 4,3 | 4,3 |
| vlastnosti tablet: | |||
| Průměrná hmotnost tablet (g) | 1 1,837 | 1,856 | 1, 856 |
| Průměrný objem tablet (cm3)2 | 1,0'9 | 1,05 | 1,06 |
| Průměrná tvrdost tablet (N)3 | 152 | 129 | 130 |
| Charakteristiky tablet: | |||
| Drobivost (%)4 | 0,1 | 0,3 | 0,25 |
| Doba rozpadu (minut)3 | 1-2 + | 5-13 | 2-7 |
| Poměr TAB/CC6 | 5,9 | 1,1 | 3-4 |
| % rozpouštění (1 hodina)7 | 33,7 | 14,8 | 35,5 |
| % rozpouštění (2 hodiny)7 | 48,8 | 26,0 | 52,5 |
| % rozpouštění (4 hodiny)7 | 65,6 | 41,1 | 69,7 |
| % rozpouštění (6 hodin)7 | 73,3 | 54,5 | 82,7 |
Viz tabulku 2 pro poznámky 1-7.
* ♦ · ··*· · · v · • · · * to * to * toto » ···· to · · toto ·«· to to • * · to to to** <··« · toto ···♦ toto to ·
Tablety popsané ve srovnávacích příkladech D a E obsahovaly stejné povlečené krystaly jako v příkladech 7 a 8. Snížená koncentrace CUTINA HR<r’ ve srovnávacích příkladech D a E nezabezpečila dostatečnou ochranu při lisování, což vedlo k podstatnému poškození povlečených krystalů, jak se odráží v jejich relativně vysokých poměrech TAB/CC.
Příklady 9 a 10 a srovnávací příklady F až H
Porovnání dávkových forem, které zahrnují různé látky tvořící film a hydrofobní vosky
Charakteristiky rozpouštění formulací zahrnujících kompatibilní materiál tvořící film (ethylcelulózu) a hydrofobní vosk (hydrogenovaný ricinový olej), které jsou oba rozpustné v isopropanolu (příklady 9 a 10) se porovnávaly s formulacemi zahrnujícími nekompatibilní materiál tvořící film (ethylcelulózu) a hydrofobní vosk (parafinový vosk), které nejsou rozpustné v stejném rozpouštědle (isopropanolu) a v něm mísitelné.
Dané formulace se lišily primárně v tom, že příklady 9a 10 obsahovaly CUTINA HR<R), zatímco parafinový vosk, tvrdý parafin (jak je definován v British Pharmacopoeia) se dal do povlaků srovnávacích příkladů F až H. Povlaky s jedinou vrstvou se připravily v preparacích příkladů 10 a srovnávacích příkladech F až H a připravily se způsobem popsaným v příkladě 1. Povlaky s třemi vrstvami se připravil na krystalech příkladu 10, připravených jak je popsáno v příkladech 5 až 8. (Srovnávací příklady F až H jsou analogické příkladu 1 jak Pedersen aj. US patent číslo 4,572,833 a Roswall aj.
© · ©
9 9
«·« 9 · · · 9 9 9 9
999 99 * 9 9 »9 • 9999 9 9 9 9 9· • 9 9·<
•«99 9 99 ©999
US patent Číslo 4,574,080). V každém případě vahikulum stejné složení a připravil se stejným způsobem, jak je sáno v příkladě 1. Charakteristiky rozpouštění daných preparátů povlečené krystalů a tabletovaných dávkových forem jsou uvedeny v tabulce 7 níže:
Tabulka 7
Porovnání charakteristiky rozpouštění hydrogenuhličitanu draselného z formulací zahrnujících různé látky tvořící film hydrofobní vosky % rozpouštění7 hydrogenuhličitanu draselného po hodinách
| Příklad | 1 | 2 | 4 | 6 | 10 15 | TAB/CC6 | |
| (po | 1 hodině) | ||||||
| Příklad 9 | |||||||
| Tablety | 17,3 | 31,0 | 53,6 | 66,6 | 82,9 - | 1,47 | |
| Povlečené krystaly Příklad 10 | 11, 7 | 23,9 | 41, 6 | 71,4 | 88,2 - | ||
| Tablety | 10,0 | 17,6 | 29,4 | 38,7 | - | 1,48' | |
| Povlečené krystaly Příklad F | 6, 8 | 13,3 | 23,4 | 34,5 | |||
| Tablety | 32,2 | 44,2 | 60,4 | 71,8 | - | - | 8,94 |
| Povlečené | 3,6 | 6,5 | 13,0 | 20,4 | 36,3 | 58,4 | |
| krystaly Příklad G Tablety | 27,6 | 43,3 | 61,7 | 74,6 | 9,52 | ||
| Povlečené krystaly Příklad H | 2,0 | 5,0 | 10,3 | 16,5 | |||
| Tablety | 27,4 | 41,5 | 59,6 | 71,2 | - | - | 10,96 |
| Povlečené | - | - | - | 13,1 | 24,4 | 41,9 |
krystaly
| • · | • | • | • | ·· ·. · | • | • |
| * | • · | to | • | toto'· | *· | |
| to | • •toto | • I · | • | • to. ··· | • | • |
| • | • | • | • | · · | to | • |
| ♦ ··· | • | • · | ··*♦ ·· | ·· |
Viz tabulku 2 pro poznámky 6-7.
Jak je ukázáno v tabulce 7 a je zřejmé ze srovnání obrázků 1A a 1B s obrázky 2A, 2B a 2C, poměr % rozpouštění tablet obsahujících povlečené krystaly zahrnující směsi nekompatibilního materiálu tvořícího film a hydrofobního vosku k % rozpouštění povlečených krystalů před tabletováním do dávkové formy dokazuje reakci takových kompatibilních směsí během tabletování. Následné neuspořádané zvýšení rychlostí uvolňování z tabletovaných dávkových forem připravených z takových směsí je rozdílná od podílů ukázaných dávkovými formami podle vynálezu zobrazenými na obrázcích 1A a 1B. Oba obrázky 1A a 1B zobrazují poměr blízký jedné.
Další testování naznačilo, že poškození povlaku krystalů zobrazené na obrázcích 2A, 2B a 2C také naznačilo stabilitní problémy při skladování za lehce zvýšených teplot a relativně vysoké vlhkosti (30-40 °C a 70% RV),
Zatímco výhodná provedení podle vynálezu byla popisována v předešlých příkladech, odborníci budou chápat, že je možné dělat různé změny a modifikace, aniž by se ustoupilo od ducha a rozsahu vynálezu. Proto předchozí popis by se měl chápat jako osvětlující, a nikoliv jako limitující smysl a rozsah vynálezu definovaný v následujících nárocích.
Claims (11)
-
V * * ♦· • φ a • • • * · • * • ···· ¥ · • ♦ ¥ • ·· • • • • ♦ * • • ©··· * • • ♦ ·· * • » a a PATENTOVÉ NÁROKY1. Mnohočásticový preparát s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl jako aktivní složku, vhodný pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podávání, obsahující:(a) množinu jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli, krystaly mají poměry stran částic menší než 3:1, velikost částic větší než 500 gm, střední hmotnostní velikost částic větší než 700 gm a B. E. T. specifický povrch menší než 0,015 m2/gram, (b) povlak na každém krystalu alkalizující draselné soli, vytvořený uložením z povlakového laku obsahujícího hydrofobní vosk a kompatibilní materiál tvořící film vybraný ze skupiny sestávající z etherů celulózy a polymerů na bázi kyseliny akrylové, hydrofobní vosk a materiál tvořící film jsou oba nerozpustné ve vodě a rozpustné ve stejném rozpouštědle, jsou mísitelné vzájemně v laku použitém ke tvorbě povlaku a tvoří pevnou, ale tenkou, propustnou membránu ve vyschlém povlaku, povlečené krystaly jsou schopné tabletování do dávkové formy, ve které alkalizující draselná sůl tvoří alespoň 75 % hmotnostních hmotnosti tablet. - 2. Mnohočásticový preparát s kontrolovaným uvolňováním podle nároku 1 dále obsahující farmaceuticky přijatelné vehikuly zamíchané a zpevněné s povlečenými krystaly, aby se
* · · · fa · ♦ ··'!·> fa fa · *7 · i ·:’ · 1- fa fa 44 • fafafa· fafa · · ♦! • fa fa, · · ···.·«* fa- etí.· faVfafa fa ·· fafa*,· ·· ty.·· získala tabletovaná dávková forma, ve které alkalizující*'draselná sůl je přítomná v dávkové hustotě alespoň 11,18 miliekvivalentů na cm3. - 3. Tabletovaná dávková forma podle nároku 2, ve které aktivní složky tvoří alespoň asi 75 % hmotnostních celkové hmotnosti tablet.
- 4. Tabletovaná dávková forma podle nároku 2, ve které farmaceuticky přijatelné vehikulum obsahuje:(a) pojivo v množství 1-10 % hmotnostních-tabletované dávkové formy, (b) hydrofobní vosk, který je stejný nebo kompatibilní s hydrofobním voskem v povlaku krystalů přítomný v množství 0,30 až 3,0 % hmotnostních dávkové formy (c) látku podporující rozklad v množství asi v množství 0 až 10 % hmotnostních dávkové formy.
- 5. Tabletovaná dávková forma podle nároku 2, ve které každý povlak krystalů je směs jediné vrstvy hydrofobního vosku v množství 0,25 až 3,0 % hmotnostních tabletované dávkové formy, materiálu tvořícího film v množství 1 až 8 % hmotnostních tabletované dávkové formy a změkčovadlo v množství asi 0 až 1 % hmotnostních tabletované dávkové formy.
- 6. Tabletovaná dávková forma podle nároku 2, ve které každý povlak krystalů obsahuje:(a) prvou vnitřní vrstvu obsahující materiál tvořící ··· »·«· Β · 9 • ·· · · · · » ·· • ·*···!· · · * · · ♦ · · » Β · · ·Β » » ·»·· · ·· ···· 9999 film v množství 1 až 5 % hmotnostních tabletované dávkové formy a změkčovadlo v množství 0 až 1 % hmotnostních tabletované dávkové formy, nebo hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostních tabletované dávkové formy, a (b) druhou vnější vrstvu obsahující materiál tvořící film v množství 1 až 5 % hmotnostních tabletované dávkové Λ formy, změkčovadlo v množství 0 až 1 % hmotnostních tableto<s vane dávkové formy a hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostních tabletované dávkové formy.
- 7. Tabletovaná dávková forma podle nároku 2, ve které< každý povlak krystalů obsahuje:(a) prvou vnitřní vrstvu obsahující materiál tvořící film v množství 1 až 5 % hmotnostních tabletované dávkové formy a změkčovadlo v množství 0 až 1 % hmotnostních tabletované dávkové formy (b) druhou mezivrstvu obsahující hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostních tabletované dávkové formy, (c) třetí vnější vrstvu obsahující materiál tvořící film v množství 1 až 5 % hmotnostních tabletované dávkové formy, změkčovadlo v množství 0 až 1 % hmotnostních tabletované dávkové formy a hydrofobní vosk v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostních tabletované dávkové formy.
- 8. Preparát s kontrolovaným uvolňováním podle nároku 1, ve kterém hydrofobní vosk v povlaku krystalů je hydrogenovaný ricinový olej a materiál tvořící film je ethylcelulókontrolovaným uvolňováním.· V·’· i ζ· ? ·.· · .♦ · • ·· • ··< · •« «···0 za.
- 9. Mnohočásticový preparát sI obsahující alkalizující draselnou ivhodný pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální sůl jako aktivní složku, '7 ί1 podávání, obsahuj ící:(a) množinu jednotlivých krystalů alkalizující draselné soli, krystaly mají poměry stran částic menší než 3:1, velikost částic větší než 500 μτη, střední hmotnostní velikost částic větší než 700 μτή a B. E. T. specifický povrch menší než 0.015 ma/gram, (b) povlak na každém krystalu alkalizující draselné soli, vytvořený uložením z povlakového laku obsahujícího hydrofobní vosk a kompatibilní materiál tvořící film vybraný ze skupiny sestávající z ethérů celulózy a polymerů na bázi kyseliny akrylové, hydrofobní vosk a materiál tvořící film jsou oba nerozpustné ve vodě a rozpustné ve stejném rozpouš tědle, jsou mísitelné vzájemně v laku použitém ke tvorbě povlaku a tvoří pevnou, ale tenkou, propustnou membránu ve vyschlém povlaku, povlečené krystaly jsou schopné tabletování do dávkové formy, ve které alkalizující draselná sůl tvoří alespoň 75 % hmotnostních hmotnosti tablet.
- 10. Mnohočásticový preparát s kontrolovaným uvolňováním podle- nároku 1 dále obsahující farmaceuticky přijatelné vehikuly zamíchané a zpevněné s povlečenými krystaly, aby se získala tabletovaná dávková forma, ve které alkalizující « « · « · «* • · · · •· · · ♦· « «· · • ·· • · ····γ.ν. £-1 draselná sůl je přítomná v dávkové hustotě alespoň 11,18 mi-1^ liekvivalentů na cm3.
- 11. Tabletovaná dávková forma podle nároku 10, ve které krystaly hydrogenuhličitanu draselného mají střední hmot- nostní velikost částic 800 až900 μτη, Β. E. T. specifický povrch 0,004 až 0,010 m2/gram, distribuci částic takovou, že přes 90 % hmotnostních krystalů má střední velikost částic v- rozmezí 700 až 1000 μτη a dávkovou hustotu alespoň 13,0 mi liekvivalentů na cm3.iObr. 1ATABLETYObr. 1B (5 • · · · ♦I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/472,693 US5674529A (en) | 1995-06-06 | 1995-06-06 | Alkalinizing potassium salt controlled release preparations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ389297A3 true CZ389297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ288129B6 CZ288129B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=23876566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973892A CZ288129B6 (cs) | 1995-06-06 | 1996-06-06 | Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním obsahující alkalizující draselnou sůl |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5674529A (cs) |
| EP (1) | EP0840598A4 (cs) |
| JP (1) | JPH11506778A (cs) |
| KR (1) | KR19990022537A (cs) |
| CN (1) | CN1106837C (cs) |
| AR (1) | AR003131A1 (cs) |
| AU (1) | AU698784B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608392A (cs) |
| CA (1) | CA2223281A1 (cs) |
| CO (1) | CO4700033A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288129B6 (cs) |
| HU (1) | HUP9900856A2 (cs) |
| NO (1) | NO312815B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ310138A (cs) |
| PL (1) | PL323939A1 (cs) |
| SK (1) | SK167797A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996039127A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA964427B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4759099A (en) * | 1998-09-21 | 2000-03-23 | Mcneil-Ppc, Inc. | Heat stable antacid and antigas suspensions |
| JP5014554B2 (ja) * | 2000-06-14 | 2012-08-29 | ジェイカムアグリ株式会社 | 被覆生物活性粒状物の製造方法 |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| US20030190343A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-10-09 | Pfizer Inc. | Palatable pharmaceutical compositions for companion animals |
| FR2837100B1 (fr) * | 2002-03-18 | 2004-07-23 | Flamel Tech Sa | Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee |
| MXPA04009979A (es) | 2002-04-09 | 2004-12-13 | Flamel Tech Sa | Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxicilina. |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| WO2004091614A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized amlodipine maleate formations |
| HUE038174T2 (hu) * | 2007-10-12 | 2018-09-28 | Ferring Int Center Sa | Eljárás citromsavat, magnéziumoxidot, káliumbikarbonátot és nátriumpikoszulfátot tartalmazó gyógyszertermék elõállítására, ilyen eljárással elõállított szemcsés gyógyászati készítmény és köztitermékei |
| FR2967578B1 (fr) * | 2010-11-18 | 2012-12-28 | Advicenne Pharma | Composition pharmaceutique comportant des sels de citrate et de bicarbonate, et son utilisation pour le traitement de la cystinurie |
| WO2025128724A1 (en) * | 2023-12-12 | 2025-06-19 | Arbert, Llc | Coated inorganic salts and uses thereof |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3538214A (en) * | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US4140756A (en) * | 1976-06-10 | 1979-02-20 | Mead Johnson & Company | Film-coated matrix core tablet |
| US4259315A (en) * | 1980-06-13 | 1981-03-31 | A. H. Robins Company, Inc. | Controlled release potassium dosage form |
| DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
| DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
| JPH0759499B2 (ja) * | 1984-02-10 | 1995-06-28 | ベンツォン ファーマ エイ／エス | 拡散被覆された複合単位服用剤 |
| DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| CA1270765A (en) * | 1985-02-19 | 1990-06-26 | Charles Hsiao | Controlled release potassium chloride |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| GB8702411D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Zyma Sa | Swellable pellets |
| US4822619A (en) * | 1987-02-18 | 1989-04-18 | Ionor, Inc. | Controlled release pharmaceutical preparation containing a gastrointestinal irritant drug |
| US5035898A (en) * | 1987-11-27 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Potassium/magnesium supplement |
| US5171583A (en) * | 1988-10-21 | 1992-12-15 | The Regents Of The University Of California | Treatment of osteoporosis using potassium bicarbonate |
| US5498428A (en) * | 1988-10-21 | 1996-03-12 | The Regents Of The University Of California | Treatment of hypertension by oral administration of potassium bicarbonate |
| CA2001123C (en) * | 1988-10-21 | 2000-01-18 | R. Curtis Morris, Jr. | Treatment of osteoporosis |
| DE3838094A1 (de) * | 1988-11-10 | 1990-05-17 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Feste pharmazeutische retardform |
| US5077051A (en) * | 1990-04-10 | 1991-12-31 | Warner-Lambert Company | Sustained release of active agents from bioadhesive microcapsules |
| US5445805A (en) * | 1993-05-06 | 1995-08-29 | Church & Dwight Co., Inc. | Large potassium bicarbonate crystals and process for the preparation thereof |
-
1995
- 1995-06-06 US US08/472,693 patent/US5674529A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-30 ZA ZA9604427A patent/ZA964427B/xx unknown
- 1996-06-03 AR ARP960102873A patent/AR003131A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 CN CN96194592A patent/CN1106837C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 SK SK1677-97A patent/SK167797A3/sk unknown
- 1996-06-06 CO CO96029255A patent/CO4700033A1/es unknown
- 1996-06-06 EP EP96918140A patent/EP0840598A4/en not_active Withdrawn
- 1996-06-06 WO PCT/US1996/009016 patent/WO1996039127A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 HU HU9900856A patent/HUP9900856A2/hu unknown
- 1996-06-06 BR BR9608392-1A patent/BR9608392A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 KR KR1019970709018A patent/KR19990022537A/ko not_active Ceased
- 1996-06-06 CZ CZ19973892A patent/CZ288129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AU AU60473/96A patent/AU698784B2/en not_active Ceased
- 1996-06-06 NZ NZ310138A patent/NZ310138A/en unknown
- 1996-06-06 JP JP9501435A patent/JPH11506778A/ja not_active Ceased
- 1996-06-06 CA CA002223281A patent/CA2223281A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-06 PL PL96323939A patent/PL323939A1/xx unknown
-
1997
- 1997-12-03 NO NO19975567A patent/NO312815B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO975567D0 (no) | 1997-12-03 |
| JPH11506778A (ja) | 1999-06-15 |
| NZ310138A (en) | 1999-04-29 |
| AU698784B2 (en) | 1998-11-05 |
| NO312815B1 (no) | 2002-07-08 |
| CO4700033A1 (es) | 1998-12-29 |
| KR19990022537A (ko) | 1999-03-25 |
| CN1106837C (zh) | 2003-04-30 |
| SK167797A3 (en) | 1998-06-03 |
| EP0840598A1 (en) | 1998-05-13 |
| AR003131A1 (es) | 1998-07-08 |
| CA2223281A1 (en) | 1996-12-12 |
| US5674529A (en) | 1997-10-07 |
| AU6047396A (en) | 1996-12-24 |
| HUP9900856A2 (hu) | 1999-08-30 |
| BR9608392A (pt) | 1999-11-30 |
| PL323939A1 (en) | 1998-04-27 |
| CZ288129B6 (cs) | 2001-04-11 |
| WO1996039127A1 (en) | 1996-12-12 |
| CN1187121A (zh) | 1998-07-08 |
| NO975567L (no) | 1998-02-05 |
| ZA964427B (en) | 1997-02-24 |
| EP0840598A4 (en) | 2001-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4415547A (en) | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof | |
| KR100502938B1 (ko) | 구상체의 제제 공정 및 약제 조성물 | |
| FR2618673A1 (fr) | Formule medicamenteuse a liberation controlee | |
| US20080311162A1 (en) | Solid form | |
| WO2008140459A1 (en) | Solid form | |
| HU227971B1 (en) | Tramadol multiple unit formulations and process for producing them | |
| AU2009311877C1 (en) | Pharmaceutical composition for release control of methylphenidate | |
| CA2031066A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CZ389297A3 (cs) | Preparáty s kontrolovaným uvolňováním alkalizující draselné soli | |
| AU2009247921B2 (en) | Solid oral form with dual release profile, containing multiparticulates | |
| JP2004513913A (ja) | 持続放出性抗高血糖薬マイクロカプセルに基づく薬剤およびその調製方法 | |
| US20110195120A2 (en) | Sustained Release Pharmaceutical Composition Containing Metformin Hydrochloride | |
| CA2101697C (en) | Controlled release potassium chloride tablet | |
| CN102596183B (zh) | 迅速溶出/崩解的包衣组合物 | |
| WO2009069089A9 (en) | Levetiracetam controlled release composition | |
| JP2004505034A (ja) | 制御された放出のシグモイドパターンを示すエレトリプタンの粒状組成物 | |
| US8980318B2 (en) | Neramexane multiple unit dosage form | |
| EP1448173A2 (en) | A process for manufacture of a sustained release pharmaceutical composition containing microbeads of trimetazidine dihydrochloride | |
| KR100193121B1 (ko) | 맛 차폐 및 서방성 약제용 피복물 | |
| KR20020031419A (ko) | 트라마돌 사카리네이트를 함유하는 지효성 투여형 | |
| HRP920590A2 (en) | New pharmaceutical preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040606 |