JPS62221625A - プソイドエフエドリンおよびブロムフエニラミンを含有する治療用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＲＩｌｌ　（７０Ｕ（止１ 本発明は、治療用薬剤であるプソイドエフェドリンおよ
びブロムフェニラミンを含有する有用な薬用組成物に関
するものである。本発明はまた、前記の治療用薬剤を含
有する組成物を患者に投与し体内の所望適用部位に送給
放出し得るように構成された投与用製剤に関する。

発明の前日 抗ヒスタミン剤および充血除去剤は、普通の風邪、アレ
ルギー性の炎、副鼻腔炎、静脈洞炎等の諸症状の一時的
軽減のために使用される薬剤である。抗ヒスタミン剤で
あるブロムフェニラミン、および充血除去剤であるプソ
イドエフェドリンは、前記の症状の軽減が必要な患者に
対し、冶掠桑として使用される薬剤である。

ブロムフェニラミンは、ポリアミン誘導体である抗ヒス
タミン剤である。このブロムフエニラミンは右旋性異性
体と左旋性異性体とからなるラセミＵ合物である。その
薬理学的活性は主としてｄ−異性体が有すると考えられ
ている。この右旋性異性体からなるデキストロブロムフ
エニラミンは、その活性が約２倍大ぎい。ブロムフェニ
ラミンはその効果を考慮して、薬学的に許容され得る塩
の形で投与され、たとえばマレインｌ［の形で投与そし
てこれは体内の胃腸管で吸収される。

プソイドエフェドリンは麻黄屈の植物から得られる天然
薬剤であって、これは交感神経興奮剤である。しかして
プソイドエフェドリンはエフェドリンの立体異性体であ
る。プソイドエフェドリンの効果を充分に発揮さぼるた
めに、プソイドエフェドリン薬学的に許容され得る塩の
形で投与され、塩Ｍ！塩または硫酸塩が好ましい。Ｊ！
！酸プソイドエフェドリンは白色の微品または粉末どし
て得られ、これは水性液体に易溶であり、体内の胃腸管
で吸収される。

前記の２種の薬剤の投与の際に特有な治療上の要求条件
をある期間にわたって充分にみたすために、次の構造を
有する投与用製剤を開発づるのが望ましい。すなわち、
前記の２種の薬剤を含有し、最初にある有効量の該薬剤
を体内に放出し、次いで該薬剤を、制御されたある放出
速度で放出するように構成された薬剤投与用製剤を開発
するのが望ましい。換言すれば、プソイドエフェドリン
およびブロムフェニラミンならびに離脱可能な結合剤（
ｂｉｎｄｅｒ）からなる外層を有し、この外層は前記の
両方の治療用薬剤を直ちに放出するので、製剤の薬効発
揮までの時間であるパスタ−ドアツブ時間″が実質的に
零となり、患者に対して直ちに薬効を発揮し、しかも、
最初にある有効量の薬剤を放出する前記の薬剤含有外層
は製剤本体との関連下に作用し、寸なわら、製剤本体は
その後に前記薬剤を、制御された放出速度である期間に
わたって放出するように構成された投与用製剤を開発す
るのが望ましい。

さらにまた、前記の２種の薬剤を含有し、これらが同時
に体内に放出でき、各々の薬剤の生理学的および薬理学
的効果を充分に発揮できるように構成された薬用製剤を
開発することも望ましい。

このような新規な投与用製剤は、薬効の異なる個個の薬
剤を体内のそれぞれ別々の医学的症状の場所にそれぞれ
作用させて病状を軽減さＵることが所望される場合に、
有利に使用できるであろう。

しかしながら本発明が完成される前には、これらの薬剤
を所定の比率で製剤から体内に放出することが可能であ
るとは全く思われていなかった。すなわら、プソイドエ
フェドリンおよびブロムフェニラミンはその各々の溶解
度や浸透性からみて、浸透圧利用製剤中では薬物動態学
的に融和した状態で存在し得ないので、これらを所定の
比率で含有しυＩｔｌＩｌされた速度で体内に放出し得
る浸透圧利用投与用製剤の調製は不可能であると思われ
ていた。換言すれば、プソイドエフェドリンおよびブロ
ムフエニラミンはその薬物動態学的性質からみて、その
各々がそれぞれ別々の所望血漿中濃度で血液中に入って
治療効果を奏するようにするために、それぞれ別々に選
ばれた速度でこれらを一緒に体内に放出し得るような製
剤は、従来の知識からは到底予期され得なかったもので
ある。

上記の説明から調剤学分野の当業者には明らかなように
、プソイドエフェドリンおよびブロムフ工二ラミンを所
定ａｔ　（ｐｕ＋ｓｅｄａｍｏｕｎｔ　）投与テき、し
かも、このプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラ
ミンを製剤中に含有しそしてこれらを治療上有効な放出
比率で所定の放出速度で連続的に体内に放出して各薬剤
の薬効を充分に発揮させる手段を備えた、１ｉ規かつ独
特な製剤が１７１１梵されたならば、この新規製剤は所
定の用途に非常に有利に使用でき、そして調剤学分野に
大なる貢献をなすのであろう。

発明の１］的 したがって本発明の主な目的は、プソイドエフェドリン
およびブロムフェニラミンを含有し、これらの薬剤を生
体内の薬剤受容部位（ｆｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉ　ｔｅｓ
　）に放出して所望の薬力学的効果を奏し得るように構
成された製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、プソイドエフェドリンおよびブロ
ムフェニラミンを所定の比率で、かつ制御された放出速
度で体内に放出して、各薬剤の薬理学的および生理学的
効果を充分に発揮させることができるような投与用製剤
を提供することである。このような製剤は明らかに、治
療法の改善および進歩に大ぎく貢献するものである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよ
びブロムフェニラミン、ならびに離１脱可能バインダー
からなる外層を含有し、この外層はこれらの薬剤を直ち
に放出し得るものであり、一方、製剤の内部に含まれた
プソイドエフェドリンおＪこびブロムフェニラミンはそ
の後に艮時周にわたって放出され、このようにして、こ
れらの薬剤の奏効時間を長くするように構成された浸透
圧利用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよ
びブロムフェニラミンを含有する外層（“層”とも称づ
る）を有し、この外層は初期間（ｉｎｉｔｉａｌ　ｐｕ
ｌｓｅ　）の該薬剤を放出するだめのものであって、か
つ外層はその内側の浸透圧利用薬剤放出系とのＩｌｌｌ
ｌ連作動し、その模に、内側の浸透圧利用薬剤放出系が
、！ｌｌｌ１１１された放出速度でプソイドエフェドリ
ンおよびブロムフェニラミンを放出するように構成され
た、プソイドエフェドリンＪ３よびブロムフエニラミン
を瀉血動物に投与するための浸透圧利用投与用製剤を提
供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよ
びブロムフェニラミンを含有し、治療効果がそれぞれ異
なるこれらの２１１の薬剤を、各薬剤のための生体内薬
剤受容？Ｊ１位に長期間にわたつて放出できるように構
成された、浸透圧によって放出速度が制御された投与用
製剤を提供することである。

本発明のざらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよ
び薬学的に許容され得るその塩、ならびにブロムフェニ
ラミンおよび薬学的に許容され得るその塩からなる群か
ら選択された薬剤を含有する組成物を有する単式内室（
″゛小室′°とも称する）を有し、このプソイドエフェ
ドリンおよびブロムフェニラミンを所定の割合で同時に
体内に放出し、これによって、薬学的に完全な投与態様
によってこれらの２種の薬剤が瀉血動物に投与できるよ
うに構成された浸透圧利用投与用製剤を提供することで
ある。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよ
びプロモフエニラミンを含有する組成物のための薬学的
に完全な投与手段であって、この組成物はこれらの薬剤
のそれぞれ単独の場合よりも一層良好な薬理学的性質を
有し、この組成物が浸透圧利用投与用製剤から体内に放
出できるように構成され、その使用時には、その当初お
よび場合によってはその終了時における調整操作しか必
要でない薬剤投与手段を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、長期間にわたって高い流体
透過能を有する壁部部材を使用したプソイドエフェドリ
ンＪ３　にびブ［１ムフエニラミンの投与用の浸透圧利
用投与用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、プソイドエフェドリンおよ
びブロムフェニラミンを含有し、高い透過度を有し、こ
の透過度に対応する質量比でこれらの薬剤を一緒に所定
の期間にわたって徐々に放出するように構成された浸透
ＥＥ利用投与用製剤を提供することである。

本発明における伯の種々の目的、ならびに構成Ｊ３よび
効果は、特許請求の範囲および添附図面との関連下に記
載された下記の説明から、当業者には一層明らかになる
であろう。

添附図面に記載の具体　の説明 添附図面には本発明の投与用製剤の若干の具体例が記載
されているので、これについて詳細に説明する。しかし
ながら本発明の範囲は決してこれらの具体例に記載の範
囲のみに限定されるものではない。第１図ｄ３よび第２
図は本発明の浸透圧利用投与用製剤の一例の略図である
。第１図において、浸透圧利用投与用製剤１ｏの本体部
１１は壁部１２を有する［壁部１２は破線で示されてい
る１゜壁部１２は内室を包囲する（第１図には内室は示
されていない）。製剤１ｏはさらに外層１３および少な
くとも１つの出口１４を有し、この出口を介して、製剤
１０と、その使用時の外部環境（すなわち体内の場所）
とが連通している。

第２図は浸透圧利用投与用製剤１０の一部切開正面図で
あって、すなわち壁部１２を１５の位置で切開したとき
の状態を示す図面である。第２図にＪ５いて、浸透圧利
用投与用製剤１０の本体部１１は、内室１６を包囲して
これを画定する壁部１２と、外層１３からなる。最初の
時期には、外層１３は壁部１２の外面の少なくとも一部
または全部に担持されている。壁部１２は少なくと６１
つの出口１４、または２つ以上の出口１４を有するが、
この出口を介して製剤１ｏの内室１６中の内容物を外部
に放出できる。

製剤１０の壁部１２は、使用時に外部環境に存在する外
液が透過し得る組成物から構成される。

ただしこれは、小室１６内に存在ザる薬剤や他の成分に
対しては実質的に不透過性のものである。

製剤７０の前記半透性壁部１２は実質的に不活性であり
、そして製剤１０の薬剤放出期間中は物理的および化学
的に一体性を保ち得るものである。

ここで使用された用語「物理的および化学的に一体的に
保つ」は、製剤１０の薬剤放出期間中は、壁部１２はそ
の構造を失わず、かつ該壁部１２は変化しないことを意
味する用語である。壁部１２は、トリ酢酸セルロースお
よびヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物か
ら構成されたものである。すなわち壁部１２は、１−り
酢酸セルロース７０−８５重量％とヒドロキシプロピル
セルロース１５−３０ｆｆｉａ％とを含有する組成物か
ら構成されたものである（上記の重用％の合削値は１０
０１聞％である）。本発明の好ましい具体例に使用され
る壁部１２は、トリ酢酸セルロース７５重ム％とヒドロ
キシプロピルセルロース２５重量％とを含有してなるも
のである。別の好ましい具体例に使用される壁部１２は
、トリ酢酸セルロース８０重Ｍ％と、ヒドロキシプロピ
ルセルロース２０ｆ１２ｆｆｉ％とを含有してなるもの
である。このトリ酢酸セルロースのアセチル含ｊは３９
．８−４３．５％であることもできる。壁部１２は長期
間にわたってかなり大きな流体透過性を有するが、これ
は、壁部１２内にヒドロキシプロピルセルロースが存在
するためである。この独特な性質を有する壁部１２の製
剤１０との関連下にその機能を発揮するから、製剤１０
は２４時間という長い期間にわたってその桑剤含聞のう
ちの９０−９５％もしくはそれ以上を体内に放出できる
。

浸透圧利用投与用製剤の形に作られた製剤１０は、壁部
１２の外面に被覆された外層１３を有する。外層１３は
組成物１７からなるものであって、これＧ、を図面に破
線で示されている。組成物１７は、薬剤であるプソイド
エフェドリンおよびブロムフェニラミンと、水溶性担体
としてのヒドロキシプロピルメチルセルロースとから構
成されたものである。組成物１７からなる外層１３は、
薬剤であるプソイドエフェドリンＪ３よびプロモフエニ
ラミン（好ましくは、薬学的に許容され得るその塩）を
即座に体内に放出する手段として設けられるものである
。

製剤１０を投与すると、これは体内に入って、流体が存
在する環境下に置かれ、外層１３は溶解し、すなわち溶
解作用が行われ、そしてそれと同時に、組成物１７が薬
剤受容部位に放出される。

薬剤含有組成物１７から構成された外層１３は薬剤を即
座に放出するものであるから、製剤１０の内室１６から
の薬剤放出開始のためにある時間が必要であるという難
点が、外層１３からの即座の薬剤放出ににって実質的に
完全におぎなねれる。

ｙＪ剤１０の壁Ｎ；１２を通じて体内の流体を製剤１０
の中に吸込み、小室１６内の成分が該流体中へ入り、そ
して薬剤含有流体を出口１４すなわち排出通路を経て外
部環境（ｔなわら体内）にｋｋ出することからなる水力
利用放出操作では、その開始のためにある時間が必要で
あって、この時ＩＪｆｌを始＃Ｊ時間またはスタートア
ップ時間と称する。

本発明の好ましい具体例では、外層１３は、プソイドエ
フェドリン５５−６５ａｙ、ブロムフェニラミン５−８
ｑおよびヒドロキシプロビルメチルセルロース１００ｑ
以下を含有する組成物から構成される。別の好ましい具
体例では、外層１３はプソイドエフェドリン２５−３５
ａｙ、ブロムフェニラミン２−５ＭＩＪ３よびヒト０キ
シプロピルメチルセルロース１００ｑ以下から構成され
る。さらに、別の具体例では、外層１３はプソイドエフ
ェドリン６０ｑ１ブ０ムフエニラミン６ＪＩ！Ｆおよび
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３４ａｙから構成
される。さらに別の具体例では、外層１３はプソイドエ
フェドリン３０巧、マレイン酸プ０ムフ工二ラミン３ｑ
およびヒト０キシプロピルメチルセルロース６７１ｍｇ
から構成される。ざらに別の具体例では、外ＩＩ！１３
はプソイドエフェドリン６０喀、ブロムフ１ニラミン６
ｑおにびヒドロキシプロピルメチルごルロース１７ＪＩ
９から構成される。

さらに別の具体例では、外層１３はプソイドエフェドリ
ン３０ｍｇ、ブロムフェニラミン３ηＪ３よびヒドロキ
シプロピルメチルセルロース８ｑから構成される。製剤
の投与後に外層１３は直ちに両方の薬剤を製剤適用部位
の環境内の外液中に放出し始め、そして最初の３０分間
の間に両者の薬剤を仝ＰＩｓ放出してしまう。この即時
放出は、ｍ者の面漿中への両者の薬剤の即時供給手段と
して役立つものである。

内室１６中に、治療用薬剤であるプソイドエフェドリン
１８（破線で示す）と、別の治療用薬剤であるブロムフ
ェニラミンｍｇ（波線で示ず）とを含有する放出可能組
成物が存在する。この２１の薬剤は所定の比率で内室１
６内に存在し、そして体内に放出されるが、この場合の
放出速度の比率は、薬剤１８および薬剤ｍｇが内室１６
内に存在するときの存在比率に実質的に等しい値である
。

内室１６中における存在比率の値に実質的に等しい前記
放出速僚比は、熱力学に基いた従来の知識からみて予想
外のものであると考えられる。熱力学に話〈従来の知識
によれば、たとえばＩ！！酸プソイドエフェドリンおよ
びマレイン酸ブ０ムフエニラミンを１．７５：１の比率
で含有する製剤では、これらの薬剤が平衡溶解度比率で
放出されると予想されるであろう。しかしながら実際に
は、製剤１０はその使用時に塩酸プソイドエフェドリン
およびマレイン酸ブロムフェニラミンを１５：１の質Ｍ
比で放出したのである。この２種の薬剤の放出速度比は
、内室１６内に配合された該薬剤の配合比に等しい。塩
酸プソイドエフェドリン（薬剤へと称する）およびブロ
ムフェニラミン（薬剤Ｂと称する）を−緒に投与するた
めの浸透圧利用製剤に適用できる熱力学的平衡式として
、次式が成立する。

Ｓ、−８Ａ＋Ｓ、　　　　　　　　　！１）ここに８１
は、内室１６に入る流体中への薬剤Ａおよび薬剤Ｂの全
溶解度であり、ＳＡは該流体中への薬剤への溶解度であ
り、Ｓ、は該流体中への薬剤Ｂの溶解度である。

薬剤Ａの放出速度＋ｔＲＡは次式で表わされる。

ＲＲ＝−Ａ△πＳ　Ａ（２） 　　ｈ ここにＳＡは内室内の流体中への薬剤Ａの溶解度であり
、ｋは体内の適用部位に存在する水性流体に対する壁部
１２の透過度であり、ｈは壁部１２の厚みであり、Δπ
は、体内の適用部位に存在する外液に対する壁部１２を
横切る薬剤組成物の全浸透圧勾配であり、Ａは壁部１２
の面積である。

薬剤Ｂに関する制御された放出速度ＲＲ，は次式で示さ
れる。

ＲＲ−−Ａ△πＳ　Ｂｉ１２ ｈ ここに８８は、壁部１２を通じて内室１６中に浸入した
流体中への薬剤Ｂの溶解度であり、ｋは当該適用部位に
存在する流体に対する壁部１２の透過度であり、ｈは壁
部１２の厚みであり、Δπは、前記適用部位に存在する
流体に対する壁部１２を横切る薬剤組成物の全浸透圧勾
配であり、Ａは壁部１２の面積である。

前記の式（Ｊおよび（３）を組合わせることによって、
薬剤△（たとえば塩酸プソイドエフェドリン）と、薬剤
Ｂ（たとえばマレイン酸ブロムフエニラミン）との平衡
溶解度比ＳＲが次式（４）および（５）によって表わさ
れる。

５Ｒ＝１．７５：１　　　　　　　（５１一方、本発明
に従って放出される薬剤△と薬剤Ｂの放出速度比は次式
で表わされる。

ここにＯＡは、薬剤放出期間の開始時における内室１６
中の薬剤Ａの濃度であり、Ｃ８は、薬剤放出期間の開始
時における薬剤Ｂの濃度である。したがって次式によっ
て計粋できる。

ＲＲ：ＲＲＢ＝１５：１ 科学的測定手段を用いて測定した結果、上記の２種の薬
剤は、時間ゼロの時点で、内室１６中に最初に存在する
ときの比率と実質的に同じ比率で一緒に放出されること
が確認された。内室１６中の２種の薬剤の比率は、治療
目的に応じて適宜選定できる。予め選定された範囲内で
は、この２秤の薬剤は内空中のその比率と実質的に同じ
比率で一緒に放出される。

本発明の一具体例に従って作られた浸透圧利用投与用製
剤１個当りの薬剤含有ｍについて述べると、一般にその
内室はプソイドエフェドリン１７０−２００１！’ｊ　
ａ３よびブロムフエニラミン１０−２０１ｍｇを含有し
、その実施例（２）では、塩酸プソイドエフェドリン１
８０＃ｍｇおよびマレイン酸プロムフ工二ラミン１８η
を含有し、実施例（ｂ）では塩酸プソイドエフェドリン
１８０ｑおよびマレイン酸ブロムフェニラミン１０ＩＩ
ｇを含有する。本発明において別の具体例に従って作ら
れた浸透圧利用投与用製剤では、その内室はプソイドエ
フェドリン８０−１１０■およびブロムフェニラミン３
３−８１ｔを含有し、その実ｔＭＰ／４に）では塩酸プ
ソイドエフェドリン９０ＩＩＩｇおよびマレイン酸ブロ
ムフェニラミン５ＩＩｇを含有し、実施例ゆでは塩酸エ
フェドリン９０＃Ｆおよびマレイン酸ブロムフェニラミ
ン３１ｍｇを含有する。プソイドエフェドリンとブロム
フェニラミンとの好ましい′Ｉｉ１比は８：１ないし２
０：１、たとえば１０：１ないし１５：１である。この
投与用製剤の内室はまた塩化ナトリウム２０−３０ｔｐ
ｉ、一般に約２５ａｙを含有し得る。食塩は、ピローオ
ーダーのｔｉＪ態で放出される前記の薬剤類を、一般に
１５時間以上の長時間にわたって一緒に多聞放出するこ
とを助けるものである。内室はまた、ヒトＯキシプロ°
ビルメチルセルロースをも含有しく；するが、これは、
内室中の組成物の溶解を制御するための助剤として役立
つものにである。

本明細出に使用された用語“出口”および゛排出手段″
は、治療用薬剤であるプソイドエフェドリンおＪ、びブ
ロムフエニラミンをこの製剤から一緒に放出させるのに
適した手段を意味する用語である。この手段は、内室１
６中の薬剤と連通ずるために壁部１２を員いて形成され
た少なくとも１つの通路またはオリフィスを包含するも
のである。

用語“少なくとも１つの通路パは、薬剤を流通し得る開
口、オリフィス、孔、孔隙、孔隙歯石要素、中空繊維、
毛ＩＩＩ管およびそれらの類似物を包含して意味りる用
語である。この用語はまた、体内の薬剤適用部位におい
て流体の中で侵蝕または溶解によって壁部１２から取り
除かれて、この製剤内に少なくとも１つの通路を形成し
得る物質をも包含する用語である。少なくとも１つの通
路もしくは多数の通路を形成するために適した物質の例
には、壁部中に存在する浸蝕性ポリグリコール酸または
ポリ乳酸；ゼラブン性繊維、ポリビニルアルコール；溶
解性物質、たとえば溶出して流体流通性空隙を形成し得
るポリリツカライド、塩類、酸化物等があげられる。−
例を示せば、１またはそれ以上の通路は、壁部からソル
ビトールの如ぎ物″ｄを洗い出すことによって形成でき
る。この通路の形は丸形、三角形、四角形、楕円形、不
規則な形の如ぎ任意の形状であってよい。この製剤の調
製時に、該製剤の１より多くの表面に、１またはそれ以
上の通路を、相互にある間隔を置いて形成できる。この
通路およびその形成手段に関する説明は、米国特許第３
．９１６，８９９号、第４゜０６３．０６４号および第
４．０８８，８６４号明細内に記載されている。溶解に
よる通路形成方法は米国特許第４．２００．０９８号明
ｌｌｌ占に開示されている。

本発明の浸透圧利用投与用製剤はＩｆＡ準的な製造技術
を用いて製造でき、たとえば次の方法で製造できる。湿
式造粒技術に従って、イソブ【］］ビルアルコールー二
塩化メチレン混液混合比８０／２Ｑｖ／ｖ］の如き共溶
剤（Ｃ０３ＯＩＶＱｎｔ　）を造粒用流体として使用し
て内室形成用成分を作る。内室形成用成分の例には、塩
酸プソイドエフェドリン、マレイン酸ブロムフェニラミ
ン、塩化ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルピルロ
ースおよび微品質セル［１−スを含有してなるものがあ
げられる。

これらの原料の各々を、４０メツシユのふるいを通し、
次いで混合器に入れて充分に混合する。次いで、造粒用
流体の一部にポリビニルピロリドンを溶解して溶液を作
る。その後、混合器の中で前記の粉末状混合物に上記の
ポリビニルとＯリドンの溶液（“造粒用流体°′と称す
る）を徐々に添加するが、この添加操作は、連続的混合
操作を行いながら実施する。造粒用流体の添加は、湿潤
混合物が得られるまで続けるが、該混合物Ｉ　Ｋｇ当り
の造粒用流体の所要量は一般に約４００ｃｃである。

この湿Ｈ２Ｉ混合物を圧して２０メツシユのふるいを通
過させ、炉のトレーに入れ、５０℃において１８−２４
時間乾燥する。乾燥した粒状物をその後に２０メツシユ
のふるいを通過させて寸法を揃える。乾燥し粒度を揃え
た粒状物、すなわち粒状混合物に、ステアリン酸マグネ
シウムおよび二酸化珪素を添加し、次いでこのＵ合物を
、８０メツシユのふるいを通過させる。その後に粒状混
合物をジ１７−ミル（ｊａｒ　ｍ１ｌｌ）に入れ、１０
−１５分間混合操作を行う。

別のＨ造方払について説明する。これは流体床を使用す
る造粒方法である。治療用薬剤であるプソイドエフェド
リンとブロムフエニラミンを、他の成分と混合する。こ
れらの粉末を乾式混合した後に、ポリビニルピロリドン
の水溶液を含有してなる造粒川流体を前記粉末混合物に
噴霧し、乾燥する。この操作は造粒機の中で行う。この
方法では、造粒川流体を添加しながらすべての成分を一
緒にして粒状物を形成６１＜るのである。粒状物を乾燥
した後に、消削であるステアリン酸マグネシウムを粒状
物に添加する。

前記のいずれかの方法で作られた組成物形成用混合物に
、その後に製錠操作を、たとえば４−ステーション（５
ｔａｔｉｏｎ　）−マネスヂ製錠機を用いて行う［゛マ
ネスチ″は登録商標である］。この製錠機の速度を３０
　ｒｐｍにセットし、最高負荷を２トンとする。この製
錠機を用いて２種の製剤をｖ［した。その１つの製剤は
、＼Ｊ法９／３２インチ（７，１５Ｍ）の円形の標準凹
形バンチを用いて成した。

本発明の浸透圧利用投与製剤の壁部Ｊ３よび即時薬剤放
出性の外層は、空気懸濁法を用いる形成方法によって形
成できる。この形成方法は次の如〈実施できる。壁部形
成用組成物または外層形成用組成物を含む空気流の中に
、内室形成用薬剤を懸濁させて回転させ、この操作を、
内室形成用薬剤の周囲に所望壁部または外層が形成され
るまで続りるのである。この空気懸濁法は、壁部または
外層をそれぞれ独立的に形成させるために非常に適した
方法である。この空気懸濁法の説明は米国特許第２，７
９９．２４１号明細占、およびパＪ。

Ａｍ、Ｐｂａｒｌｌｌ、Δ５ｓｏｃ、　”第４８巻第４
５１頁−第４５９頁（ｍｇ５９）ならびに同誌筒４９春
用８２頁−第８４頁（ｍｇ６０）に記載されている。浸
透圧利用投与用製剤形成系すなわち内室形成用薬剤に、
壁部形成用組成物を被覆する操作は、ワースター空気懸
濁被覆機（°“ワースター″はσ録商標である）におい
て、二塩化メチレン／メタノール共溶剤（８０／２０ｖ
／ｖ）を用いて固体含量を２．５−４％として実施でき
る。また、壁部または外層の形成のために、エア［ｌマ
ヂツク空気懸濁ｗｉ覆機（゛″エアロマヂツク″σ録商
標である）において二塩化メチレン／メタノール共溶剤
（８７／１３ｖ／ｖ）を用いて操作を行うことら可能で
ある。

別の壁部形成技術または外層形成技術を用いて本発明の
投与製剤を調製することも可能であり、その例にはパン
コーチング技術があげられる。パンコーチング技術では
、薬剤に壁部形成用組成物または外層形成用組成物を連
続的に噴霧して、該薬剤上にこれらの組成物を付着させ
るのである。

この操作は回転パン（すなわち回転鋼）を用いて行う。

パンコーターは一般に、比較的肉厚の壁部または外層の
形成のために使用される。比較的薄い壁部または外層を
形成する場合には、共溶剤中のメタノールの容量を比較
的多くするのがよい。

内室トに壁部または外層を被ｍ操作によって形成させた
後に、これを強制通用炉において５０℃にＪ３いて１週
間乾燥して、製剤から溶剤を除去する。

この技術によって形成される壁部の厚みは一般に２−２
０ミル、好ましくは４−１０ミルである。

外層の厚みは一般に０．５−１５ミル、好ましくは０．
５−７．５ミルである。

壁部または外層の形成のために適した溶剤として、壁部
、外層および最終製剤に悪影響を与えない無機または有
機不粘性溶剤が使用できる。この溶剤の例には、アルコ
ール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、
ハロゲン化炭化水素、環式脂肪族溶剤、芳香族溶剤、複
素環式族溶剤、水性溶剤およびその混合物からなる群か
ら選択された溶剤があげられる。

本発明に従って、プソイドエフェドリンおよびブロムフ
ェニラミンを投与するための一連の投与用製剤試料を調
製した。製剤試料（１）全体中の薬剤の岱はプソイドエ
フェドリン２４０ｑおよびブロムフェニラミン２４ＩＲ
ｇであり、その内室中の薬剤の品はプソイドエフェドリ
ン１８０Ｉｔｇおよびブロムフェニラミン１８ｑであり
、外層中の薬剤の量はプソイドエフェドリン６０　ｊ１
！Ｆ　ｉＪ３よびブロムフエニラミン６ＩＩｔｇであっ
た。

製剤試料（２）全体中の薬剤の階はプソイドエフェドリ
ン２４０１ｆｔｇおよびブロムフェニラミン１６Ｒｇで
あり、その内室中の薬剤のｒはプソイドエフ１ドリン１
８０■およびプロムフェニラミン１０Ｒｇであり、外層
中の薬剤のｍはプソイドエフェドリン６０Ｉｔｇりおよ
びブロムフェニラミン６ＩＩｇであった。

製剤試料（３）では、内室中の薬剤の聞がプソイドエフ
ェドリン９０１ｒ１ｇ１３よびブロムフエニラミン５■
であり、外層中の薬剤の量がプソイドエフェドリン３０
■およびブロムフェニラミン３旬であった。

２４０／１６−投与用製剤（ここに“２４ｏ／１６″は
前記２種の薬剤のけである）の−例の組成を重量％で示
すと次の如くなる。すなわら、塩酸プソイドエフェドリ
ン６９％、マレイン耐ブＬ１ムフエニラミン３．８％、
塩化す１−リウム９．６％、ヒドロ４；シブロビルメヂ
ルしルロース３％、微晶ｍ　ｔシロ−２１０％、ポリビ
ニルピロリドン３％、ステアリン酸マグネシウム１％お
よび二酎化珪素０．５％からなる内室２６０＃Ｊと、ト
リ酢ｑヒルロース７５％およびヒトＯキシプロピルセル
ロース２５％からなる壁部３６．８＃ＩＦと、塩酸プソ
イドエフェドリン７２．７％、マレイン酸ブロムフェニ
ラミン７．３％およびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２０％からなる外層８４．５％とを有するものであ
る。投与用製剤の味および外観の改善のために、この製
剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する
最外部被ｉ層を形成させることも可能である。この投与
用製剤は寸法０．５ａｍの通路（出口）を４つ有し、内
室から溶液中へ塩酸プソイドエフェドリンの放出速度は
約１０ＩＩｇＺ時であり、溶液中へのマレイン酸ブロム
フェニラミンの放出速度は約０．６ａｙ／時であった。

別の例について説明する。これはプソイドエフェドリン
：１２０ｊｍｇおよびブＯムフエニラミン８ｍｇを含有
するものであって、その内室は実質的に塩酸プソイドエ
フェドリン６９．１％、マレイン酸ブロムフェニラミン
３．８％、塩化ナトリウム９．６％、とド０二１ニシプ
ロビルメブルセルロース３％、微品質セルロース１０％
、ポリビニルごロリドン３％、ステアリン酸マグネシウ
ム１％および二酸化珪素０．５％からなり、内室の重油
は１３０■であり、壁部はトリ酢酸セルロース７５％お
よびヒドロキシブ０ビルセルロース２５％からなり、壁
部のｍｆｆ１は２１Ｈｇであり、外層は塩酸プソイドエ
フェドリン７２．７％、マレイン酸ブロムフェニラミン
７．３％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２
０％からなり、外層の重重は４１．６１１！Ｆであった
。この投与用製剤は寸法０．５ｊｗの通路（出口）を２
つ有し、通路を介しての溶液中への１１プソイドエフエ
ドリンの放出速度は約５ｍｇｇ／時であり、通路を介し
ての溶液中へのマレイン酸ブロムフェニラミンの放出速
度は約０．３＊／時であった。

本発明の投与用製剤の薬力学的データーおよび薬剤放出
速度のデーターを使用して、コンピューターを用いて模
擬実験を行うことによって求められた血漿中１１度のデ
ーター（ｐｌａｓｍａ　ｐｒｏｆｉｌｅ）から、この投
与用製剤の指数（ｉｎｄｅｘ）は、プソイドエフェドリ
ンの場合には２．３であり、ブロムフェニラミンの場合
には１．７であることが見出された。

前記の説明から明らかなように、本発明は当業界に、実
用的価値の高い新規投与用製剤を提供するものである。

本川細密には本発明の若干の具体例について詳細に記載
されているけれども、当業者には明らかなように本発明
は、本発明の要旨から逸脱することなく種々多様の態様
で実施できるものである。すなわら本発明は、特許請求
の範囲に記載された技術的範囲内で種々の態様を包合す
るものである。

【図面の簡単な説明】

ｍ１図は、プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラ
ミンの２種の治療用薬剤を経口服用によって胃ＷｊＡ器
官に投与するのに適した形状および構造を有する浸透圧
利用投与用製剤の略式正面図である。 第２図は、第１図記載の浸透圧利用投与用製剤の内部構
造を示す一部切開正面図である。 １０・・・・・・浸透圧利用投与用製剤；１１・・・・
・・本体部；１２・・・・・・壁部：１３・・・・・・
外層：１４・・・・・・出口：１６・・・・・・内室；
１７・・・・・・組成物；１８・・・・・・プソイドエ
フェドリン：ｍｇ・・・・・・ブロムフェニラミン。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）（ａ）薬剤適用部位に存在する流体を透過し得る
   が薬剤を実質的に透過しない性質を有するトリ酢酸セル
   ロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる壁
   部を有し、この壁部は下記の内室を包囲してこれを画定
   し； （ｂ）内室を有し； （ｃ）内室中に適量のプソイドエフェドリンおよびブロ
   ムフェニラミンが存在し； （ｄ）内室とこの製剤の外部とを連通させるために、壁
   部に少なくとも１つの通路が設けてあり； （ｅ）プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミン
   ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し
   てなる外層を有し、この外層は壁部の外側に層状に存在
   し； （ｆ）この投与用製剤を投与したときに、該製剤中に入
   った流体中にプソイドエフェドリンおよびブロムフェニ
   ラミンを一緒に、これらの薬剤の相互平衡溶解度より大
   なる比率で放出することを特徴とする、治療用薬剤であ
   るプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを所
   望適用部位に送給放出し得る投与用製剤。 ２）（ａ）薬剤適用部位に存在する流体を透過し得るが
   薬剤を実質的に透過しない性質を有するトリ酢酸セルロ
   ースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる壁部
   を有し、この壁部は下記の内室を包囲してこれを画定し
   ； （ｂ）内室を有し； （ｃ）内室中に適量のプソイドエフェドリンおよびブロ
   ムフェニラミンが８：１ないし２０：１の質量比で存在
   し； （ｄ）内室とこの製剤の外部とを連通させるために、壁
   部に少なくとも１つの通路が設けてあり； （ｅ）プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミン
   ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し
   てなる外層を有し、この外層は壁部の外側に層状に存在
   し； （ｆ）この投与用製剤を投与したときに、所望適用部位
   にプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを一
   緒に８：１ないし２０：１の質量比で送給放出すること
   を特徴とする、治療用薬剤であるプソイドエフェドリン
   およびブロムフェニラミンを所望適用部位に送給放出し
   得る投与用製剤。 （３）プソイドエフェドリンが薬学的に許容され得る塩
   の形で存在する特許請求の範囲第２項に記載の治療用薬
   剤を所望適用部位に送給放出し得る投与用製剤。 （４）ブロムフェニラミンが薬学的に許容され得る塩の
   形で存在する特許請求の範囲第２項に記載の治療用薬剤
   を所望適用部位に送給放出し得る投与用製剤。 （５）（ａ）トリ酢酸セルロースおよびヒドロキシプロ
   ピルセルロースからなる壁部を有し、この壁部は下記の
   内室を包囲してこれを画定し；（ｂ）内室を有し； （ｃ）内室中に適量のプソイドエフェドリン１７０−２
   ００ｍｇおよびブロムフェニラミン１０−２０ｍｇが存
   在し； （ｄ）内室とこの製剤の外部とを連通させるために、壁
   部に少なくとも１つの通路が設けてあり； （２）プソイドエフェドリン５５−６５ｍｇおよびブロ
   ムフェニラミン５−８ｍｇならびにヒドロキシプロピル
   メチルセルロースを含有してなる外層を有し、この外層
   は壁部の外側に層状に存在し； （ｆ）この投与用製剤を投与したときに、内室からプソ
   イドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを一緒に、
   １０：１ないし１５：１の質量比で放出し、この質量比
   は内室中におけるその最初の存在比率に相当する値であ
   ることを特徴とする、治療用薬剤であるプソイドエフェ
   ドリンおよびブロムフェニラミンを温血動物に投与する
   ための投与用製剤。 （６）内室が塩酸プソイドエフェドリンを１８０ｍｇ含
   有する特許請求の範囲第５項に記載の治療用薬剤投与用
   製剤。 （７）内室がマレイン酸ブロムフェニラミンを１０ｍｇ
   含有する特許請求の範囲第５項に記載の治療用薬剤投与
   用製剤。 （８）外層が塩酸プソイドエフェドリンを６０ｍｇ含有
   する特許請求の範囲第５項に記載の治療用薬剤投与用製
   剤。 （９）外層がマレイン酸ブロムフェニラミンを６ｍｇ含
   有する特許請求の範囲第５項に記載の治療用薬剤投与用
   製剤。 （１０）（ａ）トリ酢酸セルロースおよびヒドロキシプ
   ロピルセルロースからなる壁部を有し、この壁部は下記
   の内室を包囲してこれを画定し；（ｂ）内室を有し； （ｃ）内室中に適量のプソイドエフェドリン８０−１１
   ０ｍｇおよびブロムフェニラミン３−８ｍｇが存在し； （ｄ）内室とこの製剤の外部とを連通させるために、壁
   部に少なくとも１つの通路が設けてあり； （ｅ）プソイドエフェドリン２５−３５ｍｇおよびブロ
   ムフェニラミン２−５ｍｇならびにヒドロキシプロピル
   メチルセルロースを含有してなる外層を有し、この外層
   は壁部の外面上に被覆層として存在し； （ｆ）この投与用製剤を動物に投与したときに、内室か
   らプソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを一
   緒に、１０：１ないし１５：１の質量比で放出し、この
   質量比は内室における最初のこれらの薬剤の存在比率に
   相当する値であることを特徴とする、治療用薬剤である
   プソイドエフェドリンおよびブロムフェニラミンを温血
   動物に投与するための投与用製剤。 （１１）内室が塩酸プソイドエフェドリンを９０ｍｇ含
   有する特許請求の範囲第１０項に記載の治療用薬剤投与
   用製剤。 （１２）内室がマレイン酸ブロムフェニラミンを３ｍｇ
   含有する特許請求の範囲第１０項に記載の治療用薬剤投
   与用製剤。 （１３）外層が塩酸プソイドエフェドリンを３０ｍｇ含
   有する特許請求の範囲第１０項に記載の治療用薬剤投与
   用製剤。 （１４）外層がマレイン酸ブロムフェニラミンを３ｍｇ
   含有する特許請求の範囲第１０項に記載の治療用薬剤投
   与用製剤。