JP2009235093A - 鼻炎用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた鼻炎用医薬組成物を見出すこと。
【解決手段】
プソイドエフェドリンとハロゲン化イソプロパミド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリンを含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、プソイドエフェドリンと、ハロゲン化イソプロパミド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリン、を含有する医薬組成物（特に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）に関する。

花粉症などのアレルギー性鼻炎や、感冒などの鼻炎症状に用いられる鼻炎用内服薬には、鼻粘膜充血除去を目的とした交感神経興奮薬、鼻水を抑えるための副交感神経遮断薬、等が配合されることがある（例えば、非特許文献１参照）。

本発明に関わる公知の配合又は併用として以下のものが挙げられる。
即ち、
１）交感神経興奮薬を２種併用した例として、塩酸フェニレフリンと塩酸フェニルプロパノールアミンとの配合（例えば、非特許文献２参照）、
２）交感神経興奮薬と副交感神経遮断薬を併用した例として、塩酸メチルエフェドリンとヨウ化イソプロパミドとの配合（例えば、非特許文献３参照）、
３）交感神経興奮薬のプソイドエフェドリンと去痰薬の臭化水素酸デキストロメトルファン又はグアイフェネシンとの配合（例えば、非特許文献４参照）である。

しかしながら、これらの併用により鼻炎症状が相乗的に改善されたという報告は存在しない。又、これまで、交感神経興奮薬のプソイドエフェドリンとの併用薬として、副交感神経遮断薬のハロゲン化イソプロパミド、去痰薬のアンブロキソール及び／又は交感神経興奮薬のフェニレフリン、を用いた医薬は知られていない。

一般用医薬品製造［輸入］承認基準，2000，じほう、 ＪＡＰＩＣ編、一般薬 日本医薬品集, 2002, じほう、７２３ページ ＪＡＰＩＣ編、一般薬 日本医薬品集,2002,じほう、６２ページ Allen, L. V. et al. Ed. Handbook of Nonprescription Drugs, 12th edition, American Pharmaceutical Association、１８３ページのTable9-2

本発明者等は、鼻炎、くしゃみ及び鼻水の抑制に用いることのできる医薬につき、種々の薬剤を検討した。その結果、意外にも、プソイドエフェドリンに対して、ハロゲン化イソプロパミド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリンを配合した組成物が、各成分を単独に配合した場合と比較して顕著な効果を有し、前記症状に有効であることを見出して、本発明を完成させた。

本発明は、下記の
（１）：プソイドエフェドリンとハロゲン化イソプロパミド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリンを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物；
（２）：請求項１において、プソイドエフェドリンとハロゲン化イソプロパミドを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物；
（３）：請求項１において、プソイドエフェドリンとヨウ化イソプロパミドを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物；
（４）：請求項１において、プソイドエフェドリンとアンブロキソールを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物；
（５）：請求項１において、プソイドエフェドリンとフェニレフリンを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物；及び
（６）：鼻炎が、鼻水である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物；
に関するものである。

本発明において、含有される各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、プソイドエフェドリンの場合、好適には塩酸塩又は硫酸塩であり、アンブロキソールの場合、塩酸塩であり、フェニレフリンの場合、好適には塩酸塩である。

また、ハロゲン化イソプロパミドの場合、好適には臭化イソプロパミド又はヨウ化イソプロパミドが挙げられ、特に好適にはヨウ化イソプロパミドが挙げられる。

本発明のプソイドエフェドリンと、ハロゲン化イソプロパミド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリンと、を含有する医薬（特に、鼻炎、又はくしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）は顕著な効果を示し、医薬として有用である。

プソイドエフェドリンはＵＳＰ（米国薬局方）_XXIVに収載されており、塩酸フェニレフリンは日本薬局方_XIVに収載されている。また、塩酸アンブロキソールおよびハロゲン化イソプロパミドのうちヨウ化イソプロパミドについては医薬品として市販されており、前者は（株）ワイ・アイ・シー（日本）より、後者はProcos S.P.A（イタリア）より容易に入手し得る。

本発明の抗鼻炎用薬が固形製剤の場合において含有される、プソイドエフェドリンの重量％は通常、０．０１乃至５０％であり、好適には、０．１乃至３０％であり、ハロゲン化イソプロパミドの重量％は通常、０．０００５乃至２％であり、好適には、０．００４乃至１％であり、また、アンブロキソールの重量％は通常、０．００３乃至１３％であり、好適には、０．０３乃至８％であり、さらにまた、フェニレフリンの重量％は通常、０．００２乃至８％であり、好適には、０．０２乃至５％である。

本発明の抗鼻炎用薬が液剤の場合において含有される、プソイドエフェドリンの含有量は通常、０．１乃至２００mg/mLであり、好適には、１．０乃至１００mg/mLであり、ハロゲン化イソプロパミドの含有量は通常、０．０００５乃至４mg/mLであり、好適には、０．００４乃至２mg/mLであり、また、アンブロキソールの含有量は通常、０．００３乃至２５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至１３mg/mLであり、さらにまた、フェニレフリンの含有量は通常、０．００２乃至１６mg/mLであり、好適には、０．０２乃至８mg/mLである。

本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、カフェイン類、ビタミン類、生薬などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。

本発明の抗鼻炎用薬の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。

上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。

本発明における組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に、又は、時間をおいて別々に投与することが出来る。

上記の「同時に」投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。

また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。

また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。

以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１） 錠剤
（１）成分

（表１）
６錠中(mg) ６錠中(mg) ６錠中(mg)
塩酸プソイドエフェドリン 180 180 90
ヨウ化イソプロパミド 7.5 − −
塩酸アンブロキソール − 45 −
塩酸フェニレフリン − − 15
酸化マグネシウム 400 400 400
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 140 140 140
結晶セルロース 120 120 120
コーンスターチ 140 140 140
ヒドロキシプロピルセルロース 60 60 60
クロスカルメロースナトリウム 15 15 15
ステアリン酸マグネシウム 25 25 25
トリアセチン 6 6 6
乳糖 適量 適量 適量
合計 1400 1400 1400

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。

（実施例２） 細粒剤
（１）成分

（表２）
３包中(mg) ３包中(mg) ３包中(mg)
塩酸プソイドエフェドリン 180 180 90
ヨウ化イソプロパミド 7.5 − −
塩酸アンブロキソール − 45 −
塩酸フェニレフリン − − 15
酸化マグネシウム 400 400 400
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 140 140 140
精製白糖 1400 1400 1400
ステビア抽出生成物 15 15 15
トウモロコシデンプン 1200 1200 1200
ポリソルベート８０ 80 80 80
ステアリン酸マグネシウム 25 25 25
乳糖 適量 適量 適量
合計 4500 4500 4500

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。

（実施例３） カプセル剤
（１）成分

（表３）
6カプセル中(mg) 6カプセル中(mg) 6カプセル中(mg)
塩酸プソイドエフェドリン 180 180 90
ヨウ化イソプロパミド 7.5 − −
塩酸アンブロキソール − 45 −
塩酸フェニレフリン − − 15
酸化マグネシウム 400 400 400
トウモロコシデンプン 630 630 630
ポリソルベート８０ 50 50 50
ステアリン酸マグネシウム 25 25 25
乳糖 適量 適量 適量
カプセル 480 480 480
合計 2500 2500 2500

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。

（実施例４） シロップ剤
（１）成分

（表４）
30mL中(mg) 30mL中(mg) 30mL中(mg)
塩酸プソイドエフェドリン 180 180 90
ヨウ化イソプロパミド 7.5 − −
塩酸アンブロキソール − 45
塩酸フェニレフリン − − 15
安息香酸ナトリウム 240 240 240
クエン酸 60 60 60
白糖 1500 1500 1500
濃グリセリン 1800 1800 1800
ポリビニルアルコール 120 120 120
塩酸 適量 適量 適量
水酸化ナトリウム 適量 適量 適量
精製水 適量 適量 適量

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。

（試験例1） 抗原刺激に対するくしゃみの抑制効果
（１）被験物質
被験物質は、試験当日に0.5％トラガント液で懸濁液にして用いた。被験物質の投与液量は、体重１Kgあたり2.0mLとし、対照群には同量の0.5％トラガント液を投与した。
（２）試験動物
Hartley系雄性モルモット５週齢（日本SLC社より購入）を、温度２０〜２６℃、湿度３５〜６５％の環境制御飼育装置（日本クレア製）で、固型飼料および水道水を与え、照明時間７：００〜１９：００の条件下で、予備飼育後に使用した。
（３）試験方法
１．能動感作モルモットの作製
６週齢のモルモットの背部皮下と腹腔内に抗原液（卵白アルブミン５０mg/mL：シグマ化学製）を０．５mLずつ投与して免疫する。１週間後、同量の抗原を同様に投与して追加免疫を施す。追加免疫の７〜９日後、約２４時間絶食し、能動感作モルモットとして試験に供する。
２．抗原によるくしゃみの誘発
感作動物の健康状態を点検して選抜後、１群５匹の体重が平均化するように振り分ける。次いで、モルモットの両側鼻腔内に抗原液（５０mg/mL）を０．１mLずつ点鼻する。以後１５分間の症状観察を行い、くしゃみの回数を計測して、抗原誘発性鼻症状の強度とする。
３．被験物質の抑制作用
被験物質は経口ゾンデを用いて、前項２．の抗原点鼻１時間前に投与する。くしゃみの抑制率（％）はいずれも下式より算出する。

抑制率(%)＝[１−被験物質投与群のくしゃみ平均回数／
対照群のくしゃみ平均回数]×100
（４）試験結果
塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］とヨウ化イソプロパミド［Ｉ（mg/Kg）］の各単剤および組合せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表５に示す。

（表５）

Ｐ投与量 Ｉ投与量 Ｐ単剤抑制率％ Ｉ単剤抑制率％ Ｐ+Ｉ抑制率％
３３ １．０ ０ ２７ ７４

塩酸プソイドエフェドリンとヨウ化イソプロパミドを組み合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果を示した。

塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］と塩酸アンブロキソール［Ａ（mg/Kg）］の各単剤および組合せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表６に示す。

（表６）

Ｐ投与量 Ａ投与量 Ｐ単剤抑制率％ Ａ単剤抑制率％ Ｐ+Ａ抑制率％
３３ ３．３ ０ ０ ３２
３３ ３３ ０ ０ ５８

塩酸プソイドエフェドリンと塩酸アンブロキソールを組み合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果を示した。

塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］と塩酸フェニレフリン［Ｆ（mg/Kg）］の各単剤および組合せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表７に示す。

（表７）

Ｐ投与量 Ｆ投与量 Ｐ単剤抑制率％ Ｆ単剤抑制率％ Ｐ+Ｆ抑制率％
３３ １．０ ０ ２３ ４７
３３ １０ ０ ５６ ７７

塩酸プソイドエフェドリンと塩酸フェニレフリンを組み合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果の改善を示した。

Claims (6)

1. プソイドエフェドリンとハロゲン化イソプロパミド、アンブロキソール及び／又はフェニレフリンを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。
2. 請求項１において、プソイドエフェドリンとハロゲン化イソプロパミドを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。
3. 請求項１において、プソイドエフェドリンとヨウ化イソプロパミドを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。
4. 請求項１において、プソイドエフェドリンとアンブロキソールを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。
5. 請求項１において、プソイドエフェドリンとフェニレフリンを含有する、鼻炎（ただし、くしゃみを除く）の抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。
6. 鼻炎が、鼻水である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。