KR20210105387A - 비-24 시간 수면-각성 장애의 치료를 위한 가복사돌의 사용 - Google Patents

Abstract

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 비 24 수면 각성 장애의 치료가 제공된다. 비 24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들을 개선시키기 위하여 사용될 수 있는 약학적 조성물들이 제공된다.

Description

비-24 시간 수면-각성 장애의 치료를 위한 가복사돌의 사용

비-24 시간 수면-각성 장애의 치료

비-24-시간 수면 각성 장애(Non-24-hour sleep wake disorder) (Non-24)는 일주기 리듬들(circadian rhythms)의 정상적인 24-시간 동기화(synchronization)에 영향을 미치는 장애이다. 비-24-시간 수면 각성 장애는 또한 hypernychthemeral 증후군(syndrome)으로도 알려져 있다. 비 24 시간 수면 각성 장애를 갖는 사람들은 24-시간 낮-밤 주기와 동기화되지 않은 일주기 리듬들을 갖는다. National Institutes of Health, Genetic and Rare Diseases Information Center에 따르면, 비 24 시간 수면 각성 장애는 정상적인 생활 컨디션들을 갖는 사람들에서 수면 시작 및 기상(wake) 시간들에서 일-내지-이-시간 지연들의 일정한 패턴을 나타낸다. 이것은 사람의 수면-각성(wake) 주기의 기간이 24 시간보다 더 길기 때문에 발생한다. 컨디션은 명-암 주기들의 손상된 감각 때문에, 시각장애인 사람들에게 가장 흔히 영향을 미친다. 그러나 비 24 시간 수면 각성 장애는 또한 시력이 정상인(sighted) 사람들에게도 영향을 미칠 수 있다. 비 24 시간 수면 각성 장애는 정상적인 기능에 지장을 줄 수 있다. 예를 들어, 이 장애를 가진 사람들은 그들의 생물학적 시계가 낮 동안 그들을 졸리게 만들고 밤 동안 불면증을 경험하도록 달라질(shift) 수 있기 때문에 일정한 스케쥴을 따르는 것이 어렵다는 것을 알 수 있다. 비-24 수면 각성 장애의 치료는 취침시간 전 멜라토닌의 투여를 수반할 수 있다. US Food and Drug Administration (FDA)는 시각장애인들을 위한 비-24 수면 각성 장애의 치료를 위하여 멜라토닌 작용제(agonist), 타시멜테온(tasimelteon)을 승인하였다. 빛 요법이 또한 비-24 수면 각성 장애를 치료하기 위하여 이용된다.

가복사돌(Gaboxadol) (4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로 [5,4-c]피리딘-3-올 (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c]pyridine-3-ol)) (THIP))는 EP Patent No. 0000338 및 EP Patent No. 0840601, U.S. Patent Nos. 4,278,676, 4,362,731, 4,353,910 및 WO 2005/094820에 기재되어 있다. 가복사돌은 GABA_A 수용체들을 포함하는 δ-서브유닛을 선호하는 선택적 GABA_A 수용체 작용제이다. 1980 년대 초에 가복사돌은 지연성 이상운동(tardive dyskinesia), 헌팅턴병, 알츠하이머병, 및 강직(spasticity)의 치료를 비롯해, 진통제(analgesic) 및 불안완화제(anxiolytic)로서 그것의 효능을 테스트한 일련의 파일럿 연구들의 대상이었다. 1990년대에 가복사돌은 불면증의 치료를 위한 후기 개발로 이동했다. 개발은 화합물이 삼-개월 효능 연구에서 수면 시작 및 수면 유지에서 중요한 효과를 보이는데 실패한 후 중단되었다. 추가적으로, 가복사돌을 받은 약물 남용의 병력이 있는 환자들은 정신의학적 유해 사례들(psychiatric adverse events)에서 급격한 증가를 경험하였다.

도 1은 6 및 12 시간 사이의 변화를 나타내는 수평선 Δ로 실시예 1에 기재된 대로 단일 경구 도즈들(doses) (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 산술평균(arithmetic mean) 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다.
도 2는 실시예 1에 기재된 대로 단일 경구 도즈들 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 산술 평균 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다.

관련된 출원에 대한 상호-참조

이 출원은 2018년 12월 17일 출원된, U.S. Provisional Application No. 62/780,382의 우선권 및 이익을 주장하며, 그것의 전체는 참조로 여기에 포함된다.

개요

비-24 수면 각성 장애(non-24 sleep wake disorder)를 치료하는 방법들이 제공되고 이는 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 비-24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공하기 위하여 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 또한 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자의 다음날 기능(next day functioning)에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 또한 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 초과, 또는 24 이상 시간 동안 환자에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 또한 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 적어도 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24 이상 시간 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물들(Pharmaceutical compositions)이 비-24 수면 각성 장애를 치료하는데 사용을 위하여 제공된다. 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 구현예들에서, 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 하루에(a day after administration) 환자에서 비-24 수면 각성 장애의 증상들에서 개선을 제공하기 위하여 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 비-24 수면 각성 장애에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 비-24 수면 각성 장애에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 비-24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 비-24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 다음날 비-24 수면 각성 장애에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 다음날 비-24 수면 각성 장애에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이는 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일(in vivo plasma profile)을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이는 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이는 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이는 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이는 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이는 그것을 필요로 하는 환자에게 멜라토닌(melatonin) 또는 멜라토닌 작용제(agonist)와 조합하여 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 비-24 수면 각성 장애에서 개선을 제공한다.

상세한 설명

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 비-24 수면 각성 장애(non-24 sleep wake disorder) (Non-24)를 치료하는 방법들이 여기에서 기재된다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 비-24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 또한 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자의 다음 날 기능에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 또한 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 초과 또는 24 이상 시간 동안 환자에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비-24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 또한 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 적어도 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24 이상 시간 동안 환자에서 개선을 제공한다.

비 24 수면 각성 장애의 증상들은 환각들(hallucinations), 체중 증가(weight gain), 자살 생각들(suicidal thoughts), 근육통(muscle pain), 월경 불순들(menstrual irregularities), 근육 조정의 상실(loss of muscle coordination)(운동실조(ataxia)), 관절통(joint pain), 광과민성(photosensitivity), 손상된 균형(impaired balance), 두통(headache), 탈모(hair loss), 피로(fatigue), 메스꺼움(nausea), 설사(diarrhea), 우울한 기분(depressed mood), 혼란(confusion), 집중 곤란들(difficulties concentrating), 인지 기능 장애(cognitive dysfunction), 말 실행증(verbal apraxia), 사지 실행증(limb apraxia), 운동 실행증(kinetic apraxia), 관념운동 실행증(ideomotor apraxia), 관념 실행증(ideational apraxia)을 포함하는 실행증(apraxia), 불면증(insomnia), 불규칙한 일주기 리듬들(irregular circadian rhythms) 및 불규칙한 수면 패턴들(irregular sleep patterns)을 포함한다.

많은 약학적 제품들이 치료적 효능을 달성하기 위하여 고정된 도즈(fixed dose)로, 일정한 간격들에서 투여된다. 약물의 작용 기간(duration)은 그것의 혈장 반감기에 의하여 반영된다. 가복사돌은 상대적으로 짧은 반감기(t½ = 1.5 h)를 가진 선택적인 GABAA 수용체 작용제(agonist)이다. 효능은 중추신경계 내 충분한 노출에 자주 의존하기 때문에 짧은 반감기를 갖는 CNS 약물들의 투여는 빈번한 유지 투약(maintenance dosing)을 요구할 수 있다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의하여 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 유리하게 개시된다. 구현예들(embodiments)에서, 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 적어도 4 시간 동안 개선을 제공한다. 구현예들에서, 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 적어도 6 시간 동안 개선을 제공한다. 구현예들에서, 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.

여기에서 기재된 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 비 24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 투여 후 다음 날 비 24 수면 각성 장애에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 900 ng ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC_0-∞를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

여기에서 기재된 구현예들은 그것을 필요로 하는 환자가 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여받는 것을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염(acid addition salt), 쌍성이온 수화물(zwitter ion hydrate), 쌍성이온 무수물(anhydrate), 하이드로클로라이드(hydrochloride) 또는 하이드로브로마이드(hydrobromide) 염으로, 또는 쌍성이온 일수화물(monohydrate)의 형태로 제공될 수 있다. 산 부가 염들은 말레산(maleic), 푸마르산(fumaric), 벤조산(benzoic), 아스코르브산(ascorbic), 숙신산(succinic), 옥살산(oxalic), 비스-메틸렌살리실산(bis-methylenesalicylic), 메탄설폰산(methanesulfonic), 에탄-디설폰산(ethane-disulfonic), 아세트산(acetic), 프로피온산(propionic), 타르타르산(tartaric), 살리실산(salicylic), 시트르산(citric), 글루콘산(gluconic), 젖산(lactic), 말산(malic), 만델산(mandelic), 신남산(cinnamic), 시트라콘산(citraconic), 아스파르트산(aspartic), 스테아르산(stearic), 팔미트산(palmitic), 이타콘산(itaconic), 글리콜산(glycolic), p-아미노-벤조산(p-amino-benzoic), 글루타민산(glutamic), 벤젠 설폰산(benzene sulfonic) 또는 테오필린 아세트산 부가 염들(theophylline acetic acid addition salts) 뿐 아니라 8-할로테오필린들(8-halotheophyllines), 예를 들어 8-브로모-테오필린(8-bromo-theophylline)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 구현예들에서, 염산(hydrochloric), 브롬화수소산(hydrobromic), 황산(sulphuric), 설팜산(sulfamic), 인산(phosphoric) 또는 질산 부가 염들(nitric acid addition salts)을 포함하나 이에 제한되지 않는, 무기 산 부가 염들이 사용될 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌은 가복사돌 일수화물로서 제공된다. 통상의 기술자는 약학적 조성물(pharmaceutical composition)에서 유효 성분(active ingredient)의 양이 제공되는 가복사돌의 형태에 의존할 것이라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 5.0, 10.0, 또는 15.0 mg 가복사돌을 포함하는 약학적 조성물들은 5.6, 11.3, 또는 16.9 mg 가복사돌 일수화물에 해당한다.

구현예들에서, 가복사돌은 결정질(crystalline), 예를 들어 결정질 염산염(crystalline hydrochloric acid salt), 결정질 브롬화수소산 염(crystalline hydrobromic acid salt) 또는 결정질 쌍성이온 일수화물(crystalline zwitter ion monohydrate)이다. 구현예들에서, 가복사돌은 결정질 일수화물로서 제공된다.

약물동력학(pharmacokinetics) (PK), 약력학(pharmacodynamics) (PD) 및 독성 프로파일들(toxicity profiles)을 개선하기 위한 약(pharmaceuticals)의 중수소화(Deuteration)가 약물들의 몇몇 종류들로 전에 입증되어 왔다. 따라서 중수소 풍부(deuterium enriched) 가복사돌의 사용이 고려되고 여기에 기재된 조성물들 및 방법들의 범위 내이다. 중수소는 그 분야에서 알려진 합성 절차들에 따라 합성적으로, 수소를 대신하는(in replace of hydrogen) 임의의 위치에 포함될(incorporated) 수 있다. 예를 들어, 중수소는 양성자-중수소 평형 교환(equilibrium exchange)을 통하여, 아민 N--H와 같은, 교환가능한 양성자를 갖는 여러가지 위치들에 포함될 수 있다. 따라서, 중수소는 중수소 풍부 가복사돌을 제공하기 위하여 그 분야에서 알려진 방법들을 통하여 선택적으로 또는 비-선택적으로 포함될 수 있다. Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982) 참조.

중수소 풍부 가복사돌은 수소의 자리에서 분자에서 주어진 위치에서 중수소의 포함의 퍼센티지(percentage)에 의하여 기재될 수 있다. 예를 들어, 주어진 위치에서 1%의 중수소 풍부(deuterium enrichment)는 주어진 샘플에서 분자들의 1%가 그 특정 위치에서 중수소를 포함한다는 것을 의미한다. 중수소 풍부는 종래의 분석적인 방법들, 예를 들어 질량 분석법(mass spectrometry) 및 핵 자기 공명 분광법(nuclear magnetic resonance spectroscopy)을 이용하여 결정될 수 있다. 구현예들에서, 중수소 풍부 가복사돌은 특정 위치가 자연적으로 발생하는 분포(distribution) 초과인 중수소로 강화된다(enriched)는 것을 의미한다(즉, 약 0156% 초과). 구현예들에서 중수소 풍부는 특정 위치에서 중수소의 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상이다.

구현예들에서, 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

구현예들에서, 약학적 조성물들은 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 3 mg 내지 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 약학적 조성물들은 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 약학적 조성물들은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg,10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 17.5 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 또는 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 도즈들(doses)의 배수들(multiples)인 양들을 포함한다. 구현예들에서, 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 여기에서 약학적 조성물들은 타블렛들(tablets), 캡슐들(capsules), 좌약들(suppositories), 흡입제들(inhalants), 용액들(solutions), 현탁액들(suspensions) 또는 에멀젼들(emulsions)의 형태로 제공될 수 있다. (또한 여기에서 “약학적 포뮬레이션들(pharmaceutical formulations)” 또는 단순히 “포뮬레이션들(formulations)”로 언급되는) 여기에서 약학적 조성물들은 제형들(dosage forms)을 포함한다. 여기에서 제형들은 단위 도즈들(unit doses)을 포함한다. 구현예들에서, 하기 논의된 대로, 종래의 포뮬레이션들 또는 변형된 방출 포뮬레이션들을 포함하는 여러가지 제형들(dosage forms)이 매일 한번 이상 투여될 수 있다. 투여의 임의의 적합한 루트(route)가 이용될 수 있고, 예컨대, 경구(oral), 직장(rectal), 코(nasal), 폐(pulmonary), 질(vaginal), 혀 밑(sublingual), 경피(transdermal), 정맥내(intravenous), 동맥내(intraarterial), 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal) 및 피하(subcutaneous) 루트들이다. 구현예들에서, 여기에서 약학적 조성물들은 예컨대, 근육내로(intramuscularly) (i.m.), 정맥안으로(intravenously) (i.v.), 피하로(subcutaneously) (s.c.), 복강내로(intraperitoneally) (i.p.), 또는 경막내로(intrathecally) (i.t.)를 포함하는, 비경구(parenteral) 투여에 적합하다. 여기에서 비경구 조성물들은 신체 내로 이식(implantation), 주입(infusion) 또는 주사(injection)에 의하여 투여를 위해 무균(sterile)이어야 하고 그리고 단일-도즈(single-dose) 또는 멀티-도즈(multi-dose) 용기들에 포장될 수 있다. 비경구 조성물들은 백(bag), 유리 바이알(vial), 플라스틱 바이알 또는 병(bottle)에 포함될 수 있다.

구현예들에서, 약 0.005 μg/ml 내지 약 500 μg/ml의 농도에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대상에 비경구 투여를 위한 액체 약학적 조성물들이 제공된다. 구현예들에서, 조성물은 예컨대, 약 0.005 μg/ml 내지 약 250 μg/ml, 약 0.005 μg/ml 내지 약 200 μg/ml, 약 0.005 μg/ml 내지 약 150 μg/ml, 약 0.005 μg/ml 내지 약 100 μg/ml, 또는 약 0.005 μg/ml 내지 약 50 μg/ml 의 농도에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물들은 예컨대, 약 0.05 μg/ml 내지 약 50 μg/ml, 약 0.1 μg/ml 내지 약 50 μg/ml, 약 0.05 μg/ml 내지 약 25 μg/ml, 약 0.05 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 0.05 μg/ml 내지 약 5 μg/ml, or 약 0.05 μg/ml 내지 약 1 μg/ml 의 농도에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물은 예컨대, 약 0.05 μg/ml 내지 약 15 μg/ml, 약 0.5 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 0.5 μg/ml 내지 약 7 μg/ml, 약 1 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 5 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, or 약 5 μg/ml 내지 약 15 μg/ml 의 농도에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 10 ml, 20 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml, 250 ml, 또는 500 ml 의 총 부피로 제형화된다(formulated).

구현예들에서, 약 0.05 mg 내지 약 100 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 투여를 위한 조성물들이 제공된다. 구현예들에서, 약학적 조성물들은 약, 예컨대 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 3 mg 내지 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 약, 예컨대, 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 도즈들의 배수들인 양들을 포함한다.

구현예들에서, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 약 1.0 M 미만인 몰 농도(molarity)에서 존재하는, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 제공된다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 예컨대, 약 0.0001 M 약 0.001 M, 약 0.01 M, 약 0.1 M, 약 0.2 M 초과, 약 0.5 초과, 약 1.0 M 초과, 약 1.2 M 초과, 약 1.5 M 초과, 약 1.75 M 초과, 약 2.0 M 초과, 또는 약 2.5 M 초과인 몰 농도에서 존재한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 약 0.00001 M 내지 약 0.1 M, 약 0.01 내지 약 0.1 M, 약 0.1 M 내지 약 1.0 M, 약 1.0 M 내지 약 5.0 M, 또는 약 5.0 M 내지 약 10.0 M 사이의 몰 농도에서 존재한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 약 0.01 M, 약 0.1 M, 약 1.0 M, 약 5.0 M, 또는 약 10.0 M 미만의 몰 농도에서 존재한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도(solubility)는 예를 들어, 25°C에서 물에서, 측정될 때, 예컨대, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 150 mg/mL 초과이다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도는 예를 들어, 25 C에서 물에서 측정될 때, 예컨대, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 50 mg/ml, from 약 20 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 사이이거나, 또는 약 10 mg/mL 부터 약 45 mg/mL 까지이다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물이 제공되고 이때 약학적 조성물은 적어도 육 개월 동안 안정적이다. 구현예들에서, 여기에서 약학적 조성물은 예컨대, 3 개월 또는 6 개월 후, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 약 5% 이하 감소를 보인다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 분해(degradation)의 양은 약, 예컨대 2.5%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 이하이다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 분해는 적어도 육 개월 동안, 약, 예컨대, 5%, 2.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 미만이다.

구현예들에서, 이때 약학적 조성물이 가용성으로 남은(remains soluble) 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 제공된다. 구현예들에서, 안정적, 가용성(soluble), 국소 부위 적합성(local site compatible) 및/또는 즉시-사용-가능한(ready-to-use) 약학적 조성물들이 제공된다. 구현예들에서, 여기에서 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 직접적 투여를 위하여 즉시-사용-가능하다.

여기에서 비경구 조성물은 하나 이상의 부형제들(excipients), 예컨대 용매들, 용해도 개선제들(solubility enhancers), 현탁화제들(suspending agents), 버퍼제들(buffering agents), 등장화제들(isotonicity agents), 안정제들(stabilizers) 또는 항미생물 보존제들(antimicrobial preservatives)를 포함할 수 있다. 사용될 때, 비경구 조성물들의 부형제들은 조성물에서 사용되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 안정성, 생체이용률(bioavailability), 안전성, 및/또는 효능에 불리하게(adversely) 영향을 미치지 않을 것이다. 따라서, 제형(dosage form)의 성분들의 임의의 것 사이에 부적합성(incompatibility)이 없는 비경구 조성물들이 제공된다.

따라서, 구현예들에서, 적어도 하나의 부형제의 안정화시키는 양(stabilizing amount)을 포함하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 비경구 조성물들이 제공된다. 예를 들어, 부형제들은 버퍼제들, 가용화제들(solubilizing agents), 긴장제들(tonicity agents), 항산화제들(antioxidants), 킬레이팅제들(chelating agents), 항미생물제들(antimicrobial agents), 보존제들(preservatives), 및 그것의 조합들로부터 선택될 수 있다. 통상의 기술자는 부형제가 하나 초과의 기능을 가질 수 있고 하나 이상의 정의된 그룹에 분류될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 제공되고 이때 부형제는 버퍼제의 안정화시키는 양을 포함한다. 구현예들에서, 버퍼제는 시트레이트(citrate), 포스페이트(phosphate), 아세테이트(acetate), 타르트레이트(tartrate), 카보네이트(carbonate), 글루타메이트(glutamate), 락테이트(lactate), 숙시네이트(succinate), 비카보네이트(bicarbonate) 버퍼(buffer) 및 그 조합들일 수 있다. 예를 들어, 소듐 시트레이트(sodium citrate), 트리소듐 시트레이트 무수물(trisodium citrate anhydrous), 트리소듐 시트레이트 이수화물(trisodium citrate dihydrate), 소듐 시트레이트 탈수물(sodium citrate dehydrate), 트리에탄올아민(triethanolamine) (TRIS), 트리소듐 시트레이트 펜타하이드레이트 이수화물(trisodium citrate pentahydrate dihydrate) (즉, 트리소듐 시트레이트 탈수물(trisodium citrate dehydrate)), 아세트산(acetic acid), 시트르산(citric acid), 글루타민산(glutamic acid), 인산(phosphoric acid)이 버퍼제로서 사용될 수 있다. 구현예들에서, 버퍼제는 아미노산, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 버퍼일 수 있다. 예를 들어, 버퍼제는 소듐 아세테이트(sodium acetate) 또는 하이드로겐 포스페이트(hydrogen phosphate)일 수 있다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염들의 비경구 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 8.0 사이이다. 구현예들에서, 조성물들의 pH는 예컨대, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 8.0 사이이다. 구현예들에서, 조성물들의 pH는 예컨대, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.8, 약 7.2 내지 약 7.8, 또는 약 7.3 내지 약 7.6 사이이다. 구현예들에서, 가복사돌의 수용액의 pH는 예컨대, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 또는 약 8.6 이다.

구현예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 제공되고 이때 부형제는 가용화제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 가용화제들은 예컨대, 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), L-라이신(L-lysine), L-아르기닌(L-arginine), 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 소듐 포스페이트(sodium phosphate), 및/또는 포타슘 포스페이트(potassium phosphate)를 포함할 수 있다. 구현예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 미립자 형성 억제제(particulate formation inhibitor)를 포함한다. 미립자 형성 억제제는 비경구 조성물들에서 입자들(particles)의 형성을 억제하는 바라는 특성을 갖는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 미립자 형성 억제제들은 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) (EDTA) 및 그것의 염들, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산, 칼슘 디소듐(calcium disodium) 염 (바람직하게는 수화물(hydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 디암모늄(diammonium) 염 (바람직하게는 수화물(hydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 디포타슘(dipotassium) 염 (바람직하게는 이수화물(dihydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 디소듐(disodium) 염 (바람직하게는 이수화물(dihydrate)로, 그리고, 만약 원하면, 무수 형태(anhydrous form)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 테트라소듐(tetrasodium) 염 (바람직하게는 수화물(hydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 트리포타슘 염 (바람직하게는 이수화물(dihydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 트리소듐(trisodium) 염 (바람직하게는 수화물(hydrate)로) 및 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐(disodium) 염, USP (바람직하게는 이수화물(dihydrate)로)를 포함한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 가용화제(solubilizing agent)를 포함한다. 예를 들어, 가용화제들은 산들(acids), 예를 들어 카르복실산들, 아미노산들을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 예들에서, 가용화제들은 포화 카르복실산들, 불포화 카르복실산들, 지방산들, 케토산들(keto acids), 방향족 카르복실산들, 디카르복실산들(dicarboxylic acids), 트리카르복실산들(tricarboxylic acids), α-하이드록시산들(α-hydroxy acids), 아미노산들, 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 부티르산(butyric acid), 발레르산(valeric acid), 카프로산(caproic acid), 에난트산(enanthic acid), 카프릴산(caprylic acid), 펠라르곤산(pelargonic acid), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 스테아르산(stearic acid), 아크릴산(acrylic acid), 도코사헥사에노익산(docosahexaenoic acid), 아이코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid), 피루브산(pyruvic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 알다르산(aldaric acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 말산(malic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 시트르산(citric acid), 젖산(lactic acid), 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine), 아스파라긴(aspargine), 아스파르트산(aspartic acid), 시스테인(cysteine), 글루타민(glutamine), 글리신(glycine), 히스티딘(histidine), 이소류신(isoleucine), 류신(leucine), 라이신(lysine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 프랄린(praline), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 트립토판(tryptophan), 티로신(tyrosine), 발린(valine), 및 그 조합들일 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 조성물을 등장성(isotonic)으로 만든다. 여기에서 등장성(Isotonic) 약학적 조성물들은 적절한 양의 소듐 클로라이드(sodium chloride), 글루코스, 래뷸로스(laevulose), 덱스트로스, 만니톨 또는 포타슘 클로라이드(postassium chloride), 또는 칼슘 클로라이드(calcium chloride) 또는 칼슘 글루코노글루코헵토네이트(calcium gluconoglucoheptonate), 또는 그 혼합물들을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 자유 라디칼 길항제(free radical antagonist)를 포함한다. 구현예들에서, 자유 라디칼 길항제는 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르브산 유도체들(derivatives), 적어도 하나의 티올(thiol)을 갖는 유기 화합물들, 알킬 폴리하이드록실레이티드(alkyl polyhydroxylated) 및 사이클로알킬 폴리하이드록실레이티드(cycloalkyl polyhydroxylated) 화합물들, 및 그 조합들이다.

구현예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 보존제(preservative)를 포함한다. 구현예들에서, 보존제는 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 클로로부탄올(chlorobutanol), 클로로크레졸(chlorocresol), 메타크레졸(metacresol), 페놀(Phenol), 페닐머큐릭 나이트레이트(phenylmercuric nitrate), 페닐머큐릭 아세테이트(phenylmercuric acetate), 메틸 p-하이드록시벤조에이트(methyl p-hydroxybenzoate), 프로필 p-하이드록시벤조에이트(propyl p-hydroxybenzoate), 부틸 p-하이드록시벤조에이트(butyl p-hydroxybenzoate), 및 티메로살(thimerosal)로부터 선택된다. 다른 구현예들에서, 보존제는 페놀(phenol), 메타-크레졸(meta-cresol), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 파라벤들(parabens) (예컨대, 메틸, 프로필, 부틸), 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살(thimerosal), 페닐머큐릭(phenylmercuric) 염들 (예컨대, 아세테이트(acetate), 보레이트(borate), 또는 나이트레이트(nitrate)), 및 그 조합들로 구성되는 군으로부터 선택된다.

투여될 때, 여기에서 비경구 조성물들은 약 1 시간 초과 (예컨대 약 1.5 시간 이상)의 인간 환자들에서 가복사돌에 대한 최대 혈장 농도(maximum plasma concentration)의 시간 (Tmax)을 제공한다. 구현예들에서, 인간 환자들에서 가복사돌의 T_max 는 예컨대, 약 1 내지 약 5 시간, 약 1 내지 약 4 시간, 약 1 내지 약 3 시간, 약 1 내지 약 2 시간 사이 범위이다. 구현예들에서, 약 1.5 초과의 인간 환자들에서 가복사돌에 대한 T_max 가 관찰된다. 구현예들에서, 약 3 시간 미만의 인간 환자들에서 가복사돌에 대한 T_max 가 관찰된다. 주입(infusion)이 완료되면 최대 혈장 농도의 시간이 측정된다.

여기에서 구현예들에서 제형(dosage form)은 약 1 mg 부터 약 500 mg 까지 가복사돌을 포함하고, 이때 제형의 비경구 투여 (예컨대, 근육내, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 경막내(intrathecal))는 약 25 ng·hr/ml 초과의 평균 AUC0-∞ 를 포함하는 가복사돌에 대한 인 비보 (in vivo) 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 제형의 단일(single) 도즈(dose) 투여는 약, 예컨대, 50 ng·hr/ml, 75 ng·hr/ml, 150 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 1000 ng·hr/ml, 또는 1500 ng·hr/ml 초과의 평균 AUC_0-∞를 포함하는 가복사돌에 대한 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 제형은 약 1 mg 부터 약 500 mg까지 가복사돌을 포함하고, 이때 제형의 투여는 약 10000 ng/ml 미만의 평균 C_max 를 포함하는 가복사돌에 대한 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물들의 단일 도즈 투여는 약, 예컨대, 5000 ng/ml, 2500 ng/ml, 1000 ng/ml, 500 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만의 평균 C_max 의 가복사돌에 대한 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 이때 비경구 투여는 비경구 조성물의 투여 후 약 1 내지 약 120 분에 T_max 의 약물동력학적(pharmacokinetic) 프로파일을 보이고; 뒤이어 약 90 내지 약 360 분의 기간(duration) 동안 적어도 50% C_max 의 혈장 약물 농도가 이어진다. 구현예들에서, 가복사돌의 비경구 투여는 예컨대, 약 10 내지 약 60 분, 약 15 내지 약 90 분, 약 30 내지 약 120 분, 약 60 내지 약 180 분, 약 90 내지 약 180 분의 기간(duration) 동안 적어도 50% C_max 의 혈장 약물 농도가 이어진다.

전술한 바와 같이 여기에서 약학적 조성물들은 종래의 또는 변형될 수 있고, 즉, 종래의 방출 프로파일들(release profiles) 또는 변형된(modified) 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 타블렛들 또는 캡슐들과 같은 종래의 (또는 변형되지 않은) 방출 경구 제형들은 보통 타블렛 또는 캡슐 껍질(shell)이 용해되면서 위 또는 장으로 약들(medications)을 방출한다. 변형된 방출(modified release) (MR) 제형으로부터의 약물 방출의 패턴은 원하는 치료적 목적 및/또는 더 좋은 환자 순응도(compliance)를 달성하기 위하여 종래의 제형의 그것으로부터 의도적으로(deliberately) 변화된다. MR 약물 제품의 타입들은 박동성 방출(pulsatile release) 제형들, 지연 방출(delayed release) 제형들 (예컨대, 장용 코팅(enteric coated)), 연장 방출(extended release) 제형들, 및 즉시 방출(immediate release)을 제공하는 경구 붕괴 제형들(orally disintegrating dosage forms) (ODDFs)을 포함한다. 구현예들에서, 다른 약물 방출 프로파일들을 갖는 약학적 조성물들이 이 상(two phase) 또는 삼-상(three-phase) 방출 프로파일을 만들기 위하여 조합될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물들은 즉시 방출 및 연장 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 구현예들에서, 약학적 조성물들은 연장 방출 및 지연 방출로 제공될 수 있다. 이러한 조성물들은 박동성 포뮬레이션들(pulsatile formulations), 다층(multilayer) 타블렛들, 또는 그래뉼들(granules), 비드들(beads), 타블렛들(tablets) 등을 포함하는 캡슐들로서 제공될 수 있다. 조성물들은 안전하고 효과적이라고 생각되는 물질들로 이루어진 약학적으로 허용가능한 “담체(carrier)”를 이용하여 제조될 수 있다. “담체”는 유효 성분(active ingredient) 또는 성분들 외 약학적 포뮬레이션에 존재하는 모든 성분들을 포함한다. 용어 “담체”는 희석제들, 바인더들(binders), 윤활제들(lubricants), 붕괴제들(disintegrants), 필러들(fillers), 및 코팅 조성물들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

ODDF는 보통 혀 위에 놓일 때 보통 몇 초 내에, 빨리 붕괴되는 약효가 있는 물질(medicinal substance) 또는 유효 성분을 포함하는 고체 제형이다. ODDF들에 대한 붕괴(disintegration) 시간은 일반적으로 일 또는 이 초부터 약 일 분(a minute)까지의 범위이다. ODDF들은 타액과 접촉하면 빨리 용해되거나 붕괴되게 설계된다. 투여의 이 방식은 본질적으로 정신의학적 또는 신체적 병약으로 타블렛들을 삼키는데 문제들을 갖는 사람들에게 이로울 수 있다. 구현예들에서, 구강(oral cavity)에 투여될 때, 여기에서 ODDF는 일 분 미만, 55 초, 50 초 미만, 45 초 미만, 40 초 미만, 35 초 미만, 30 초 미만, 25 초 미만, 20 초 미만, 15 초 미만, 10 초 미만, 또는 5 초 미만으로 붕괴된다.

경구 붕괴 타블렛 (orally disintegrating tablet) (ODT)은 혀 위에 놓일 때, 보통 몇 초 내에, 빨리 붕괴되는 약효가 있는 물질 또는 유효 성분을 포함하는 고체 제형이다. ODT들에 대한 붕괴 시간은 일반적으로 몇 초부터 약 일 분(a minute)까지의 범위이다. ODT들은 타액과 접촉하면 빨리 용해되거나 또는 붕괴되도록 설계되어, 따라서 타블렛을 씹거나, 온전한 타블렛을 삼키거나 또는 액체와 타블렛을 섭취할(take) 필요가 제거된다. 구현예들에서, 여기에서 ODT는, 예컨대 2008년 8월 1일 section 701, Revision Bulletin Official에 명시된 United States Pharmacopeia (USP) 붕괴 테스트 방법에 기초해, 일 분 미만, 55 초 미만, 50 초 미만, 45 초 미만, 40 초 미만, 35 초 미만, 30 초 미만, 25 초 미만, 20 초 미만, 15 초 미만, 10 초 미만, 또는 5초 미만에 붕괴된다.

여기에서 사용될 수 있는 다른 ODDF들은 구강에 투여 후 빠르게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 약(medication)을 방출하는 얇은 경구 스트립들인 빨리 용해하는 필름들을 포함한다. 필름은 환자의 혀 또는 임의의 다른 점막 표면 위에 놓이고 타액에 의하여 즉각 젖으며 그러면 필름이 약을 방출하기 위하여 빨리 수화되고(hydrates) 용해된다. 예컨대 Chaturvedi et al., Curr Drug Deliv. 2011 Jul;8(4):373-80 참조. Fastcaps는 젤라틴 캡슐들에 기초한 빨리 붕괴하는 약물 전달 시스템이다. 동결건조된(Freeze dried) (냉동건조된(lyophilized)) 웨이퍼들(wafers)은 의약(medicinal agent)을 포함하는, 빨리 붕괴하는, 얇은 매트릭스들이다. 웨이퍼 또는 필름은 구강에서 빨리 붕괴되고 타액에서 분산되거나 용해되는 약물을 방출한다. 예컨대, Boateng et al., Int J Pharm. 2010 Apr 15;389(1-2):24-31 참조. 통상의 기술자는 동결건조, 분무건조, 상 전이 프로세싱(phase transition processing), 멜트 그래뉼화(melt granulation), 승화(sublimation), 대량 압출(mass extrusion), 솜사탕 프로세싱(cotton candy processing), 직접적인 압축(compression), 등과 같이 ODDF들을 제조하는데 이용되는 여러가지 기술들에 익숙하다.

투여될 때, (여기에서 총괄적으로 “약물”, “약물들”, “활성 제제(active agent)”, 또는 “활성 제제들”로 언급되는) 예컨대, 멜라토닌 또는 타시멜테온(tasimelteon)인, 여기에서 논의된 하나 이상의 추가적인 약물들과 조합하여 또는 단독으로, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ODDF들은 타액에서 분산되거나 또는 용해되는 약물(들)을 방출하기 위하여 빨리 붕괴된다. 약물은 구강에서, 예컨대, 혀밑에서, 볼에서(buccally), 인두 및 식도로부터 또는 타액이 아래로 이동하면서 위장관의 다른 부분들(sections)로부터 흡수될 수 있다. 이러한 경우들에서, 생체이용률(bioavailability)은 약물이 방출될 수 있는 장 또는 위로 이동하는 종래의 타블렛 제형들로부터 관찰한 것보다 상당히 더 클 수 있다.

구현예들에서, 변형된 방출 프로파일들을 갖는 약학적 조성물들은 작용의 지속된(sustained) 기간 및 빠른 시작(onset) 둘 다를 야기하는 약물동력학적 특성들을 제공한다. 이러한 약학적 조성물들은 즉시 방출 측면 및 연장 방출 측면을 포함할 수 있다. 즉시 방출 측면들은 ODDF들과 관련되어 상기에 논의된다. 연장 방출 제형들(Extended release dosage forms) (ERDFs)은 연장 방출 프로파일들을 갖고 종래의 제형, 예컨대, 용액 또는 변형되지 않은 방출 제형에 의하여 제시되는 것과 비교하여 투약(dosing) 빈도에서 감소를 가능하게 하는 것들이다. ERDF들은 지속된 약물 작용 기간을 제공한다. 구현예들에서, 여기에서 변형된 방출 제형들은 ODDF 측면을 갖지 않는 ERDF들일 수 있다. 구현예들에서, 여기에서 변형된 방출 제형들은 로딩 도즈(loading dose)의 즉시 방출을 제공하기 위하여 ODDF 측면을 포함하고 그 다음에 약물의 단일 도즈가 원인인 활성을 초과하여 바람직한 시간 기간 동안 원하는 치료적 범위 내에 혈액에서 약물 수준들을 유지하기 위하여 장기적인(prolonged) 전달을 제공하는 ERDF 측면을 포함한다. 구현예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고 그리고 ERDF 측면은 그 다음에 지속된 작용을 위하여 약물의 계속되는(continuous) 방출을 제공한다.

구현예들에서, 구강으로 ODDF의 직접적인 노출 그리고 그 결과인 ODDF의 붕괴를 가능하게 하기 위하여. ODDF는 ERDF 위에(over) 밴드 또는 코팅으로서, 또는 ERDF에 인접한 층으로서 적용될 수 있다. 구현예들에서, ODDF 및 ERDF는 예컨대, 검인, 씹을 수 있는 수지에서 혼합될 수 있다. 통상의 기술자는 약학적 제형들을 제작하기 위하여 코팅들, 밴드들 및 층들을 적용하기 위한 기술들에 익숙하다.

연장 방출 프로파일들을 제공하는 적합한 포뮬레이션들은 그 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 예컨대, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이, 단독으로 또는 하나 이상의 약물들과 조합하여, 비드들, 예컨대, 제과 논파레일(confectioners nonpareil) 비드들에 적용되고, 그 다음에 왁스들, 장용 코팅들(enteric coatings) 등과 같은 종래의 방출 지체(retarding) 물질들로 코팅되는, 코팅된 느린 방출(slow release) 비드들 또는 그래뉼들 (“비드들” 및 “그래뉼들”은 여기에서 상호교환가능하게 사용된다). 구현예들에서, 몇몇 비드들은 하나의 약물을 포함하고 반면 다른 비드들은 다른 약물을 포함한다. 구현예들에서, 그로부터 약물이 침출되는(leaches out) 덩어리(mass)를 제공하기 위하여 하나 이상의 약물들이 물질과 혼합되는 비드들이 형성될 수 있다. 구현예들에서, 비드들은 다른 물질들 등을 이용하여, 예컨대 두께, 다공성(porosity)인, 덩어리 또는 코팅의 특성들을 달리함으로써 방출의 다른 속도들을 제공하기 위하여 조작될 수 있다. 다른 방출 속도들을 갖는 비드들은 가변적인(variable) 또는 계속되는 방출을 제공하기 위하여 단일 제형 내로 조합될 수 있다. 비드들은 캡슐들에 포함되거나 타블렛들로 압축될 수 있다. 구현예들에서, ODDF는 캡슐 또는 타블렛에 코팅, 층 또는 밴드로 적용된다. 구현예들에서, 타블렛들 또는 캡슐들 내로 포함되는 느린 방출 코어들이 또한 연장 방출 프로파일들을 제공할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 약물들이 위장관으로부터 흡수불가능하지만(non-absorbable) 침출(leaching)에 의하여 약물의 느린 용해 또는 상실(loss)이 가능한 물질(substance) 또는 물질들의 혼합물 및 예컨대 압축 또는 분무에 의하여 코어에 적용되는 ODDF 층을 포함하는 외부 약물에서 혼합될 수 있다. 구현예들에서, 연장 방출 프로파일들이 각 층이 다른 방출 특성들을 갖는, 다층(multiple layer) 타블렛들에 의하여 제공될 수 있다. 다층 타블렛 기계들은 하나 이상의 약물들을 다른 속도들로 방출시키도록 만들어질 수 있는 둘 이상의 별개의 층들의 하나의 타블렛 내로 포함(incorporation)을 가능하게 한다. 예를 들어, 하나 이상의 외부 층들은 ODDF일 수 있고, 그리고 각 다른 층은 다른 방출 속도들을 보여주는 ERDF일 수 있다. 구현예들에서, 하나 이상의 약물들이 연장 방출 프로파일들을 제공하는 다공성(porous) 불활성(inert) 담체들 내로 포함될 수 있다. 구현예들에서, 다공성 불활성 담체들은 그로부터 약물이 주변 유체들로 확산(diffuses)되는 통로들 및 채널들을 포함한다. 구현예들에서, 연장 방출 프로파일을 제공하기 위하여 하나 이상의 약물들이 이온-교환 수지 내로 포함된다. 장기적인(Prolonged) 작용은 약물-수지 복합체가 위장관액들(gastrointestinal fluids) 및 거기에 용해된 이온성 성분들에 접촉할 때 수지로부터 약물의 방출의 미리 결정된 속도로부터 야기될 수 있다. 구현예들로부터, 막들은 약물 포함 저장소들(reservoirs)로부터 방출 속도를 통제하기 위하여 이용된다. 구현예들에서, 액체 조제물들(preparations)은 또한 연장 방출 프로파일을 제공하기 위하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 입자들이 가용성이 아닌 액체 상(phase) 전체에(throughout) 분산된 고체 입자들로 구성되는 액체 조제물. 현탁액은 종래의 제형으로 (예컨대 용액 또는 즉각적인 약물 방출하는, 종래의 고체 제형으로) 제시되는 약물에 비교하여 투약 빈도에서 적어도 감소를 가능하도록 제형화된다. 예를 들어, 이온-교환 수지 성분들 또는 마이크로비드들의 현탁액.

구현예들에서, 흡수가능한 또는 흡수불가능한 폴리머들이 ERDF들을 형성하기 위하여 이용될 수 있다. 여기에서 이용될 수 있는 다른 것들 및 상기 논의한 것들을 포함하는 여러가지 ERDF들이 그 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있다. 예컨대, Fu and Kao, Expert Opin Drug Deliv. 2010 Apr; 7(4): 429-444 참조.

구현예들에서, 여기에서 변형된 제형들은 지연 방출 프로파일들을 갖는 지연 방출 제형들을 포함한다. 지연 방출 제형은 지연 방출 타블렛들 또는 지연 방출 캡슐들을 포함할 수 있다. 지연 방출 타블렛은 투여 후 즉각 외 시간에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 약물 (또는 약물들)을 방출하는 고체 제형이다. 지연 방출 캡슐은 약물이 젤라틴의 적합한 형태로 만든 경질(hard) 또는 연질(soft) 가용성 컨테이너 내에 에워싸이고 투여 후 즉각 외 시간에서 약물 (또는 약물들)을 방출하는 고체 제형이다. 예를 들어, 타블렛들 또는 캡슐들에 대하여, 장용-코팅된(enteric-coated) 물건들(articles)은 지연 방출 제형들의 예들이다. 구현예들에서, 지연 방출 타블렛은 투여 후 즉각 외 시간에 약물 (또는 약물들)을 방출하는 약효가 있는(medicinal) 입자들의 집괴(conglomerate)를 포함하는 고체 제형이다. 구현예들에서, 약효가 있는 입자들의 집괴는 약물의 방출을 지연시키는 코팅으로 커버된다. 구현예들에서, 지연 방출 캡슐은 투여 후 즉각 외 시간에서 약물 (또는 약물들)을 방출하는 약효가 있는 입자들의 집괴를 포함하는 고체 제형이다. 구현예들에서, 약효가 있는 입자들의 집괴가 약물의 방출을 지연시키는 코팅으로 커버된다.

구현예들에서, 혀 위에 놓일 때, 빨리, 보통 몇 초 내에 붕괴되는, 그러나 투여 후 즉각 외 시간에서 약물 (또는 약물들)을 또한 방출하는, 약효가 있는 성분들을 포함하는 고체 제형들인 지연 방출 포뮬레이션 측면을 가진 ODDF들이 제공된다. 따라서, 구현예들에서, 여기에서 변형된 방출 제형들은 로딩 도즈의 즉시 방출을 제공하기 위한 ODDF 측면 및 그 다음에 약물 전달이 없는 기간을 제공하고 뒤이어 약물의 단일 도즈로부터 야기된 활성을 초과하여 바람직한 시간 기간 동안 바라는 치료적 범위 내에 혈액내 약물 수준들을 제공하기 위한 약물 전달의 기간이 이어지는 지연 방출 포뮬레이션 측면을 포함한다. 구현예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고 그 다음에, 지연 기간 후, 지연 방출 포뮬레이션 측먼이 그 후에 활성의 추가적인 기간을 제공하기 위하여 약물의 단일 방출을 제공한다. 구현예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고 그 다음에 지연 기간 후, 지연 방출 포뮬레이션 측면이 그 후에 지속된(sustained) 작용을 위한 약물의 계속되는 방출을 제공한다. 구현예들에서, 다른 약물들이 함께 또는 다른 시간들에 방출된다.

지연 방출(Delayed release) 제형들은 통상의 기술자에게 알려져 있다. 예를 들어, 예컨대 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 다른 약물이 비드들, 예컨대 제과 논파레일 비드들에 적용되고, 그 다음에 왁스들, 장용 코팅들 등과 같은 종래의 방출 지연(delaying) 물질들로 코팅되는, 코팅된 지연 방출 비드들 또는 그래뉼들 (여기에서 “비드들” 및 “그래뉼들”이 상호교환가능하게 사용된다). 구현예들에서, 그로부터 약물이 침출되는 덩어리를 제공하기 위하여 약물이 물질과 혼합되는 비드들이 형성될 수 있다. 구현예들에서, 비드들은 다른 물질들 등을 이용하여, 예컨대 두께, 다공성인, 덩어리 또는 코팅의 특성들을 달리함으로써 방출의 다른 속도들을 제공하기 위하여 조작될 수 있다. 구현예들에서, 약물의 장용 코팅된(enteric coated) 그래뉼들이 소장에서 그래뉼들을 방출하는 장용으로 코팅된(enterically coated) 캡슐 또는 타블렛에 함유될 수 있다. 구현예들에서, 그래뉼들은 코팅된 그래뉼들이 적어도 회장(ileum)에 도달할 때까지 온전하게 남아 있고 그 후에 결장(colon)에서 약물의 지연 방출을 제공하는 코팅을 갖는다. 구현예들에서, 전체 제형은 장용으로 코팅되고(enterically coated), 예컨대, 그리고 장용 코팅된 타블렛 또는 캡슐일 수 있다. 적합한 장용 코팅(enteric coating) 물질들이 그 분야에 잘 알려져 있고, 예컨대, Eudragit® 코팅들 그러한 메타크릴산(methacrylic acid) 및 메틸 메트아크릴레이트(methyl methacrylate) 폴리머들 등등. 그래뉼들은 캡슐들에 포함되거나 또는 타블렛들 내로 압축될 수 있다. 구현예들에서, ODDF는 캡슐 또는 타블렛에 코팅, 층 또는 밴드로 적용된다. 구현예들에서, 타블렛들 또는 캡슐들 내로 포함되는 지연 방출 코어들은 또한 지연 방출 프로파일들을 제공할 수 있다. 예를 들어, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 위장관으로부터 흡수불가능하지만 침출(leaching)에 의하여 약물의 느린 용해 또는 상실이 가능한 물질(substance) 또는 물질들의 혼합물, 및 예컨대, 압축 또는 분무에 의하여 코어에 적용되는 외부 ODDF 층에서 혼합될 수 있다. 구현예들에서, 지연 방출 프로파일들은 각 층이 다른 방출 특성들을 갖는, 다층 타블렛들에 의하여 제공될 수 있다. 다층 타블렛 기계들은 지연의 기간 후 다른 속도들로 약물을 방출하도록 만들어질 수 있는 둘 이상의 별개의 층들의 하나의 타블렛 내로 포함을 가능하게 한다. 예를 들어, 하나 이상의 외부 층들은 ODDF일 수 있고, 그리고 각 다른 층은 다른 방출 속도들을 보이는 지연 방출 제형일 수 있다. 구현예들에서, 약물은 지연 방출 프로파일들을 제공하는 다공성 불활성 담체들 내로 포함될 수 있다. 구현예들에서, 다공성 불활성 담체들은 그로부터 약물이 주변 유체들로 확산되는 통로들 및 채널들을 포함한다. 구현예들에서, 약물은 지연 방출 프로파일을 제공하기 위하여 이온-교환 수지 내로 포함된다. 지연 작용은 약물-수지 복합체가 위장관액들 및 거기에 용해된 이온성 성분들에 접촉할 때 수지로부터 약물의 방출의 미리 결정된 속도로부터 야기될 수 있다. 구현예들에서, 막들은 약물 포함 저장소들로부터 방출 속도를 통제하기 위하여 이용된다. 구현예들에서, 액체 조제물들(preparations)은 또한 지연 방출 프로파일을 제공하기 위하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 입자들이 가용성이 아닌 액체 상 전체에 분산된 고체 입자들로 구성된 액체 조제물. 현탁액은 종래의 제형으로 (예컨대 용액 또는 즉각적인 약물 방출하는, 종래의 고체 제형으로) 제시되는 약물에 비교하여 투약 빈도에서 적어도 감소를 가능하도록 제형화된다. 예를 들어, 이온-교환 수지 성분들 또는 마이크로비드들의 현탁액.

구현예들에서, 여기에서 변형된 방출 약학적 조성물들이 박동성 방출 투약 포뮬레이션들 (pulsatile release dosage formulations) (PRDFs)을 포함한다. 박동성 약물 방출은 약물의 초기 방출 후 지체 시간(lag time) 후 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 약물 (또는 약물들)의 정의된 또는 개별적인(discrete) 양들의 빠른 방출을 포함한다. 구현예들에서, PRDF들은 단일 펄스(single pulse)를 제공할 수 있다. 구현예들에서, PRDF들은 시간이 지나면서 복수의(multiple) 펄스들을 제공할 수 있다. 여러가지 PRDF들은 통상의 기술자에게 알려져 있다.

구현예들에서, PRDF는 캡슐일 수 있다. 구현예들에서 지체 시간 후 방출이 플러그(plug)의 방출을 야기하기 위하여 삼투압을 이용하는 시스템에 의하여 제공된다. 이 시스템에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 팽창(swelling) 또는 침식(erosion)에 의하여 밀어젖혀지는(pushed away), 예컨대 하이드로겔인, 삼투성으로(osmotically) 반응성인 플러그에 의하여 밀봉된 불용성 캡슐 껍질에 포함된다. 밀봉 부분(seal)이 부서질 때 약물은 캡슐 몸체로부터 펄스로서 방출된다. 위장관액 또는 용해 매질(dissolution medium)과의 접촉은 플러그가 부풀어, 지체 시간 후 캡슐이 파열하거나(rupture) 또는 그것 자체를 캡슐 밖으로 밀어 나가게 야기한다. 플러그의 위치 & 크기(dimensions)는 지체-시간을 통제할 수 있다. 약물의 빠른 방출을 위하여 거품형성(effervescent) 또는 붕괴(disintegrating) 제제들(agents)이 추가될 수 있다. 거품형성 물질들은 압력을 증가시켜 따라서 플러그의 배출(expulsion)을 야기하거나 돕는 것을 야기할 수 있다. 적합한 플러그 물질의 예들은 투과성 폴리머 (폴리메트아크릴레이트들(polymethacrylates)), 침식 가능한(erodible) 압축된 폴리머 (HPMC, 폴리비닐 알코올), 엉긴 녹은(congealed melted) 폴리머 (글리세릴 모노올리에이트(glyceryl monooleate)), 및 효소로(enzymatically) 통제된 침식 가능한 폴리머들 예를 들어 펙틴으로 코팅된 팽창성(swellable) 물질들일 수 있다. 구현예들에서, 불용성 캡슐은 삼투성으로(osmotically) 활성화된 플러그들에 의하여 분리된 복수의(multiple) 약물 구획들(compartments)을 포함한다. 첫 번째 플러그가 환경 유체들(environmental fluids)에 노출될 때, 첫 번째 구획이 열리고, 약물이 방출되고 인접한 플러그가 노출된다. 공정은 밀봉된 구획이 남지 않을 때까지 계속된다. 펄스들 사이의 지체 시간은 플러그의 두께 및 플러그가 만들어지는 물질들의 특성을 달리 함으로써 더 통제될 수 있다. 더 흡습성인(hygroscopic) 물질들이 유체를 더 빨리 흡수할 것이고 더 빨리 부풀 것이다. 구현예들에서, 막은 플러그를 대신할 수 있다. 만약 거품형성 물질들이 하나 이상의 구획들에 포함되면, 유체들은 삼투에 의하여 막을 통과하고 그리고 거품형성 작용 및 압력 증가가 막이 파열하는 것을 야기하고, 이로써 약물을 방출한다. 구현예들에서, 막(들)은 침식 가능하고 용해되어 구획(들)의 내용물들을 방출시킨다. 막의 물질들의 특성들, 다공성 및 두께를 달리하는 것은 펄스들 사이의 지체 시간의 통제를 더 가능하게 할 수 있다. 구현예들에서, PRDF는 타블렛일 수 있다. 구현예들에서, 단일 펄스 타블렛들은 팽창성, 파열가능한(rupturable) 코팅들의 하나 이상의 층들에 의하여 둘러싸인 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어를 포함한다. 구현예들에서, 파열가능한 코팅은 팽창성 층을 둘러싼다. 팽창성 층이 확장함에 따라, 그것은 파열가능한 코팅이 파열하고, 이로써 약물을 코어로부터 방출되도록 야기한다. 하이드로겔들과 같은 팽창성 물질들이 잘 알려져 있다. 구현예들에서, 내부 팽창 층은 수퍼붕괴제(superdisintegrant), 예컨대, 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium)을 포함할 수 있고, 그리고 외부 파열가능한 층은 폴리에틸렌 옥사이드들, 에틸셀룰로스 등과 같은 폴리머성 다공성 물질들로 만들어질 수 있다. 수크로스의 다공성 필름 코트들이 또한 적합할 수 있다. 구현예들에서, 복수 펄스 타블렛들이 코어를 둘러싼 복수 층들을 포함한다. 첫 번째 가장 바깥쪽 층이 침식하고(erodes) 그리고 층 내에 포함된 약물을 방출함에 따라, 밑에 있는 층이 노출되고, 따라서 미리 결정된 지체 시간 후 약물을 방출한다. 공정은 가장 안쪽의 코어가 노출될 때까지 반복된다.

구현예들에서, PRDF들은 혀 위에 놓였을 때, 빨리, 보통 몇 초 내에, 붕괴하지만, 또한 박동성 방식으로 약물(또는 약물들)을 방출하는, 약효가 있는 성분들을 포함하는 고체 제형들인 ODDF들을 포함할 수 있다. 따라서, 구현예들에서, 여기에서 변형된 방출 제형들은 로딩 도즈의 즉시 방출을 제공하기 위하여 ODDF 측면 및 약물 전달이 없는 기간 (지체 시간) 을 제공하고 뒤이어 약물의 단일 도즈로부터 야기되는 활성을 초과하는 바람직한 시간 기간 동안 원하는 치료적 범위 내에 혈액에서 약물 수준들을 제공하기 위한 박동성 약물 전달이 이어지는 PRDF 측면을 포함할 수 있다. 구현예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고 그리고 그 다음에, 지연 기간 후, PRDF 측면이 그 후에 활성의 추가적인 기간을 제공하기 위하여 약물의 단일 펄스 방출을 제공한다. 구현예들에서, ODDF 측면은 약물을 즉시 방출하고 그리고 그 다음에, 지연 기간 후, PRFD 측면이 그 후에 장기적인(prolonged) 치료적 효과를 위하여 약물의 복수의 박동성 방출을 제공한다.

구현예들에서, 구강에 ODDF의 직접적인 노출 및 그 결과인 ODDF의 붕괴를 가능하게 하기 위하여, ODDF는 PRDF 위에(over) 밴드 또는 코팅으로서, 또는 PRDF에 인접한 층으로서 적용된다. 구현예들에서, ODDF 및 PRDF는 씹을 수 있는 수지, 예컨대 검, 에서 혼합될 수 있다. 통상의 기술자는 약학적 제형을 만들기 위하여 코팅들, 밴드들 및 층들에 적용하기 위한 기술들에 익숙하다.

구현예들에서, 변형된 방출 포뮬레이션들인 것들을 포함하는, 약학적 조성물들은 0.1 mg 내지 75 mg, 0.1 mg 내지 70 mg, 0.1 mg 내지 65 mg, 0.1 mg 내지 55 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 45 mg, 0.1 mg 내지 40 mg, 0.1 mg 내지 35 mg, 0.1 mg 내지 30 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 75 mg, 0.5 mg 내지 70 mg, 0.5 mg 내지 65 mg, 0.5 mg 내지 55 mg, 0.5 mg 내지 50 mg, 0.5 mg 내지 45 mg, 0.5 mg 내지 40 mg, 0.5 mg 내지 35 mg, 0.5 mg 내지 30 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 0.5 내지 10 mg, 1 mg 내지 75 mg, 1 mg 내지 70 mg, 1 mg 내지 65 mg, 1 mg 내지 55 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 45 mg, 1 mg 내지 40 mg, 1 mg 내지 35 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1.5 mg 내지 75 mg, 1.5 mg 내지 70 mg, 1.5 mg 내지 65 mg, 1.5 mg 내지 55 mg, 1.5 mg 내지 50 mg, 1.5 mg 내지 45 mg, 1.5 mg 내지 40 mg, 1.5 mg 내지 35 mg, 1.5 mg 내지 30 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 10 mg, 2 mg 내지 75 mg, 2 mg 내지 70 mg, 2 mg 내지 65 mg, 2 mg 내지 55 mg, 2 mg 내지 50 mg, 2 mg 내지 45 mg, 2 mg 내지 40 mg, 2 mg 내지 35 mg, 2 mg 내지 30 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 10 mg, 2.5 mg 내지 75 mg, 2.5 mg 내지 70 mg, 2.5 mg 내지 65 mg, 2.5 mg 내지 55 mg, 2.5 mg 내지 50 mg, 2.5 mg 내지 45 mg, 2.5 mg 내지 40 mg, 2.5 mg 내지 35 mg, 2.5 mg 내지 30 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 10 mg, 3 mg 내지 75 mg, 3 mg 내지 70 mg, 3 mg 내지 65 mg, 3 mg 내지 55 mg, 3 mg 내지 50 mg, 3 mg 내지 45 mg, 3 mg 내지 40 mg, 3 mg 내지 35 mg, 3 mg 내지 30 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 3 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 10 mg, 3.5 mg 내지 75 mg, 3.5 mg 내지 70 mg, 3.5 mg 내지 65 mg, 3.5 mg 내지 55 mg, 3.5 mg 내지 50 mg, 3.5 mg 내지 45 mg, 3.5 mg 내지 40 mg, 3.5 mg 내지 35 mg, 3.5 mg 내지 30 mg, 3.5 mg 내지 25 mg, 3.5 mg 내지 20 mg, 3.5 mg 내지 15 mg, 3.5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 75 mg, 4 mg 내지 70 mg, 4 mg 내지 65 mg, 4 mg 내지 55 mg, 4 mg 내지 50 mg, 4 mg 내지 45 mg, 4 mg 내지 40 mg, 4 mg 내지 35 mg, 4 mg 내지 30 mg, 4 mg 내지 25 mg, 4 mg 내지 20 mg, 4 mg 내지 15 mg, 4 mg 내지 10 mg, 4.5 mg 내지 75 mg, 4.5 mg 내지 70 mg, 4.5 mg 내지 65 mg, 4.5 mg 내지 55 mg, 4.5 mg 내지 50 mg, 4.5 mg 내지 45 mg, 4.5 mg 내지 40 mg, 4.5 mg 내지 35 mg, 4.5 mg 내지 30 mg, 4.5 mg 내지 25 mg, 4.5 mg 내지 20 mg, 4.5 mg 내지 15 mg, 4.5 mg 내지 10 mg, 5 mg 내지 75 mg, 5 mg 내지 70 mg, 5 mg 내지 65 mg, 5 mg 내지 55 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 45 mg, 5 mg 내지 40 mg, 5 mg 내지 35 mg, 5 mg 내지 30 mg, 5 mg 내지 25 mg, 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 15 mg, 또는 5 mg 내지 10 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

구현예들에서, 약학적 조성물들은 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 약학적 조성물들은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 도즈들의 배수들(multiples)인 양들을 포함한다. 구현예들에서, 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, ODDF들은 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 도즈들의 배수들인 양들을 포함한다.

구현예들에서, ERDF들은 약 1 mg부터 약 100 mg까지 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, ERDF들은 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 지연 방출 제형들은 약 0.05 mg 부터 약 100 mg 까지 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, 지연 방출 제형들은 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, PRDF들은 약 0.05 mg 부터 약 100 mg까지 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 하나 이상의 펄스 제공 도메인들(pulse providing domains)을 포함한다. 구현예들에서, PRDF들은 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 멜라토닌 및/또는 타시멜테온의 각각의 일일량들(daily amounts)은 상기 논의된 제형들 및 양들로 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여될 수 있다. 멜라토닌의 양은 0.5 mg 부터 40 mg까지, 예컨대, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg 범위일 수 있다. 타시멜테온의 양은 0.5 mg 부터 40 mg 까지, 예컨대, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg 범위일 수 있다. 각각의 일일량들은 모두 한번에 또는 나누어진 도즈들로 투여될 수 있다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 멜라토닌 및/또는 타시멜테온은 취침시간 한 시간 전부터 취침시간 직전까지 어느 곳에서나 투여될 수 있다. 상기 논의된 일일 투여량들(dosages)들의 범위들은 마치 여기에서 완전히 제시된 것처럼 낮은 양과 높은 양 사이의 정수의 10분의 일 및 모든 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.

구현예들에서, 여기에서 기재된 약학적 조성물들은 하루 한 번, 두 번, 또는 세 번, 또는 하루 걸러 투여될 수 있다. 구현예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 저녁에 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 취침 시간에 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 저녁에 한 번, 그리고 아침에 한 번 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 50 mg이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 30 mg 이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 20 mg 이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 5 mg, 10 mg, 또는 15 mg이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 20 mg이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 25 mg이다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 4 시간 초과 동안 적어도 하나의 비 24 수면 각성 장애 증상의 개선을 제공한다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 6 시간 초과 동안 적어도 하나의 비 24 수면 각성 장애 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 동안 적어도 하나의 비 24 수면 각성 장애의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 적어도 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 동안 적어도 하나의 비 24 수면 각성 장애 증상에서 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 12 시간 동안 적어도 하나의 비 24 수면 각성 장애 증상에서 개선이 본 공개에 따라 제공된다.

도 1은 6 및 12 시간 사이의 변화를 가리키는 수평선들 Δ로 단일 경구 도즈들 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) (하기 실시예 1 참조) 후 가복사돌의 산술 평균(arithmetic mean) 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 50% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 55% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 60% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 65% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 70% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 75% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 75% 미만이다. 구현예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 75% 미만인 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 투여된 도즈의 약 80% 미만인 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 투여된 도즈의 약 80% 미만인 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 투여된 도즈의 약 65% 내지 약 85% 사이인 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 65% 내지 약 85% 사이이다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 75% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 80% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 85% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 90% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 95% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 100% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약 500 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.

구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 450 ng/ml, 400 ng/ml 350 ng/ml, 또는 300 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 조성물은 투여 후 하루에(a day after administration) 비 24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 250 ng/ml, 200 ng/ml 150 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 조성물은 투여 후 하루에 비 24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 하루에 비 24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물들은 약, 예컨대, 850 ng·hr/ml, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 또는 700 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 조성물은 투여 후 하루에 비 24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 6 시간 초과 동안 하나 이상의 비 24 수면 각성 장애 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약, 예컨대, 650 ng·hr/ml, 600 ng·hr/ml, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 또는 450 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 이때 조성물은 약, 예컨대, 400 ng·hr/ml, 350 ng·hr/ml, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 또는 200 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 150 ng·hr/ml, 100 ng·hr/ml, 75 ng·hr/ml, 또는 50 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 환자에게 조성물의 투여 후, 예컨대, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 비 24 수면 각성 장애의 개선 증상들을 제공한다.

구현예들에서, C_max 의 75% 미만인 AUC_6-12를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 100%미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 85% 미만인 AUC_6-12를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약 20% 적은 평균 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물의 투여를 수반하는 구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 하루 한 번, 두 번, 또는 세 번 또는 하루 걸러 투여될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 또는 두 번째 약학적 조성물이 저녁에 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물에서 제공되는 가복사돌의 양의 적어도 삼분의 일인 가복사돌의 양을 포함한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물에서 제공되는 가복사돌의 양의 적어도 반인 가복사돌의 양을 포함한다.

구현예들에서, 첫 번째 또는 두 번째 약학적 조성물은 저녁에 한 번 그리고 아침에 한 번 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 30 mg 이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 20 mg 이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 20 mg이다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약, 예컨대, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 하루에 비 24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 예를 들어, 조성물은 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공할 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 700 ng·hr/ml, 650 ng·hr/ml, 또는 600 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 450 ng·hr/ml, 400 ng·hr/ml 또는 350 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 200 ng·hr/ml, 150 ng·hr/ml, 또는 100 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물이 투여되고 이때 조성물들은 환자의 다음 날 기능(next day functioning)의 개선을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 6 시간, 8 시간 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 보다 약 50% 초과 더 큰 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 여기에서 사용된 대로 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여(plasma profile contribution)를 포함할 수 있고 또는 포함하지 않을 수 있다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 투여는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여를 포함하지 않는다. 구현예들에서, 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 보다 약 예컨대, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 초과 더 큰 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물, 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물의 투여를 수반하는 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max 는 3 시간 미만이다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max 는 2.5 시간 미만이다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max 는 2 시간 미만이다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max 는 1.5 시간 미만이다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max 는 1 시간 미만이다.

구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 치료용량 이하의(sub therapeutic) 투여량들(dosages)을 포함한다. 가복사돌의 치료용량 이하의 투여량은 치료적 효과에 필요로 하는 양보다 적은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이다. 구현예들에서, 치료용량 이하의 투여량은 단독으로는 비 24 수면 각성 장애의 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공할 수 없지만, 이러한 개선을 유지하는데 충분한 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이다. 구현예들에서, 방법들은 비 24 수면 각성 장애의 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공하는 첫 번째 약학적 조성물, 및 개선을 유지하는 두 번째 조성물을 투여하는 단계를 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후, 두 번째 약학적 조성물은 비 24 수면 각성 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위한 상승적 효과(synergistic effect)를 제공할 수 있다. 구현예들에서 두 번째 약학적 조성물은 비 24 수면 각성 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위한 상승적 효과를 제공할 수 있다.

구현예들에서, 조성물이 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 투여량(dosage)을 포함하는 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 치료용량 이하의 투여량을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.

첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들의 투여는 비 24 수면 각성 장애의 적어도 하나의 증상에서 장기적인(long-term) 개선을 달성하기 위하여 시간의 간격으로 분리될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물은 6 시간 떨어져 투여될 수 있다. 구현예들에서 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물은 12 시간 떨어져 투여될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들이 예컨대, 6 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간 등 내에 투여될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번?? 약학적 조성물들이 적어도, 예컨대, 6 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간 등으로 분리되어 투여될 수 있다. 구현예들에서, 환자에게 투여 후 8 시간 초과 동안 비 24 수면 각성 장애의 적어도 하나의 증상에서 개선이 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 투여 후 약, 예컨대, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 동안 개선이 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 투여 후 8 시간 초과 동안 비 24 수면 각성 장애의 적어도 하나의 증상에서 개선이 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 투여 후 약, 예컨대, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 동안 개선이 제공된다.

구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 40 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 첫 번째 약학적 조성물 및 두 번째 약학적 조성물에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 동일하거나 또는 다를 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물의 투여는 비 24 수면 각성 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위한 상승적 효과를 제공할 수 있다.

구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 또는 3 mg 내지 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 5 mg 내지 15 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 도즈들의 배수들인 양들을 포함한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여의 처음 20 분 내에 적어도 약 80%의 용해를 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여의 처음 20 분 내에 적어도 약, 예컨대, 85%, 90% 또는 95%의 용해를 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여의 처음 10 분 내에 적어도 80%의 용해를 제공한다.

다르게 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 여기에서 공개가 속하는 분야에서 통상의 기술자에 의하여 보통 이해되는 대로 동일한 의미들을 갖는다.

여기에서 사용된 대로 용어 “약” 또는 “거의(approximately)”는 통상의 기술자에 의하여 결정되는 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위(error range) 내를 의미하고 이는 값이 어떻게 측정되거나 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 한계 등에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, “약”은 그 분야의 관행에 의하여, 3 또는 3 초과 표준 편차들 내를 의미할 수 있다. 대신으로, “약”은 주어진 값의 20%까지, 10%까지, 5%까지, 및/또는 1%까지의 범위를 의미할 수 있다. 대신으로, 특히 생물학적 시스템들 또는 공정들에 대하여, 용어는 값의 한 자릿수 이내(within an order of magnitude), 바람직하게는 5-배 이내, 그리고 더 바람직하게는 2-배 이내를 의미할 수 있다.

“개선”은 비 24 수면 각성 장애의 적어도 하나의 증상에 관하여 측정된 비 24 수면 각성 장애의 치료를 나타낸다.

“투여 후 하루에(a day after administration) 비 24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선”은 적어도 하나의 증상에 대해 이로운 효과가 예컨대, 6 시간, 12 시간, 24 시간 등 시간의 기간에 걸쳐 지속하는 개선을 나타낸다. “다음 날 개선(Improvement the next day)”은 활성 제제의 투여 후 하루에 발생하는 개선을 나타낸다.

다음 날 기능에서 개선(Improvement in next day functioning)” 또는 “이때 다음 날 기능에서 개선이 있다”는 하룻밤 수면 기간으로부터 깨어난 후 개선을 나타내고 이때 단독으로 또는 하나 이상의 멜라토닌 또는 타시멜테온과 조합하여, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여의 이로운 효과는 비 24 수면 각성 장애와 관련된 적어도 하나의 증상 또는 컨디션에 적용되고 깨어난 후, 예컨대 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간 등 시간 기간 동안 관찰자에 의하여 객관적으로 또는 환자에 의하여 주관적으로, 인식가능하다(discernable).

“PK”는 약물동력학적 프로파일(pharmacokinetic profile)”을 나타낸다. C_max 는 실험 동안 추정되는 가장 높은 혈장 약물 농도로 정의된다 (ng/ml). T_max 는 C_max 가 추정될 때 시간으로 정의된다(분). AUC_0-∞는 약물 투여부터 약물이 제거될 때까지, 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래 총 면적(area)이다 (ng·hr/ml). 곡선 아래 면적은 청소율(clearance)에 의하여 결정된다(governed). 청소율은 단위 사간 당 약물의 그것의 내용물의 완전히 제거되는(cleared) 혈액 또는 혈장의 부피로 정의된다 (ml/분).

“치료하는” 또는 “치료”는 질병 또는 컨디션(condition)으로 고통받거나 이에 취약할 수 있으나 질병 또는 컨디션의 임상적 또는 준임상적(subclinical) 증상들을 아직 경험하거나 보이지 않는 대상에서 질병 또는 컨디션의 임상적 증상들의 출현을 완화하는 것(alleviating) 또는 지연시키는 것(delaying)을 나타낸다. 특정 구현예들에서, “치료하는” 또는 “치료”는 질병 또는 컨디션으로 고통받거나 이에 취약할 수 있으나 질병 또는 컨디션의 임상적 또는 준임상적 증상들을 아직 경험하거나 보이지 않는 대상에서 질병 또는 컨디션의 임상적 증상들의 출현을 예방하는 것을 나타낼 수 있다. “치료하는” 또는 “치료”는 또한 질병 또는 질환을 억제시키는 것, 예컨대 그것의 발달 또는 그것의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 저지하는 것(arresting) 또는 감소시키는 것을 나타낸다. “치료하는” 또는 “치료”는 나아가 질병 또는 컨디션을 경감하는 것(relieving), 예컨대 질병 또는 컨디션 또는 그것의 임상적 또는 준임상적 증상들의 적어도 하나의 퇴행(regression)을 야기하는 것을 나타낸다. 치료되는 대상에게 이점은 통계적으로 중요하거나, 수학적으로 중요하거나, 또는 적어도 대상 및/또는 의사에게 인지가능할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 예방의(prophylactic) (예방적(preventive)) 및 치료적(therapeutic)(치유적(curative)) 치료는 여기에서 공개의 두 개의 별개의 측면들이다.

“약학적으로 허용가능한(Pharmaceutically acceptable)”은 인간에게 투여될 때, “일반적으로 안전하다고 간주되는”- 예컨대, 생리학적으로 견딜 수 있고 알레르기성 또는 유사한 위해 반응(untoward reaction), 예를 들어 급성위연동이상항진(gastric upset) 등을 보통 만들지 않는 분자적 엔터티들(molecular entities) 및 조성물들을 나타낸다. 구현예들에서, 이 용어는 FDA에 의하여 승인 및 시판 전 리뷰되는, Federal Food, Drug and Cosmetic Act의 section 204(s) 및 409 하 GRAS 리스트 또는 유사한 리스트들, U.S. Pharmacopeia 또는 동물들, 그리고 더욱 특히 인간들에서 사용을 위한 또다른 일반적으로 인정되는 약전(pharmacopeia)으로, 연방 또는 주 정부의 규제 기관(regulatory agency)에 의하여 승인되는 분자적 엔터티들 및 조성물들을 나타낸다.

“조성물”, “약학적 조성물” “치료적 조성물”, “포뮬레이션”, “약학적 포뮬레이션”은 여기에서 상호교환가능하게 사용된다. “조성물”, “약학적 조성물”, “치료적 조성물”, “포뮬레이션”, “약학적 포뮬레이션”은 제형들을 포함한다. 제형들은 단위 도즈들을 포함할 수 있다.

“유효량(Effective amount)” 또는 “치료적 유효량(therapeutically effective amount)”은 예컨대, 비 24 수면 각성 장애인, 치료되는 장애, 질병 또는 컨디션의 하나 이상의 증상들을 완화하기에, 또는 그렇지 않으면 원하는 약물학적(pharmacological) 및/또는 생리적(physiologic) 효과를 제공하기에 충분한 투여량을 의미한다.

“와 공동-투여되는(Co-administered with)”, “와 조합하여(in combination with)”, “의 조합(a combination of)”, “와 함께 투여되는(administered along with)”, 또는 “공동-요법(co-therapy)”은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 둘 이상의 제제들이 요법의 코스에서 투여되는 것을 의미한다. 제제들은 간격을 두고 떨어진 간격들로(in spaced apart intervals) 별도로 또는 동시에 함께 투여될 수 있다. 제제들은 단일 제형 또는 별개의 제형들로 투여될 수 있다.

“그것을 필요로 하는 환자(Patient in need thereof)”는 비 24 수면 각성 장애로 진단받은 개인들을 포함한다. 방법은 예컨대, 이때 환자는 신생아, 유아, 소아 환자 (6 개월 내지 12 세), 청소년 환자 (12-18 세) 또는 성인 (18세 초과)인를 포함하는 임의의 개인에 제공될 수 있다. “환자” 및 “대상”은 여기에서 상호교환가능하게 사용된다.

실시예들

여기에서 제공된 실시예들은 오로지 여기에서 공개를 증가시키기 위하여만 포함되며 어떠한 점에서든 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.

실시예 1

하기 실시예는 2.5 에서 20 mg 까지 범위의 단일 경구 도즈들(doses) 후 가복사돌 일수화물의 도즈 비례(dose proportionality) 및 혈장 농도 프로파일들을 제공한다. 2.5 부터 20 mg 까지 범위의 가복사돌 일수화물 캡슐들의 절대 생체이용률(absolute bioavailability)이 또한 평가된다.

이 연구는 2.5 내지 20 mg의 도즈 범위에 걸쳐 가복사돌의 5 단일 경구 도즈들의 절대 생체이용률 및 도즈 비례에 접근하도록 설계된, 6-기간(period), 이중-맹검, 무작위화된, 교차 연구에 참여한 10 명의 건강한 성인 대상들 (각 성(gender)의 적어도 4명)의 별개의 그룹들로 이루어졌다. 대상이 가복사돌의 5 단일 경구 도즈들 (2.5; 5; 10; 15; 및 20 mg)를 받은 순서는 치료 기간들 1 부터 5까지 내에서 무작위화되었다. 각 대상은 모든 6 치료 기간들을 완료할 것으로 예상되었고 각 치료 기간 사이에 적어도 4 일의 워시아웃(washout)이 있었다.

치료 기간들 내 각 경구 투약(dosing)은 각 스케쥴된 투약에서 동시에 취해진 테스트 약물의 2 캡슐들로 구성되었다. 경구 투여된 연구 약물들에 대한 치료 지정들(designations)은 하기와 같았다: 치료 A - 하나의 2.5 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는(matching) 플라시보(placebo) 캡슐; 치료 B - 하나의 5 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 C - 하나의 10 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 D - 하나의 15 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 및 치료 E - 20 mg 가복사돌 (두 개의 10 mg 가복사돌 캡슐들). 대상들은 아침 약 8:00 AM에 물 240 mL와 함께 밤새 금식(fast) 후 그들의 연구 약물을 받았다. 물은 연구 약물 투여 전 및 후 1 시간 내를 제외하고 임의로(ad libitum) 허용되었다. 음식은 투약(dose) 후 4 시간 동안 허락되지 않았다.

각 치료에서 각 대상에 대하여, 혈장 및 소변 샘플들이 약물동력학적(pharmacokinetic) 파라미터들의 결정을 위하여 투약-후(post-dosing) 16 시간에 걸쳐 수집되었다 (적합하게(as appropriate), 예컨대, AUC, C_max, T_max, 외관의(apparent) t1/2, 누적되는 소변 배출(cumulative urinary excretion), 신장 청소율(renal clearance), 청소율, 및 분포의 정상-상태 부피(steady-state volume of distribution)). 가복사돌에 대한 AUC 및 C_max 는 연구들에 걸쳐 약물동력학적 데이터의 비교를 용이하게 하기 위하여 효능(potency) 조정되었다. 표 1은 단일 경구 투약들(doses) (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 개별적인 효능-조정된 약물동력학적 파라미터들을 제공한다.

도 2는 단일 경구 투약들(2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 산술 평균(arithmetic mean) 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다. 가복사돌의 생체이용률(bioavailability)은 거의 92% 이다. 가복사돌의 혈장 AUC_0-∞ 및 C_max 는 도즈 비례 증가들(dose proportional increases)을 보여주고 그리고 2.5 부터 20 mg 까지 시험된 전체 도즈 범위에 걸쳐 선형으로 나타난다. 가복사돌에 대한 반감기 (1.5 h의 t½) 및 피크 혈장 농도까지의 시간 (T_max 30-60 분)은 2.5 내지 20 mg의 가복사돌 도즈 범위에 걸쳐 도즈에 독립적인 것으로 보인다. 가복사돌의 배출(excretion)은 주로 소변을 통하며, 여기에서 도즈의 96.5%가 회수된다(recovered); 75%가 투여 후 4 시간 이내에 회수된다.

실시예 2

가복사돌 투여로부터 야기되는 잔류 효과들의 평가

이 연구는 건강한 노인 남성 및 여성 대상들에서 이중 맹검, 이중-더미(double-dummy), 무작위화된, 활성(active)- 및 플라시보- 통제된, 단일 도즈, 3-기간 교차 연구, 뒤이어 오픈-라벨(open-label), 단일-도즈, 단일 기간 연구가 이어졌다. 대상들은 3 치료들 (치료들 A, B, 및 C)의 각각으로 무작위화되어 처음 3 치료 기간들에 걸쳐 교차 방식으로 투여되었다. 치료 A에 대하여, 대상들은 가복사돌 10 mg의 단일 도즈를 받았다; 치료 B에 대하여, 대상들은 플루라제팜(flurazepam) 30 mg의 단일 도즈를 받았다; 그리고 치료 C에 대하여, 대상들은 플라시보의 단일 도즈를 받았다. 도즈들은 제1일 (Day 1)에 취침시간에 경구로 투여되었다. 대상들은 각 치료 기간 동안 투약의 저녁의 초기부터 투약-후(post-dose) ~ 36 시간 (제3일(Day 3)의 아침) 까지 정주되었다(domiciled). 치료 기간들 1-3에 참가한 대상들은 네 번째 치료 기간에 참가하였다. 이 기간에, 가복사돌 10 mg의 단일 도즈 (치료 D)가 가복사돌의 PK에 대해 제1일의 아침에 오픈-라벨 방식으로 경구로 투여되었다. 연속적인 치료 기간들의 도즈들 사이에 적어도 14-일 워시아웃이 있었다. 연구 참가자들은 적어도 55 kg 체중을 가진, 미니 멘탈 상태(Mini Mental Status) 24로, 65세 및 80 세 사이의 건강한, 노인 남성 및 여성 대상들을 포함하였다. 모든 대상들은 10 mg 가복사돌 일수화물 캡슐 및 30 mg 플루라제팜을 받았고(2 x 15 mg 캡슐들로 제공된다), 매칭되는 플라시보가 가복사돌 및 플루라제팜 둘다에 대하여 제공되었다.

평가된 일차 평가지표들(primary endpoints)은 약력학(pharmacodynamics) (정신운동 퍼포먼스(psychomotor performance), 기억, 주의 및 주간 졸림증(daytime sleepiness)의 pm 투약 후 측정), 가복사돌 약물동력학(pharmacokinetics), 및 안전성을 포함하였다. 가복사돌 (단일 도즈 10 mg)은 일차 평가지표들 선택 반응 시간(Choice Reaction Time) 및 임계 플리커 융합(Critical Flicker Fusion)에 대해 투약-후(post-dose) 9 시간에 잔류 효과(residual effect)를 보이지 않은 반면, 활성 참조 플루라제팜 (30 mg 단일 도즈)는 동일한 테스트들에서 중요한 효과를 보였다. 게다가, 가복사돌은 연구에 적용된 다른 측정들 (다중 수면 잠복기 테스트(Multiple Sleep Latency Test) (MSLT); 숫자 부호 치환 테스트(Digit symbol substitution test) (DSST), 트래킹(Tracking), 기억 시험들(Memory tests), 바디 스웨이(Body Sway), 및 리즈 수면 평가 설문(Leeds Sleep Evaluation Questionnaire))에 잔류 효과들의 어떠한 징후도 보이지 않았다.

실시예 3

비 24 수면 각성 장애를 가진 환자들에서 가복사돌의 효능의 예상(Prospective) 평가

이 연구는 가복사돌이 비 24 수면 각성 장애에서 개선을 이끄는지 여부를 결정하도록 설계된다. 이 연구의 일차 목표는 두 개의 투약 스케쥴에서 다른 도즈 수준들에 걸쳐 비 24 수면 각성 장애를 가진 성인 대상들에서 가복사돌의 기준치(Baseline)부터 제 6주(Week 6) 및 제 12주까지 안전성, 내약성(tolerability) 및 효능을 평가하는 것일 것이다. 이 연구는 두 단계들을 가질 것이다: 전-무작위화(pre-randomization) 단계 뒤이어 무작위화 단계 또는 오픈-라벨 연장(open-label extension) (OLE). 전-무작위화 단계는 대상의 초기 적격(eligibility)이 평가될 스크리닝 방문, 일주기 기간(circadian period) (τ) 평가 세그먼트(estimation segment), 및 대상이 그들의 일주기 단계(circadian phase)가 그들의 타겟 취침시간에 정렬될 때까지 치료를 시작하기 위해 기다릴 가변-길이 인-단계 전이 세그먼트(variable-length in-phase transition segment)를 포함한다. 연구를 위한 모든 진입 기준을 만족시키는 대상들은 무작위화 단계에 진입할 것이다. 무작위화 단계 동안, 대상들은 이중-마스크된(double-masked) 방식으로 그들의 타겟 취침 시간 거의 1 시간 전에 가복사돌 또는 플라시보를 취할 것을 요청받을 것이다. 하기 투약 스케쥴들이 또한 플라시보에 대하여(against) 테스트될 것이다: (1) 하루 한 번(Once daily) (o.d.): 용인되지 않는(not tolerated) 경우 외에는 15 mg의 타겟 도즈로 적정된, 저녁 도즈; 및 (2) 하루 두 번(Twice daily) (b.i.d.): 용인되지 않는 경우 외에는 15 mg 저녁 도즈 및 10 mg 아침 도즈의 타겟 도즈들로 적정된 저녁 및 아침 도즈들.

이 연구에 대한 안전성 평가지표들은 하기를 포함할 수 있다: (1) 유해 사례들(adverse events) (AEs) 및 심각한 유해 사례들의 빈도 및 심각도; (2) 바이탈 사인들(Vital signs) (체중, 혈압, 체온); (3) 실험실(Laboratory) 파라미터들 (전해질들, 지질들, 글루코스, 간 및 췌장 기능 테스트들, 혈액학(hematology), 크레아티닌(creatinine)).

이 연구의 또다른 목표는 그 다음의 효능 시험들을 위해 비 24 수면 각성 장애 대상들에서 가복사돌의 효능을 가장 잘 특성화할 수 있는 파라미터들의 세트의 확인을 포함할 수 있다. 이들 테스트들은 성인 비 24 수면 각성 장애 환자에게 테스트를 제공하기 위하여 적절히 훈련된 전문가에 의하여 사일 종일 현장 방문들(four full day site visits) (스크리닝, 기준치, 치료의 중간(Interim) 및 끝(End))에 투여될 수 있다. 평가들은 부분적으로는 증상들의 환자의 인식에 기초할 수 있다.

이 연구는 세 개의 치료 그룹들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 총 거의 75 명의 대상들이 등록될 수 있고 그리고 연구의 완료에서, 세 개 치료 그룹들의 각각에 거의 25 명 대상들이 있을 수 있다: 1) 취침 시간에 근접하여 단일 저녁 도즈 2) 아침 및 저녁 도즈 및 3) 플라시보. 모든 대상들은 이 타겟 도즈가 용인되지 않는 한 타겟 도즈로 상향-적정될(up-titrated) 수 있다 (하기 기재된 적정 컨벤션들(titration conventions)). 모든 대상들은 그들의 최적 용인된 도즈(tolerated dose)에서 최대 12 주 동안 치료를 받을 수 있다.

도즈들은 스케쥴 A 및 B에서 3 캡슐들 저녁 도즈 및 스케쥴 B에서 2 캡슐들 아침 도즈의 타겟 도즈로 5 mg 증분들(increments) (활성 또는 플라시보) 로 점진적으로 증가될 수 있다. 각 도즈 증가(escalation)는 돌보는 사람(caregiver) 및 조사자에 의하여 적절한 내약성(tolerability)이 평가된 후 수행될 수 있다. 예를 들어, 저녁에 1 캡슐 (활성(Act) 또는 플라시보 (Plc))로 제1일에 치료 시작. 그 다음에 타겟 상향-적정이 제3일(윈도우(window) + 2일들)에 시작할 수 있다: 만약 연구 약물에 관련된 유해 사례(adverse event) (AE)가 돌보는 사람 및/또는 조사자에 의하여 관찰되지 않으면, 또다른 캡슐 (활성 또는 플라시보)가 저녁에 추가된다. 다시 제7일(윈도우 + 2 일들), 제10일 (윈도우 + 2 일들 및 제14일 (윈도우 + 2 일들)에 만약 연구 약물에 관련된 AE가 돌보는 사람 및/또는 조사자에 의하여 관찰되지 않으면, 또다른 캡슐 (활성 또는 플라시보)가 아침에 추가될 수 있다. 하기 표 II는 적정 스케쥴의 그래프 도해를 제공한다.

표 II. 적정 스케쥴

* 연구 치료 기간의 끝(end)까지

만약 내약성(tolerability)이 상기 상술된 날들 (3, 7, 10, 14)의 임의의 것에 즉시 추가의 도즈-증가(dose-escalation)를 가능하게 하지 않으면 느려진(slowed) 상향-적정 또는 지연된(delayed) 상향-적정이 허용가능할 것이다. 전의 상향-적정 단계 후에 또는 12 주 치료의 코스 동안 내약성이 허용가능하지 않은 경우 (예컨대, 졸림(somnolence), 현기증(dizziness), 행동의 변화) 하향-적정이, 도즈는 전의 수준으로 또는 이보다 더 감소될 수 있다. 그러나 용인가능한 도즈가 도달되면, 치료 기간들의 기간 동안 일정하게(constant) 유지될 것이다. 타겟 도즈가 달성되면 치료가 계속될 수 있다. 예를 들어, 제14일에: 타겟 도즈가 도달될 수 있는 가장 이른 날 (아침에 2 캡슐들 및 저녁에 3) 대상은 인톨러빌리티(ntolerability)가 하향-적정을 필요로 하지 않는 한 치료 방문의 끝(End of Treatment visit) (12 주)까지 안정적으로 유지될 수 있다.

모든 대상들은 처음 도즈 투여 전 28일까지 연구에서 참가자들에 대하여 스크리닝될 것이다. 포함 기준은 하기 중 하나 이상을 포함할 것이다: (1) 연령 ≥ 18세, ≤ 40세; (2) 비 24 수면 각성 장애의 임상적 진단을 갖춰야 한다. 기술 통계학(Descriptive statistics)은 치료 그룹에 의하여, 모든 일차 및 이차 평가지표들과 더불어 기준치 변수들(variables)을 요약하기 위하여 사용될 수 있다. 연속 변수들(continuous variables)에 대하여, n, 결측값들(missing values)의 수, 평균, 표준 편차(standard deviation), 중간값(median), 최소, 및 최대가 제공될 것이다. 범주형 변수들(categorical variables)에 대하여, 빈도 및 퍼센티지가 각 범주에 대하여 제시될 것이다. 신뢰 구간들(Confidence intervals) (CI)은 의미있는 곳에 제공된다. 모든 CI들은 양면(two-sided) 95% 신뢰 구간들일 것이다.

일차 결과 측정들: 1) 인트레인된(entrained) 환자의 비율. 인트레인먼트(Entrainment)는 24-시간 일(day)로 마스터 체내 시계(master body clock)의 동기화(synchronization)의 척도(measure)이다. 일주기 기간 (τ)은 4 별개의 주 동안 거의 1 주 떨어져 수집된, 네 개의 48 시간 기간들에 걸쳐 수집된 소변 aMT6s를 사용하여 계산될 것이다. 인트레인먼트는 24.1 미만인 기준치-후(post-baseline) τ 값 및 24.0을 포함하는 95% CI을 갖는 것으로 정의될 수 있다.

2) 단계-하향 일차 평가지표는 비 24 임상적 반응 스케일(Non-24 Clinical Response Scale)에 의하여 측정되는, 1 개월에서 인트레인먼트 플러스 임상적 개선) 임상적 반응을 갖는 환자들의 비율을 평가한다. 임상적 반응은 비-24 임상 반응 스케일(Non-24 Clinical Response Scale) (N24CRS)에서 점수 ≥ 3 및 인트레인먼트 (aMT6)의 일치하는 입증(coincident demonstration)으로 정의될 수 있다. N24CRS는 수면-각성 척도들 및 종합적인 기능에서 개선을 측정한다 (LQ-nTST, UQ-dTSD, MoST 및 CGI-C). 각 평가는 1 또는 0 으로 점수매겨질 것이다.

이차 결과 측정들: 1) 안전성은 모든 유해 사례들(Adverse Events) (AE) 및 심각한 유해 사례들(serious adverse events) (SAE)을 모니터링하고 기록하는 것으로 평가될 것이다, 혈액학(hematology), 혈액 화학, 및 소변 값들의 정기적인 모니터링, 바이탈 사인들의 정기적인 측정 및 신체검사 및 ECG의 수행.

2) 소변 코르티솔에 의하여 평가된 대로 인트레인된 환자들의 비율. 일주기 기간 (τ)은 시험의 무작위화 단계의 1 달 및 스크리닝 동안, 4 별도의 주 동안 거의 1 주 떨어져, 네 개의 48 시간 기간들에 걸쳐 수집된 소변 코르티솔(cortisol)을 이용하여 계산될 것이다. 인트레인먼트는 24.1 미만인 기준치-후 τ 값 및 24.0을 포함하는 95% CI를 갖는 것으로 정의될 수 있다.

3) 변화의 평균 임상 글로벌 임프레션(Average Clinical Global Impression of Change) (CGI-C). CGI-C 점수들은 (매우 많이 개선된) 1 부터 (매우 많이 더 나쁜) 7 까지 범위일 것이다. 평균 무작위화-후 점수는 마지막 2 스케쥴된 평가들을 평균냄으로써 각 환자에 대하여 수득될 수 있다 (일(Day) D112 및 일 D183). 더 낮은 숫자가 개선을 나타낼 것이다.

4) LQ-nTST (≥ 90 분) 및 UQ-dTSD (≤ 90 분)에 대한 조합된 수면/각성 반응을 가진 응답자들의 비율. 수면/각성 반응은 야간 수면 지속(sleep duration) 및 주간 수면 지속에서 조합된 개선의 측정을 나타낸다. 주관적인 야간 총 수면 시간의 더 낮은 사분위수(lower quartile of subjective nighttime total sleep time) (LQ-nTST)에서 90 분 이상의 증가 및 주간 총 수면 지속의 더 높은 사분위수(upper quartile of daytime total sleep duration) (UQ-dTSD)에서 90 분 이상의 감소로 정의되는, 야간 수면 및 주간 수면에서의 개선을 갖는 개인들은 응답자로 여겨질 것이다.

5) 야간 총 수면 시간의 밤들의 평균 더 낮은 사분위수 (Average Lower Quartile of Nights of Nighttime Total Sleep Time) (LQ-nTST). LQ-nTST는 무작위화된 단계 및 스크리닝 단계 (~ 6주) 사이의 밤들의 환자의 가장 나쁜 25% 동안 평균 야간 수면 (가장 짧은 야간 수면) 에서 차이를 측정한다. 더 높은 숫자는 개선을 나타낼 것이다.

통상의 기술자는 단지 보통의 실험들을 이용하여 여기에 기재된 특정 구현예들에 대한 많은 등가물들을 인식하거나 또는 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 특허청구범위에 의하여 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (12)

1. 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법.
   
2. 제 1항에 있어서,
   방법은 환자에서 비 24 수면 각성 장애의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공하는 방법.
   
3. 제 2항에 있어서,
   개선은 투여 후 적어도 6 시간 동안 제공되는 방법.
   
4. 제 1항에 있어서,
   환자는 약 1 mg 내지 약 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여받는 방법.
   
5. 제 1항에 있어서,
   가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 50% 초과로 감소되는 방법.
   
6. 제 1항에 있어서,
   가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 AUC_6-12 는 투여된 도즈의 75% 미만인 방법.
   
7. 제 1항에 있어서,
   방법은 환각들(hallucinations), 체중 증가(weight gain), 자살 생각들(suicidal thoughts), 근육통(muscle pain), 월경 불순들(menstrual irregularities), 근육 조정의 상실(loss of muscle coordination)(운동실조(ataxia)), 관절통(joint pain), 광과민성(photosensitivity), 손상된 균형(impaired balance), 두통(headache), 탈모(hair loss), 피로(fatigue), 메스꺼움(nausea), 설사(diarrhea), 우울한 기분(depressed mood), 혼란(confusion), 집중 곤란들(difficulties concentrating), 인지 기능 장애(cognitive dysfunction), 말 실행증(verbal apraxia), 사지 실행증(limb apraxia), 운동 실행증(kinetic apraxia), 관념운동 실행증(ideomotor apraxia), 관념 실행증(ideational apraxia)을 포함하는 실행증(apraxia), 불면증(insomnia), 불규칙한 일주기 리듬들(irregular circadian rhythms) 및 불규칙한 수면 패턴들(irregular sleep patterns)로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공하는 방법.
   
8. 제 3항에 있어서,
   조성물은 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 방법.
   
9. 제 3항에 있어서,
   조성물은 적어도 12 시간 동안 환자에서 개선을 제공하는 방법.
   
10. 제 1항에 있어서, 환자에게 멜라토닌 또는 타시멜테온(tasimelteon)을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
    
11. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법으로 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 방법.
    
12. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비 24 수면 각성 장애를 치료하는 방법으로 이때 방법은 약 900 ng·hr/ml 미만인 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 방법.
    

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