WO2016006621A1

WO2016006621A1 - Ｐｇｄ２拮抗剤を含有するアレルギー性疾患に伴う症状の治療用医薬

Info

Publication number: WO2016006621A1
Application number: PCT/JP2015/069591
Authority: WO
Inventors: 吾郎桑島; 雅代五十嵐; 知佳来田; 陽介武田; 拓子澤田
Original assignee: 塩野義製薬株式会社
Priority date: 2014-07-09
Filing date: 2015-07-08
Publication date: 2016-01-14
Also published as: TW201625253A

Abstract

　式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を含有することを特徴とするアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬に関する。　本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状（眼のかゆみ、流涙等）および／または皮膚症状（皮膚のかゆみ等）をより強力に軽減する効果を有することから、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬として有用である。

Description

ＰＧＤ２拮抗剤を含有するアレルギー性疾患に伴う症状の治療用医薬

　本発明は、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬に関する。本発明は、さらに詳しくは、特定のＰＧＤ２受容体アンタゴニストを含有することを特徴とするアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬に関する。

　アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ回路の生成物であるプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、強力な気管支収縮作用を有し、血管透過性の亢進や好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起するため、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストが、アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など）の治療に有用であることが知られている。

　ＰＧＤ２受容体としては、ＤＰ受容体とＣＲＴＨ２受容体等が挙げられる。ＤＰ受容体はプロスタノイド受容体に分類されるのに対し、ＣＲＴＨ２受容体はプロスタノイド受容体に特徴的なコンセンサスアミノ酸配列を有さず、遊走因子受容体に近いタンパク構造を有している。すなわち、ＤＰ受容体およびＣＲＴＨ２受容体は互いに構造が異なる。（非特許文献１、２）

　例えば、本件出願人は、ＤＰ受容体にアンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体をアレルギー性疾患治療剤として報告している（特許文献１参照）。

　特許文献２には、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストがアレルギー性疾患に伴う痒みの治療に有用であることが報告されている。しかし、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストの構造が本願に係る化合物とは異なる。また、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストがアレルギー性疾患に伴う眼症状である眼のかゆみに対して治療効果を示すことは記載されていない。

　特許文献３および４ならびに非特許文献３には、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストであるＯＣ－４５９がアレルギー性疾患に伴う眼症状に有用であることが報告されている。また、特許文献５および非特許文献４には、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストであるＡＭ－１５６がモルモットおよびマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて治療効果を示すことが報告されている。しかし、いずれのＰＧＤ２受容体アンタゴニストも本願に係る化合物とは構造が異なる。更に、いずれのＰＧＤ２受容体アンタゴニストもＣＲＴＨ２受容体に対して選択的にアンタゴニスト活性を示すことから、ＤＰ受容体に選択的にアンタゴニスト活性を示す本願に係る化合物とはＰＧＤ２受容体に対する特異性が異なる。さらに、非特許文献５には、ＤＰ受容体アンタゴニストであるＬａｒｏｐｉｐｒａｎｔの臨床試験結果が記載されており、Ｌａｒｏｐｉｐｒａｎｔはアレルギー疾患に伴う鼻症状および眼症状に対して治療効果を示していないことが記載されている。

　特許文献６には、本願に係るＰＧＤ２受容体アンタゴニストとヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの併用がアレルギー性鼻炎の治療に有用であること、特にアレルギー性鼻炎に伴う鼻症状の治療に有用であることが報告され、抗ヒスタミン剤としてはセチリジン、ロラタジンおよびフェキソフェナジンが用いられている。
　これまで、ＰＧＤ２を介して神経細胞の反応性が亢進されることは知られておらず、本願で初めて明らかにすることができた。

ＷＯ２００７／０３７１８７号パンフレットＷＯ９９／６２５５５号パンフレットＷＯ２００９／０６３２１５号パンフレットＷＯ２００９／０６３２０２号パンフレットＷＯ２０１１／０１４５８７号パンフレットＷＯ２０１３／０４７７２５号パンフレット

J. Exp. Med.、2001年、193巻、255-261頁 Allergol. Int.、2008年、57巻、307-312頁 Allergy、2012年、67巻、1572-1579頁 Int. Arch. Allergy Immunol.、2012年、157巻、 259-268頁 J. Allergy Clin. Immunol.、2009年、124巻、942-948頁

　本発明の課題は、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬を提供することにある。

　本発明者らは、前記課題を解決する為に検討を重ねた結果、特許文献１に記載のＰＧＤ２受容体アンタゴニストのうち特定の化合物（化合物ＩＩ－７４）が単剤で、又は特定の化合物（化合物ＩＩ－７４）と特定のヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとを組み合わせることにより、アレルギー性疾患に伴う眼症状（眼のかゆみ、流涙等）および／または皮膚症状（皮膚のかゆみ等）をより強力に軽減することを新たに見出し、本発明を完成するに至った。眼症状（眼のかゆみ、流涙等）においては、その効果が投与開始後２日以内に実質的に最大の薬効を示すことを新たに見出し、本発明を完成するに至った。

　即ち、本発明は、
（１）　式（Ｉ）：

で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬。
（２）　セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と組み合わせることを特徴とする、上記（１）記載の医薬。

　さらに詳しくは、以下の（３）～（３８）に関する。
（３）　アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記（１）又は（２）記載の医薬。
（４）　アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記（３）記載の医薬。
（５）　アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記（１）又は（２）記載の医薬。
（６）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（５）記載の医薬。
（７）　アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記（３）又は（４）記載の医薬。
（８）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（５）記載の医薬。
（９）　眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙である、上記（７）記載の医薬。
（１０）　皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記（５）記載の医薬。
（１１）　投与開始後２日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記（９）記載の医薬。
（１２）　経口投与剤である、上記（１）～（１１）のいずれか記載の医薬。
（１３）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０～２００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を２．５～１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬。
（１４）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０～１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５～１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬。
（１５）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０～１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５～１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬。
（１６）　式（Ｉ）で表される化合物を１０～１００ｍｇと、セチリジン塩酸塩を５～１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬。
（１７）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０～２００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を３０～１２０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬。
（１８）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０～１００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を６０～１２０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬。
（１９）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０～２００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を２．５～１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬。
（２０）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０～１００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を５～１０ｍｇとを組み合わせることを特徴とする上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬。
（２１）　式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩を含むアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用合剤。
（２２）　アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記（２１）記載の合剤。
（２３）　アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記（２２）記載の合剤。
（２４）　アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記（２１）記載の合剤。
（２５）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（２１）記載の合剤。
（２６）　アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記（２２）又は（２３）記載の合剤。
（２７）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（２４）記載の合剤。
（２８）　眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記（２６）記載の合剤。
（２９）　皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記（２５）記載の合剤。
（３０）　投与開始後２日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記（２８）記載の合剤。
（３１）　経口投与剤である、上記（２１）～（３０）のいずれか記載の合剤。
（３２）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０～２００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を２．５～１０ｍｇとを含む上記（２１）～（３１）のいずれかに記載の合剤。
（３３）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０～１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５～１０ｍｇとを含む上記（２１）～（３１）のいずれかに記載の合剤。
（３４）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０～１００ｍｇと、セチリジン又はその医薬上許容される塩を５～１０ｍｇとを含む上記（２１）～（３１）のいずれかに記載の合剤。
（３５）　式（Ｉ）で表される化合物を１０～１００ｍｇと、セチリジン塩酸塩を５～１０ｍｇとを含む上記（２１）～（３１）のいずれかに記載の合剤。
（３６）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０～２００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を３０～１２０ｍｇとを含む上記（２１）～（３１）のいずれかに記載の合剤。
（３７）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０～１００ｍｇと、フェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩を６０～１２０ｍｇとを含む上記（２１）～（３１）のいずれかに記載の合剤。
（３８）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を１０～２００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を２．５～１０ｍｇとを含む上記（２１）～（３１）のいずれかに記載の合剤。
（３９）　式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を５０～１００ｍｇと、ロラタジン又はその医薬上許容される塩を５～１０ｍｇとを含む上記（２１）～（３１）のいずれかに記載の合剤。
（４０）　式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩の治療有効量をアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法。
（４１）　式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせて、その治療有効量をアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法。
（４２）　アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記（４０）又は（４１）記載の治療方法。
（４３）　アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記（４２）記載の治療方法。
（４４）　アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記（４０）又は（４１）記載の治療方法。
（４５）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（４０）又は（４１）記載の治療方法。
（４６）　アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記（４２）又は（４３）記載の治療方法。
（４７）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（４４）記載の治療方法。
（４８）　眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記（４６）記載の治療方法。
（４９）　皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記（４５）記載の治療方法。
（５０）　投与開始後２日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効を発揮する、上記（４８）記載の治療方法。
（５１）　経口投与である、上記（４０）～（５０）のいずれか記載の治療方法。
（５２）　アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５３）　アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記（５２）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５４）　アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記（５３）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５５）　アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記（５２）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５６）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（５２）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５７）　アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記（５３）又は（５４）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５８）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（５５）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５９）　眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記（５７）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（６０）　皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記（５６）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（６１）　投与開始後２日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記（５９）記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（６２）　経口投与剤である、上記（５２）～（６１）のいずれか記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（６３）　アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、
上記（５２）記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせてなる医薬組成物。
（６４）　アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記（６３）記載の医薬組成物。
（６５）　アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、上記（６４）記載の医薬組成物。
（６６）　アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記（６３）記載の医薬組成物。
（６７）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（６３）記載の医薬組成物。
（６８）　アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記（６４）又は（６５）記載の医薬組成物。
（６９）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（６６）記載の医薬組成物。
（７０）　眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみあるいは流涙である、上記（６８）記載の医薬組成物。
（７１）　皮膚症状が、皮膚のかゆみである、上記（６９）記載の医薬組成物。
（７２）　投与開始後２日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、上記（７０）記載の医薬組成物。
（７３）　経口投与剤である、上記（６３）～（７２）のいずれか記載の医薬組成物。
（７４）　アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
との組み合わせ。
（７５）　アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、上記（７４）記載の組み合わせ。
（７６）　アレルギー性疾患が、通年性アレルギー性疾患又は季節性アレルギー性疾患である、上記（７５）記載の組み合わせ。
（７７）　アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、上記（７４）記載の組み合わせ。
（７８）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（７４）記載の組み合わせ。
（７９）　アレルギー性疾患に伴う症状が、眼症状である、上記（７５）又は（７６）記載の組み合わせ。
（８０）　アレルギー性疾患に伴う症状が、皮膚症状である、上記（７７）記載の組み合わせ。
（８１）　セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と共に用いて、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（８２）　アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬を製造するための、式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩の、使用。
（８３）　アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬を製造するための、式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩の組み合わせの、使用。
（８４）式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、単一剤形又は別々の剤形である、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための医薬製剤。
（８５）式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用キット。

　本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストである式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその医薬上許容される塩を単剤で、又はヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストであるセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、若しくはその医薬上許容される塩とを組み合わせて投与することにより、該症状を軽減する治療効果を有する。
　本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状（眼のかゆみ、流涙等）および／または皮膚症状（皮膚のかゆみ）を軽減し、投与開始後２日以内に薬効を発揮するという優れた効果を有するものである。
　また、本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状、例えば、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみ症状、流涙等、アレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみ症状、流涙等、および／またはアレルギー性疾患に伴う皮膚症状、例えば、アトピー性皮膚炎に伴う皮膚のかゆみ症状等を軽減し、特に眼のかゆみ症状を強力に軽減する。

季節性アレルギー性鼻炎患者合計４７０名それぞれに、1日あたり１００ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物、1日あたり１００ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物と１日あたり１０ｍｇのセチリジン塩酸塩、１日あたり１０ｍｇのセチリジン塩酸塩、あるいはプラセボ錠を、経口投与した。図１は各投与群（順に、式（Ｉ）群、併用群もしくはCombination群、セチリジン塩酸塩群もしくはCetirizine群、プラセボ群もしくはPlacebo群、とする）ごとの眼のかゆみ点数について、日毎の推移を示す図である。季節性アレルギー性鼻炎患者合計１０５１名それぞれに、1日あたり５０ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物、1日あたり５０ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物と１日あたり１０ｍｇのセチリジン塩酸塩、1日あたり２０ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物と１日あたり１０ｍｇのセチリジン塩酸塩、１日あたり１０ｍｇのセチリジン塩酸塩、あるいはプラセボ錠を、経口投与した。図２は各投与群（順に、式（Ｉ）群、併用群１もしくは式（Ｉ）５０ｍｇ／Cetirizine １０ｍｇ群、併用群２もしくは式（Ｉ）２０ｍｇ／Cetirizine １０ｍｇ群、セチリジン塩酸塩群もしくはCetirizine １０ｍｇ群、プラセボ群もしくはPlacebo群、とする）ごとの眼のかゆみ点数について、日毎の推移を示す図である。マウスブタクサ花粉誘発結膜炎モデルにおける式（Ｉ）で表される化合物の治療効果を示す図である。縦軸は、３０分間の眼かき回数を示す。ＤＰアゴニストによって、発火閾値が低下することを示す図である。縦軸は、閾値電流（ｐＡ）を示す。電流注入誘発活動電位の測定により式（Ｉ）で表される化合物の治療効果を示す図である。縦軸は、閾値電流（ｐＡ）を示す。ヒスタミン誘発活動電位の測定により式（Ｉ）で表される化合物の治療効果を示す図である。縦軸は、発火回数を示す。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発皮膚掻痒モデルにおける式（Ｉ）で表される化合物の治療効果を示す図である。縦軸は、３０分間の掻破回数を示す。ＰＧＤ２／ヒスタミン同時投与誘発皮膚掻痒モデルにおける式（Ｉ）で表される化合物の治療効果を示す図である。縦軸は、３０分間の掻破回数を示す。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発皮膚掻痒モデルにおける式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される化合物の治療効果を示す図である。縦軸は、３０分間の掻破回数を示す。

　本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、有効成分として
（Ａ）式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩
を含有することを特徴とする。
　または、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、
（Ａ）式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
（Ｂ）セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを併用することを特徴とする（キットを含む）。
　または、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、
（Ａ）式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
（Ｂ）セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
の合剤であることを特徴とする。なお、本明細書において、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬のことを本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療剤ともいう。

（Ａ）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト
　本発明で用いられるＰＧＤ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。

　式（Ｉ）で表される化合物は、［２－（Ｏｘａｚｏｌ－２－ｙｌ）－５－（４－｛４－［（ｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ｝ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ］ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄであり、ＰＧＤ２受容体の一つであるＤＰ受容体にアンタゴニスト活性を有する。

　式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００７／０３７１８７号パンフレット、又はＷＯ２００８／１２３３４９号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。

（Ｂ）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト
　本発明で用いられるヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとしては、セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン又はその医薬上許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物が挙げられる。

　セチリジンは、ＵＳ４，５２５，３５８に記載されており、医薬上許容される塩を形成していてもよい。好ましい医薬上許容される塩として、セチリジン塩酸塩、２－（２－｛４－［（ＲＳ）－（４－Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ｝ｅｔｈｏｘｙ）ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅが挙げられる。セチリジン単独の投与量は、セチリジン塩酸塩として、成人一日あたり１０ｍｇ、最高でも２０ｍｇである。

　フェキソフェナジンは、ＵＳ４，２５４，１２９に記載されており、医薬上許容される塩を形成していてもよい。好ましい医薬上許容される塩として、フェキソフェナジン塩酸塩、（±）－２－｛４－［１－Ｈｙｄｒｏｘｙ－４－［４－（ｈｙｄｒｏｘｙｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ］ｂｕｔｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ｝－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅが挙げられる。フェキソフェナジン単独では、フェキソフェナジン塩酸塩として、成人１回あたり６０ｍｇを一日２回投与される。

　ロラタジンは、ＵＳ４，２８２，２３３に記載されており、ｅｔｈｙｌ　４－（８－ｃｈｌｏｒｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［５，６］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ［１，２－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－１１－ｙｌｉｄｅｎｅ）－１－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅが挙げられる。医薬上許容される塩を形成していてもよい。ロラタジン単独の投与量は、ロラタジンとして、成人一日あたり１０ｍｇである。

　これらのヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、公知の方法に従って合成しても、市販品を用いてもよい。

　本明細書において「医薬上許容される塩」としては、塩基性塩として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩、鉄塩等の遷移金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

　溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物及び任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。本明細書における「溶媒和物」としては、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩の溶媒和物、セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される１又はそれ以上の化合物、又はその医薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。

　なお、医薬上許容される塩及び溶媒和物は、公知の方法に従って合成することができる。

　本発明における（Ａ）成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等が挙げられる。

　また、本発明における（Ｂ）成分としては、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストが挙げられ、例えば、セチリジン、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェキソフェナジン塩酸塩、ロラタジン、又はそれらの混合物が挙げられる。

　上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分の組合せとしては、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とセチリジン、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とセチリジン塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とフェキソフェナジン、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とフェキソフェナジン塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物又はそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とロラタジンの組合せが挙げられる。また、一つの態様として、式（Ｉ）で表される化合物とセチリジン塩酸塩の組合せが挙げられる。

　本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、上記（Ａ）成分を含有するものであれば特に限定はなく、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含有することができる。例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト水和物、ロイコトリエンＢ４受容体拮抗薬）、ロイコトリエン合成阻害薬（例えば、ジリュートン）、ＰＤＥ　ＩＶ抑制剤（例えば、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、フルチカゾン、ブデソニド、シクレソニド）、β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール、フォルメテロール）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（例えば、クロルフェニラミン）、免疫抑制薬（例えば、プロトピック、シクロスポリン等）、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（例えば、ラマトロバン）、ケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３）拮抗薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬（例えば、ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト）、接着分子拮抗薬（例えば、ＶLＡ－４拮抗薬）、サイトカイン拮抗薬（例えば、抗ＩＬ－４抗体、抗ＩＬ－３抗体）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、プロピオン酸誘導体：イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等、酢酸誘導体：インドメタシン、ジクロフェナク等、サリチル酸：アセチルサリチル酸等、シクロオキシゲナーゼ２阻害薬：セレコキシブ、エトリコキシブ等）との併用又は合剤として使用されうる。さらに、鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコデイン等）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン等）、抗コリン薬（例えば、チオトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、オキシトロピウム等）もその他の有効成分として使用可能である。これらの含有量は特に限定されない。

　また、その他の製剤原料として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、コーティング剤、安定化剤、流動化剤、粘稠剤、溶解補助剤、増粘剤、緩衝剤、香料、着色剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤、可塑剤、消泡剤、界面活性剤、乳化剤等の添加剤を含有してもよい。具体的には、結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）等が挙げられる。これらの含有量は特に限定されない。

　本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、上記（Ａ）成分を含有するものであれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、治療剤の形状や大きさも特に限定はないが、経口用製剤が好ましく、なかでも固形製剤がより好ましい。固形製剤の剤形としては、錠剤（口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、散剤（細粒剤を含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む）等を例示できる。またこれらを調製するにあたり、造粒を実施してもしなくてもよく、公知の方法によってコーティング処理を行ってもよい。

　本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬の具体例としては、式（Ｉ）で示される化合物の錠剤、式（Ｉ）で表される化合物とセチリジン又はセチリジン塩酸塩を含む合剤、式（Ｉ）で表される化合物の錠剤とセチリジン又はセチリジン塩酸塩の錠剤を組み合わせたもの（キットを含む）、式（Ｉ）で表される化合物とフェキソフェナジン又はフェキソフェナジン塩酸塩を含む合剤、式（Ｉ）で表される化合物の錠剤とフェキソフェナジン又はフェキソフェナジン塩酸塩の錠剤を組み合わせたもの（キットを含む）、式（Ｉ）で表される化合物とロラタジンを含む合剤、式（Ｉ）で表される化合物の錠剤とロラタジンの錠剤を組み合わせたもの（キットを含む）、が挙げられる。

「式（Ｉ）：

で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬。」とは、式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩と、その他の有効成分とを組み合わせることを特徴とする、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬を含む。

　本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬が錠剤である場合、例えば、上記（Ａ）成分に所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは公知の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により錠剤を調製することができる。また、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは公知の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により合剤を調製することができる。あるいは、上記（Ａ）成分又は（Ｂ）成分について、それぞれ別途所望の製剤原料を加えて混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは公知の方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により、各成分の錠剤を調製することができる。

　本発明の、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を有効成分として組み合わせることを特徴とするアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、使用形態としては、（Ａ）成分と（Ｂ）成分それぞれについて別途調製された単剤を同時に使用する態様と、（Ａ）成分と（Ｂ）成分それぞれについて別途調製された単剤を別々に使用する態様と、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を一緒に処方して調製された製剤（合剤）として使用する態様とが挙げられる。本発明においては、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ）の観点から、合剤として使用する態様が挙げられる。

　（Ａ）成分を含有することを特徴とする、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬の（Ａ）成分の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは他の併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられる。例えば、成人１日あたり、（Ａ）成分を１０～２００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。

　（Ａ）成分と（Ｂ）成分を有効成分として組み合わせることを特徴とする、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは他の併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられる。例えば、（Ｂ）成分がセチリジン又はその医薬上許容される塩の場合、成人１日あたり、（Ａ）成分を１０～２００ｍｇ及び（Ｂ）成分を２．５～１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇ及び（Ｂ）成分を５～１０ｍｇ又は（Ａ）成分を１０～１００ｍｇ及び（Ｂ）成分を５～１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。また、成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇ及び（Ｂ）成分を５～１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。あるいは、成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇ及び（Ｂ）成分を５～１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。

　例えば、（Ｂ）成分がフェキソフェナジン又はその医薬上許容される塩の場合、成人１日あたり、（Ａ）成分を１０～２００ｍｇ及び（Ｂ）成分を３０～１２０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇ及び（Ｂ）成分を６０～１２０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。

　例えば、（Ｂ）成分がロラタジン又はその医薬上許容される塩の場合、成人１日あたり、（Ａ）成分を１０～２００ｍｇ及び（Ｂ）成分を２．５～１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。さらに、成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇ及び（Ｂ）成分を５～１０ｍｇ経口投与する態様が挙げられる。

　なお、かかる投与量は、一度に投与しても分割して投与してもよい。

　本発明の治療用医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を抑制する効果に優れているが、特に、眼のかゆみ、流涙等の眼症状および／または皮膚のかゆみ等の皮膚症状を抑制する効果に優れている。本発明の治療用医薬は、アレルギー性疾患に伴う症状の予防のために予防剤として投与することができる。本発明の治療用医薬はまた、かゆみ症状を抑制する効果に優れているが、特に眼のかゆみ症状および／または皮膚のかゆみ症状を抑制する効果に優れている。

　本明細書において、「アレルギー性疾患」とは、アレルギー性炎症に基づく症状を呈する疾患であれば限定はなく、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー等が挙げられる。

　「アレルギー性鼻炎」とは、鼻粘膜等におけるアレルギー性炎症に基づく症状（例えば、鼻閉、くしゃみ、鼻汁、眼のかゆみ、流涙等）を呈する疾患であれば限定はなく、具体的には、アレルギー性（外因性）鼻炎、非アレルギー性（内因性）鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎等が挙げられる。
　「アレルギー性結膜炎」とは、眼結膜におけるアレルギー性炎症に基づく症状（例えば、眼のかゆみ等）を呈する疾患であれば限定はなく、具体的には、季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、春季カタル等が挙げられる。

　「アレルギー性疾患に伴う眼症状」とは、アレルギー性疾患に伴う眼のかゆみ、流涙等の症状であり、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみおよび流涙、ならびにアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみおよび流涙を含む。

　「アトピー性皮膚炎」とは、皮膚におけるアレルギー性炎症に基づく症状（例えば、皮膚のかゆみ、蕁麻疹、皮膚の炎症等）を呈する疾患であれば限定はない。
　「アレルギー性疾患に伴う皮膚症状」とは、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ等の症状であり、アトピー性皮膚炎に伴う皮膚のかゆみを含む。

　「相乗的な効果」とは、２種類以上（通常は２種類）の薬剤の併用効果が、それぞれ薬剤の単独効果の和よりも大きい場合を意味する。
　「実質的に最大の薬効に到達する」とは、本発明の「治療用医薬」投与群が示す薬効とプラセボ投与群が示す薬効とを比較した場合、その薬効の差がほぼ最大に到達することを含む。

　本発明はまた、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に、治療有効量の（Ａ）成分を投与するか、または（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて治療有効量を投与することを含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法を提供する。

　本明細書中においてアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体とは、好ましくはアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を抑制する作用を必要とするヒトであるが、ペット動物等であってもよい。

　また、本明細書中において治療有効量とは、（Ａ）成分を上記個体に投与した場合、または（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて上記個体に投与した場合に、投与していない個体と比較して、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を抑制する量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び個体の年齢、体重、症状等によって適宜設定され一定ではない。

　本発明の治療方法においては、前記治療有効量となるよう、（Ａ）成分をそのまま上記個体に投与するか、または（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせてそのまま上記個体に投与してもよく、また、上記のようなアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬等の医薬として投与してもよい。また、投与方法にも限定はなく、例えば、経口投与、非経口投与等により投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。

　本発明の治療方法によれば、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の相乗的な効果によりアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を抑制することもでき、また、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の予防も可能となる。

　以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。

試験例１　季節性アレルギー性鼻炎患者を対象とした薬効評価試験
試験例１－１
　季節性アレルギー性鼻炎患者４７０名を、プラセボ群（１５７名）、式（Ｉ）で表される化合物群（１５６名）、セチリジン塩酸塩群（７９名）、併用群（７８名）の４群に群分けし、それぞれに以下の投薬スケジュールに従って各製剤を服用させた。各患者が以下の評価基準に基づいて日中の眼症状（眼のかゆみ、流涙）を毎日就寝前に評価し、その結果を解析した。症状のスコアが低いほど、症状が軽減していることを表す。

　なお、季節性アレルギー性鼻炎患者としては、過去３年間のうち少なくとも２年間の症状から、典型的なスギ花粉症の症状を有すると判断される患者であって、スクリーニング期間に実施した血清特異的ＩｇＥ抗体定量検査によりスギ花粉抗原に対するスコアが２以上である患者を対象とした。

（投薬スケジュール）
　スクリーニング期間０日～１２週間、プラセボ導入期間４～７日間、各製剤服用期間４週間、後観察期間１週間の合計約６～１８週間とした。

（投与方法）
　プラセボを投与された群（以下、プラセボ群）は、一日２回、朝食後に式（Ｉ）で表される化合物のプラセボ錠を２錠、及び就寝前にセチリジン塩酸塩のプラセボ錠１錠を、適量の水とともに経口摂取した。式（Ｉ）で表される化合物を投与された群（以下、式（Ｉ）群とする）は、一日２回、朝食後に式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠を２錠（１日あたり１００ｍｇ）、及び就寝前にセチリジン塩酸塩のプラセボ錠１錠を、適量の水とともに経口摂取した。セチリジン塩酸塩を投与された群（以下、セチリジン塩酸塩群）は、一日２回、朝食後に式（Ｉ）で表される化合物のプラセボ錠を２錠、及び就寝前にセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠１錠（１日あたり１０ｍｇ）を、適量の水とともに経口摂取した。併用群は、一日２回、朝食後に式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠を２錠（１日あたり１００ｍｇ）、及び就寝前にセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠１錠（１日あたり１０ｍｇ）を、適量の水とともに経口摂取した。なお、式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠は後述の製剤例１にて製造したものを、セチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠は市販のセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠（高田製薬製）を用いた。いずれの群においても、セチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠またはそのプラセボ錠は服用期間第１日目（就寝前）から、式（Ｉ）で表される化合物またはそのプラセボ錠は服用期間第２日目（朝食後）から、投与を開始した。

（眼症状の評価基準）
　眼症状の評価基準を以下の表１に示す。なお、評価基準は０点～４点の５段階とした。

（解析）
　背景因子の分布の群間比較では、名義尺度データはＦｉｓｈｅｒの直接確率検定、連続データ又は順位尺度データはＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定を用いた。この時、連続量データは事前に規定したカテゴリー区分を用いた。いずれも有意水準は両側０．１５とした。各患者が評価した眼症状については、投与後２週間の平均点数（合計点数／測定日数）における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。さらに、投与後１、２、３、４週の各週で、平均点数／日における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。眼症状の解析では、共分散分析による投与後２週間の平均変化量の群間比較、反復測定分散分析による各週の変化量の群間比較及び共分散分析による日毎の変化量の群間比較を行った。いずれも有意水準は両側０．０５とした。

　前記解析のうち、眼症状（眼のかゆみ）の点数結果について、投与後２週間の平均変化量を表２に、日毎の平均値の推移を図１に示す。

（眼のかゆみ）
　表２の結果より、式（Ｉ）群および併用群の眼のかゆみ点数変化量は、プラセボ群と比較して有意に大きかった。さらに、併用群の変化量のプラセボ群との差は、式（Ｉ）群及びセチリジン塩酸塩群の変化量のプラセボ群との差の和を超える相乗的な効果を示した。

　また、図１の結果より、式（Ｉ）群および併用群の眼のかゆみ点数変化量は、服用期間２～１４日目（投与開始１日後～１３日後）のいずれの時点でも、プラセボ群と比較して大きかった。また、服用期間２日目（併用群における式（Ｉ）の投与開始日）には併用群の変化量はセチリジン群に比べ大きくなっており、このことから、眼のかゆみに対する効果が即効性を有することが示唆された。

試験例１－２
　季節性アレルギー性鼻炎患者１０５１名を、プラセボ群（２１０名）、式（Ｉ）で表される化合物群（２１０名）、セチリジン塩酸塩群（２１０名）、併用群１（２１１名）、併用群２（２１０例）の５群に群分けし、それぞれに以下の投薬スケジュールに従って各製剤を服用させた。その後、各患者が以下の評価基準に基づいて日中の眼症状（眼のかゆみ、流涙）を毎日就寝前に評価し、その結果を解析した。症状のスコアが低いほど、症状が軽減していることを表す。

（投薬スケジュール）
　スクリーニング期間０日～６ヵ月、プラセボ導入期間５～１４日間、各製剤服用期間２週間、後観察期間１週間の合計約４週間～７ヵ月とした。

（投与方法）
　プラセボを投与された群（以下、プラセボ群）は、一日１回、夕食後に式（Ｉ）で表される化合物のプラセボ錠を２錠及びセチリジン塩酸塩のプラセボ錠１錠を、適量の水とともに経口摂取した。式（Ｉ）で表される化合物を投与された群（以下、式（Ｉ）群とする）は、一日１回、夕食後に式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠を１錠（１日あたり５０ｍｇ）、式（Ｉ）で表される化合物のプラセボ錠を１錠、及びセチリジン塩酸塩のプラセボ錠１錠を、適量の水とともに経口摂取した。セチリジン塩酸塩を投与された群（以下、セチリジン塩酸塩群）は、一日１回、夕食後に式（Ｉ）で表される化合物のプラセボ錠を２錠、及びセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠１錠（１日あたり１０ｍｇ）を、適量の水とともに経口摂取した。併用群１は、一日１回、夕食後に式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠を１錠（１日あたり５０ｍｇ）、式（Ｉ）で表される化合物のプラセボ錠を１錠、及びセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠１錠（１日あたり１０ｍｇ）を、適量の水とともに経口摂取した。併用群２は、一日１回、夕食後に式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ錠を２錠（１日あたり２０ｍｇ）、及びセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠１錠（１日あたり１０ｍｇ）を、適量の水とともに経口摂取した。なお、式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠は後述の製剤例１にて製造したものを、式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ錠は後述の製剤例２にて製造したものを、セチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠は市販のセチリジン塩酸塩１０ｍｇ錠（高田製薬製）を用いた。いずれの薬剤も、服用期間第１日目（夕食後）から投与を開始した。

（眼症状の評価基準）
　眼症状の評価基準は上記表１と同様のものを用いた。

（解析）
　背景因子の分布の群間比較では、名義尺度データはＦｉｓｈｅｒの直接確率検定、連続データ又は順位尺度データはＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定を用いた。この時、連続量データは事前に規定したカテゴリー区分を用いた。いずれも有意水準は両側０．１５とした。各患者が評価した眼症状については、投与後２週間の平均点数／日における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。さらに、投与後１、２週の各週で、平均点数／日における試験開始前のベースライン値からの変化量を算出して解析に用いた。眼症状の解析では、共分散分析による投与後２週間の平均変化量の群間比較、反復測定分散分析による各週の変化量の群間比較及び共分散分析による日毎の変化量の群間比較を行った。いずれも有意水準は両側０．０５とした。

　前記解析のうち、眼症状（眼のかゆみ）の点数結果について、２週間後の点数変化量を表３に、日毎の平均値の推移を図２に示す。

有意差：＊　ｐ＜0.05、＊＊　ｐ＜0.01、＊＊＊　ｐ＜0.001
　

（眼のかゆみ）
　表３の結果より、式（Ｉ）群、併用群１の眼のかゆみ点数変化量は、プラセボ群と比較して有意に大きかった。また、併用群１の眼のかゆみ点数変化量は、セチリジン群と比較して有意に大きかった。

　また、図２の結果より、式（Ｉ）群、併用群１および併用群２の眼のかゆみ点数変化量は、服用期間２～１４日目（投与開始１日後～１３日後）のいずれの時点でも、プラセボ群と比較して大きかった。また、併用群１および併用群２のいずれの群の変化量も投与開始翌日よりセチリジン群より大きかった。さらに、併用群１においては服用期間３日目（投与開始２日後）から、併用群２においては投与期間２日目（投与開始１日後）からセチリジン群との差は有意となっており、眼のかゆみに対する効果が即効性を有することが示唆された。

試験例２　マウスブタクサ花粉（ＲＷ）誘発結膜炎モデルの評価
（１）モデル作成
　マウス（Ｓｌｃ：　ＩＣＲ、オス）に　ＲＷ　１００μｇ／アラムアジュバント　１ｍｇ　／２００μＬを皮下投与し、初回免疫を行った。初回免疫　７日および１４日後、ＲＷ　１００μｇ／２００μＬを腹腔内投与した。初回免疫から２１日後，ＲＷを点眼し，結膜炎を惹起した。

（２）評価項目
１）血管透過性亢進
　血管透過性亢進の指標として、漏出したエバンスブルー量を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、０．５％メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いて点眼１時間前に経口投与した。０．８％エバンスブルーを　０．０５ｍＬ／１０ｇで尾静脈投与し、直ちにＲＷ　１ｍｇ／５μＬを点眼した。点眼２５分後、ペントバルビタールナトリウム麻酔下で放血死させた。結膜および眼球組織を採取し、ホルムアミドに入れて６０℃で一晩インキュベートした。上清をろ過し、６２０ｎｍの吸光度から漏出したエバンスブルー量を測定した。

２）かゆみ
　かゆみの指標として後肢による眼かき回数を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、０．５％メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いて点眼１時間前に経口投与した。ＲＷ　１ｍｇ／５μＬ点眼後３０分間の眼かき回数を測定した。結果を図３に示す。ここで、図３において、「Ｃ」とは結膜炎が惹起されていないマウスに０．５％メチルセルロース懸濁液のみ投与する群、「Ｖ」とは結膜炎モデルに０．５％メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「Ｉ」とは式（Ｉ）で示される化合物を被験物質として３０ｍｇ／ｋｇ投与する群を意味する。

　図３より、式（Ｉ）で表される化合物投与群は、結膜炎モデルマウスの眼かき回数に対して４９％抑制を示した。

　以上の結果から、ＰＧＤ２受容体拮抗薬である式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状をはじめとする症状等、特に眼のかゆみ症状に対し、治療効果を示すことが示唆された。

試験例３－１　脊髄後根神経節細胞体の活動電位に対する効果
（１）脊髄後根神経節細胞体の単離　
　麻酔下のマウス（ＮＣ／ＮｇａＴｎｄＣｒｌｊ、メス）頸部脊椎より脊髄後根神経節細胞体を単離した。単離した脊髄後根神経節細胞体をコラゲナーゼによって分散し、Ｐｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ／Ｌａｍｉｎｉｎコートされたカバーグラス上３７℃で１５～２５時間培養し、電気生理学的検討に供した。

（２）電流注入誘発活動電位に対する効果検討
　全細胞記録の電流固定法にて、ステップワイズに１０ｐＡ～３００ｐＡの電流パルス（２００ｍｓ、０．２Ｈｚ）注入を行った場合の膜電位変化を測定することにより、活動電位が発生する最少電流量（以下、発火閾値電流と記す。）を定めた。結果を図４および図５で示す。図４において「Ｃ」は潅流液のみの条件での発火閾値電流を、「Ｂ」はＤＰ選択的アゴニストであるＢＷ－２４５Ｃ（０．１μＭ）存在条件下での発火閾値電流を、「Ｒ」はＢＷ－２４５Ｃを十分に測定系から除去したのちの発火閾値電流を示す。また、図５において、「Ｂ＋Ｉ」は（Ｉ）で示される化合物１μｍｏｌ／Ｌを前処置したうえにＢＷ－２４５Ｃ処置した際の閾値電流を、「Ｂ＋Ｒ」は「Ｂ＋Ｉ」の測定後にＢＷ－２４５Ｃ存在下で、式（Ｉ）で示される化合物を被験物質のみを除去した場合の発火閾値電流を示す。

（３）ヒスタミン誘発活動電位に対する効果検討
　全細胞記録の電流固定法にて、膜電位を測定することにより３０秒間の活動電位の発生回数（発火回数）を計測した。結果は図６に示す。図６で「Ｃ」は潅流液のみの条件でのヒスタミン（１０ｍＭ）による発火回数を、「Ｂ」はＤＰ選択的アゴニストである０．１μｍｏｌ／ＬのＢＷ－２４５Ｃ存在条件でのヒスタミンによる発火回数を、「Ｂ＋Ｉ」は式（Ｉ）で示される化合物１μｍｏｌ／Ｌを前処置した上で、ＢＷ－２４５Ｃ処置した条件でのヒスタミンによる発火回数を意味する。

　図４および図５より、ＤＰ受容体アゴニスト存在条件では、電流注入による発火閾値の低下が引き起こされ、式（Ｉ）で表される化合物を投与することにより、この発火閾値の低下を解除することが示された。また、図６より、ＤＰ受容体アゴニストはヒスタミン処置による発火回数の増加を引き起こし、式（Ｉ）で表される化合物を投与することにより、この発火回数の増加を解除することが示された。

　以上の結果から、ＰＧＤ２受容体拮抗薬である式（Ｉ）で表される化合物が、ＰＧＤ２を介した神経細胞の反応性亢進を抑制することにより、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ症状に対し、治療効果を示すことがわかる。

試験例３－２　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発皮膚掻痒モデル
（１）モデル作成
　マウス（Ｓｌｃ：　ＩＣＲ、メス）背部皮膚に１μｇの起痒物質であるＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０を皮内投与し、掻破行動を惹起した。

（２）かゆみ評価
　かゆみの指標として、後肢によるＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０投与直後から３０分間の背部掻破回数を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、０．５％メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いてＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０投与１時間前に経口投与した。結果を図７に示す。ここで、図７において、「Ｃ」とはＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０を皮内投与していないマウスに０．５％メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「Ｖ」とはＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０を皮内投与したマウスに０．５％メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「Ｉ」とは式（Ｉ）で示される化合物を被験物質として図７中に表示した用量で投与する群を意味する。

　図７より、式（Ｉ）で表される化合物投与群は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０で誘発される掻破回数に対して用量依存的な抑制を示した。

　以上の結果から、ＰＧＤ２受容体拮抗薬である式（Ｉ）で表される化合物が、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ症状に対し、治療効果を示すことがわかる。

試験例３－３　ＰＧＤ２／ヒスタミン同時投与誘発皮膚掻痒モデル
（１）モデル作成
　マウス（ＮＣ／ＮｇａＴｎｄＣｒｌｊ、メス）背部皮膚に０．０３％ＰＧＤ２および０．００２％ヒスタミンを塗布することにより掻破行動を惹起した。

（２）かゆみ評価
　かゆみの指標として、後肢によるＰＧＤ２およびヒスタミン塗布直後から３０分間の背部掻破回数を測定した。被験物質は乳鉢と乳棒を用いて破砕し、０．５％メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いてＰＧＤ２およびヒスタミン塗布１時間前に経口投与した。結果を図８に示す。ここで、図８において、「Ｃ」とはＰＧＤ２およびヒスタミン塗布していないマウスに０．５％メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「Ｖ」とはＰＧＤ２およびヒスタミン塗布したマウスに０．５％メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「Ｉ」とは式（Ｉ）で示される化合物を被験物質として図８中に表示した用量で投与する群を意味する。

　図８より、式（Ｉ）で表される化合物投与群は、ＰＧＤ２およびヒスタミン塗布で誘発される掻破回数に対して用量依存的な抑制を示した。

試験例３－４　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発皮膚掻痒モデル
（１）モデル作成
　マウス（Ｓｌｃ：　ＩＣＲ、メス）背部皮膚に１μｇのＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０を皮内投与し、掻破行動を惹起した。

（２）かゆみ評価
　かゆみの指標として、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０投与直後から３０分間の、後肢による背部掻破回数を測定した。被験物質である、式（Ｉ）で示される化合物および、本化合物の類縁体である式（ＩＩ）～（ＩＶ）で示される化合物、ならびにＷＯ９９／６２５５５記載の式（ＩＡ－ａ―５）で示される化合物（Ｖ）は、乳鉢と乳棒を用いて破砕し、０．５％メチルセルロース懸濁液として調製し、経口ゾンデを用いてＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０投与１時間前に経口投与した。結果を図９に示す。ここで、図９において、「Ｃ」とはＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０を皮内投与していないマウスに０．５％メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を、「ＶＨ」とはＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０を皮内投与したマウスに０．５％メチルセルロース懸濁液のみ投与する群を意味する。また、「Ｉ」とは式（Ｉ）で示される化合物を、「ＩＩ」とは式（ＩＩ）で示される化合物を、「ＩＩＩ」とは式（ＩＩＩ）で示される化合物を、「ＩＶ」とは式（ＩＶ）で示される化合物を、「Ｖ」とは式（Ｖ）で示される化合物をそれぞれ被験物質として３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する群を意味する。
　ここで、式（ＩＩ）で示される化合物とは、ＷＯ２００７／０３７１８７記載の化合物ＩＩ－９６であり、式（ＩＩＩ）で示される化合物とは、ＷＯ２００７／０３７１８７記載の化合物ＩＩ－７３であり、式（ＩＶ）で示される化合物とは、ＷＯ２００７／０３７１８７記載の化合物ＩＩ－８４である。

　図９より、式（Ｉ）で表される化合物投与群のみがＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０で誘発される掻破回数に対して統計学的有意に抑制を示した。

　以上の結果から、ＰＧＤ２受容体拮抗薬である式（Ｉ）で表される化合物が、アレルギー性疾患に伴う皮膚のかゆみ症状に対し、本化合物の類縁体である式（ＩＩ）～（ＩＶ）で示される化合物、ならびにＷＯ９９／６２５５５記載の式（ＩＡ－ａ―５）で示される化合物（Ｖ）と比較してより強力な治療効果を示すことがわかる。

製剤例
　以下に示す製剤例１～４は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。

製剤例１
式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇ錠剤は次のように製造した：
　式（Ｉ）で表される化合物、Ｄ－マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを混合した。得られた粉末をヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒し、解砕した。このようにして得た顆粒を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠機で圧縮して素錠を得た。素錠に対してヒプロメロース、酸化チタン、クエン酸トリエチル及びタルクから構成されるコーティング液をコーティングし、質量１０５．２ｍｇの錠剤を得た。
　

製剤例２
式（Ｉ）で表される化合物１０ｍｇ錠剤は次のように製造した：
　式（Ｉ）で表される化合物、Ｄ－マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを混合した。得られた粉末をヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒し、解砕した。このようにして得た顆粒を乾燥させ、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、打錠機で圧縮して素錠を得た。素錠に対してヒプロメロース、酸化チタン、クエン酸トリエチル及びタルクから構成されるコーティング液をコーティングし、質量１０４ｍｇの錠剤を得た。

製剤例３
　式（Ｉ）で表される化合物を１００ｍｇ及びセチリジン塩酸塩１０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
　　　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　セチリジン塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
　　　ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）　　　　　　　４ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルデンプン　　　　　　　　　４．５ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　　　滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物、セチリジン塩酸塩、デンプン、及び微結晶性セルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量２００ｍｇの錠剤を得る。

製剤例４
　式（Ｉ）で表される化合物を１００ｍｇ及びセチリジン塩酸塩１０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
　　　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　セチリジン塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物、セチリジン塩酸塩、デンプン、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２３０ｍｇずつ充填する。

　本発明の医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状に対して強力な効果を有する治療用医薬として有用である。特に、本発明のアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬は、アレルギー性疾患に伴う眼のかゆみ、流涙等の眼症状、および／または皮膚のかゆみ等の皮膚症状を軽減する効果を有する。また、本発明のアレルギー性疾患に伴う症状の治療用医薬は、投与開始後２日以内に、実質的に最大の薬効を示すという優れた効果を有する。

Claims

　式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を含有する、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用医薬。
　セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と組み合わせることを特徴とする、請求項１記載の医薬。
　アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、請求項１又は２記載の医薬。
　アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、請求項３記載の医薬。
　アレルギー性疾患に伴う眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬。
　投与開始後２日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、請求項５記載の医薬。
　アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項１又は２記載の医薬。
　経口投与剤である、請求項１～７のいずれかに記載の医薬。
　式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含むアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療用合剤。
　アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎である、請求項９記載の合剤。
　アレルギー性疾患が、通年性又は季節性である、請求項１０記載の合剤。
　アレルギー性疾患に伴う眼症状が、アレルギー性鼻炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙、又はアレルギー性結膜炎に伴う眼のかゆみもしくは流涙である、請求項９～１１のいずれかに記載の合剤。
　投与開始後２日以内に、眼のかゆみ又は流涙に対する実質的に最大の薬効に到達する、請求項１２記載の合剤。
　アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項９又は１０記載の合剤。
　経口投与剤である、請求項９～１４のいずれかに記載の合剤。
　式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩の治療有効量をアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法。
　式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせて、その治療有効量をアレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状の治療方法。
　アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
　アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、
式（Ｉ）：

で表される化合物又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
とを組み合わせてなる医薬組成物。
　セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩と共に用いて、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための、式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
　式（Ｉ）：

で表される化合物、又はその医薬上許容される塩と、
セチリジン、フェキソフェナジン、及びロラタジンからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、又はその医薬上許容される塩
を含む、単一剤形又は別々の剤形である、アレルギー性疾患に伴う眼症状又は皮膚症状を治療するための医薬製剤。