CN1106837C - 碱化钾盐控释制剂 - Google Patents

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Abstract

由碱化钾盐作为活性成分混合成的多颗粒控释制剂，其中优选碳酸氢钾，该制剂适用于制成口服给药的药物制剂。此种制剂用于作为补钾剂，并治疗骨退化症或心血管疾病，例如骨质疏松症和高血压。

Description

碱化钾盐控释制剂
发明领域
本发明涉及由碱化钾盐作为活性成分混合而成的多颗粒控释制剂，该制剂适于制成口服给药的药物剂型。此类剂型可用于补充钾和治疗某些老年慢性疾病例如退化性骨疾病如骨质疏松症，或心血管疾病如高血压。
发明的背景
碱化钾盐作为活性成分曾经被应用于治疗骨质疏松症或高血压症。参见Morris等人的1992年12月15日批准的美国专利5,171,583，1994年1月10日申请的美国专利申请系列号为08/186,257的于1996年3月12日批准的美国专利5,498,428及PCT公开申请PCT/US89/04771。此类盐包括碳酸氢钾和其它可在体内代谢成或产生出碳酸氢盐的碱化钾盐，例如柠檬酸钾(K3C6H5O7H2O)和葡萄糖酸钾盐(KC6H11O7)。含有碱化钾盐的本发明制剂尤其适于作为治疗上述适应症的口服药物。以往已有各种钾盐用于口服给药，例如治疗低血钾症的氯化钾。然而，钾盐已知是有苦味并且刺激胃肠粘膜。此类盐必须包以控释包衣，即可掩盖其苦味，也可便于在延长的时间内延缓其在肠胃道中的释放。含钾盐的口服制剂的类型已知包括液体和包囊的或压片的，混合有蜡基质芯的膜包衣制剂，多颗粒芯或类似物。
钾盐的液体制剂味感不好，使用不便，当可使用固体剂型时就不优选液体制剂。尤其在治疗长期的慢性疾病是液体剂型造成一些困难。钾盐需要从较大量的液体剂型中释放出来，如输液(bolus)。另外，由于所用液体的量大，以及钾盐释放时的苦味，会造成患者依从性的降低。
胶囊包封多颗粒剂明胶胶囊在Lippman等人的美国专利4,259,315中公开。此明胶胶囊制剂难于承载高剂量的碱化钾盐。
如Gallian在美国专利4,140,756中公开的那些，蜡基质芯固体制剂存在着缺陷，这是由于它们的控释剂在肠胃道中不能产生广泛的扩散。例如，蜡基质固体制剂可将蜡基质钾盐晶体聚集在肠内粘膜上，有造成溃疡的潜在危险。
多颗粒固体制剂是特别应用于氯化钾的口服给药。混合此种制剂的剂型给药后在整个肠胃道其氯化钾可大量扩散，以减少局部刺激或溃疡的危险性。此种多颗粒制剂的一个例子见诸于Eichel等人的美国专利4,822,619，该专利公开了微粉化肠胃刺激物，如氯化钾，在含有蜡质的保护性香胶中的制备方法。此混合物可形成微囊并且作为更大胶囊的芯，或可另外地压片或胶囊包封。
包衣氯化钾晶体的多颗粒制剂的其它例子在专利文献中描述。例如，只用非水溶性成膜材料，或者结合其它非水溶性或水溶性成膜材料包衣，即可通过降低溶解速度来延缓药物释放，也可保护肠胃道，这些公开在Lippmann等人的美国专利4,259,315；Kopf的美国专利4,666,703；Kjornaes的美国专利4,713,248和4,716,041；Ventouras的美国专利4,728,513和4,882,169；Hsiao的美国专利4,863,743；Chang等的美国专利5,035,898。
用成膜材料和非互溶性的疏水性蜡，例如石蜡，包衣的氯化钾晶体，不仅延缓了药物释放，还可保护胃肠道，这些在专利文献中有说明。参见Pedersen等人的美国专利4,572,833，和Roswall等人的美国专利4,574,080。
现已发现，在治疗退化性骨疾病和心血管疾病，例如骨质疏松症和高血压时，碱化钾盐的有效口服剂量约是，每70Kg体重患者每天用15-200毫克当量(MEQ)，优选45-180MEQ。为此优选采用碳酸氢钾，这是由于它的产物是比重相对较高的(和，因此相对较小的体积)制剂。在一个最优选的实施例中，碳酸氢钾每天的给药剂量是60MEQ(6克)。例如当碳酸氢钾每天按此量分四份给药，优选每份口服制剂中混有1.5克的碳酸氢钾。
为了易于吞咽和良好的患者依从性，药物的固体剂型便于用来作为人们的长期给药，优选的药物体积是不超过1立方厘米。较大体积的片剂会感觉到难以吞咽。为了得到总体积约1立方厘米中混合有约1.5克碳酸氢钾的片剂制剂，必须利用与常规所用碳酸氢钾晶型产品相比，具有的较大的颗粒大小及显著减小的特定表面面积的碳酸氢钾晶体。此晶体及其制备方法在美国专利申请系列号为08/058,579，1993年5月6日申请，现于1995年8月25日批准的美国专利5,445,805中有说明，其公开文献在此作为参考。
提供此种含碱化钾盐的口服给药制剂是很重要性，该制剂利用了极薄的控释包衣，例如所含包衣量少于制剂总重量的10％，并且为有利于患者依从性，组成的体积遵从上述限度。这种包衣能掩盖碱化钾盐苦味，还提供了模拟它自然存在于食物中时缓慢释放速度的控制释放(因此避免胃肠道刺激)，并且具有足够的强度和耐受度以承受在压片操作过程中的压力。
本发明的主要目的是提供含有固体碱化钾盐的控释制剂，及混合有同样成分的口服给药剂型，这些制剂符合上述指标。
发明概述
本发明涉及含有碱化钾盐作为活性成分的多颗粒控释口服给药制剂，及其固体剂型。特别是，本发明涉及含有大量的碱化钾盐单晶的制剂，其中的晶体钾盐颗粒的长宽比低于3∶1，颗粒大小大于500μ，重量平均颗粒大小大于700μ，及B.E.T表面积低于0.015m2/g；每个晶体的附着包衣包括有非水溶性的成膜材料和疏水性蜡，该疏水性蜡和成膜材料可在相同的溶剂中溶解，在溶液中彼此相容(互混)，并且在干燥包衣中形成坚固而薄的通透性薄膜；包衣晶体能够被片压成制剂，其中的碱化钾盐不低于重量的75％。
由相容性的成膜材料和疏水性蜡形成的晶体包衣，其坚固而薄的通透性膜可以掩盖碱性盐的味道，可使盐精确地控释透过膜(因此保护胃肠道膜，避免刺激)，并且应用至今可能的较薄包衣(及活性组分的高密度生产尽可能小体积的片剂)。
本发明控释制剂一个重要的方面是，此通透性膜具有足够的强度和可塑性，该膜与微量的赋形剂结合并被压片后，它仍然能够基本上保持原有的释放特性。由包衣晶体混合成的压片制剂中碱化钾盐的百分溶解度，不显著大于致密和压片前的包衣晶体的百分溶解度(压片包衣晶体的释放速度相对包衣晶体的释放速度的比值接近不变-参见表2，4，6，图1A，1B)。另一方面，由现有技术的非混溶性疏水性蜡制成的包衣晶体，在压片后的释放速度是压片前包衣的晶体的释放速度的近10倍(参见2A，2B和2C)。这些变化说明本发明制剂的强度和控释特性都有显著改善。
为了提供这种多颗粒碱化钾盐晶体的包衣，及其与适量的赋形剂结合，下文将进行全面的说明，该包衣被认为可提供基本上优于标准药物要求的特性的口服给药剂型，例如，脆性低于2％，通常低至0.1-1％；崩解时间低于30分钟，常低至5-15分钟；百分溶解度低于65％，2小时后的值常是25-50％。这种制剂相当适于碱化钾盐对治疗如骨质疏松症和高血压病中的长期给药，对胃肠粘膜不产生刺激，相当利于患者依从性(在口味和单位剂型的体积上)。
附图简介
在附图中：
图1A和图1B表示，实施例10和11中用性成膜材料和疏水性蜡包衣的碳酸氢钾晶体的释放特性(百分溶解度)，比值Δ表示压片剂型中盐的溶解度相比于压片前的包衣晶体的溶解度；及
图2A，图2B和图2C表示，对比实施例E-G中的，用非相容性成膜材料和疏水性蜡包衣的碳酸氢钾晶体的释放特性，比值Δ表示压片剂型中盐的溶解度相比于压片前的包衣晶体的溶解度。
发明详细说明
碱化钾盐是口服给药时在体内产生轻微的全身碱化作用的钾盐。这类碱化钾盐在摄取后被代谢或另外转化为碳酸氢盐。本发明制剂中所用碱化钾盐在给药时没有毒性，并且优选自由碳酸氢钾和无毒羧酸钾盐，如，柠檬酸钾和葡萄糖酸钾。
本发明制剂中最优选应用碳酸氢钾，并且将在下述优选实施例中进行描述。碳酸氢盐之所以优选，是因为它是碱化钾盐在食物中常存在的形式，它也是其它碱化钾盐在体内转化的形式，还因为它的分子量低，一定量毫克当量的碳酸氢钾所需的体积比其它碱化钾盐小。然而，其它的无毒碱化钾盐当然也可混合入本发明的多颗粒控释制剂和药物剂型中。
碱化钾盐的制备，分离和纯化是本领域技术人员所公知的，除在此描述的多种用途，此类盐常被用于各种目的治疗方案。制备这种盐的方案记载在Remington’s  Pharmaceutical Science，MackPublishing Company，Eastern，宾夕法尼亚，16版，1982年，此书在此作为参考文献。为了达到预期目的，本发明所述的多颗粒控释制剂和口服给药的药物剂型可以是，例如片剂，胶囊，粉末，颗粒剂等形式，优选适于剂量的精确化给药的片剂。如果可能，口服剂型中还可包括其它药物。
碱化钾盐晶体的多颗粒控释制剂包含了长短径比低于3∶1的单晶。此处的比是指晶体最长径相对于晶体最短径的比。晶体成形为基本大小具有三个直径的规则固体，即可区分成确定的针状，纤维状，片状晶型。优选的晶体是非附聚的，具有相对光滑表面的立方体晶体。这种非附聚的立方体晶体与可药用赋形剂结合良好，按本发明所述，在相继进行控释膜包衣，或混合及压制成片剂的过程中，它们可易于填充，并且彼此间留有微小的空隙区间。
当利用碳酸氢钾晶体压制成片剂剂型时，重均颗粒大小为大于500μ，优选的范围是约在800-900μ；及特定B.E.T表面积小于约0.015m2/g，优选在0.002-0.010m2/g，更优选为约0.004-0.10m2/g。晶体的颗粒分布为超过大约90％重量的晶体颗粒大小在约700-1000μ的范围中，因此剂量密度至少为13.0毫克当量每立方厘米。
优选片剂中，混入的单个碳酸氢钾晶体的数目不是很严格，它应根据各个颗粒的大小和要得到的单位剂量的不同而定。通常，大约100-5,000个颗粒可混合进含有1.5克(毫克当量)碳酸氢钾的单位剂型中。当每天碳酸氢钾的给药总量是60MEQ(6克)，分四片给予。这种单剂是可行的。当每天给药的片剂数量或所需剂量改变时，单位剂型中的碳酸氢钾晶体的数量当然也随着变化。
根据本发明，每个碱化钾盐晶体由已知水通透性的干膜包衣来包封，该包衣包括一种非水溶性的成膜材料，和与其彼此相容的疏水性蜡，例如，它们可溶解于相同的溶剂，并在溶液中互混，用于涂覆成薄膜包衣。成膜材料和疏水性蜡在包衣中的相容性，为晶体提供的坚固的通透性薄膜。此通透性薄膜提供了一层薄而坚固的包衣，以使晶体在含水介质中能够控释。
这种包衣通过延长钾盐溶解和通过膜的时间，限制了碱化钾盐晶体的溶剂速度。另外，当压片时，此薄且粘结的通透性包衣允许包衣的晶体和赋形剂混合，压缩成高密度的制剂，这些相容性组分可作为晶体包衣的防护剂，并保证其包衣晶体和混合同样包衣晶体的致密性具有相似的释放特性。
包衣中混合的疏水性蜡与成膜材料的作用相同，都是延缓碱化钾盐的扩散，并在赋形剂和晶体的压片过程中，保护包衣的完整性。疏水性蜡可是任何药用可接受的疏水性蜡类物质，该蜡能够与成膜材料溶解在适当的溶剂中，可形成一层连续的相，它包括合成蜡，诸如氢化油，如氢化蓖麻油和氢化植物油。用于本发明中制剂的疏水性蜡具有的熔点温度约在50-125℃。
晶体包衣中混合的成膜材料基本上是非水溶性的，但在于燥后是允许水分经其扩散的。此种成膜材料在单独使用，或混合疏水性蜡制成包衣时，可形成连续的且水通透性的包衣，适宜的成膜物质的实例有纤维醚，例如乙基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素；及丙烯酸基聚合物，如非水溶性的氨溶的-甲基丙烯酸共聚物。另一方面，诸如羟丙基纤维索，羧甲基纤维素，甲基纤维素，丙基纤维素，羟乙基纤维素，羧乙基纤维素，羧甲基羟乙基纤维素，羟甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，甲基羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等基本上水溶的纤维素本身不适于应用于本发明制剂，除非使用改性物。
在此最优选的晶体包衣包含了作为疏水性蜡的氢化蓖麻油，和作为成膜材料的乙基纤维素。氢化蓖麻油和乙基纤维素彼此高度相容，于燥后形成通透性包衣。
碱化钾盐晶体包衣可应用单层或多层。当利用单层包衣时，它可包括疏水性蜡和成膜材料的混合物。当利用多层包衣时，各层可分别含有疏水性蜡，成膜材料，或疏水性蜡质和成膜材料的混合物。含有成膜材料的那些层也可包括增塑剂，如柠檬酸乙酰三丁酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，三乙酸甘油酯，癸二酸二丁酯等。
本发明的优选控释制剂包括单层晶体包衣，该包衣含有疏水性蜡，成膜材料和增塑剂的混合物。此混合物干燥后提供了通透性包衣。
本发明的优选控释制剂包括双层包衣，第一层，即包含有成膜材料和增塑剂，或疏水性蜡的内层；第二层，即含有疏水性蜡质，成膜材料和增塑剂混合物的外层。作为内层的第一层更多地起保护晶体的作用并减少随时间的百分溶解度，而外层既控制百分溶解速度，又在包衣晶体被压片时起保护作用。最优选的是第一层由成膜材料和增塑剂混合而成，此内层可增强包衣与碱化钾盐物质的结合。
本发明的优选控释制剂包括三层包衣，第一层，即含有成膜材料和增塑剂的内层；第二层，即包括疏水性蜡的中间层；和第三的外层，其包括疏水性蜡，成膜材料和增塑剂的混合物。优选采用含有成膜材料和增塑剂的第一层，即内层，以及包括疏水性蜡，成膜材料和增塑剂的混合物的第三层，即外层。中间层，即采用疏水性蜡质的第二层，可降低通过大体均匀的疏水层的溶解速度，提高对胃肠道的保护作用，并当包衣晶体被压制成片剂时，改善包衣的的润滑和防护功能。
在制备包衣时，一些组分首先溶解在有机溶剂中以形成适当的包衣液。适当的溶剂具体有醇类，例如异丙醇，乙醇和甲醇；甲苯和甲苯-醇混合物；酮类，例如丙酮；和氯代烃类，如二氯甲烷。
包衣晶体可由任何常规的包衣工艺制备，优选流化床同流包衣技术。当按此制备时，将包衣液组分首先在一定温度下混合，以使各个成分在溶剂中全部溶解。当组分完全溶解时，混合物澄清至半透明。包衣液保持在适于使喷涂组分维持在溶解状态的温度下，然后喷人有流化碱化钾盐晶体的流化床内。晶体经过1-3小时的多次循环包衣。产物温度在整个过程中维持在不低于60℃。在流化床内将溶剂从晶体上快速蒸除，留下一层连续的通透性的干燥包衣。优选在包衣操作中利用无水溶剂，并且流化床工艺是在除湿的，极干燥的工艺环境中进行。
在本发明的优选实施例中，将包衣晶体与药用可接受赋形剂混合并压制，得到片剂，其中的碱化钾盐具有的剂量密度至少为11.18，优选13.0-17.0，MEQ每立方厘米。此种制剂中混有的碱化钾盐至少占重量的75％，并优选占片剂总重量的80-90％。为了制备片剂剂型，包衣碱化钾盐晶体与包括常规润滑剂，崩解剂和粘合剂的药用可接受赋形剂混合和压片。赋形剂和包衣晶体用混合器适当混合，在单冲片压机中压片。本发明制剂中混合的赋形剂中，适当润滑剂的具体例包括疏水性蜡，例如氢化蓖麻油和植物油，硬脂酰反丁烯二酸酯，滑石，和硬脂酸及其盐。赋形剂中的适当崩解剂具体例包括天然淀粉，预明胶化淀粉，碳酸氢钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，和交联羧甲基纤维素钠NF(croscarmellosesodium)。赋形剂中适当的粘合剂具体包括胶态硅石，微晶纤维素，乙基纤维素或其它纤维素醚，明胶，葡萄糖，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，和淀粉。
混合单层包衣晶体的本发明最优选片剂中，混合的晶体包衣包含占制剂约0.25-3.0％重量的疏水性蜡，约1-8％重量的成膜材料，和约0-1％重量的增塑剂的混合物。
与双层包衣晶体混合成的最优选片剂中，混合包衣包括第一层，即含有占制剂约1-5％重量的成膜材料，和约0-1％重量的增塑剂，或约0.1-2.0％重量的疏水性蜡的内层；第二层，即主要包含有占制剂约1-5％重量的成膜材料，约0-1％重量的增塑剂，和约0.1-2.0％重量的疏水性蜡的外层。
有三层包衣的最优选片剂中，其包衣包括了第一层，即主要含有占制剂约1-5％重量的成膜材料，和约0-1％重量的增塑剂的内层；第二层，即主要含有占制剂约0.1-2.0％重量的疏水性蜡的中间层；第三层，即主要包含有占制剂约1-5％重量的成膜材料，约0-1％重量的增塑剂，和约0.1-2.0％重量的疏水性蜡质的外层。
制备片剂制剂的最优选的赋形剂含有，一种与晶体包衣中疏水性蜡相同或相容的疏水性蜡，例如，单一的氢化蓖麻油或其与氢化植物油的混合物，其约占制剂重量的0.3-3.0％；崩解剂，例如玉米淀粉，约占制剂的0-10％重量；和粘合剂，例如微晶纤维素和胶态硅石的混合物，约占制剂1-10％重量。
本发明剂型的特别优选实施例将在下列实施例中说明。在实施例和说明书的别处所用的已知片剂的％脆性是片剂脆性的量度。脆性越低，此片剂在操作中的抗断裂能力越强。脆性的测定根据PharmacopoeialForum，(12/16)，3月-4月1990，299页。称重并转动样品去除片上的粉尘。如前述去除片上粉尘并称重。损失的重量起始重量的百分比计算。此百分比或脆性可定义成％w/w重量损失。特定试验方法参见表2注脚4。
此外，崩解时间是指所给片剂在一可控试验设备中完全破碎的时间，是自片剂放入水中至物质通过筛子所经历时间的量度。崩解时间按Eropean Pharmacopoeia，2版，V.5.11.中所述计算。特定试验方法参见表2注脚5。超过30分钟则不进行崩解时间分析。
最后，在实施例和说明书别处，给定片剂的％溶解度是碱化钾盐，例如碳酸氢钾在可控试验中的溶解函数。％溶解度的测定依据U.SPharmacopoeia XXII，1579页(711段)，1990，篮式测定法(测定法I)，转速为100rpm。溶剂速度受晶体外包衣和赋形剂组分的影响。
               实施例1-3  及对比例A和B
           由单层包衣的碳酸氢钾晶体混合成的制剂
下列实施例1-3描述了本发明中所涉及的剂型制备，该剂型由单层包衣的多颗粒碳酸氢钾晶体混合而成，其中单层包衣包括了作为成膜材料的乙基纤维素，和作为疏水性蜡组分的氢化蓖麻油。A.碳酸氢钾晶体的制备
碳酸氢钾晶体的制备是根据上述的美国专利申请08/058,579，现美国专利5,445,805中。所用晶体具有的平均颗粒大小在800-900μ，B.E.T表面积为0.004-0.01m2/g，和颗粒分布是重量90％的晶体在700-1000μ。(至少90％的晶体在25目筛[707μ]上保留，少于10％的晶体在18目筛[1000μ]中保留)每批取3000g碳酸氢钾晶体进行包衣。B.控释包衣液的制备和应用
氢化蓖麻油(CUTINAHR，Henkel.U.S)，乙基纤维素(ETHOCELStandard 100premium，Dow ChemicalCo.U.S.)和柠檬酸乙酰三丁酯(Croeda Universal，LtdEngland)溶解于异丙醇中，得到控释包衣液。在一混合器中，CUTINA HR，ETHOCEL和柠檬酸乙酰三丁酯在加热并剧烈搅拌下溶解在异丙醇中，该混合器装有温度在60-70℃的加热套层。搅拌持续约1小时。溶解后，混合物澄清至半透明。包衣液组合物保持在60-70℃下。
包衣液以同流通过流化床，对碳酸氢钾颗粒进行包衣，该流化床中的湿度需控制。包衣液自一个喷口中喷出，此喷口位于装有一Wurster管的GLATT GPCG3(GLATT GmbH，Germany)流化床设备的底部。将碳酸氢钾晶体流化，温热的包衣液经多次包衣循环对晶体喷涂。必要地调整制备气流速度，以使晶体在包衣时在流化床中具有足够的流动。
在包衣过程中，溶剂异丙醇在通过流化床循环时，从晶体上被快速蒸。完成包衣液对晶体包衣后，在没有包衣液喷雾下，继续在流化床中循环流动10分钟以除去残留在包衣晶体上的痕量残余溶剂。残余溶剂除去后，包衣晶体在床上冷却，晶体所用包衣液量，以各包衣的干燥物质相对于未包衣碳酸氢钾晶体的％w/w计算。实施例1-3和对比例A和B中的包衣液组成，各个例中的包衣条件，和包衣晶体的理论产率，实际总产率和％产率，及计算的包衣％w/w，在表1中小结：
                    表1-制备单层包衣晶体中的组成和条件
    实施例1     实施例2     实施例3     对比例A     对比例B
包衣液组成：CUTINA HR(克)     23.45     19.25     15.40     14.85     18.76
ETHOCEL(克)     163.45     163.45     130.76     126.09     130.76
柠檬酸乙酰三丁酯     8.75     8.75     7.00     6.75     7.00
异丙醇(克)     3304.35     3308.55     2646.84     2552.31     2643.48
总量(克)     3500.00     3500.00     2800.00     2700.00     2800.00
包衣条件：过程气流速(m3/小时)喷涂时间(分)喷涂温度(℃)喷涂压强(巴)液体流速(g/分)产品温度(℃) 100-17113560.1-68.1°2.026-2846-52° 100-18014561.5-68.1°2.026-2742-45° 99-16610063.0-63.9°2.028-2946-50° 115-12710262.7-65.3°2.02645-52° 50-16011463.0-67.6°2.026-2745-47°
包衣晶体：理论产率(克)实际产率(克)％产率干燥物质％w/w(包衣晶体/无包衣晶体) 3191.13141.798.5％6.37％ 3186.93122.098.0％6.23％ 3151.23097.098.8％5.04％ 3134.03087.698.5％4.45％ 3154.53078.097.6％5.15％
C.多颗粒片剂的制备
各种制剂的赋形剂包括，作为润滑剂的疏水性蜡(CUTINAHR)，作为粘合剂的微晶纤维素(AVICELPH102)和胶态硅石(SYLOID-W.R.Grace & Co.，U.S.)混合物，玉米淀粉作为崩解剂，和作为冲孔润滑剂的氢化植物油(LUBRITAB，Mendell，U.S.)。多颗粒包衣晶体与赋形剂在Erweka AR 400立方混合器(J.engelsman AG，Germany)中混合，比例如下：组分                加入混合器       制剂％干重
                内组分的克数碳酸氢钾包衣晶体    850.0            85.0CUTINA HR        15.0             1.50AVICELPH         76.80            7.68玉米淀粉            51.20            5.12SYLOID           4.00             0.40LUBRITAB            3.00             0.30总量                1000.00          100.
然后，所得混合物在Fette Hanseaten Exacta I单冲压片机中压片(Fette，Germany)，该压片机装有可分别调控上端和下端冲孔器施加压力的设备，由此方法制备的每片含有1500mg碳酸氢钾。
实施例1-3和对比例A和B中，赋形剂组成和片剂组成，片剂的重量，体积，硬度和脆性，及各片剂的崩解特性和溶解特性，在表2中给出：
                      表2-由单层包衣晶体混合成的片剂的组成、性质和特性
  实施例1   实施例2   实施例3   对比例A   对比例B
片剂组成：包衣中的CUTINA HR(制剂的％w/w)赋形剂的CUTINA HR(制剂的％w/w)总CUTINA HR(制剂的％w/w)包衣中的ETHOCEL(制剂的％w/w) 0.76％1.50％2.26％5.3％ 0.62％1.50％2.12％5.8％ 0.50％1.50％2.00％4.3％ 0.44％1.50％1.94％3.6％ 0.62％1.50％2.12％4.3％
片剂性质平均片剂重量(克)1/平均片剂体积(立方厘米)2/平均片剂硬度(牛顿)3/ 1.894-108.5 1.8751.08115.5 1.8541.05111 1.8431.05102 1.854-134.5
片剂特性：脆性(％)4/崩解时间(分钟)5/片剂/包衣晶体6/ 0.82％3-231.8 0.6％4-62.0 1.2％3-61.5 3.8％2-61.3 0.18％9-301.1
％溶解度(1小时)7/％溶解度(2小时)7/％溶解度(4小时)7/％溶解度(6小时)7/ 20.1％35.6％56.9％69.4％ 23.8％40.5％62.4％76.3％ 26.8％42.3％65.6％76.6％ 29.1％46.1％66.8％76.4％ 19.7％36.5％56.4％69.3％
                 表2的注脚
1/用Mettler A1000天平分别称重20片剂。测量平均片重。
2/片剂体积的测定是，首先以克为单位将装有汞的比重计称重(A)，然后称量比重计，将每片(重量(克)＝(a))放入装有汞的比重计中，再称重该比重计(B)。片剂的比重由下式计算得到，比重单位是克/立方厘米(Y)：
Y＝(a×13.546)(A-B+a)，其中13.546是汞的比重。
以立方厘米为单位的片剂体积得自a/Y。此测定重复2次，得到片剂平均体积。
3/6片中每片的硬度由Schleuninger硬度仪E/205(Schleuninger，Germany)测定。
4/脆性测定是根据PharmacopoeialForum，(12/16)，3-4月1990，第299页。使用压缩空气或轻刷，在100号筛(ASTM，18目)上从片剂上除去粉尘，然后称重。10片放入空白装置中，并以100转每分钟的转速将其转动4分钟，将粉尘除去后称重。损失的重量按与起始重量的百分比计算。此百分比或脆性是以失重％w/w来确定。
5/崩解时间按照European Pharmacopoeia，第二版，V.5.11.计算的，所用仪器是Erweka ZT3-U(J.EngelsmanAG，Germany)。记录6片的每片崩解时间(片剂放入水中至物质从筛中通过的经历时间)。超过30分钟则不进行崩解时间分析。
6/1小时后，片剂(TAB)的释放速度与包衣晶体(CC)的释放速度的比值(％溶解度)。
7/标准溶液A和B的制备是分别将2.25g(A)，和22.5g(B)加入至500ml烧瓶中。用溶解液(0.1NHCl)分别加入每个瓶中至体积为7.0ml以溶解氯化钾。然后7.0ml的溶液用溶解液稀释至250.0ml。
％溶解度根据U.S.Pharmacopoeia XXII.1579页(711段)，1990中所述测定，定时测定钾盐的每小时溶解递增量。
对比例A中所述片剂的晶体包衣含有0.44％CUTINA HR和3.6％ETHOCEL。这些片剂显示不出足够的包衣晶体之间的粘合力，以使片剂有适当的强度，即片剂的脆性低于2％。
对比例B中所述片剂的晶体包衣含有2.12％CUTINA HR和4.3％ETHOCEL。ETHOCEL的量不足以补偿CUTINAHR对晶体提供的附着特性，并由此是片剂的崩解时间增加。实施例2中证明了，在包衣中所用的CUTINA HR越多，所需的ETHOCEL也越多。
实施例4和对比例C由双层包衣的碳酸氢钾晶体混合成的制剂
实施例4描述了由双层包衣的多颗粒碳酸氢钾晶体混合而成的剂型的制备，该双层包衣包括了作为成膜材料的乙基纤维素，和作为疏水性蜡组分的氢化蓖麻油。A.控释包衣液的制备和应用
应用与上述实施例同样的碳酸氢钾晶体和包衣物质。晶体由双层包衣液包裹。第一层，即内层，包含异丙醇和CUTINA HR；第二层，即外层，包括了异丙醇，ETHOCEL，柠檬酸乙酰三丁酯，和CUTINAHR的混合物。
每层采用的包衣液组成，各实施例中的包衣条件，和包衣晶体的理论产率，实际总产率和％产率，及计算的包衣％w/w，在表3中说明。
每种包衣液混合物按照实施例1中制备，晶体也按照实施例1所述方法用包衣液包衣方法。在流化床中进行第一层包衣后，再用第二层包衣液混合物对包衣的晶体进行包衣。
               表3-制备双层包衣晶体的组成和条件
            实施例4和对比例C
包衣液组成：     第一层     第二层
CUTINA HR     25.80
ETHOCEL     51.37
柠檬的乙酰三丁酯     2.75
异丙醇     1045.88     490.2
总量     1100.00     516.00
包衣条件：过程气流速(m3/小时)喷涂时间(分)喷涂温度(℃)喷涂压力(巴)液体流速(g/分)产品温度(℃) 50-731764.0-64.08℃2.026-2842-51 55-1256661.1-64.4°2.02641-45
包衣晶体：理论产率(克)实际产率(克)％产率平均物质％w/w(包衣晶体/无包衣晶体) 3118.83049.097.8％3.96
B.多颗粒片剂的制备
实施例4中采用的赋形剂与实施例1-3及对比例A和B中的一致。对比例C中除使用7.5g CUTINA HR(0.75％CUTINAHR)，81.3g AVICEL和54.2g玉米淀粉外，其余与上述实施例相同。每种情况下，如实施例1将包衣晶体与赋形剂混合并压片。
实施例4和对比例C中，赋形剂组份和组成的片剂，片剂重量，体积，硬度和脆性，各种片剂的崩解特性和溶解性质，在表4中给出。
      表4-由双层包衣晶体混合成的片剂的组成、性质和特性
    实施例4     对比例C
片剂组成：包衣中的CUTINA HR(剂型中的％w/w)赋形剂的CUTINA HR(剂型中的％w/w)总CUTINA HR(剂型中的％w/w)包衣中的ETHOCEL(剂型中的％w/w) 1.16％1.50％2.66％2.65％ 1.16％0.75％1.91％2.65％
片剂性质：平均片剂重量(克)1/平均片剂体积(立方厘米)2/平均片剂硬度(牛顿)3/ 1.8341.04125 1.8341.04131
片剂特性：脆性(％)4/崩解时间(分)5/片剂/包衣晶体增值6/％溶解度(1小时)7/％溶解度(2小时)7/％溶解度(4小时)7/％溶解度(6小时)7/ 0.817-112.043.0％55.8％80.1％84.0％ 0.1％32.553.9％76.5％78.4％91.5％
见表2的注脚1-7
在对比例C中描述的片剂，包括了与实施例4一样的包衣晶体。与实施例4(1.5％)相比，对比例C的不同之处在于赋形剂的CUTINAHR的浓度(0.75％)减少。当实施例4中的片剂显示临界溶解延缓作用时，对比例C赋形剂中减至0.75％的CUTINA HR，不足以提供包衣晶体之间的附着力，和晶体包衣在压片中的保护作用，因此溶解速度加快。
另外，由二层包衣包裹的片剂剂型的制备是由，第一层，即包括异丙醇，ETHOCEL和柠檬酸乙酰三丁酯的内层包衣液；第二层，即包括异丙醇，ETHOCEL，柠檬酸乙酰三丁酯，和CUTINA HR混合物的外层包衣液。按上述实施例中的说明，碳酸氢钾晶体用包衣液包衣，与赋形剂混合并压缩。此实施例包括了晶体包衣，该包衣由乙基纤维素/柠檬酸乙酰三丁酯内层，和乙基纤维素/柠檬酸乙酰三丁酯/氢化蓖麻油外层混合而成。实施例5-8和对比例D和E由三层包衣碳酸氢钾晶体混合成的制剂
实施例5-8描述了，由三层包衣多颗粒碳酸氢钾晶体混合而成的制剂的制备，该三层包衣包括作为成膜材料的乙基纤维素，和作为疏水性蜡组的氢化蓖麻油。A.控释包衣液的制备和应用
碳酸氢钾晶体和包衣物质与上述实施例中所用的相同。晶体有三层包衣液制成。第一层，包括异丙醇，ETHOCEL，和柠檬酸乙酰三丁酯的内层包衣液；第二层，包括异丙醇和CUTINAHR的中间层；及第三层，包括异丙醇，ETHOCEL，柠檬酸乙酰三丁酯，和CUTINAHR混合物的外层包衣液。
实施例5-8中每层所用的包衣液组成，各实施例中的包衣条件，和包衣晶体的理论产率，实际总产率和％产率，及计算的包衣％w/w，见表5。
每层包衣液混合物的制备，和晶体用包衣液包衣，都按照上述实施例中所述进行。每层包衣按上述顺序，应用流化床设备进行包衣。
这些片剂剂型采用的赋形剂按上述实施例中的描述。包衣晶体和赋形剂的混合物同样按照实施例1中混合，压片。
                                                  表5-制备三层包衣晶体的组成和条件
                      实施例5和6                       实施例7和对比例D                       实施例8和对比例E
    第1层     第2层     第3层     第1层     第2层     第3层     第1层     第2层     第3
包衣液组合物CUTINA HR     25.80     9.90     25.80     9.90     12.0     9.90
ETHOCEL     51.37     84.06     84.06     84.06     51.37     84.06
柠檬酸乙酰三丁酯     2.75     4.50     4.50     4.50     2.75     4.50
异丙醇     1045.88     490.2     1701.44     1711.44     490.20     1701.54     1045.88     504.0     1701.54
重量     1100.00     516.00     1800.00     1800.00     516.00     1800.00     1100.00     516.0     1800.00
包衣条件：过程气流速(m3/小时)喷涂时间(分)喷涂温度(℃)喷涂压力液体流速(分)产物温度 100-1603161.4-63.2°2.02745-50° 50-901460.5-61.4°2.025-2838-45° 95-1355761.9-67.7°2.026-2840-46° 101-1646560.4-62.7°2.027-3044-54° 55-761560.0-62.6°2.024-2644° 63-1155563.0-65.4°2.026-2744-45° 128-1502861.5-63.4°2.02645-50° 55-1101560.0-63.0°2.02538-45° 85-1206261.8-67.5°2.02637-45 °
包衣晶体：理论收率(克)实际收率(克)％收率干燥物质％w/w(包衣晶体/无包衣晶体) 3171.03098.097.7％5.70％ 3202.53137.698.0％6.75％ 3157.23190.098.5％5.24％
B.多颗粒片剂的制备
实施例5和7采用的赋形剂与实施例1-3(1.50％CUTINAHR冲所用的相同。实施例6和10采用的赋形剂与实施例4(0.75％CUTINA HR)中所用的相同。对比例E采用的赋形剂与实施例1-3(1.50％CUTINA HR)中所用的相同，对比例D除了不加入CUTINA HR(0％CUTINA HR)，加入85.8克AVICEL，和57.2克玉米淀粉，其它的与上述实施例相似。
实施例5-8和对比例D和E中，赋形剂和混合片剂的组成，片剂重量，体积，硬度和脆性，各种片剂的崩解特性和溶解性质，在表6中给出。
                               表6-由三层包衣晶体混合成的片剂的组成、性质和特性
    实施例5     实施例6     实施例7     对比例D     对比例8     对比例E
片剂组成：包衣中的CUTINA HR(剂型的％w/w)赋形剂的CUTINA HR(剂型的％w/w)总CUTINA HR(剂型的％w/w)包衣中的ETHOCEL(制剂的％w/w) 1.16％1.50％2.66％4.3％ 1.16％0.75％1.95％4.3％ 1.13％1.50％2.63％6.3％ 1.13％0％1.13％6.3％ 0.70％1.50％2.20％4.3％ 0.70％0.75％1.45％4.3％
平均片剂重量(克)1/平均片剂体积(立方厘米)2/平均片剂硬度(牛顿)3/     1.8661.07115     1.8661.07121     1.8601.08110.7     1.8371.09152     1.8561.05129     1.8561.06130
片剂特性：脆性(％)4/崩解时寸间(分)5/片剂/包衣晶体6/％溶解度(1小时)7/％溶解度(2小时)7/％溶解度(4小时)7％溶解度(6小时)7 0.2％2-72.014.4％22.7％40.3％43.1％ 0.2％3-52.518.0％28.2％47.5％56.6％ 0.35％4-151.610.0％17.6％29.4％38.7％ 0.1％1-2+5.933.7％48.8％65.6％73.3％ 0.3％5-131.114.8％26.0％41.1％54.5％ 0.252-73-435.5％52.5％69.7％82.7％
见表2注脚1-7。
对比例D和E描述的片剂中包含的包衣晶体分别与实施例7和8的相同。对比例中CUTINA HR的减少，在压片中不能提供足够的保护，导致对包衣晶体的显著损坏，这反映在相对高的TAB/CC比上。实施例9和10及对比例F-H混合有不同成膜剂/疏水性蜡的制剂的对比
将包含相容性的成膜材料(乙基纤维素)和疏水性蜡(氢化蓖麻油)的制剂的释放特性(2者均溶于异丙醇)(实施例9和10)与非相容性的成膜材料(乙基纤维素)和疏水性蜡(石蜡)，二者不溶于相同溶剂(异丙醇)并且不互混)(对比例F-H)混合成的制剂的释放特性进行对比。
各制剂的区别主要在于，实施例9和10中的包衣由CUTINAHRA混成，而对比例F-H中的包衣由石蜡，硬石蜡(由BritishPharmacopoeia规定)混合而成。实施例10和对比例F-H中的各制剂都是单层包衣，且按实施例1所述制备。实施例10的晶体是三层包衣，其制备与实施例5-8一致(对比例F-H与Pedersen等人的美国专利4,572,833和Roswall等人的美国专利4,574,080的实施例1类似)。各例中的赋形剂组成与实施例1中的一样，并以相同方法制备。各种包衣晶体制剂和片剂剂型的释放特性在表7中给出：
                  表7-混有不同成膜物质/疏水性蜡的制剂中的碳酸氢钾释放特性的比较
实施例                             碳酸氢钾的％溶解率7/
    1小时     2小时     4小时     6小时     10小时     15小时     1小时后的TAB/CC6/
实施例9片剂     17.3     31.0     53.6     66.6     82.9     -     1.47
包衣晶体     11.7     23.9     48.6     71.4     88.2     -
实施例10片剂     10.0     17.6     29.4     38.7     -     -     1.48
包衣晶体     6.8     13.3     23.4     34.5     -     -
对比例F片剂     32.2     44.2     60.4     71.8     -     -     8.94
包衣晶体     3.6     6.5     13.0     20.4     36.3     58.4
对比例G片剂     27.6     43.3     61.7     74.6     -     -     9.52
包衣晶体     2.0     5.0     10.3     16.5     -     -
对比例H片剂     27.4     41.5     59.6     71.2     -     -     10.96
包衣晶体     -     -     -     13.1     24.4     41.9
参见表2的注脚6-7
如表7所示，并由图1A&B与图2A，B&C直接比较，由包含非相容性成膜剂/蜡混合物的包衣晶体混合而成的片剂的％溶解度，相对于压缩成片剂剂型前的包衣晶体的％溶解度的比值Δ，证明了这种非相容性包衣混合物在压片中的反应。由这种混合物制备成的压片剂型所得的异常快的释放速度与该比值相一致。图1A和B中图示的本发明剂型表明。图1A和B各显示比值Δ接近一。
进一步的试验表明，在图2A，B&C中所示的晶体损坏，也反映在片剂储存在略高温度和相对高的湿度(30-40℃和70％相对湿度)时出现的稳定性问题。
本发明的优选实施例在上述举例中已说明，本领域技术人员可以理解，并且可由此在不超出本发明的实质和范围下，进行许多的变化和修改。因此，上述说明只是举例说明的分析，但不仅限于此，本发明的范围在下述权利要求中确定。

Claims (11)

1.一种多颗粒控释制剂，其混合有作为活性成分的碱化钾盐，并适于制成口服给药的药物制剂，包括：
(a)多个碱化钾盐单晶，晶体的长短径比小于3∶1，颗粒大小大于500μ，重量平均颗粒大小大于700μ，B.E.T.表面面积小于0.015m2/g；
(b)在各碱化钾盐晶体上的包衣，由一种包衣液沉积而成，包衣液包括疏水性蜡和相溶性物质，该物质选自纤维素醚和丙烯酸基聚合物，疏水性蜡和成膜物质都是水不溶性，溶于相同的溶剂，并在包衣所用的液体中彼此混溶，在干燥包衣态下形成一层坚固而薄的通透性膜；
包衣晶体可被片压成制剂，其中的碱化钾盐至少占片剂剂型重量的75％。
2.根据权利要求1中的多颗粒控释制剂，进一步包括可与包衣晶体混合并与其致密以形成片剂的药用可接受赋形剂，其中存在的碱化钾盐剂量密度至少为11.18毫克当量每立方厘米。
3.根据权利要求2的片剂，其中活性成分至少是片剂总重量的75％。
4.根据权利要求2的片剂，其中药用可接受赋形剂包括：
(a)占片剂重量1-10％的粘合剂；
(b)疏水性蜡，其可与晶体包衣中疏水性蜡相同或相溶，占片剂重量的0.30-3.0％；及
(c)占片剂重量的0-10％的崩解剂。
5.根据权利要求2的片剂，其中各晶体包衣是单层混合物，该混合物是占片剂重量0.25-3.0％的疏水性蜡，占片剂重量1-8％的成膜材料，和占片剂重量0-1％的增塑剂。
6.根据权利要求2的片剂，其中各晶体包衣包括：
(a)第一层，即内层，包括占片剂重量1-5％的成膜材料和占片剂重量0-1％的增塑剂，或占片剂重量0.1-2.0％的疏水性蜡；及
(b)第二层，即外层，包括占片剂重量1-5％的成膜材料，占片剂重量0-1％的增塑剂，和占片剂重量0.1-2.0％的疏水性蜡。
7.根据权利要求2的片剂，其中各晶体包衣包括：
(a)第一层，即内层，包括占片剂重量1-5％的成膜材料，占片剂重量0-1％的增塑剂；
(b)第二层，即中间层，包括占片剂重量0.1-2.0％的疏水性蜡；以及
(c)第三层，即外层，包括占片剂重量1-5％的成膜材料，占片剂重量0-1％的增塑剂，和占片剂重量0.1-2.0％的疏水性蜡。
8.根据权利要求1中的控释制剂，其中晶体包衣中的疏水性蜡质是氢化蓖麻油，而成膜材料是乙基纤维素。
9.一种多颗粒控释制剂，其混合有作为活性成分的碳酸氧钾，并适于制成口服给药的药物制剂，包括：
(a)多个的碳酸氢钾单晶，晶体的长短径比小于3∶1，颗粒大小大于500μ，重量平均颗粒大小大于700μ，B.E.T.表面面积小于0.015m2/g；
(b)在各碳酸氢钾晶体上的包衣，由包衣液沉积而成，包衣液包括疏水性蜡和相容性成膜物质，该物质选自纤维素醚和丙烯酸基聚合物，疏水性蜡和成膜物质都是水不溶性，溶于相同的溶剂，并在包衣所用的液体中彼此混溶，在干燥包衣态下形成一层坚固而薄的通透性膜；
包衣晶体能被片压成制剂，其中的碱化钾盐至少占片剂重量的75％。
10.根据权利要求1的多颗粒控释制剂，进一步包括，可与包衣晶体混合并压制以形成片剂的药用可接受赋形剂，其中存在的碳酸氢钾剂量密度至少为11.18毫克当量每立方厘米。
11.根据权利要求10的片剂，其中碳酸氢钾晶体的重量平均颗粒大小在800-900μ，特定的B.E.T.表面面积在0.004-0.010m2/g，颗粒分 布为占重量的90％的晶体具有的颗粒大小在700-1000μ，及剂量密度至少为13.0毫当量每立方厘米。
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