ES2895161T3 - Cápsulas con opacificante - Google Patents
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Abstract
Una composición formadora de cápsulas que comprende: - un agente formador de película seleccionado del grupo que consiste en: gelatina, pululano, o polímeros basados en celulosa; y - un agente opacificante en forma de carbonato de calcio precipitado en una cantidad entre 4.5 y 6.5% en peso basado en el peso seco de la formulación formadora de cápsulas.
Description
DESCRIPCIÓN
Cápsulas con opacificante
Campo técnico
La presente descripción se refiere a formulaciones para la producción de cápsulas opacas o envolturas de cápsulas y cápsulas opacas preparadas a partir de ellas. Dichas cápsulas protegen el ingrediente interior de la luz, conservando al mismo tiempo buenas propiedades mecánicas. La invención también se refiere a métodos para preparar tales cápsulas y al uso de las mismas para el suministro de los ingredientes.
Antecedentes de la invención
Ciertos medicamentos u otros ingredientes activos tales como nutracéuticos, etc., son sensibles a la degradación por la luz y se deben almacenar protegidos contra la luz. Dentro de las cápsulas, la opacidad de la cápsula regula por tanto la protección contra la luz. Normalmente, en la técnica anterior, se usa dióxido de titanio (TiO2) para crear opacidad en las envolturas de las cápsulas.
Impulsados por la búsqueda continua de nuevos productos, se buscaron reemplazos del conocido opacificante. Hay muchos opacificantes, pero debido a su limitada capacidad opacificante, no todos ellos darán a las cápsulas buenas propiedades de bloqueo de la luz mientras mantienen la resistencia mecánica requerida para la producción, procesado y llenado con ingrediente activo.
El CaCO3 se define como uno de los muchos potenciales opacificantes, agentes de bloqueo de la luz, materiales o pigmentos de protección contra la luz en varias patentes o solicitudes de patente, tales como: EP1580229A1, WO2011143347, WO2015174868A1, EP1502588A1, US3784684, EP1757275A1, JP2003300872A, US200244970A1, y US20100021535A1. Sin embargo, ninguno de estos documentos ha documentado el éxito experimental con CaCO3 en términos de obtener tanto un efecto opacificante como retener la resistencia mecánica de las cápsulas, al incorporar el CaCO3 en la propia formulación de la cápsula en lugar de aplicarla en algún tipo de revestimiento sobre el soporte de la envoltura de la cápsula. El documento EP1574220A1 describe el uso de lactato de calcio como opacificante en cápsulas basadas en HPMC. Sin embargo, dicho lactato de calcio tiene un índice de refracción bastante bajo y, por tanto, no da como resultado una opacidad suficiente. No se proporciona información sobre la resistencia mecánica de tales cápsulas.
En consecuencia, es un objetivo de la presente invención proporcionar cápsulas con capacidad de protección contra la luz, sin la necesidad de usar TiO2, y conservando aún buenas propiedades mecánicas.
Sumario
La presente invención se refiere al diseño de la formulación de la envoltura de la cápsula que se centra en la selección de opacificantes que reducen la transmisión de luz de las cápsulas al tiempo que retienen la estabilidad mecánica necesaria para la producción, almacenado, procesado, llenado, etc. de dichas cápsulas.
Los inventores han establecido que el carbonato de calcio (CaCO3), cuando está presente en un intervalo de concentración específico, proporcionó el mejor equilibrio entre una buena opacidad y buenas propiedades mecánicas, es decir, en el nivel de opacificación y en el nivel de resistencia mecánica de las cápsulas.
Esto fue inesperado, dado que numerosas publicaciones han informado sobre el uso potencial de carbonato de calcio como opacificante, sin embargo, sin mostrar resultados reales tanto en la opacidad como en la resistencia mecánica, cuando el opacificante se mezcla dentro de la formulación formadora de cápsulas.
Habiendo realizado una extensa investigación sobre el tema, los inventores ahora presentan la siguiente invención: Una composición formadora de cápsulas que comprende:
- un agente formador de película seleccionado del grupo que consiste en: gelatina, pululano o polímeros basados en celulosa; y
- un agente opacificante en forma de carbonato de calcio precipitado, en una cantidad entre 4.5 y 6.5% en peso basado en el peso seco de la formulación formadora de cápsulas.
La invención se refiere además a una cápsula formada a partir de la composición formadora de cápsulas.
La invención se refiere además a un método para producir una cápsula con transmitancia de luz reducida (también llamadas cápsulas opaca), que comprende proporcionar la composición formadora de película y formar cápsulas usando un procedimiento de revestimiento por inmersión.
La invención se refiere además a un método para preparar una composición formadora de película como se describe anteriormente, que comprende las etapas de:
a) preparar una dispersión acuosa de opacificante de carbonato de calcio precipitado, mediante mezcla; b) preparar una formulación formadora de película que comprende uno o más agentes formadores de película seleccionados del grupo de: gelatina, pululano o polímeros basados en celulosa;
c) añadir la dispersión acuosa de la etapa a) a la disolución de la etapa b); y
d) mezclar la dispersión resultante de la etapa c), obteniendo por ello la composición formadora de película, que comprende entre 4.5 y 6.5% en peso de CaCO3 precipitado basado en el peso seco final de la composición formadora de película. En una realización, dicha composición formadora de película comprende 15-25% en peso de HPMC tal como 20.5% en peso de HPMC; o 25-35% en peso, tal como alrededor de 31% en peso de gelatina basado en el peso seco total de la formulación formadora de cápsulas final.
La invención se refiere además a un método para preparar cápsulas que comprende las etapas de:
a) preparar una composición formadora de película según el método descrito anteriormente y
b) producir una cápsula mediante moldeo por inmersión. Normalmente, dicho método de moldeo por inmersión comprende las etapas de: sumergir una punta de molde en la composición formadora de película a una temperatura adecuada para permitir la formación de película de la misma sobre dicha punta de inmersión; secar (al aire) dicha película sobre la punta de inmersión; y retirar la mitad de la cápsula formada de película de dicha punta de inmersión.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: imágenes de SEM de diferentes tipos de partículas de CaCO3: A) CaCO3 precipitado que presenta pequeñas partículas redondas/prismáticas uniformes; B) CaCO3 encapsulado que muestra gránulos aglomerados que forman partículas grandes (hasta 100 pm).
Descripción detallada de la invención
El desarrollo de formas de dosificación tales como cápsulas, con transmitancia de luz limitada, por ejemplo, para proteger los ingredientes activos inestables a la luz es a menudo un acto de equilibrio entre la opacidad y la resistencia mecánica y la estabilidad de la envoltura de la cápsula.
Los inventores han identificado ahora el intervalo de concentración y el tipo de carbonato de calcio que proporciona un buen equilibrio para lograr tanto buen efecto opacificante como resistencia mecánica.
Se debe entender que la terminología usada aquí no pretende ser limitante, dado que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Como se usa aquí, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes tanto en singular como en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Las expresiones "que comprende", "comprende" y "compuesto de" como se usan aquí son sinónimos de "que incluye", "incluye" o "que contiene", "contiene", y son inclusivos o abiertos y no excluyen miembros, elementos o etapas del método citados adicionales. Las expresiones también incluyen "que consiste en" y "que consiste esencialmente en".
La enumeración de intervalos numéricos por puntos finales incluye todos los números y fracciones subsumidos dentro de los intervalos respectivos, así como los puntos finales enumerados.
La expresión "alrededor de" como se usa aquí cuando se refiere a un valor medible tal como un parámetro, una cantidad, una duración temporal y similares, se pretende que incluya variaciones de y desde el valor especificado, en particular variaciones de /- 10% o menos, preferentemente /- 5% o menos, más preferentemente /- 1% o menos, y aún más preferentemente /- 0.1% o menos de y desde el valor especificado, en la medida en que tales variaciones sean apropiadas para realizar la invención descrita. Se debe entender que el valor al que se refiere el modificador "alrededor de" se describe también específicamente, y preferentemente, en sí mismo.
Mientras que la expresión "uno o más", tal como uno o más miembros de un grupo de miembros, está clara per se, por medio de una ejemplificación adicional, la expresión incluye, entre otras cosas, una referencia a cualquiera de dichos miembros, o a dos o más cualesquiera de dichos miembros, tales como, por ejemplo, cualquier >3, >4, >5, >6 o >7, etc. de dichos miembros, y hasta todos de dichos miembros.
La expresión "baja transmitancia de luz" cuando se usa en combinación con cápsulas o formulaciones de cápsulas se refiere a cápsulas o formulaciones de cápsulas que permiten una transmitancia de luz limitada y, por tanto, son
hasta cierto punto capaces de bloquear la entrada de luz (por ejemplo, natural o artificial) en la cavidad del cuerpo de la cápsula que comprende el ingrediente activo. Para una cápsula que comprende 10% en peso de CaCO3 precipitado en su envoltura, normalmente se prevé un coeficiente de opacidad de alrededor de 20% o más, tal como 25% o más, o 35% o más. Alternativamente, se puede indicar el coeficiente de transmitancia de luz e implica la cantidad de luz que se permite que ingrese a través de la envoltura de la cápsula. Normalmente se prevé una transmitancia a 650 nm por debajo de 35%, preferentemente por debajo de 25%, tal como alrededor de 20% o menos, o alrededor de 10% o menos. Para una cápsula que comprende 5% en peso de CaCO3 precipitado en su envoltura, se prevé normalmente un coeficiente de opacidad de alrededor de 15% o más. Alternativamente, se puede indicar el coeficiente de transmitancia de luz e implica la cantidad de luz que se permite que entre a través de la envoltura de la cápsula. Normalmente se prevé una transmitancia a 650 nm por debajo de 55%.
La opacidad y transmitancia de las cápsulas de la invención dependen del tipo de polímero formador de película usado y de la concentración de CaCO3 usada. Como guía ejemplar:
cuando la cápsula es una cápsula de HPMC que tiene una concentración de carbonato de calcio de alrededor de 5 o 10%, normalmente tendrá un coeficiente de opacidad de 20% o más. Una cápsula de HPMC con 5% de CaCO3 normalmente tendrá una transmitancia de luz a 650 nm de 35% o menos, mientras que una cápsula de HPMC que tiene alrededor de 10% de CaCO3 normalmente tendrá una transmitancia de luz a 650 nm de 10% o menos; cuando la cápsula es una cápsula de HGC que tiene una concentración de carbonato de calcio de alrededor de 5 o 10%, normalmente tendrá un coeficiente de opacidad de 17% o más. Una cápsula de HGC con 10% de CaCO3 normalmente tendrá una transmitancia de luz a 650 nm de 30% o menos, mientras que una cápsula de HGC que tiene alrededor de 5% de CaCO3 normalmente tendrá una transmitancia de luz a 650 nm de 55% o menos; siendo determinados estos valores sobre el grosor medio de la pared de la cápsula de cápsulas estándar, es decir, de alrededor de 100 pm. Existen varios métodos para medir el tamaño de partícula y la distribución del tamaño de partícula. Algunos de ellos se basan en la luz, otros en ultrasonidos, o campo eléctrico, o gravedad, o centrifugación. En todos los métodos el tamaño es una medida indirecta, obtenida mediante un modelo que transforma, de manera abstracta, la forma de la partícula real en una forma simple y estandarizada, como una esfera (lo más habitual) o un cuboide (cuando se usa un recuadro delimitador mínimo), en el que el parámetro de tamaño (por ejemplo, el diámetro de la esfera) tiene sentido. La excepción es el enfoque de morfología matemática, en el que no es necesaria ninguna hipótesis de forma.
La definición del tamaño de partícula para un conjunto (una colección) de partículas presenta otro problema. Los sistemas reales son prácticamente siempre polidispersos, lo que quiere decir que las partículas de un conjunto tienen diferentes tamaños. La noción de distribución del tamaño de partícula refleja esta polidispersidad. A menudo existe la necesidad de un cierto tamaño medio de partícula para el conjunto de partículas.
El término "tamaño medio de partícula D50", o "Dv50", o mediana del tamaño de las partículas en base al volumen indica que en la mezcla de partículas, el diámetro del 50% (de la masa total) de las partículas es menor que, y el diámetro del otro 50% (de la masa total) de las partículas es mayor que el tamaño medio D50 indicado. Las técnicas de medida típicas son el análisis granulométrico, la obtención de imágenes directas y la difracción láser conocidas en la técnica.
El término "tamaño de diámetro medio D4,3" o diámetro medio sobre volumen (también denominado la media de DeBroukere, siguiendo las convenciones de la referencia 2, ASTM E 799), es el tamaño medio de partícula basado en la distribución de volumen e implica que el volumen medio se usa para definir el punto central de distribución de tamaño, aunque la mediana se usa con más frecuencia que la media cuando se usa esta técnica. Los valores de D[4,3] se ven fuertemente afectados por la presencia de agregados que no se rompen fácilmente durante la medida, lo que provoca una fuerte variación en el tamaño de las partículas medidas en el intervalo de partículas más grandes. La ecuación es la siguiente:
La expresión "distribución del tamaño de partícula" refleja la anchura o la amplitud de la distribución de tamaños de partícula. Se usan varios cálculos para describir la anchura de la distribución, pero los cálculos más comunes son la desviación estándar y la varianza.
La expresión "amplitud de tamaño de partícula" indica la amplitud de la distribución de tamaño de partícula y sigue la ecuación: Amplitud = (Dv0.9 - Dv0.1) / Dv0.5, donde Dv0.9 (D90), Dv0.1 (D10) y Dv0.5 (D50) representan el tamaño al que respectivamente el 90%, 10% y 50% de las partículas están por debajo de dicho tamaño, como se mide, por ejemplo, por difracción láser.
La expresión "mezcla de alta cizalladura" incluye cualquier tipo de mezcla de alta cizalladura a una velocidad de por lo menos 15000 rpm, preferentemente por lo menos 20000 rpm durante por lo menos 4 minutos. Como ejemplo no limitante, se puede usar el mezclador IKA Ultra Turraxx T25. La concentración de la dispersión es preferentemente de por lo menos el 15% en peso, preferentemente superior al 20% en peso.
A menos que se especifique lo contrario, todos los términos usados en la descripción de la invención, incluidos los términos técnicos y científicos, tienen el significado que comúnmente entiende una persona experta en la técnica a la que pertenece esta invención. Por medio de orientación adicional, se pueden incluir definiciones de términos para apreciar mejor las enseñanzas de la presente invención.
El agente formador de película al que se hace referencia aquí se selecciona del grupo que consiste en: gelatina, pululano o polímeros basados en celulosa tales como metilcelulosa, etilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipropilmetilcelulosa, carboxipropilmetilcelulosa y similares.
De dichos polímeros basados en celulosa, se usan más preferentemente metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Además de los agentes formadores de película, se pueden añadir otros aditivos tales como plastificantes, colorantes, disolventes, coadyuvantes de disolvente, dispersantes, solubilizantes, estabilizadores, correctivos, edulcorantes, adsorbentes, absorbentes, adherentes, antioxidantes, antisépticos, conservantes, desecantes, saborizantes, perfumes, ajustadores de pH, aglutinantes, lubricantes, humectantes, agentes desintegrantes y/o agentes de control de liberación conocidos en la técnica.
La adición de aditivos tales como dispersantes (por ejemplo, (iota-)carragenano, laurilsulfato de sodio, sorbitán o lecitina) puede ser beneficiosa.
Cuando se prevén envolturas de cápsulas duras, dichas envolturas de cápsulas pueden incluir opcionalmente además otros componentes minoritarios usados convencionalmente en cápsulas o que se usan en la composición acuosa para inmersión y que permanecen como parte de la cápsula terminada. Los ejemplos de tales materiales incluyen tensioactivos, coadyuvantes desespumantes, antioxidantes, modificadores de la viscosidad, agentes gelificantes, coadyuvantes de gelificación, lubricantes y plastificantes.
Se confía convencionalmente en los denominados "sistemas de solidificación" que comprenden agentes gelificantes y/o coadyuvantes de gelificación en la fabricación de envolturas de cápsulas duras mediante procedimientos de moldeo por inmersión no termogelificantes para conferir una capacidad de solidificación apropiada con enfriamiento para polímeros formadores de película (como pululano, HPMC o derivados de almidón) que en estas condiciones tienen malas propiedades gelificantes per se. El sistema de solidificación hace que la composición acuosa se solidifique sobre las puntas sumergidas, permitiendo de este modo la producción de cápsulas y asegurando un grosor uniforme de la envoltura de la cápsula.
Tales agentes y coadyuvantes de gelificación son bien conocidos en la técnica. Dependiendo de los polímeros formadores de película que se usen en la fabricación de la envoltura de la cápsula, nos referimos, por ejemplo, a la patente de EE. UU. No. 5,264,223 y al documento EP714656 (que discuten cápsulas de HPMC), al documento EP1117736 (que discute cápsulas de derivados de almidón); y a los documentos WO2005105051 y EP1072633 (que discuten cápsulas de pululano).
En una realización, el sistema de solidificación de la invención comprende uno o más agentes gelificantes. En una realización, el sistema de solidificación de la invención comprende uno o más agentes gelificantes y uno o más coadyuvantes de gelificación, también conocidos como agentes cogelificantes.
En una realización, el uno o más agentes gelificantes se seleccionan del grupo que consiste en alginatos, goma de agar, goma guar, goma de algarrobo (algarroba), carragenano (preferentemente kappa, lambda y/o iota), goma de tara, goma arábiga, goma ghatti, goma khaya grandifolia, goma tragacanto, goma karaya, pectina, árabe (araban), xantano, goma gellan de bajo y alto contenido de acilo, almidón, manano de konjac, galactomanano, funorano, acetan, welan, rhamsan, furcelleran, succinoglicano, escleroglicano, esquizofilano, goma de tamarindo, curdlan, dextrano y mezclas de los mismos. Preferentemente, el uno o más agentes gelificantes se seleccionan del grupo que consiste en carragenanos (preferentemente kappa y/o iota, más preferentemente kappa-carragenanos), goma gellan y mezclas de los mismos. En una realización, el uno o más agentes gelificantes comprenden, preferentemente consisten en carragenanos (preferentemente kappa y/o iota, más preferentemente kappacarragenanos). En una realización, el uno o más agentes gelificantes comprenden, preferentemente consisten en goma gellan.
En una realización, el uno o más agentes gelificantes comprenden una combinación de dos o más de los agentes enumerados anteriormente. En una realización, el uno o más agentes gelificantes comprenden, preferentemente consisten en una combinación de xantano y goma de algarrobo. En una realización, el uno o más agentes gelificantes comprenden, preferentemente consisten en una combinación de xantano con manano de konjac.
En una realización, el uno o más coadyuvantes de gelificación (también conocidos como agentes cogelificantes) son cationes. En una realización, el uno o más coadyuvantes de gelificación se seleccionan del grupo que consiste en: K+, Li+, Na+, NH4+, Ca2+, Mg2+ y mezclas de los mismos. Preferentemente, el uno o más coadyuvantes de gelificación se seleccionan del grupo que consiste en: K+, NH4+, Ca2+ y mezclas de los mismos. Los cationes se pueden añadir al sistema de solidificación en forma de una sal soluble en agua farmacéuticamente o alimentariamente aceptable (por ejemplo, cloruro, acetato, citrato o fosfato).
En una realización, el sistema de solidificación de la invención comprende uno o más agentes gelificantes seleccionados del grupo que consiste en: carragenanos (preferentemente kappa y/o iota, más preferentemente por lo menos kappa-carragenanos), gellan y mezclas de los mismos; y una o más sales solubles en agua farmacéuticamente o alimentariamente aceptables de K+, NH4+, Ca2+ y mezclas de las mismas.
En una realización, la composición acuosa de la invención contiene uno o más agentes gelificantes como se define anteriormente en una cantidad apropiada para obtener una envoltura de cápsula dura como se define a continuación que contiene entre alrededor de 0.01 y 3.0%, en peso, preferentemente entre alrededor de 0.03 y 1.0%, en peso, preferentemente entre alrededor de 0.1% y 0.5% en peso de dicho agente o agentes gelificantes del peso de la envoltura. Las cantidades de agentes gelificantes apropiados ejemplares están fácilmente disponibles para una persona experta en el campo de la fabricación de cápsulas duras. Por ejemplo, se acepta comúnmente que las envolturas de cápsulas duras que contienen una cantidad "objetivo" de agentes gelificantes que se encuentran dentro de los intervalos identificados anteriormente se pueden obtener mediante un procedimiento de moldeo por inmersión usando composiciones acuosas que contienen alrededor de 1/4 (es decir, 25%) de esa cantidad objetivo (expresada como % en peso del peso de la composición).
En una realización, la composición acuosa de la invención contiene uno o más coadyuvantes de gelificación como se definió anteriormente en una cantidad apropiada para obtener una envoltura de cápsula dura como se define a continuación que contiene alrededor de menos de 3%, preferentemente alrededor de menos de 2.0%, más preferentemente entre alrededor de 0.5% y 2.0%, incluso más preferentemente entre alrededor de 1.0% y 2.0% en peso de uno o más coadyuvantes de gelificación del peso de la corteza. En caso de que los coadyuvantes de gelificación sean cationes, los intervalos anteriores se expresan como peso de las sales solubles en agua farmacéuticamente o alimentariamente aceptables que contienen el catión o los cationes en el peso de la envoltura. Las cantidades de coadyuvantes de gelificación apropiadas ejemplares están fácilmente disponibles para una persona experta en el campo de la fabricación de cápsulas duras. Por ejemplo, se acepta comúnmente que cuando el agua es alrededor del 75% en peso del peso de la composición acuosa, se pueden obtener envolturas de cápsulas duras que contienen una cantidad "objetivo" de coadyuvantes de gelificación mediante un procedimiento de moldeo por inmersión usando composiciones acuosas que contienen alrededor de 1/4 (es decir, 25%) de esa cantidad objetivo (expresada como % en peso del peso de la composición).
Las envolturas de las cápsulas duras también pueden contener agua residual. Normalmente, tales envolturas comprenden, por ejemplo, menos del 25% en peso, preferentemente menos del 20% en peso, más preferentemente del 0% en peso al 14% en peso, incluso más preferentemente de más del 1% en peso a menos del 10% en peso, y más preferentemente de 2% en peso a 7% en peso de agua en peso.
Aunque cualquier ingrediente activo seleccionado de ingredientes farmacéuticos activos, suplementos nutricionales, nutracéuticos, vitaminas, minerales, cosméticos, alimentos saludables o similares se puede encapsular en la formulación en cápsula de la presente invención, los ingredientes inestables a la luz o sensibles a la luz son particularmente apropiados. Los medicamentos inestables a la luz no limitantes que se pueden introducir en las cápsulas para obtener una protección eficaz contra la luz son: derivados de dihidropiridina (por ejemplo, nifedipina), inhibidores de la proteasa de VIH antivirales (por ejemplo, Ritonavir, Saquinavir), agentes terapéuticos para la hiperlipidemia (por ejemplo, clofibrato), compuestos de yodo (por ejemplo, yodato de sodio, yoduro de sodio), derivados de ácidos grasos poliinsaturados (por ejemplo, ácido etileicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA)), carotenoides (por ejemplo, licopeno, bixina, p-caroteno, xantofila, luteína), ubiquinonas (coenzima Q) (por ejemplo, ubidecarenona usada como estimulante cardíaco metabolizable), varios derivados vitamínicos, así como indometacina, colchicina, diazepam, sirosingopina, noretisterona, piretanida, propericiazina, perfenazina, mequitazina, medazepam, menatetrenona, hidrocloruro de indenolol, reserpina, sofalcona, mesilato de bromocriptina, hidrocloruro de bufetolol e hidrocloruro de oxprenolol cuando se introducen en la formulación en cápsula de la presente invención. Entre los derivados vitamínicos, se prefieren los solubles en grasa. Los ejemplos incluyen derivados de vitamina A (por ejemplo, tretinoína, aceite de hígado, palmitato de retinol), análogos de vitamina A (por ejemplo, etretinato), derivados de vitamina D, derivados de vitamina E (por ejemplo, nicotinato de tocoferol, acetato de tocoferol, succinato de calcio y tocoferol) y derivados de vitamina K (por ejemplo, fitonadiona (vitamina K1), menaquinona (vitamina K2), menadiona (vitamina K3), menatetrenona, fitonadiona).
Se puede introducir un medicamento como ingrediente activo en las cápsulas de la presente invención, ya sea solo o en combinación con cualquier base o vehículo, aditivo o excipiente. Se puede usar cualquier tipo de base o vehículo, ya sea soluble en grasa o soluble en agua, siempre que no afecte a la actividad del medicamento y no afecte a varias propiedades físicas de la envoltura de la cápsula, tales como resistencia, permeabilidad a los gases y perfiles de desintegración o disolución. Asimismo, la base per se puede estar en estado líquido o sólido a temperatura ambiente siempre que se pueda cargar en cápsulas con la ayuda de calentamiento o dilución con otros disolventes,
etc. Los ejemplos de tal base incluyen aceites vegetales (por ejemplo, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva), glicéridos de ácidos grasos (por ejemplo, triglicéridos de cadena media), propilenglicol, ésteres de ácidos grasos y propilenglicol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, triacetina, parafina líquida, ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán, ésteres de ácidos grasos y sacarosa, etanol y agua purificada, que se pueden usar solos o en combinación. Las bases preferidas para disolver medicamentos liposolubles tales como las vitaminas A, D, E y K son los aceites vegetales o los glicéridos de ácidos grasos, siendo particularmente preferidos los triglicéridos de cadena media. En el caso de usar una base soluble en agua, es preferible proporcionar una capa de protección entre la capa de envoltura y la capa de medicamento o un inhibidor de cristalización en consideración de las influencias sobre la envoltura de la cápsula.
Un medicamento a introducir en la envoltura de la cápsula de la presente invención se ejemplifica preferentemente, pero no se limita a, los que están en forma líquida o los que se disuelven, suspenden o emulsionan en una base tal como se enumera anteriormente. El medicamento también puede estar en forma sólida (por ejemplo, polvos, gránulos) o en forma semisólida (por ejemplo, cremas o geles).
Por tanto, la invención proporciona una formulación de cápsulas para formar cápsulas con transmitancia de luz reducida (también llamadas cápsulas opacas) que comprende:
- un agente formador de película como se define aquí; y
- un agente opacificante en forma de carbonato de calcio precipitado en una cantidad entre 4.5 y 6.5% en peso basado en el peso seco de la formulación formadora de cápsulas.
Como resultará evidente en la sección de ejemplos, la cantidad y el tamaño de partícula del carbonato de calcio, así como el tipo de CaCO3 influye en el equilibrio entre la opacidad y la resistencia mecánica de las películas y cápsulas aquí contempladas.
Los inventores han descubierto que una mediana del tamaño de las partículas (Dv50) de entre 0.2 y 2.0 gm y/o un tamaño de partícula D4,3 de alrededor de 10 o menos es particularmente ventajoso para formar tales películas y cápsulas.
El tamaño medio de partícula se puede expresar como una mediana del tamaño de las partículas "D50" (Dv50) de entre 0.2 y 2 gm, tal como entre 0.5 y 1.5 gm, más preferentemente entre 0.3 y 1.2 gm, más preferentemente entre 0.4 y 1.1 gm, tal como alrededor de 1 gm.
Alternativamente, las partículas pueden tener un tamaño de partícula "D4,3" de alrededor de 10 gm o menos, más preferentemente de alrededor de 8 gm o menos, tal como alrededor de 6 gm o menos, o alrededor de 4 gm o menos, más particularmente entre 1 y 10 gm, o entre 1 y 8 gm, preferentemente de entre 2 y 6 gm, más preferentemente de alrededor de 4 gm, por ejemplo, entre 3.5 y 4.5 gm.
Preferentemente, dicho carbonato de calcio tiene una forma de partícula sustancialmente redonda/prismática. En una realización particular, el carbonato de calcio comprende pequeñas partículas redondas o prismáticas uniformes Normalmente, la amplitud de tamaño de partícula de las partículas de CaCO3 como se define anteriormente es tan baja como sea posible. Preferentemente, dicha amplitud está por debajo de 10, preferentemente por debajo de 8, más preferentemente por debajo de 6.
Como se usa en la invención, el CaCO3 se precipita, es decir, se prepara a partir de óxido de calcio (CaO - cal), al que se añade agua para dar hidróxido de calcio. Subsecuentemente se pasa dióxido de carbono a través de esta disolución para precipitar el carbonato de calcio deseado, en la industria como carbonato de calcio precipitado (PCC). El PCC está disponible en numerosas morfologías y tamaños cristalinos, que se pueden adaptar para optimizar el rendimiento en una aplicación específica. El óxido de calcio usado como material de partida para el procedimiento de precipitación se puede obtener mediante el procedimiento de lechada de cal, que incluye la trituración de roca de carbonato de calcio de alta pureza en forma de pequeñas partículas o polvo apropiados para su procesado, calentar este último a alrededor de 1000°C, descomponiendo por ello el carbonato de calcio en óxido de calcio (CaO) y dióxido de carbono (CO2) que se pueden recoger y reutilizar en el procedimiento de precipitación anterior.
En una realización preferida, dicho PCC tiene una mediana del tamaño de las partículas de entre 0.2 y 2.0 gm o un tamaño de partícula D4,3 de alrededor de 10 gm o menos. Alternativamente, el tamaño medio de partícula de PCC se puede expresar como una mediana del tamaño de las partículas "D50" (Dv50) de entre 0.2 y 2 gm, tal como entre 0.5 y 1.5 gm, más preferentemente entre 0.3 y 1.2 gm, más preferentemente entre 0.4 a 1.1 gm, tal como alrededor de 1 gm.
Por tanto, la invención proporciona un método para preparar una composición formadora de película con capacidades opacificantes que comprende las etapas de:
a) preparar una dispersión acuosa de opacificante de carbonato de calcio precipitado mediante mezcla; b) preparar una formulación formadora de película que comprende uno o más agentes formadores de película seleccionados del grupo de: gelatina, pululano o polímeros basados en celulosa;
c) añadir la dispersión acuosa de la etapa a) a la disolución de la etapa b); y
d) mezclar la dispersión resultante de la etapa c), obteniendo por ello la composición formadora de películas, que comprende entre 4.5 y 6.5% en peso de CaCO3 precipitado basado en el peso seco final de la composición formadora de película. En una realización, dicha composición formadora de película comprende 15-25% en peso de HPMC tal como 20.5% en peso de HPMC; o 25-35% en peso, tal como alrededor de 31% en peso de gelatina basado en el peso seco total de la formulación final formadora de cápsulas.
En una realización, dicha composición formadora de película comprende 15-25% en peso de HPMC tal como 20.5% en peso de HPMC; o 25-35% en peso, tal como alrededor de 31% en peso de gelatina basado en el peso seco total de la formulación final formadora de cápsulas.
En una realización, la etapa c) se realiza en dos etapas: c1) añadir una parte de la formulación formadora de película de la etapa b) a la dispersión de la etapa a) para formar una suspensión y c2), añadir dicha suspensión a la restante formulación formadora de película.
Preferentemente, dicha suspensión se forma usando una mezcla de alta cizalladura tal como mezcla a una velocidad de por lo menos 10000 rpm, tal como por ejemplo, 12000 rpm o más durante por lo menos 2 minutos. En una realización, dicha mezcla en la etapa a) comprende una mezcla de alta cizalladura, tal como mezcla a una velocidad de por lo menos 15000 rpm, preferentemente por lo menos 20000 rpm durante por lo menos 4 minutos. Sin querer estar vinculado a ninguna teoría, la mezcla de alta cizalladura puede dar como resultado una mejor dispersión del CaCO3 en la composición formadora de película, lo que conduce a una mayor resistencia mecánica. La invención también proporciona un método para preparar cápsulas que comprende las etapas de:
a) preparar una composición formadora de película como se define aquí y
b) producir una cápsula, por ejemplo, por los procedimientos convencionales como moldeo por extrusión, moldeo por inyección, vaciado o moldeo por inmersión. Normalmente, tal método de moldeo por inmersión comprende las etapas de: sumergir una punta de molde en la composición formadora de película a una temperatura adecuada para permitir la formación de película de la misma sobre dicha punta de inmersión; secado (secado en aire(caliente)) de dicha película sobre la punta de inmersión; y retirar la mitad de la cápsula formada de película de dicha punta de inmersión.
Las cápsulas obtenidas por medio de los métodos descritos aquí normalmente tendrán un coeficiente de opacidad de alrededor de 20% o más y/o una transmitancia de luz a 650 nm del 35% o menos cuando, por ejemplo, se usa una concentración del 10% peso/peso de carbonato de calcio precipitado. Cuando se usa una concentración más baja de carbonato de calcio tal como alrededor del 5%, se alcanza un coeficiente de opacidad de alrededor del 17% o más y/o una transmitancia de luz a 650 nm del 55% o menos. Dichos intervalos se basan en un grosor de la pared de la cápsula de aproximadamente 100 pm (por ejemplo, de 90 pm a 110 pm) como se usa habitualmente para las cápsulas comerciales.
Por supuesto, tales cápsulas se pueden usar para la administración de cualquier tipo de ingrediente, pero son particularmente apropiadas para ingredientes activos que tienen una estabilidad a la luz limitada. Los ejemplos de ingredientes activos pueden ser ingredientes farmacéuticos activos, suplementos nutricionales, nutracéuticos, vitaminas, minerales, cosméticos, alimentos saludables o similares. Un ingrediente de este tipo puede estar presente en una cantidad comprendida entre el 0.05% en peso y hasta el 100% en peso. Normalmente, el ingrediente activo puede estar presente en una cantidad que varía de alrededor de 0.5% en peso a alrededor de 90% en peso basado en el peso seco total de dicha formulación de llenado, preferentemente de alrededor de 1% en peso a alrededor de 50% en peso, más preferentemente de alrededor de 5% en peso a alrededor de 30% en peso basado en el peso total de dicha formulación de llenado.
En una realización, las cápsulas en las que se usa el opacificante son: cápsulas a base de HPMC tales como cápsulas a base de plantas llamadas VegiCaps, o Vcaps® como se describe en la patente de EE. UU. 6,517,865; Vcaps®Plus como se describe en la patente de EE. UU. 9,655,860; cápsulas a base de pululano como las descritas en la patente de EE. UU. 6,887,307; o cápsulas entéricas tales como Vcaps® Enteric, descritas en los documentos WO2018/017799A1 y WO2013164121. Los métodos preferidos para producir tales métodos también se describen en dichas patentes.
La presente invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Materiales y métodos
Ensayo de resistencia mecánica de películas.
Las propiedades mecánicas de la película se determinaron mediante ensayos de tracción realizados según la ASTM D882 - 02 (usando Instron 5965) en las muestras que se almacenaron a 22°C y 50% de HR y 23% de HR. Las películas se almacenaron en estas condiciones durante 7 días. Para la mayoría de los ensayos de tracción de materiales, se observará que en la parte inicial del ensayo, la relación entre la fuerza o carga aplicada y la elongación que exhibe la muestra es lineal. En esta región lineal, la recta obedece a la relación definida como "Ley de Hooke" donde la relación de tensión (c) a deformación (e) es una constante, o según la ley de Hooke: "
“E" es la pendiente de la recta en esta región donde la tensión (c) es proporcional a la deformación (e) y se denomina "Módulo de elasticidad" o "Módulo de Young".
Resistencia mecánica de las cápsulas
Las cápsulas de ensayo se preparan como se describe a continuación a partir de las diferentes composiciones formadoras de película usando tecnología de moldeo por inmersión convencional, en la que se producen cápsulas de tamaño 0, que tienen un grosor de la pared lateral de la cápsula de alrededor de 100 pm. La resistencia mecánica de las cápsulas fabricadas se evaluó mediante el método de ensayo del tubo (método de impacto interno). En resumen, se deja caer un peso de 100 g sobre cápsulas (n = 50) desde una altura de 8 cm y se cuenta el número de cápsulas rotas y se expresa como porcentaje.
Las cápsulas se almacenaron a temperatura ambiente, a 2.5%, 10%, 23%, 33% y 45% de humedad relativa (RH) durante 7 días. Las medidas se realizaron a temperatura ambiente.
Ensayo de opacidad
La opacidad se midió con un espectrofotómetro (espectrofotómetro portátil Color Eye XTH) usando el método de obtención de imágenes de contraste de fase. Para la medida de la transmitancia de la luz, las muestras de película se colocaron en el camino de la luz en el espectrofotómetro de UV-VIS y se registró la transmitancia a 650 nm. Las películas se mantuvieron a temperatura ambiente.
Para el ensayo de opacidad, se prepararon películas de alrededor de 100 pm de grosor de las diferentes composiciones formadoras de películas como se explica a continuación. Tales películas corresponden en términos de grosor al grosor de la pared lateral de cápsulas que van de 90 a en110 pm.
La expresión "coeficiente de opacidad", como se usa aquí, corresponde a la Contrast Ratio Opacity (OP), es decir, la relación entre la luminancia o el brillo medidos contra el fondo blanco y negro. Las medidas de OP cuantifican lo cerca que está el material del opaco o casi-opaco.
La medida es una métrica de programa de dos partes donde el valor Y (luminancia o brillo) se mide primero en la muestra sobre un fondo negro, seguido de una segunda medida del valor Y de la muestra sobre un fondo blanco. La fracción resultante se expresa como % de Y, calculado de la siguiente manera:
OP = (Yfondo negro/Yfondo blanco) x 100
Medida del tamaño de partícula y obtención de imágenes
El tamaño de las partículas se determinó usando el método de difracción láser (Mastersizer 2000, Malvern). Las medidas se realizaron en polvo seco que se dispersó usando la presión de aire de 2 bar. Se obtuvieron imágenes de las partículas con un microscopio electrónico de barrido (SEM).
Mezcla de alta cizalladura
La mezcla de alta cizalladura de la disolución o dispersión opacificante se realizó usando un mezclador Ultra Turrax T25 (IKA) a una velocidad de 21000 rpm durante por lo menos 6 min. La concentración de la dispersión es por lo menos del 15% en peso, preferentemente por encima del 20% en peso.
Ejemplo 1: Diseño de formulación formadora de película (ejemplo de referencia)
Se ensayó CaCO3 para determinar su capacidad para inducir opacidad y para determinar su efecto sobre la resistencia mecánica de las películas poliméricas formadas. Esto se ensayó tanto en películas a base de celulosa (HPMC) como a base de gelatina.
Se prepara primero una dispersión de CaCO3 no encapsulado y se añade a la formulación formadora de película. El mismo procedimiento general se usa para las formulaciones de gelatina y de HPMC.
En resumen, se añadieron 60 g de agua a 22.45 g de CaCÜ3 precipitado (PCC) y la mezcla se homogeneizó con mezcla de alta cizalladura (por ejemplo, mezcla de alta cizalladura a 21000 rpm (Ultra Turax) durante 3 x 2 minutos con una pausa de 30 segundos entre cada mezcla).
Subsecuentemente, se añade una parte (por ejemplo, 20 g) de la formulación líquida de HPMC o gelatina formadora de película, que comprende 20.5% en peso de HPMC en agua o 31% en peso de gelatina en agua y se mezcla en la dispersión con agitación a 12000 rpm (por ejemplo, aparato Silverson), durante por ejemplo 3 minutos, formando por ello una suspensión. A continuación, dicha suspensión se mezcla con la parte restante de la formulación formadora de película, formando por ello la composición formadora de película que da como resultado una concentración de 10% en peso de CaCÜ3 basado en el peso seco final de dicha composición formadora de película.
El CaCÜ3 encapsulado (10% en peso basado en el peso seco total de la formulación final formadora de cápsulas) se dispersó en agua agitando con un mezclador helicoidal durante alrededor de 45 minutos. La cantidad requerida de la dispersión resultante se añadió a la formulación líquida de gelatina o HPMC formadora de película, que comprende 20.5% en peso de HPMC en agua o 31% en peso de gelatina en agua basado en el peso seco total de la formulación final formadora de cápsulas, y se mezcló.
Las películas basadas en HPMC se prepararon de la siguiente manera: las placas de vidrio se mantuvieron a 60°C, la composición formadora de película que comprende las diferentes cantidades de CaCÜ3 se mantuvo a 28°C y las películas se moldearon en un depósito tibio (40-50°C) usando, por ejemplo, una revestidora de placas TLC, operada manualmente (CAMAG, Muttenz, CH). A continuación, las películas se dejaron secar a 60°C durante alrededor de 1 hora y se mantuvieron durante la noche a 22°C, a una HR del 50%.
Las películas de gelatina se formaron de la siguiente manera: las placas de vidrio se mantuvieron a 60°C, la disolución formadora de película que comprende las diferentes cantidades de CaCÜ3 se mantuvo a 55°C y las películas se moldearon en un depósito tibio (alrededor de 60°C) usando, por ejemplo, una revestidora de placas de TLC (Camag CH). A continuación, las películas se dejaron secar durante la noche a 22°C, a una HR del 50%.
Los resultados de los ensayos en películas de HPMC y gelatina (HGC) se muestran en la Tabla 1 a continuación:
La puntuación de 0 a 5 indica las propiedades mecánicas, siendo 5 la puntuación más alta, siendo 0 la puntuación más baja en términos de propiedades mecánicas.
HPMC son las siglas de hidroxipropilmetilcelulosa
HGC son las siglas de cápsula de gelatina dura
Los resultados anteriores indicaron que el carbonato de calcio muestra potencial como opacificante que retiene una resistencia mecánica aceptable, aunque se observaron algunas diferencias entre CaCÜ3 que tiene diferente tamaño de partícula. Particularmente interesante es que el CaCÜ3 encapsulado y molido da como resultado menos resistencia mecánica de las películas.
En todos los experimentos posteriores, la expresión "CaCÜ3 precipitado" se refiere a PCC como se indica en la Tabla 1.
Usando imágenes de microscopía electrónica de barrido (SEM), se analizó el tamaño de partícula y la forma de las diferentes composiciones de CaCÜ3. Con este fin, las partículas se revistieron con metal y se obtuvieron imágenes usando un microscopio electrónico de barrido conocido en la técnica. La barra de escala se da en las imágenes. Como se muestra en la Figura 1, el tamaño de partícula y la forma de las composiciones de CaCÜ3 ensayadas son bastante diferentes: la Figura 1 B muestra gránulos aglomerados del CaCÜ3 encapsulado, que forman partículas grandes (hasta de 100 gm), mientras que la Figura 1 A muestra partículas mucho más pequeñas del CaCÜ3 precipitado (PCC), que tiene una forma redonda/prismática pequeña y que es más uniforme en forma y distribución de tamaño de partícula que el CaCÜ3 encapsulado.
A continuación, el tamaño de partícula de las diferentes composiciones de CaCÜ3 se analizó usando un método de difracción láser como se indicó anteriormente (véase la Tabla 2).
Tabla 2: Tamaño de partícula y forma del CaCÜ3 precipitado y encapsulado
Ejemplo 2: ensayos en películas y cápsulas de HPMC:
A continuación, se realizó un estudio sobre el impacto de diferentes niveles de carbonato de calcio en las propiedades de las películas y cápsulas.
Para esto, se usó el mismo procedimiento que se usa para producir películas de HPMC según el ejemplo 1, pero con varias concentraciones y tipos de carbonato de calcio (PCC como en la Tabla 1 o 2, o CaCÜ3 encapsulado). Se usó el siguiente protocolo para preparar el CaCÜ3 al 10% en peso en películas basadas en 20.5% en peso de HPMC:
Para alcanzar una composición formadora de película que comprenda un 6.5% en peso de CaCÜ3 basado en el peso seco final de dicha composición formadora de película, la etapa 4 del protocolo anterior es la siguiente:
Para alcanzar una composición formadora de película que comprenda 5% en peso o 7.5% en peso de CaCÜ3 basado en el peso seco final de dicha composición formadora de película, los protocolos anteriores se pueden ajustar cambiando la cantidad relativa de formulación formadora de película de HPMC frente a dispersión de CaCÜ3.
Se ensayaron la opacidad y transmitancia de luz de las diferentes películas basadas en HPMC y los resultados se presentan en la Tabla 3 a continuación (solo las cápsulas que comprenden 5% de CaCÜ3 precipitado son según la invención).
Tabla 3: opacidad y transmitancia a 650 nm de películas de HPMC que contienen diferentes tipos de CaCÜ3 a dos concentraciones en comparación con películas transparentes y opacificadas con TiÜ2.
También se ensayaron las propiedades de tracción de dichas películas usando el dispositivo Instron según la ASTM D882-02. Como se muestra en la Tabla 4, la comparación entre las cápsulas de HPMC que comprenden 5 o 10% en peso de CaCÜ3 precipitado o encapsulado no muestra una diferencia marcada en las propiedades de tracción porque las películas de HPMC son por naturaleza difíciles de deformar.
Tabla 4: propiedades de tracción de películas de HPMC con diferentes concentraciones de CaCÜ3
A continuación, se formaron cápsulas de HPMC usando una técnica de inmersión en molde convencional resumida aquí: las puntas de inmersión de tamaño 0 se precalientan a alrededor de 73°C, mientras que la composición de inmersión se mantiene a 32°C. Las cápsulas de tamaño 0 se fabrican mediante el procedimiento de inmersión convencional, con puntas precalentadas.
Después de la inmersión, las cápsulas se secan con aire caliente a 602C y 40% de HR durante 30 minutos y a continuación a alrededor de 22°C y 50% de HR, durante alrededor de 20 minutos.
Se comparó la influencia del CaCO3 precipitado y CaCO3 encapsulado sobre la resistencia mecánica cuando se usan al 10% en peso en cápsulas de HPMC y a partir de la evaluación del ensayo del tubo, queda claro que el CaCO3 precipitado es mejor para el rendimiento mecánico (menos cápsulas rotas, véase la Tabla 5).
Tabla 5: comparación del efecto del CaCO3 precipitado frente al encapsulado sobre la resistencia mecánica de las cápsulas a base de HPMC (no según la invención):
La resistencia mecánica de las cápsulas a base de HPMC formadas usando una composición formadora de película que comprende 10% en peso, 7.5% en peso o 6.5% en peso de CaCO3 precipitado (preparada según los protocolos de los Ejemplos 1 y 2) se ensayó subsecuentemente usando el ensayo del tubo (ensayo de impacto interno) como se indica anteriormente (Tabla 6; las cápsulas que comprenden 10% en peso o 7.5% en peso de CaCO3 precipitado no son según la invención).
Tabla 6: comparación del efecto de diferentes concentraciones de CaCO3 en la resistencia mecánica de las cápsulas a base de HPMC:
Con base en dichos resultados, podemos resumir las condiciones para que el carbonato de calcio sea efectivo en cápsulas de HPMC en un intervalo de concentración de entre 3 y 10% en peso de CaCO3 precipitado, lo que da como resultado cápsulas con una opacidad y resistencia mecánica aceptables.
Ejemplo 3: ensayo en películas de gelatina: la composición y el método formadores de película del Ejemplo 1 se usaron para producir películas de gelatina.
La opacidad y la transmitancia de la luz a 650 nm se ensayaron como se explicó anteriormente y los resultados se resumen en la Tabla 7 a continuación. Se obtienen resultados comparables para CaCÜ3 precipitado (PCC como en la Tabla 1 o 2) y CaCÜ3 encapsulado (sólo las cápsulas que comprenden un 5% de CaCO3 precipitado son según la invención).
Tabla 7: opacidad y transmitancia a 650 nm de películas a base de gelatina
Los ensayos de tracción en películas se realizaron como se explicó anteriormente para las películas de HPMC y muestran que las películas con CaCO3 precipitado se puede deformar más que las películas que contienen CaCO3 encapsulado (véase la Tabla 8).
Tabla 8: propiedades de tracción de películas a base de gelatina con diferentes concentraciones de CaCÜ3
Esta composición formadora de película también se puede usar para producir cápsulas a base de gelatina mediante inmersión en molde convencional. En resumen, sumergiendo puntas de molde de acero inoxidable a temperatura ambiente (a alrededor de 22°C) en una disolución de gelatina líquida caliente (por ejemplo, a alrededor de 452C), se forma una película de dimensiones controladas sobre el molde. Después del secado, esto da como resultado mitades de cápsula con un grosor de pared de la envoltura de alrededor de 100 gm.
Ejemplo 4: ensayo a escala industrial
Usando la misma composición formadora de película que en el Ejemplo 2, se fabricaron 550000 cápsulas de HPMC de tamaño 0 y 625000 cápsulas de HPMC de tamaño 1 con una buena calidad y una opacidad aceptable. Los resultados generales del ensayo son por consiguiente muy positivos.
Claims (19)
1. Una composición formadora de cápsulas que comprende:
- un agente formador de película seleccionado del grupo que consiste en: gelatina, pululano, o polímeros basados en celulosa; y
- un agente opacificante en forma de carbonato de calcio precipitado en una cantidad entre 4.5 y 6.5% en peso basado en el peso seco de la formulación formadora de cápsulas.
2. La composición formadora de cápsulas según la reivindicación 1, en la que dicho carbonato de calcio tiene una forma de partícula sustancialmente redonda o prismática.
3. La composición formadora de cápsulas según la reivindicación 1 o 2, en la que dicho CaCO3 tiene una mediana del tamaño de las partículas de entre 0.2 y 2.0 pm.
4. La composición formadora de cápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho agente formador de película es un polímero basado en celulosa seleccionado del grupo que consiste en: metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa o una combinación de los mismos.
5. La composición formadora de cápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho agente formador de película es hidroxipropilmetilcelulosa o gelatina.
6. La composición formadora de cápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho agente formador de película es hidroxipropilmetilcelulosa.
7. La composición formadora de cápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho agente formador de película es gelatina.
8. La composición formadora de cápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho agente formador de película es pululano.
9. La composición formadora de cápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además uno o más aditivos tales como: agentes gelificantes, coadyuvantes de gelificación, modificadores de la viscosidad, coadyuvantes de desespumado, plastificantes, lubricantes, colorantes, disolventes, coadyuvantes de disolución, tensioactivos, dispersantes, solubilizantes, estabilizadores, correctivos, edulcorantes, adsorbentes, adherentes, antisépticos, conservantes, desecantes, sabores, perfumes, antioxidantes, ajustadores de pH, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes de control de liberación.
10. Una cápsula formada a partir de la composición formadora de cápsulas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. La cápsula según la reivindicación 10, que es una cápsula basada en gelatina, pululano o HPMC.
12. Un método para producir cápsulas con transmitancia de luz reducida, que comprende proporcionar la composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y formar cápsulas usando un procedimiento de revestimiento por inmersión.
13. Un método para preparar una composición formadora de película según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las etapas de:
a) preparar una dispersión acuosa de opacificante de carbonato de calcio precipitado mediante mezcla;
b) preparar una formulación formadora de película que comprende uno o más agentes formadores de película seleccionados del grupo de: gelatina, pululano o polímeros basados en celulosa;
c) añadir la dispersión acuosa de la etapa a) a la formulación de la etapa b); y
d) mezclar la dispersión resultante de la etapa c), obteniendo por ello la composición formadora de película, en el que la composición formadora de película comprende entre 4.5 y 6.5% en peso de carbonato de calcio precipitado basado en el peso seco final de la composición formadora de película.
14. El método según la reivindicación 13, en el que la etapa c) se realiza en dos etapas: c1) añadir una parte de la formulación formadora de película de la etapa b) a la dispersión de la etapa a) para formar una suspensión y c2), añadir dicha suspensión a la formulación formadora de película restante.
15. El método según la reivindicación 13 o 14, en el que el agente formador de película comprende gelatina, pululano, HPMCAS o HPMC.
16. El método según la reivindicación 15, en el que el agente formador de película comprende gelatina o HPMC.
17. El método según la reivindicación 15, en el que el agente formador de película comprende gelatina.
18. El método según la reivindicación 15, en el que el agente formador de película comprende HPMC.
19. Un método para preparar cápsulas que comprende las etapas de:
a) preparar una composición formadora de película según el método de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 y
b) producir una cápsula mediante moldeo por inmersión.
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JPS62266060A (ja) * | 1986-05-12 | 1987-11-18 | 信越化学工業株式会社 | 医薬用硬質カプセルの製造方法 |
KR900000254B1 (ko) * | 1986-05-12 | 1990-01-24 | 신에쯔까 가가꾸 고우교우 가부시끼가이샤 | 의약용 경질 캅셀의 제조방법과 그 제조장치 |
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ES2242371T3 (es) * | 1999-11-19 | 2005-11-01 | Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag | Procedimiento para producir un cuerpo moldeado que contiene almidon, masa homogeneizada que contiene almidon y dispostivo para prooducir una capsula blanda. |
JP2002068965A (ja) | 2000-08-31 | 2002-03-08 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 単層糖衣錠及びその製造方法 |
JP4549609B2 (ja) | 2002-04-11 | 2010-09-22 | エスエス製薬株式会社 | 被覆固形催眠製剤 |
US20050214361A1 (en) | 2002-05-09 | 2005-09-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Photostabilized soft capsule |
JP3759949B2 (ja) | 2002-12-17 | 2006-03-29 | 湧永製薬株式会社 | 遮光剤及び皮膜組成物 |
EP1580229A1 (en) | 2004-03-22 | 2005-09-28 | Warner-Lambert Company Llc | Biopolymer compositons and products thereof |
WO2005102291A1 (ja) | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 水溶性活性成分含有シームレスカプセル |
EP1593376A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-09 | Warner-Lambert Company LLC | Improved pullulan capsules |
JP2007284394A (ja) | 2006-04-18 | 2007-11-01 | Toa Yakuhin Kk | 被覆固形製剤 |
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WO2008156027A1 (ja) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Qualicaps Co., Ltd. | 非透明皮膜組成物 |
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CN101961346A (zh) | 2010-10-27 | 2011-02-02 | 南通迈特生物工程有限公司 | 一种自乳化的含有益生元的钙铁锌软胶囊及其制备方法 |
CN102295788A (zh) * | 2011-06-21 | 2011-12-28 | 上海拜瑞曼克生物科技有限公司 | 一种含碳酸钙的薄膜包衣配方及其使用方法和用途 |
CA2870134C (en) | 2012-05-02 | 2020-04-28 | Capsugel France SAS | Aqueous dispersions of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hpmcas) |
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