ES2553604T3 - Composición que comprende goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidón sódico - Google Patents

Composición que comprende goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidón sódico Download PDF

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Abstract

Composición que comprende goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidón sódico y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable, caracterizada por que es una composición de recubrimiento.

Description

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DESCRIPCION
Composicion que comprende goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidon sodico.
El objeto de la presente invencion es una composicion que comprende goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidon sodico y por lo menos un excipiente fisiologicamente aceptable.
Dicha goma laca y/o una sal de la misma segun la presente invencion puede ser acuosa o alcoholica, preferentemente acuosa.
Dicha sal de goma laca segun la presente invencion puede ser una sal de potasio, una sal de amonio o una sal de un aminoacido basico y/o una mezcla de los mismos, en la que dicho aminoacido basico preferentemente se selecciona de entre arginina, lisina, ornitina y/o una mezcla de las mismas.
La composicion segun la presente invencion preferentemente es una composicion de recubrimiento para formulaciones orales solidas, mas preferentemente comprimidos (acidos, neutros, basicos, segun la naturaleza del principio activo y/o nutriceutico, dietetico o complemento alimentario contenido en ellos), capsulas, bolitas ("pellets"), granulados y/o microgranulados.
Dicha composicion de recubrimiento segun la presente invencion preferentemente es una composicion de recubrimiento gastrorresistente.
Segun una forma de realizacion preferida de la presente invencion, dicha composicion puede constituir un sistema listo para la utilizacion para recubrimientos farmaceuticos, dieteticos, nutriceuticos o alimentarios.
Estado de la tecnica
Es conocido que en muchos casos resulta necesario para las formulaciones solidas orales farmaceuticas, dieteticas, nutraceuticas o alimentarios que puedan pasar por el estomago intactas a fin de liberar su contenido en el tracto gastrointestinal. Este es el caso, por ejemplo, cuando el principio activo y/o el complemento nutriceutico, dietetico o alimentario es inactivado por el jugo gastrico o irrita la pared gastrica; con el fin de conseguir que el principio activo y/o el complemento nutriceutico, dietetico o alimentario alcance el intestino en una concentracion que permita que actue localmente o que con el fin de conseguir una mayor absorcion del principio activo y/o complemento nutriceutico, dietetico o alimentario mediante una limitacion del area en el que resulta liberado.
Dicho objetivo puede alcanzarse mediante el recubrimiento de las formulaciones orales solidas farmaceuticas, dieteticas, nutraceuticas o alimentarias con un recubrimiento (enterico) gastrorresistente.
Los recubrimientos entericos comunmente consisten de materiales con caracterfsticas de solubilidad dependiente del pH, pH entre 5 y 7, rapida disolucion en un medio no gastrico, insensibilidad a variaciones de la fuerza ionica y estabilidad durante el almacenamiento.
En la industria farmaceutica los recubrimientos entericos son ampliamente utilizados, con una amplia variedad de materiales entericos como el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), polfmeros o copolfmeros de acrflico o acido metacrflico (por ejemplo Eudragit™), ftalato de acetato de celulosa (CAP) y ftalato de acetato de polivinilo (PVAP). La totalidad de estos materiales entericos ha sido desarrollada para proporcionar un amplio abanico de recubrimientos que son solubles en solventes organicos o en dispersiones acuosas.
Sin embargo, la autorizacion para la utilizacion de dichos materiales en la industria farmaceutica ha requerido numerosos estudios de aplicacion y ensayos rigurosos, utilizando una cantidad de recursos que no resulta viable en el sector alimentario. En consecuencia, estos materiales entericos no estan autorizados para el uso alimentario y no pueden utilizarse legalmente como recubrimientos entericos para formulaciones orales solidas no farmaceuticas, incluyendo los complementos nutriceuticos o dieteticos. Existen muy pocos materiales que puedan utilizarse como recubrimiento enterico en el campo nutriceutico, dietetico o alimentario.
Un ejemplo es la cefna, una prolamina obtenida del mafz que ha sido utilizada en el pasado como material de recubrimiento, pero que presenta propiedades entericas muy pobres, asf como numerosos problemas relacionados con las tecnicas de recubrimiento, los costes y el impacto medioambiental.
Otro ejemplo de un material que puede utilizarse como recubrimiento enterico en el campo nutriceutico, dietetico o alimentario es la goma laca.
La goma laca es una sustancia natural, de naturaleza acida, reconocido como GRAS o "Generally Recognized As Safe" [generalmente reconocido como seguro] por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense. De esta manera resulta adecuada para la utilizacion como recubrimiento para farmacos, nutriceuticos o dieteticos en formulaciones orales solidas, asf como para productos alimentarios.
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La goma laca es el producto purificado de laca, un oligomero resinoso natural con un peso molecular de aproximadamente 1.000 Da, secretado por el insecto parasitario Kerria lacca. Esta constituido de poliesteres, principalmente acido aleurftico, acido shellolico y una pequena cantidad de acidos alifaticos, con composicion variable segun la especie de insecto, asf como el hospedador que los alberga, a partir del cual se consigue la materia prima. Tambien es un conocido agente de formacion de pelfcula, gracias a sus excelentes propiedades filmogenas, su brillo y su baja permeabilidad a los gases y al vapor de agua.
Aunque presenta dichas ventajas, la utilizacion de la goma laca como excipiente farmaceutico, nutriceutico, dietetico o alimentario es menor que la de los polfmeros sinteticos o parcialmente sinteticos (por ejemplo los polimetacrilatos y los derivados de la celulosa).
Lo anterior se debe principalmente a problemas de inestabilidad asociados a la goma laca, que con el tiempo tiende a degenerar, modificando sus propiedades ffsicoqufmicas y perdiendo o incrementando gradualmente las propiedades de gastrorresistencia.
Las pelfculas convencionales de goma laca, preparadas en soluciones alcoholicas, en efecto muestran un endurecimiento progresivo y pronunciado, inducido por un proceso de polimerizacion continua. Ello se traduce tanto en la separacion parcial de la pelfcula de recubrimiento del nucleo que contiene un principio activo y/o un complemento nutriceutico, dietetico o alimentario, como en una perdida de resistencia gastrica y en una menor solubilidad al nivel de los lfquidos intestinales, lo que puede provocar grandes cambios en los perfiles de disolucion del principio activo y/o del complemento nutriceutico, dietetico o alimentario. En efecto, considerando la baja solubilidad en agua de la goma laca y su disolucion a un pH relativamente elevado (aproximadamente 7,3), una reduccion adicional de la solubilidad en los lfquidos intestinales puede provocar una liberacion incompleta del principio activo y/o del complemento nutriceutico, dietetico o alimentario por parte de la forma farmaceutica y/o nutraceutica, dietetica o alimentaria.
Ademas, la permeabilidad incrementada en lfquido gastrico causada por la perdida de resistencia gastrica de la pelfcula de goma laca puede provocar la degradacion de los principios activos y/o complementos nutriceuticos, dieteticos o alimentarios labiles a acidos.
Con el fin de superar dichas limitaciones, se han propuesto formulaciones alternativas en solucion acuosa en las que la goma laca se combina con hidroxidos de metales alcalinos, en particular hidroxido de sodio o amonio.
Aunque dichas pelfculas en solucion acuosa muestran una mejor estabilidad que las pelfculas convencionales en solucion alcoholica, las desventajas debidas al envejecimiento todavfa se encuentran estrechamente asociadas tanto a la calidad de la goma laca utilizada (origen y procedimiento de refinado) como a las caracterfsticas ffsicoqufmicas de los nucleos que deben recubrirse.
Se han estudiado numerosas tecnologfas y formulaciones como posibles soluciones a los problemas relacionados con los agentes de recubrimiento a base de goma laca, aunque incluso mediante la combinacion de estas diferentes tecnicas todavfa no ha resultado posible resolver los problemas existentes sin generar otros nuevos.
El documento US 2007/0071821 describe la asociacion en una sal de goma laca y un alginato para la formulacion de un recubrimiento con propiedades entericas mejoradas, constituido enteramente de materiales autorizados para el uso alimentario. Esta combinacion, aunque resulta ventajosa en terminos de funcionalidad en comparacion con otras sales de goma laca en solucion acuosa, todavfa no supera eficazmente las limitaciones de los recubrimientos a base de goma laca asociadas al envejecimiento del producto.
La solicitud de patente WO 2009/064429 muestra una goma laca que comprende un desintegrante, tal como alginato sodico. La familia de patentes referida al documento US20040103821 describe un agente de recubrimiento de goma laca en solucion acuosa, que comprende un aminoacido basico y/o un fosfato basico. Tambien en este caso, sin embargo, las pelfculas de goma laca obtenidas son relativamente insensibles al pH y se desintegran en dos o tres horas, con independencia de la acidez o basicidad de la solucion, en lugar de comportarse como pelfculas erosionables que se disuelven como funcion del tiempo. En particular, muestran limitaciones relacionadas tanto con la estabilidad como la funcionalidad del recubrimiento asociadas a las caracterfsticas ffsicoqufmicas del material recubierto.
Por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar una composicion aceptada en el campo de los productos farmaceuticos, asf como de los nutriceuticos, dieteticos o alimentos, que presenta una capacidad mejorada de controlar la liberacion y una estabilidad mejorada durante el tiempo.
Descripcion
Se ha descubierto inesperadamente que una composicion que contiene goma laca en combinacion con glicolato de almidon sodico, segun se define en la reivindicacion 1, supera las limitaciones del estado de la tecnica y presenta
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propiedades optimas en terminos de apariencia, dureza, adhesion y estabilidad.
El termino "goma laca", segun la presente invencion, se refiere a un polfmero natural dotado de propiedades termoplasticas, tambien conocido con el nombre E 904.
El glicolato de almidon sodico es una sal sodica obtenida del almidon de la patata, autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) como desintegrante tanto en productos farmaceuticos como alimentarios. Por lo tanto, es un excipiente presente tanto en la lista GRAS en EEUU como en la lista de productos que pueden utilizarse como aditivo alimentario en Europa.
Es conocido en la literatura que el origen del almidon, el tamano de las partfculas, la viscosidad y el grado de sustitucion y de entrecruzamiento presentan una influencia sobre la funcionalidad del glicolato de almidon sodico.
Su funcion principal es ser un superdesintegrante de las formulaciones orales solidas, preferentemente los comprimidos.
El termino "superdesintegrante" segun la presente invencion se refiere a un desintegrante de segunda generacion, caracterizado por una actividad particularmente eficaz.
El mecanismo de accion con el que opera es extraer agua del interior de la forma solida farmaceutica, nutraceutica, dietetica o alimentaria, causando en consecuencia el hinchado y desarrollo de una fuerza de desintegracion en el interior de la forma anteriormente indicada.
La reduccion del pH de la solucion en la que se disuelve, o se dispersa, a valores muy acidos reduce la velocidad y el grado de absorcion del lfquido por el glicolato de almidon sodico y en consecuencia su poder desintegrante.
La figura 1 muestra la diferencia de poder desintegrante como funcion del pH de algunos de los superdesintegrantes mejor conocidos. Del analisis de la figura 1 resulta evidente que el glicolato de almidon sodico es el unico de los desintegrantes seleccionados que presenta un poder desintegrante bajo a pH acido. Por otra parte, muestra un elevado poder desintegrante a pH neutro.
Se ha descubierto inesperadamente que, al anadir goma laca y/o una sal de la misma, el glicolato de almidon sodico forma una composicion resistente a los acidos (por ejemplo en un medio de pH entre 1 y 5) capaz de desintegrarse facilmente tan pronto como las condiciones devienen ligeramente alcalinas (por ejemplo en un medio con un pH de entre 6 y 7), llevando a cabo de esta manera funciones de un excelente excipiente enterico.
La presencia de glicolato de almidon sodico tambien permite estabilizar la goma laca y/o sal de la misma durante el tiempo gracias al hecho de que minimiza su polimerizacion y endurecimiento. De esta manera, las propiedades ffsicoqufmicas de la goma laca y/o de una sal del mismo permanecen estables durante el tiempo, garantizando un perfil mas homogeneo de las caracterfsticas de liberacion del principio activo y/o del complemento nutriceutico, dietetico o alimentario. Ningun otro desintegrante conocido para el uso alimentario, nutriceutico o dietetico permite obtener las mismas ventajas.
De esta manera, el objeto de la presente invencion es una composicion que comprende goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidon sodico y por lo menos un excipiente fisiologicamente aceptable.
La goma laca y/o una sal de la misma segun la presente invencion puede ser acuoso o alcoholico, preferentemente acuoso.
La sal de goma laca segun la presente invencion preferentemente se selecciona de entre una sal de potasio, una sal de amonio o una sal de aminoacido basico y/o una mezcla de los mismos, en donde dicho aminoacido basico preferentemente se selecciona de entre arginina, lisina, ornitina y/o una mezcla de los mismos.
El aminoacido basico mas preferido segun la invencion es la arginina.
La composicion segun la presente invencion preferentemente es una composicion de recubrimiento para formulaciones orales solidas, mas preferentemente una composicion (pelfcula) de recubrimiento gastrorresistente. Las formulaciones orales solidas segun la invencion preferentemente se refieren a comprimidos (acidos, neutros, basicos), capsulas, bolitas, granulados y/o microgranulados.
Dicha composicion muestra una funcionalidad altamente sensible al pH, con independencia de las caracterfsticas ffsicoqufmicas del material recubierto y garantiza la homogeneidad de la gastrorresistencia durante el tiempo.
La composicion que contiene goma laca y/o una sal del mismo y glicolato de almidon sodico de la invencion se desintegra poco en un medio acido y facilmente a pH neutro/alcalino.
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Segun una forma de realizacion preferida de la presente invencion, dicha composicion puede constituir un sistema listo para la utilizacion para recubrimientos farmaceuticos, nutriceuticos, dieteticos o alimentarios.
Un "sistema listo para utilizar" segun la presente invencion se refiere a una mezcla que es lfquida (por ejemplo una solucion) o semisolida (por ejemplo una suspension o dispersion) que puede aplicarse directamente sobre la forma oral solida que debe recubrirse, sin necesidad de reformular la mezcla final.
El glicolato de almidon sodico se encuentra disponible comercialmente como tipo A y tipo B, que difieren en su diferente contenido de sodio. En efecto, el tipo A contiene entre 2,8% y 4,2% en peso de sodio con respecto al peso total, mientras que el tipo B contiene entre 2,0% y 3,4% en peso de sodio con respecto al peso total. El pH de una dispersion acuosa que contiene 3,3% de glicolato de almidon sodico en peso varfa entre 3 y 5, o entre 5,5 y 7,5, segun el tipo utilizado.
En la composicion segun la presente invencion puede utilizarse tanto glicolato de almidon sodico de tipo A como de tipo B y/o una mezcla de ellos.
En la composicion segun la presente invencion el glicolato de almidon sodico preferentemente se utiliza en forma de polvos con una granulometrfa de entre 0,5 y 200 micrometros, mas preferentemente de entre 10 y 50 micrometros.
En las composiciones segun la presente invencion, la goma laca y/o una sal de la misma preferentemente se encuentra contenido en una cantidad de entre 1% y 99% en peso con respecto al peso total, mas preferentemente en una cantidad de entre 50% y 95% en peso con respecto al peso total.
En las composiciones segun la presente invencion, el glicolato de almidon sodico preferentemente se encuentra contenido en una cantidad de entre 0,05% y 70% en peso con respecto al peso total, mas preferentemente en una cantidad de entre 0,1% y 50% en peso con respecto al peso total.
Segun una forma de realizacion preferida de la invencion, la goma laca y/o una sal de la misma y el glicolato de almidon sodico se encuentran presentes en cantidades iguales.
La composicion segun la presente invencion preferentemente se formula en forma de una solucion y/o suspension y/o polvos que deben reconstituirse en agua, mas preferentemente en forma de una suspension acuosa.
La composicion segun la presente invencion tambien puede formularse en forma de una solucion y/o suspension y/o polvos para la reconstitucion en agua, preferentemente en forma de una suspension para espray.
La composicion segun la presente invencion puede contener uno o mas excipientes fisiologicamente aceptables adicionales, preferentemente plastificantes, agentes de suspension o deslizantes y/o diluyentes.
Los plastificantes segun la invencion preferentemente se seleccionan de entre citrato de trietilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, monoestearato de glicerol, polioles, glicerina, aceites vegetales y/o una mezcla de los mismos.
Dichos plastificantes preferentemente se anaden en una cantidad de entre 2% y 50% en peso con respecto al peso total, preferentemente para optimizar la flexibilidad de la composicion.
Los agentes de suspension o deslizantes segun la invencion preferentemente se seleccionan de entre sflice, sflice precipitado, talco y/o una mezcla de los mismos.
Los diluyentes segun la invencion preferentemente se seleccionan de entre talco, dioxido de titanio y/o una mezcla de los mismos.
Un objeto adicional de la presente invencion es un procedimiento para preparar la composicion tal como seh a indicado anteriormente que comprende las etapas de:
a) preparar la solucion de goma laca y/o una sal de la misma, solucion A,
b) preparar la suspension acuosa de glicolato de almidon sodico, suspension B,
c) mezclar la solucion A y la suspension B.
En la preparacion de la solucion A resulta posible utilizar todos los tipos de goma laca conocidos disponibles en el mercado.
Segun la invencion, en la etapa a) la goma laca y/o una sal de la misma se disuelve en un solvente polar, preferentemente un alcohol C1-C4, mas preferentemente metanol, etanol, isopropanol, n-propanol y similares, o agua y/o en una mezcla de los mismos, todavfa mas preferentemente se disuelve en agua.
En una forma de realizacion mas preferida de la presente invencion la goma laca se disuelve en agua en forma de
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sal de amonio, potasio o aminoacido basico.
Preferentemente, dicha etapa a) segun la invencion se lleva a cabo bajo agitacion y/o calentamiento.
El termino "calor" segun la presente invencion se refiere a una temperatura de entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullicion del solvente utilizado.
Segun la invencion, en la etapa c) la goma laca y/o una sal de la misma se anade a la suspension acuosa de glicolato de almidon sodico, suspension B, proporcionando una composicion que, aplicada en cualquier tipo de formulacion oral solida, preferentemente comprimidos (acidos, neutros, basicos), capsulas, bolitas, granulados y/o microgranulados, forma un recubrimiento que se desintegra bajo condiciones ligeramente alcalinas (por ejemplo en un medio con un pH de entre 6 y 7).
En una forma de realizacion preferida de la presente invencion, la goma laca se calienta en agua, bajo agitacion, hasta una temperatura de entre 50°C y 100°C, preferentemente de entre 70°C y 75°C. A continuacion, se anade el aminoacido y la suspension acuosa de glicolato de almidon sodico, obtenida mediante la dispersion de glicolato de almidon sodico en agua. Nuevamente bajo agitacion, la temperatura se lleva a aproximadamente 80°C y se agita nuevamente durante aproximadamente 30 minutos. La solucion obtenida de esta manera a continuacion se enfrfa.
En una forma de realizacion preferida adicional de la presente invencion, dicho procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de entre 50°C y 100°C, preferentemente de entre 50°C y 80°C.
El pH de la mezcla, o uno de los componentes dentro de la mezcla, puede ajustarse y/o seleccionarse para que dicha solucion o suspension sea mas manejable.
La solucion de goma laca y/o de una sal del mismo y glicolato de almidon sodico puede, tras una posible mezcla con uno o mas excipientes adicionales segun la presente invencion, aplicarse sobre formulaciones orales solidas mediante metodos de la tecnica anterior.
Las formas preferidas de aplicacion segun la presente invencion son el recubrimiento de pelfcula en recubridor de bombo y/o el recubrimiento de pelfcula a partir de bolitas y/o el microencapsulado enterico en un lecho fluido y/o la pulverizacion.
Un objeto adicional de la presente invencion es la utilizacion de la composicion que contiene goma laca y/o una de la misma y glicolato de almidon sodico tal como se ha indicado anteriormente para el recubrimiento de formulaciones orales solidas farmaceuticas, nutraceuticas, dieteticas o alimentarias.
El termino "capsula" segun la presente invencion pretende incluir capsulas rfgidas, capsulas blandas, caramelos, pastillas y/o pfldoras.
Un objeto adicional de la presente invencion es una formulacion oral solida recubierta con la composicion que comprende goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidon sodico tal como se ha indicado anteriormente. Preferentemente la formulacion oral solida recubierta segun la invencion es una formulacion gastrorresistente en la que dicha gastrorresistencia la proporciona la composicion de recubrimiento que se ha indicado anteriormente (pelfcula) que contiene goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidon sodico.
La formulacion oral solida segun la invencion preferentemente se refiere a comprimidos (acidos, neutros y basicos), capsulas, bolitas, granulados y/o microgranulados.
La formulacion oral solida farmaceutica, nutriceutica, dietetica o alimentaria recubierta segun la invencion presenta la ventaja de ser estable durante el tiempo y garantizar una liberacion homogenea de principio activo y/o del complemento nutriceutico, dietetico o alimentario.
Por lo tanto, la presencia de la composicion que contiene goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidon sodico conduce a una estabilidad mejorada, a caracterfsticas mejoradas de liberacion y desintegracion de la formulacion oral solida con un recubrimiento de la misma.
La composicion recubierta de la invencion puede contener uno o mas principios activos y/o complementos nutriceuticos, dieteticos o alimentarios y por lo menos un adyuvante fisiologicamente aceptable.
Son ejemplos de principios activos y/o complementos nutriceuticos o dieteticos que pueden recubrirse con la composicion de la presente invencion, por ejemplo, SAMe (S-adenosil-metionina) y/o sus sales fisiologicamente aceptables, lansoprazol, pantoprazol, ibuprofeno, fermentos lacticos, NADH o NAD (nicotinamida adenina dinucleotido), SOD (superoxido dismutasa), nattocinasa, preferentemente SAMe y/o sus sales fisiologicamente aceptables.
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Segun una forma de realizacion preferida, la composicion recubierta de la invencion comprende un nucleo que contiene por lo menos un principio activo y/o un complemento nutriceutico, dietetico o alimentario y por lo menos un adyuvante fisiologicamente aceptable, circundado externamente por la composicion que contiene goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidon sodico tal como se ha indicado anteriormente.
Dicho adyuvante fisiologicamente aceptable preferentemente se selecciona de entre diluyentes, ligantes, desintegrantes, estabilizadores, deslizantes o lubricantes.
Entre dichos diluyentes se incluyen, por ejemplo, lactosa, almidones, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y carbonato de calcio.
Entre dichos ligantes se incluyen, por ejemplo, PVP (polivinilpirrolidona), gelatina, derivados de celulosa (por ejemplo HPMC, CMC, MC), tragacanto, goma arabiga y polietilenglicoles.
Entre dichos desintegrantes se incluyen, por ejemplo, almidon de mafz, celulosa (por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa (CMC), croscarmelosa), alginatos y polivinilpirrolidonas (por ejemplo crospovidona).
Entre dichos estabilizadores se incluyen, por ejemplo, oxido de calcio o magnesio, hidroxido de calcio o magnesio y cloruro de calcio o magnesio.
Entre dichos deslizantes se incluyen, por ejemplo, talco, sflice coloidal y sflice precipitado.
Entre dichos lubricantes se incluyen, por ejemplo, estearatos, acido estearico, talco, cera y otras sustancias grasas.
A partir de los datos experimentales de los ejemplos proporcionados a continuacion, puede apreciarse que los tiempos de desintegracion de las formulaciones segun la presente invencion a pH 6,8 se encuentran dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la edicion actual de USP y que la variacion de la desintegracion a pH 6,8 es constante durante el tiempo despues de conservar las muestras a 40°C durante 6 meses.
Los ejemplos siguientes pretenden explicar con mayor detalle la presente invencion.
Ejemplos
Ensayos de estabilidad de la pelicula gastrorresistente sobre el producto final
Se evaluaron las estabilidades a 40°C y con 75% de humedad relativa (H.R.) (ENSAYO DE ESTRES) y a temperatura ambiente a largo plazo (VIDA DE ALMACENAMIENTO) de las composiciones de los Ejemplos, a partir de las variaciones del tiempo de desintegracion del recubrimiento gastrorresistente objeto de la presente invencion, tanto a pH 1,2 como a pH 6,8, segun lo descrito en la Farmacopea estadounidense (USP), edicion actual.
Ademas, se determino el contenido de agua (K.F.), el contenido de principio activo y el contenido de impurezas totales con el fin de comprobar que los comprimidos no experimentaban variaciones particulares que pudiesen hacer peligrar el ensayo de gastrorresistencia.
Ensayo de estres
Los comprimidos se envasaron en matraces de vidrio tapados y sellados de manera que reprodujesen las condiciones de envasado finales para productos que contienen estos principios activos (en general, paquete blister de aluminio/aluminio).
Las muestras preparadas de esta manera se conservaron durante seis meses en un horno termostatizado a una temperatura de 40±2°C y 75% de H.R.
Las muestras procedentes de diferentes lotes se utilizaron para los comprimidos de los Ejemplos, en los que cada muestra, para cada lote, se muestreo tras 0, 1, 3 y 6 meses.
Vida de almacenamiento
Los comprimidos se envasaron en matraces de vidrio tapados y sellados de manera que reprodujesen las condiciones de envasado finales (en general, paquete blister de aluminio/aluminio).
Las muestras se seleccionaron segun los modos y cantidades indicados para el ensayo de estres y se conservaron en un ambiente termostatizado a una temperatura de 25±2°C y una humedad de 60% H.R.
Las muestras procedentes de un lote se utilizaron para los Ejemplos, en los que cada muestra se muestreo tras 0, 3,
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6 y 12 meses.
La totalidad de las muestras se refiere a la preparacion de un lote de laboratorio estandar de 2,00 kg de comprimidos.
Ejemplo 1: comprimidos de 30 mg de lansoprazol gastrorresistentes
A. Lansoprazol
30,00 mg
B. Celulosa microcristalina
70,00 mg
C. Manitol
80,00 mg
D. Sorbitol
50,00 mg
E. PVP CL
20,00 mg
F. Dioxido de silicio
2,00 mg
G. Acido estearico
10,00 mg
H. Estearato de magnesio
2,00 mg
Peso total del nucleo
264,00 mg
I. Arginina goma laca
30,00 mg
L. glicolato de almidon sodico
6,0 mg
M. Dioxido de titanio
5,00 mg
N. Talco
10,00 mg
O. Citrato de trietilo
5,00 mg
P. Sflice precipitado
2,00 mg
Q. Curcumina
0,050 mg
Peso total de comprimido
322,05 mg
1. Mezcla
El medio de trabajo se acondiciono a una temperatura de 25°C y a una humedad relativa igual a aproximadamente 40% H.R. A continuacion, se transfirio A, B, C, D, E, F, G y H en las cantidades indicadas anteriormente, al mezclador, dejandolos bajo agitacion durante aproximadamente 30 minutos. Al final de esta operacion, la mezcla resultante se transfirio a recipientes secos, controlando todavfa la humedad y la temperatura.
2. Compresion
La compresion final de la mezcla se llevo a cabo a traves de una maquina rotatoria dotada de punzones de tamano y forma adecuados para el peso del nucleo, produciendo comprimidos con una dureza de por lo menos 20 Kp. Los comprimidos producidos presentaban una dureza de entre 20 y 25 Kp.
Friabilidad: < 1,0%; tiempo de desintegracion: < 15 minutos (medido segun el metodo descrito en la U.S.P., edicion actual).
3. Recubrimiento con pelfcula del comprimido
En un recipiente de tamano adecuado se disolvio la goma laca con la base arginina a 60°C, se anadio el glicolato de almidon sodico y se llevo a 80°C hasta obtener una solucion al 20% p/v de la sal arginina-goma laca con glicolato de almidon sodico al 4% en suspension. A continuacion, bajo agitacion constante, se anadio lentamente el citrato de trietilo.
En otro recipiente de acero tambien dotado de agitador, se anadio talco, dioxido de titanio, sflice precipitado y curcumina, en 4,0 l de agua desionizada. La suspension resultante se vertio en la solucion de arginina-goma laca, lavando el recipiente con aproximadamente 1,0 l de agua desionizada, diluyendo despues con 4,0 l adicionales de agua desionizada.
El recubrimiento enterico se llevo a cabo a una temperatura de los nucleos de 45°C y, tras completar el recubrimiento gastrorresistente, se dejo secar durante 10 minutos adicionales todavfa a 45°C. Finalmente resulto necesario esperar hasta que la temperatura bajase a 32-33°C, de manera que pudiese empezarse a vaciar el bombo de recubrimiento, procurando mantener los comprimidos en bolsas adecuadas que eran impermeables a la humedad. Se llevo a cabo la totalidad de los ensayos previstos por las especificaciones de calidad con ellas.
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Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
001 (20/0)
0,55 0,12 30,4 60,00 27,00
001A (40/1)
0,45 0,18 30,2 60,00 28,00
001B (40/3)
0,65 0,16 30,0 60,00 30,00
001C (40/6)
0,44 0,19 30,1 60,00 29,00
014 (20/0)
0,48 0,23 29,9 60,00 25,00
014A (40/1)
0,43 0,22 30,1 60,00 26,00
014B (40/3)
0,56 0,32 29,8 60,00 27,00
014C (40/6)
0,51 0,28 29,7 60,00 28,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 1 muestran que en presencia de glicolato de almidon sodico, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 se encontraban dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 2
Vida de almacenamiento del lote 027: comprimidos de 30 mg de lansoprazol (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 1)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
027 (20/0)
0,33 0,25 30,23 60,00 27,00
027A (25/3)
0,35 0,33 31,21 60,00 27,00
027B (25/6)
0,44 0,38 29,83 60,00 29,00
027C (25/12)
0,54 0,31 29,79 60,00 31,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 2: comprimidos de 30 mg de lansoprazol gastrorresistentes con glicolato de almidon sodico
A. Lansoprazol
30,00 mg
B. Celulosa microcristalina
70,00 mg
C. Manitol
80,00 mg
D. Sorbitol
50,00 mg
E. PVP CL
20,00 mg
F. Dioxido de silicio
2,00 mg
G. Acido estearico
10,00 mg
E. Estearato de magnesio
2,00 mg
Peso total del nucleo
264,00 mg
F. Arginina goma laca
30,00 mg
G. Dioxido de titanio
5,00 mg
H. Talco
10,00 mg
I. Citrato de trietilo
5,00 mg
L. Sflice precipitado
2,00 mg
M. Curcumina
0,050 mg
Peso total de comprimido
316,05 mg
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Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
002 (20/0)
0,59 0,23 30,32 60,00 44,00
002A (40/1)
0,55 0,18 30,64 60,00 53,00
002B (40/3)
0,61 0,26 30,15 60,00 63,00
002C (40/6)
0,74 0,27 29,71 60,00 69,00
015 (20/0)
0,66 0,28 30,56 60,00 47,00
015A (40/1)
0,61 0,23 30,99 60,00 58,00
015B (40/3)
0,67 0,29 30,43 60,00 65,00
015C (40/6)
0,73 0,37 30,03 60,00 79,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 2 muestran que en presencia de glicolato de almidon sodico, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 (segun la USP, edicion actual) eran considerablemente mayores en el tiempo cero y que la variacion del mismo, nuevamente a pH 6,8, no era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 4
Vida de almacenamiento del lote 028: comprimidos de 30 mg de lansoprazol con glicolato de almidon sodico (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 2)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
028 (20/0)
0,54 0,38 31,34 60,00 46,00
028A (25/3)
0,51 0,29 31,23 60,00 50,00
028B (25/6)
0,56 0,34 30,21 60,00 55,00
028C (25/12)
0,69 0,39 29,67 60,00 69,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 3: comprimidos de 40,0 mg de pantoprazol sodico gastrorresistentes
A. Pantoprazol sodico
40,00 mg
C. Maltodextrina
70,00 mg
D. Manitol
50,00 mg
E. Dihidrato de sulfato de calcio
40,00 mg
F. Dihidrato de fosfato de calcio
40,00 mg
G. Estearato de magnesio
20,00 mg
H. Acido malico seco
80,00 mg
I. Acido estearico
40,00 mg
Peso total del nucleo
380,00 mg
L. Arginina goma laca
30,00 mg
M. glicolato de almidon sodico
6,00 mg
N. Dioxido de titanio
5,00 mg
O. Talco
10,00 mg
P. Citrato de trietilo
5,00 mg
Q. Sflice precipitado
2,00 mg
R. Tartrazina
0,050 mg
Peso total de comprimido
438,05 mg
Los comprimidos se prepararon segun los modos descritos en el Ejemplo 1, utilizando los componentes y las cantidades indicadas anteriormente.
Los nucleos, debido a la presencia de acido malico, se caracterizaban porque presentaban un pH acido, permitiendo someter a ensayo el comportamiento de las pelfculas de este tipo.
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
003 (20/0)
0,67 0,42 41,53 60,00 25,00
003A (40/1)
0,85 0,38 41,25 60,00 26,00
003B (40/3)
0,65 0,46 40,04 60,00 31,00
003C (40/6)
0,84 0,59 40,11 60,00 28,00
016 (20/0)
076 0,51 40,59 60,00 26,00
016A (40/1)
0,88 0,45 41,02 60,00 28,00
016B (40/3)
0,79 0,48 40,34 60,00 32,00
016C (40/6)
0,83 0,62 40,22 60,00 30,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 5 muestran que, para los comprimidos con nucleos acidos recubiertos con pelfcula en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 se encontraban 10 dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 6 15
Vida de almacenamiento del lote 029: comprimidos de 40 mg de pantoprazol sodico (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 3)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
029 (20/0)
0,45 0,65 40,00 60,00 24,00
029A (25/3)
0,67 0,44 40,42 60,00 25,00
029B (25/6)
0,72 0,58 39,94 60,00 28,00
029C (25/12)
0,88 0,68 39,72 60,00 28,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
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Ejemplo 4: comprimidos de 40,0 mg de pantoprazol sodico gastrorresistentes con glicolato de almidon sodico
A. Pantoprazol sodico
40,00 mg
C. Maltodextrina
70,00 mg
D. Manitol
50,00 mg
E. Dihidrato de sulfato de calcio
40,00 mg
F. Dihidrato de fosfato de calcio
40,00 mg
G. Estearato de magnesio
20,00 mg
H. Acido malico
80,00 mg
I. Acido estearico
40,00 mg
Peso total del nucleo
380,00 mg
L. Arginina goma laca
30,00 mg
M. Dioxido de titanio
5,00 mg
N. Talco
10,00 mg
O. Citrato de trietilo
5,00 mg
P. Sflice precipitado
2,00 mg
Q. Tartrazina
0,050 mg
Peso total de comprimido
432,05 mg
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
004 (20/0)
0,44 0,54 40,63 60,00 45,00
004A (40/1)
0,65 0,32 39,35 60,00 56,00
004B (40/3)
0,59 0,56 41,04 60,00 65,00
004C (40/6)
0,76 0,63 39,71 60,00 68,00
017 (20/0)
0,39 0,65 41,33 60,00 50,00
017A (40/1)
0,58 0,55 40,00 60,00 62,00
017B (40/3)
0,53 0,62 40,24 60,00 68,00
017C (40/6)
0,64 0,68 39,00 60,00 76,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 7 muestran que, para los comprimidos con nucleos acidos recubiertos con pelfcula en ausencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula de recubrimiento, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 eran 10 considerablemente mas largos (segun la USP, edicion actual) en el tiempo cero y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, no era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 8 15
Vida de almacenamiento del lote 030: comprimidos de 40 mg de pantoprazol sodico (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 4)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
030 (20/0)
0,46 0,52 41,09 60,00 52,00
030A (25/3)
0,44 0,44 40,75 60,00 57,00
030B (25/6)
0,65 0,61 40,74 60,00 58,00
030C (25/12)
0,69 0,63 39,69 60,00 69,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
20
Ejemplo 5: comprimidos de 40,0 mg de pantoprazol sodico gastrorresistentes con crospovidona (Kollidon CL)
A. Pantoprazol sodico
40,00 mg
C. Maltodextrina
70,00 mg
D. Manitol
50,00 mg
E. Dihidrato de sulfato de calcio
40,00 mg
F. Dihidrato de fosfato de calcio
40,00 mg
G. Estearato de magnesio
20,00 mg
H. Acido malico
80,00 mg
I. Acido estearico
40,00 mg
Peso total del nucleo
380,00 mg
L. Arginina goma laca
30,00 mg
M. Crospovidona (Kollidon CL)
6,0 mg
N. Dioxido de titanio
5,00 mg
O. Talco
10,00 mg
P. Citrato de trietilo
5,00 mg
Q. Sflice precipitado
2,00 mg
R. Tartrazina amarilla
0,050 mg
Peso total de comprimido
438,05 mg
5
10
15
20
25
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
005 (20/0)
0,65 0,49 41,54 34,00 —
005A (40/1)
0,55 0,37 40,76 45,00 —
005B (40/3)
0,53 0,46 40,14 37,00 —
005C (40/6)
0,69 0,58 40,51 29,00 —
018 (20/0)
0,58 0,52 40,43 42,00 —
018A (40/1)
0,53 0,67 40,78 55,00 —
018B (40/3)
0,69 0,61 39,98 47,00 —
018C (40/6)
0,71 0,64 40,11 49,00 —
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 9 muestran que los comprimidos acidos con recubrimiento de pelfcula en presencia crospovidona (Kollidon CL) en la pelfcula de recubrimiento en sustitucion del glicolato de almidon sodico como superdesintegrante alternativo, no pasaban el ensayo de resistencia a acidos de por lo menos una hora en medio acido a pH 1,2 segun la USP, edicion actual. En efecto, se cancelo el ensayo de desintegracion a pH 6,8.
Tabla 10
Vida de almacenamiento del lote 031: comprimidos de 40 mg de pantoprazol sodico (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 5)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
031 (20/0)
0,34 0,44 39,87 32,00 —
031A (25/3)
0,45 0,66 40,32 43,00 —
031B (25/6)
0,53 0,72 39,99 45,00 —
031C (25/12)
0,67 0,66 39,71 41,00 —
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 6: comprimidos de 200 mg de ibuprofeno gastrorresistentes
A. Pantoprazol sodico
200,00 mg
B. Oxido de magnesio
70,00 mg
C. Hidroxido de magnesio
100,00 mg
D. Xilitol
50,00 mg
E. Carbonato de calcio
100,00 mg
F. Celulosa microcristalina
60,00 mg
G. Estearato de magnesio
20,00 mg
H. Acido estearico
40,00 mg
Peso total del nucleo
570,00 mg
I. Arginina goma laca
30,00 mg
L. glicolato de almidon sodico
6,0 mg
M. Dioxido de titanio
5,00 mg
N. Talco
10,00 mg
O. Citrato de trietilo
5,00 mg
P. Sflice precipitado
2,00 mg
Q. Tartrazina amarilla
0,050 mg
Peso total de comprimido
628,05 mg
Los nucleos, debido a la presencia de oxidos y carbonato, se caracterizaban porque presentaban un pH basico, de manera que se sometiese a ensayo el comportamiento de la pelfcula sobre este tipo de nucleos.
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
006 (20/0)
0,78 0,76 210,24 60,00 25,00
006A (40/1)
0,87 0,87 211,22 60,00 24,00
006B (40/3)
0,98 0,96 209,21 60,00 27,00
006C (40/6)
0,99 0,88 208,99 60,00 24,00
019 (20/0)
0,67 0,88 208,09 60,00 24,00
019A (40/1)
0,76 1,09 207,34 60,00 24,00
019B (40/3)
0,86 0,96 206,71 60,00 26,00
019C (40/6)
0,87 1,08 207,12 60,00 27,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 11 muestran que en los comprimidos con nucleos recubiertos con pelfcula base en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 se encontraban dentro de las 10 especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo tras conservar las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 12 15
Vida de almacenamiento del lote 032: comprimidos de 200 mg de ibuprofeno (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 6)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
032 (20/0)
0,54 0,76 209,19 60,00 25,00
032A (25/3)
0,66 1,00 208,36 60,00 29,00
032B (25/6)
0,73 0,94 207,95 60,00 29,00
032C (25/12)
0,79 1,12 206,42 60,00 34,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
20
Ejemplo 7: comprimidos de 200 mg de ibuprofeno gastrorresistentes sin glicolato de almidon sodico
A. Ibuprofeno
200,00 mg
B. Oxido de magnesio
70,00 mg
C. Hidroxido de magnesio
100,00 mg
D. Xilitol
50,00 mg
E. Carbonato de calcio
100,00 mg
F. Celulosa microcristalina
60,00 mg
G. Estearato de magnesio
20,00 mg
H. Acido estearico
40,00 mg
Peso total del nucleo
570,00 mg
I. Arginina goma laca
30,00 mg
L. Dioxido de titanio
5,00 mg
M. Talco
10,00 mg
N. Citrato de trietilo
5,00 mg
O. Sflice precipitado
2,00 mg
P. Tartrazina amarilla
0,050 mg
Peso total de comprimido
622,05 mg
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
007 (20/0)
0,65 0,54 211,34 60,00 48,00
007A (40/1)
0,85 0,78 209,54 60,00 57,00
007B (40/3)
0,89 0,87 208,27 60,00 66,00
007C (40/6)
0,88 0,78 209,19 60,00 73,00
020 (20/0)
0,54 0,65 208,34 60,00 52,00
020A (40/1)
0,76 0,68 207,11 60,00 62,00
020B (40/3)
0,79 0,78 207,00 60,00 73,00
020C (40/6)
0,82 0,82 206,02 60,00 78,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 13 muestran que los comprimidos con nucleos recubiertos con pelfcula base en ausencia de 10 glicolato de almidon sodico en la pelfcula de recubrimiento presentaban tiempos de desintegracion considerablemente mas largos a pH 6,8 (segun la USP, edicion actual) en el tiempo cero, y que la variacion de los mismos nuevamente a pH 6,8 no era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
15 Tabla 14
Vida de almacenamiento del lote 033: comprimidos de 200 mg de ibuprofeno (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 7)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
033 (20/0)
0,79 0,59 208,00 60,00 50,00
033A (25/3)
0,72 0,76 207,87 60,00 54,00
033B (25/6)
0,89 0,72 207,32 60,00 63,00
033C (25/12)
0,98 0,89 206,99 60,00 68,00
20 1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 8: comprimidos gastrorresistentes de 1.000 mg de fermentos lacticos
A. Fermentos lacticos
1.000,00 mg
B. Celulosa microcristalina
70,00 mg
C. Behenato de glicerol
100,00 mg
D. Dihidrato de fosfato de calcio
150,00 mg
E. Estearato de magnesio
20,00 mg
F. Acido estearico
40,00 mg
G. Acido graso hidrogenado
40,00 mg
Peso total del nucleo
1.420,00 mg
H. Arginina goma laca
30,00 mg
I. glicolato de almidon sodico
6,00 mg
L. Dioxido de titanio
5,00 mg
M. Talco
10,00 mg
N. Citrato de trietilo
5,00 mg
O. Sflice precipitado
2,00 mg
P. Tartrazina amarilla
0,050 mg
Peso total de comprimido
1.478,05 mg
10
15
20
Ensayo de estres de los lotes 008 cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 8)
y 021: comprimidos de 1.000 mg de fermentos lacticos (composicion
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
008 (20/0)
0,35 3,54 5,00 ml 60,00 28,00
008A (40/1)
0,23 12,78 2,00 ml 60,00 27,00
008B (40/3)
0,19 24,87 0,5 ml 60,00 26,00
008C (40/6)
0,18 35,78 0,1 ml 60,00 29,00
021 (20/0)
0,40 3,21 5,60 ml 60,00 30,00
021A (40/1)
0,37 14,09 2,30 ml 60,00 24,00
021B (40/3)
0,39 25,98 0,73 ml 60,00 27,00
021C (40/6)
0,42 37,45 0,23 ml 60,00 32,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 15 muestran que para los comprimidos de fermentos lacticos recubiertas con pelfcula en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 se encontraban dentro de las especificaciones segun la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion nuevamente a pH 6,8 no era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 16
Vida de almacenamiento del lote 034: comprimidos de 1.000 mg de fermentos lacticos (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 8)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
034 (20/0)
0,36 4,67 5,80 ml 60,00 29,00
034A (25/3)
0,65 6,45 4,80 ml 60,00 28,00
034B (25/6)
0,46 7,76 3,90 ml 60,00 32,00
034C (25/12)
0,59 13,03 3,60 ml 60,00 33,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 9: comprimidos gastrorresistentes de 1.000 mg de fermentos lacticos sin glicolato de almidon sodico
A. Fermentos lacticos vivos
1.000,00 mg
B. Celulosa microcristalina
70,00 mg
C. Behenato de glicerol
100,00 mg
D. Dihidrato de fosfato de calcio
150,00 mg
E. Estearato de magnesio
20,00 mg
F. Acido estearico
40,00 mg
G. Acido graso hidrogenado
40,00 mg
Peso total del nucleo
1.420,00 mg
H. Arginina goma laca
30,00 mg
I. Dioxido de titanio
5,00 mg
L. Talco
10,00 mg
M. Citrato de trietilo
5,00 mg
N. Sflice precipitado
2,00 mg
O. Tartrazina amarilla
0,050 mg
Peso total de comprimido
1.518,05 mg
10
15
20
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
009 (20/0)
0,43 3,78 5,00 ml 60,00 38,00
009A (40/1)
0,33 15,78 2,30 ml 60,00 48,00
009B (40/3)
0,34 27,17 0,6 ml 60,00 56,00
009C (40/6)
0,22 37,79 0,2 ml 60,00 69,00
022 (20/0)
0,56 4,89 5,50 ml 60,00 45,00
022A (40/1)
0,49 15,81 2,98 ml 60,00 58,00
022B (40/3)
0,52 30,56 0,78 ml 60,00 69,00
022C (40/6)
0,44 40,52 0,45 ml 60,00 76,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 17 muestran que los comprimidos de fermentos lacticos con recubrimiento de pelfcula en ausencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula presentan tiempos de desintegracion considerablemente mas largos a pH 6,8 (segun la USP, edicion actual) en el tiempo cero, y que la variacion de la misma nuevamente a pH 6,8 no es constante en el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 18
Vida de almacenamiento del lote 035: comprimidos de 1.000 mg de fermentos lacticos sin glicolato de almidon sodico (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 9)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
035 (20/0)
0,45 4,34 5,50 ml 60,00 46,00
035A (25/3)
0,43 7,23 4,98 ml 60,00 48,00
035B (25/6)
0,62 9,45 4,29 ml 60,00 59,00
035C (25/12)
0,63 14,23 3,75 ml 60,00 64,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 10: comprimido gastrorresistente de 11,0 mg de NADH
DESCRIPCION DE LOS COMPONENTES
CANTIDAD EN CADA COMPRIMIDO
Principio activo
A) NADH
mg 11,0
B) Celulosa microcristalina
mg 7,00
C) Sorbitol
mg 26,0
D) Behenato de glicerol
mg 2,00
E) Oxido de magnesio
mg 8,00
F) Estearato de magnesio
mg 0,50
G) Carbonato de calcio
mg 1,00
Peso del nucleo
mg 55,50
H) Arginina goma laca
mg 2,00
I) glicolato de almidon sodico
mg 0,20
L) Dioxido de titanio
mg 0,10
M) Sflice coloidal, anhidro
mg 0,20
N) Talco
mg 0,20
O) Citrato de trietilo
mg 0,15
Peso total de los comprimidos recubiertos
mg 58,35
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
010 (20/0)
3,40 1,41 10,43 60,00 28,00
010A (40/1)
3,19 2,03 10,98 60,00 28,00
010B (40/3)
3,44 2,43 9,21 60,00 26,00
010C (40/6)
2,93 3,61 9,21 60,00 29,00
023 (20/0)
3,89 1,09 10,87 60,00 23,00
023A (40/1)
4,19 1,93 9,98 60,00 25,00
023B (40/3)
3,87 2,04 9,00 60,00 29,00
023C (40/6)
3,91 3,32 8,95 60,00 28,00
1Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 19 muestran que, para los comprimidos de 11 mg de NADH recubiertos de pelfcula en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 se encontraban 10 dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 20 15
Vida de almacenamiento del lote 036: comprimidos de 11,0 mg de NADH (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 10)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
036 (20/0)
3,65 1,65 10,47 60,00 26,00
036A (25/3)
4,57 2,09 10,08 60,00 29,00
036B (25/6)
4,77 2,14 9,89 60,00 29,00
036C (25/12)
4,21 2,67 8,56 60,00 30,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
20
Ejemplo 11: comprimidos gastrorresistentes de 5,5 mg de NADH
DESCRIPCION DE LOS COMPONENTES
CANTIDAD EN CADA CPR
Principio activo
A) NADH
mg 5,50
B) Celulosa microcristalina
mg 7,00
C) Sorbitol
mg 20,0
D) Behenato de glicerol
mg 2,00
E) Oxido de magnesio
mg 14,00
F) Estearato de magnesio
mg 0,50
G) Carbonato de calcio
mg 1,00
Peso del nucleo
mg 50,00
H) Arginina-goma laca
mg 2,00
I) glicolato de almidon sodico
mg 0,20
L) Dioxido de titanio
mg 0,10
M) Sflice coloidal, anhidro
mg 0,20
N) Talco
mg 0,20
O) Citrato de trietilo
mg 0,15
Peso total de los comprimidos recubiertos
mg 52,85
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
011 (20/0)
3,77 2,11 5,43 60,00 32,00
011A (40/1)
4,19 2,53 5,18 60,00 34,00
011B (40/3)
4,34 2,99 4,56 60,00 29,00
011C (40/6)
3,99 3,91 4,06 60,00 31,00
024 (20/0)
3,43 2,43 5,32 60,00 30,00
024A (40/1)
4,78 2,87 4,98 60,00 31,00
024B (40/3)
6,09 3,43 4,32 60,00 27,00
024C (40/6)
5,32 3,76 4,26 60,00 32,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 21 muestran que, para los comprimidos de NADH con recubrimiento de pelfcula de dosis diferente a 5,5 mg en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 10 se encontraban dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 22 15
Vida de almacenamiento del lote 037: comprimidos de 5,5 mg de NADH (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 11)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
037 (20/0)
3,87 2,09 5,12 60,00 31,00
037A (25/3)
3,99 2,03 5,00 60,00 35,00
037B (25/6)
4,11 2,67 4,78 60,00 29,00
037C (25/12)
4,89 2,98 4,66 60,00 33,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
20
Ejemplo 12: comprimidos gastrorresistentes de 11,0 mg de NADH/comprimido
DESCRIPCION DE LOS COMPONENTES
CANTIDAD EN CADA COMPRIMIDO
Principio activo
A) NADH
mg 11,00
B) Celulosa microcristalina
mg 7,00
C) Sorbitol
mg 26,0
D) Behenato de glicerol
mg 2,00
E) Oxido de magnesio
mg 8,00
F) Estearato de magnesio
mg 0,50
G) Carbonato de calcio
mg 1,00
Peso del nucleo
mg 55,50
H) Arginina-goma laca
mg 2,00
I) Dioxido de titanio
mg 0,10
L) Sflice coloidal, anhidro
mg 0,20
M) Talco
mg 0,20
N) Citrato de trietilo
mg 0,15
Peso total de los comprimidos recubiertos
mg 58,35
10
15
20
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
012 (20/0)
3,89 1,71 10,78 60,00 43,00
012A (40/1)
3,90 2,53 10,12 60,00 47,00
012B (40/3)
4,21 2,87 9,45 60,00 59,00
012C (40/6)
3,93 3,89 9,09 60,00 67,00
025 (20/0)
4,42 1,21 10,28 60,00 49,00
025A (40/1)
4,23 2,98 10,00 60,00 53,00
025B (40/3)
4,76 3,56 9,21 60,00 66,00
025C (40/6)
4,02 4,82 9,00 60,00 72,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 23 muestran que los comprimidos de 11 mg de NADH con recubrimiento de pelfcula en ausencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula presentaban tiempos de desintegracion considerablemente mas largos a pH 6,8 (segun la USP, edicion actual) en el tiempo cero, y que la variacion de los mismos, nuevamente a pH 6,8, no era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 24
Vida de almacenamiento del lote 038: comprimidos de 11,0 mg de NADH sin glicolato de almidon sodico (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 12)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
038 (20/0)
3,93 1,11 10,13 60,00 45,00
038A (25/3)
4,03 2,18 10,01 60,00 49,00
038B (25/6)
4,45 2,53 9,71 60,00 56,00
038C (25/12)
4,92 2,84 9,54 60,00 62,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 13: comprimidos gastrorresistentes de 5,5 mg de NADH
DESCRIPCION DE LOS COMPONENTES
CANTIDAD EN CADA COMPRIMIDO
Principio activo
A) NADH
mg 5,50
B) Celulosa microcristalina
mg 7,00
C) Sorbitol
mg 20,0
D) Behenato de glicerol
mg 2,00
E) Oxido de magnesio
mg 14,00
F) Estearato de magnesio
mg 0,50
G) Carbonato de calcio
mg 1,00
Peso del nucleo
mg 50,00
H) Arginina-goma laca
mg 2,00
I) Dioxido de titanio
mg 0,10
L) Sflice coloidal, anhidro
mg 0,20
M) Talco
mg 0,20
N) Citrato de trietilo
mg 0,15
Peso total de los comprimidos recubiertos
mg 52,85
5
10
15
20
25
30
35
40
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
013 (20/0)
3,97 2,00 5,13 60,00 42,00
013A (40/1)
4,01 2,33 5,48 60,00 54,00
013B (40/3)
4,24 2,59 4,34 60,00 69,00
013C (40/6)
3,66 3,81 4,16 60,00 71,00
026 (20/0)
4,54 2,54 5,32 60,00 51,00
026A (40/1)
4,32 3,65 4,99 60,00 62,00
026B (40/3)
4,67 3,09 4,54 60,00 71,00
026C (40/6)
5,17 3,41 4,08 60,00 78,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 25 muestran que los comprimidos de 5,5 mg de NADH con recubrimiento de pelfcula en ausencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula presentaban tiempos de desintegracion considerablemente mas largos a pH 6,8 (segun la USP, edicion actual) en el tiempo cero, y que la variacion de los mismos, nuevamente a pH 6,8, no era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 26
Vida de almacenamiento del lote 039: comprimidos de 5,5 mg de NADH sin glicolato de almidon sodico (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 13)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
039 (20/0)
3,98 1,94 5,19 60,00 50,00
039A (25/3)
4,62 2,45 5,34 60,00 57,00
039B (25/6)
4,27 2,89 4,84 60,00 60,00
039C (25/12)
4,89 3,04 4,68 60,00 64,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
A partir de los datos de estabilidad a 40°C y con 75% de H.R. (ensayo de estres) y de los datos de estabilidad a 25°C y con 60% de H.R. (vida de almacenamiento), resulta posible observar que todos los lotes examinados que presentan glicolato de almidon sodico en la pelfcula de recubrimiento presentan tiempos de desintegracion considerablemente mas cortos en el tiempo cero que aquellos sin glicolato de almidon sodico.
Tras seis meses, las muestras con glicolato de almidon sodico no habfan experimentado una diferencia en el ensayo de desintegracion evaluado como tiempo de desintegracion a pH 6,8. Por otra parte, tras seis meses las muestras sin glicolato de almidon sodico habfan experimentado una diferencia sustancial en el ensayo de desintegracion evaluado como tiempo de desintegracion a pH 6,8.
La muestra que contenfa un superdesintegrante diferente no paso el ensayo a pH acido debido al comportamiento diferente que presentaba con respecto al glicolato de almidon sodico.
Ademas, a partir de la estabilidad a 25°C y con 60% de H.R. (vida de almacenamiento), puede observarse que tras doce meses las muestras con glicolato de almidon sodico no habfan experimentado una diferencia en el ensayo de desintegracion evaluado como tiempo de desintegracion a pH 6,8, mientras que, por otra parte, tras doce meses, las muestras sin glicolato de almidon sodico habfan experimentado una diferencia sustancial en el ensayo de desintegracion evaluado como tiempo de desintegracion a pH 6,8.
La muestra que contenfa un superdesintegrante diferente no paso el ensayo a pH acido debido al comportamiento diferente que presentaba con respecto al glicolato de almidon sodico.
Ejemplo 14: capsulas de tipo 0 gastrorresistentes de 200 mg de ibuprofeno
A. Ibuprofeno
200,00 mg
B. Manitol
70,00 mg
C. Maltodextrina
100,0 mg
D. Xilitol
50,00 mg
E. Celulosa microcristalina
60,00 mg
F. Estearato de magnesio
20,00 mg
G. Acido estearico
40,00 mg
Peso del nucleo
470,00 mg
H. Arginina-goma laca
30,00 mg
I. glicolato de almidon sodico
6,00 mg
L. Dioxido de titanio
5,00 mg
M. Talco
10,00 mg
N. Citrato de trietilo
5,00 mg
O. Sflice precipitado
2,00 mg
P. Tartrazina amarilla
0,050 mg
Peso total del comprimido
528,05 mg
Tabla 27 5
Ensayo de estres de los lotes 040 y 041: capsulas de 200 mg de ibuprofeno (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 14)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cpr) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
040 (20/0)
0,34 0,88 209,56 60,00 29,00
040A (40/1)
0,43 0,98 209,00 60,00 27,00
040B (40/3)
0,54 0,93 208,92 60,00 28,00
040C (40/6)
0,65 0,76 208,69 60,00 28,00
041 (20/0)
0,44 0,70 208,99 60,00 29,00
041A (40/1)
0,55 0,99 208,94 60,00 28,00
041B (40/3)
0,51 0,95 209,32 60,00 29,00
041C (40/6)
0,49 0,88 208,82 60,00 30,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
10
Los datos en la Tabla 27 muestran que en las capsulas con pelfculas en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 se encontraban dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
15
Tabla 28
Vida de almacenamiento del lote 042: capsulas de 200 mg de ibuprofeno (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 14)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Contenido (mg/cpr) Resistente a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
042 (20/0)
0,66 0,88 208,68 60,00 29,00
042A (25/3)
0,73 1,12 208,96 60,00 24,00
042B (25/6)
0,62 0,98 208,21 60,00 26,00
042C (25/12)
0,59 1,09 207,92 60,00 32,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 15: capsulas gastrorresistentes de 200 mg de ibuprofeno sin glicolato de almidon sodico
A. Ibuprofeno
200,00 mg
B. Manitol
70,00 mg
C. Maltodextrina
100,0 mg
D. Xilitol
50,00 mg
E. Celulosa microcristalina
60,00 mg
F. Estearato de magnesio G. Acido estearico
20.00 mg 40.00 mg
Peso del nucleo
470,00 mg
H. Arginina-goma laca
30,00 mg
I. Dioxido de titanio
5,00 mg
L. Talco
10,00 mg
M. Citrato de trietilo
5,00 mg
N. Sflice precipitado
2,00 mg
O. Tartrazina amarilla
0,050 mg
Peso total del comprimido
522,05 mg
Tabla 29
Ensayo de estres de los lotes 043 y 044: capsulas de 200 mg de ibuprofeno (composicion cualitativa/cuantitativa del 5 Ejemplo 15)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cpr) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
043 (20/0)
0,49 0,34 210,54 60,00 49,00
043A (40/1)
0,43 0,33 209,98 60,00 58,00
043B (40/3)
0,55 0,45 209,87 60,00 73,00
043C (40/6)
0,36 0,68 208,87 60,00 83,00
044 (20/0)
0,65 0,43 209,67 60,00 59,00
044A (40/1)
0,43 0,44 209,13 60,00 72,00
044B (40/3)
0,34 0,54 209,07 60,00 78,00
044C (40/6)
0,23 0,62 208,32 60,00 88,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 29 muestran que las capsulas con recubrimiento de pelfcula en ausencia de glicolato de 10 almidon sodico en la pelfcula de recubrimiento presentan tiempos de desintegracion considerablemente mas largos a pH 6,8 (segun la uSp, edicion actual) en el tiempo cero, y que la variacion de los mismos, nuevamente a pH 6,8, no es constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 30 15
Vida de almacenamiento del lote 045: capsulas de 200 mg de ibuprofeno (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 15)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cpr) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
045 (20/0)
0,45 0,69 209,34 60,00 54,00
045A (25/3)
0,44 0,56 209,02 60,00 57,00
045B (25/6)
0,36 0,62 208,90 60,00 73,00
045C (25/12)
0,28 0,78 208,99 60,00 88,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
20
Ejemplo 16: comprimidos gastrorresistentes de 400 mg de IONE SAMe/Cpr
A. p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe
830,00 mg
B. Manitol
42,00 mg
C. Sflice (Aerosil®)
2,0 mg
D. Celulosa microcristalina 112 anhidra
114,00 mg
E. Estearato de magnesio vegetal
12,00 mg
Peso del nucleo
1.000,00 mg
F. Arginina Shellac®
21,00 mg
G. Dioxido de titanio
2,62 mg
H. Talco
7,87 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
I. Citrato de trietilo
7,87 mg
L. glicolato de almidon sodico (explotab)
1,50 mg
M. Silice (Aerosil®)
2,62 mg
Peso total del comprimido
1.043,48 mg
Produccion de los nucleos:
1.1 Mezcla
El medio de trabajo se acondiciono a una temperatura de 20°C y a una humedad relativa (H.R.) de aproximadamente 20%. A continuacion, se transfirieron A, B, C, D y E en las cantidades indicadas en el Ejemplo 16 al mezclador biconico "Viani", dejandolo bajo agitacion durante aproximadamente 30 minutos. Al final de esta operacion, la mezcla resultante se transfirio a recipientes secos, controlando simultaneamente la humedad y la temperatura.
A continuacion, se lleva a cabo la compresion directa de la mezcla de polvos en un aparato rotatorio dotado de punzones oblongos de 19,0x8,8 mm, ajustando el peso a 1.050 mg/cpr y la fuerza de compresion a aproximadamente 35 kP. Los comprimidos producidos presentaban una dureza de entre 33 y 37 kP.
Friabilidad: < 1,0%; tiempo de desintegracion: < 15 minutos (medido segun el metodo descrito en la USP, edicion actual).
Humedad segun K.F. < 1,5%.
Se llevaron a cabo ensayos de estabilidad con los nucleos no recubiertos unicamente a 40°C y con 75% de H.R. durante seis meses y para un unico lote, ya que no eran un producto acabado. Las muestras se conservaron en matraces de vidrio tapados y sellados para simular el envasado final (paquete blister de alu/alu).
Tabla 31
Lote 001: nucleos ionicos/de cpr no recubiertos de 400 mg (Ejemplo 16)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales2(%) SAMe3 S,S (%)
001 (20/0)
1,17 0,54 408,45 82,03
001A (40/1)
1,28 0,67 406,97 78,12
001B (40/3)
1,29 1,49 400,22 70,84
001C (40/6)
1,33 2,58 399,54 66,12
Temperatura (°C)/tiempo (meses); Impurezas totales; p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe (mg/cpr)
Los comprimidos resultantes de las etapas de procesamiento anteriores se recubrieron con pelicula en un recubridor de bombo.
Tabla 32
Ensayo de estres de los lotes 002 y 003: comprimidos de 400 mg de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 16)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S, S (%) Cantidad (mg/cpr) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
002 (20/0)
1,24 0,62 83,14 408,45 60,00 27,00
002A (40/1)
1,25 0,59 80,21 406,40 60,00 26,00
002B (40/3)
1,13 0,99 75,23 404,12 60,00 29,00
002C (40/6)
1,12 1,69 70,21 403,00 60,00 29,00
003 (20/0)
1,22 0,63 82,33 409,23 60,00 27,00
003A (40/1)
1,13 0,92 79,21 407,67 60,00 28,00
003B (40/3)
1,11 1,22 76,32 406,32 60,00 29,00
003C (40/6)
1,22 1,88 69,25 404,56 60,00 30,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
5
10
15
20
25
30
de 400 mg de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S, S (%) Cantidad (mg/cpr) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
004 (20/0)
1,21 0,53 82,16 408,37 60,00 30,00
004A (40/1)
1,23 0,64 81,92 408,14 60,00 30,00
004B (40/3)
1,46 0,62 81,63 407,12 60,00 29,00
004C (40/6)
1,34 0,87 81,20 406,22 60,00 29,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en las Tablas 32 y 33 muestran que tanto las muestras sometidas a ensayos de estres como las conservadas a temperatura ambiente, en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula de recubrimiento, presentaban tiempos de desintegracion a pH 6,8 comprendidos dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo.
Los datos en las Tablas 32 y 33 tambien muestran que las muestras de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe sometidas tanto a ensayos de estres como conservadas a temperatura ambiente presentaban una mayor estabilidad con respecto a los nucleos del mismo ejemplo antes del recubrimiento con la pelfcula descrita en la presente invencion.
Ejemplo 17: comprimidos gastrorresistentes de 400 mg de IONE SAMe/Cpr
A. p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe
830,00 mg
B. Manitol
42,00 mg
C. Sflice (Aerosil®)
2,0 mg
D. Celulosa microcristalina 112 anhidra
114,00 mg
E. Estearato de magnesio vegetal
12,00 mg
Peso del nucleo
1.000,00 mg
F. Arginina Shellac®
21,00 mg
G. Dioxido de titanio
2,62 mg
H. Talco
7,87 mg
I. Citrato de trietilo
7,87 mg
L. Sflice (Aerosil®)
2,62 mg
Peso total del comprimido
1.041,98 mg
Tabla 34
Lote 005: 400 mg de nucleos ionicos/cpr no recubiertos (Ejemplo 17)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales SAMe3 S,S (%)
005 (20/0)
1,37 0,46 408,45 82,33
005A (40/1)
1,24 0,57 406,47 72,42
005B (40/3)
1,41 1,75 404,25 67,11
005C (40/6)
1,39 2,79 402,74 60,15
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Impurezas totales; 3p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe (mg/cpr)
Los comprimidos resultantes de las etapas de procesamiento al igual que en el Ejemplo 17 se recubrieron con pelfcula en el recubridor de bombo.
5
10
15
20
25
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S, S (%) Cantidad (mg/cpr) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
006 (20/0)
1,43 0,55 83,34 408,90 60,00 29,00
006A (40/1)
1,35 0,79 80,00 407,12 60,00 37,00
006B (40/3)
1,33 0,89 72,53 403,89 60,00 40,00
006C (40/6)
1,32 1,89 68,21 402,45 60,00 71,00
007 (20/0)
1,42 0,53 82,11 408,54 60,00 39,00
007A (40/1)
1,33 0,82 78,11 406,89 60,00 49,00
007B (40/3)
1,43 1,02 74,92 405,21 60,00 59,00
007C (40/6)
1,37 2,12 69,00 402,23 60,00 62,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Tabla 36
Vida de almacenamiento del lote 008: comprimidos de 400 mg de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 17)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S, S (%) Cantidad (mg/cpr) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
008 (20/0)
1,34 0,63 82,16 408,37 60,00 41,00
008A (40/1)
1,54 0,60 80,92 407,56 60,00 51,00
008B (40/3)
1,40 0,89 80,63 405,76 60,00 60,00
008C (40/6)
1,34 0,97 78,67 405,98 60,00 71,00
Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en las Tablas 35 y 36 muestran que tanto las muestras sometidas a ensayos de estres como las conservadas a temperatura ambiente, en ausencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula de recubrimiento, presentaban tiempos de desintegracion a pH 6,8 fuera de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, no era constante durante el tiempo.
Los datos en las Tablas 35 y 36 muestran ademas que las muestras de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe sometidas tanto a ensayos de estres como las conservadas a temperatura ambiente presentaban una estabilidad mayor que los nucleos del mismo ejemplo antes del recubrimiento con la pelfcula descrita en la presente invencion.
Ejemplo 18: comprimidos gastrorresistentes de 200 mg de IONE SAMe/Cpr
A. p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe
415,40 mg
B. Cloruro de calcio anhidro en polvo
23,40 mg
C. Sflice (Aerosil®)
2,00 mg
D. Celulosa microcristalina 112 anhidra
151,00 mg
E. Estearato de magnesio vegetal
8,20 mg
Peso del nucleo
600 mg
F. Arginina Shellac®
14,00 mg
G. Dioxido de titanio
1,75 mg
H. Talco
5,25 mg
I. Citrato de trietilo
5,25 mg
L. glicolato de almidon sodico
1,00 mg
M. Sflice (Aerosil®)
1,75 mg
Peso total del comprimido
629,00 mg
Produccion de nucleos: para el procedimiento, se hace referencia al Ejemplo 16.
Lote 009: nucleos ionicos/cpr no recubiertos de 200 mg (Ejemplo 18).
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.Fischer) Impurezas totales2 SAMe3 S,S (%)
009 (20/0)
1,32 0,45 204,21 84,55
009A (40/1)
1,29 0,70 204,01 82,21
009B (40/3)
1,35 1,51 202,32 78,32
009C (40/6)
1,36 1,91 201,00 72,43
5 Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Impurezas totales; 3p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe (mg/cpr)
Los comprimidos resultantes de las etapas de procesamiento anteriores se recubrieron con pelfcula en un recubridor de bombo.
10 Tabla 38
Ensayo de estres de los lotes 010 y 011: comprimidos de 200 mg de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 18)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S, S (%) Cantidad (mg/cpr) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
010 (20/0)
1,11 0,54 83,22 206,76 60,00 30,00
010A (40/1)
1,33 0,78 81,19 205,64 60,00 29,00
010B (40/3)
1,22 0,98 79,42 204,82 60,00 28,00
010C (40/6)
1,54 1,23 77,34 203,99 60,00 29,00
011 (20/0)
1,22 0,53 82,33 207,71 60,00 27,00
011A (40/1)
1,23 0,69 81,67 206,19 60,00 29,00
011B (40/3)
1,25 0,88 78,34 205,92 60,00 30,00
011C (40/6)
1,12 1,28 77,24 204,98 60,00 29,00
15 ’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Tabla 39
Vida de almacenamiento del lote 012: comprimidos de 200 mg de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe 20 (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 18)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S, S (%) Cantidad (mg/cpr) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
012 (20/0)
1,39 0,57 83,00 206,89 60,00 30,00
012A (25/3)
1,32 0,65 82,21 205,76 60,00 30,00
012B (25/6)
1,28 0,82 78,39 204,00 60,00 27,00
012C (25/12)
1,35 1,23 76,14 203,92 60,00 29,00
'Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en las Tablas 38 y 39 muestran que tanto las muestras sometidas a ensayos de estres como las
25 conservadas a temperatura ambiente, en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula de recubrimiento, presentaban tiempos de desintegracion a pH 6,8 dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo.
30 Los datos en las Tablas 38 y 39 tambien muestran que la estabilidad del p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe en las muestras sometidas tanto a ensayos de estres como las conservadas a temperatura ambiente presentaban una mayor estabilidad que los nucleos del mismo ejemplo antes del recubrimiento con la pelfcula descrita en la presente invencion.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 19: capsulas gastrorresistentes de 30 mg de lansoprazol
A. Lansoprazol
30 mg
B. Celulosa microcristalina C. Manitol D. Sorbitol E. Dioxido de silicio F. Estearato de magnesio
170.00 mg 80.0 mg 150.00 mg 2.00 mg 2.00 mg
Peso neto de capsula
434,00 mg
G. Arginina Shellac® H. glicolato de almidon sodico I. Dioxido de titanio L. Talco M. Citrato de trietilo N. Sflice precipitado
30.00 mg 6.0 mg 5.00 mg 10.00 mg 5.00 mg 2.00 mg
Peso total de la capsula (incluyendo el peso de la capsula)
692,00 mg
1. Mezcla
El medio de trabajo se acondiciono a una temperatura de 25°C y a una humedad relativa (H.R.) de aproximadamente 40%. A continuacion, se transfirieron A, B, C, D, E, F, G y H en las cantidades indicadas anteriormente, al mezclador, dejandolo bajo agitacion durante aproximadamente 30 minutos. Al final de dicha operacion, la mezcla resultante se transfirio a recipientes secos, controlando nuevamente la humedad y la temperatura.
2. Encapsulado
A continuacion, se llevo a cabo el encapsulado final de la mezcla en una maquina rotatoria Zanasi dotada de una estacion de precompresion, produciendo capsulas con un peso neto de aproximadamente 492 mg. Las capsulas producidas presentaban un peso de entre 470 y 510 ng.
3. Recubrimiento con pelicula de las capsulas
En un recipiente que presentaba las dimensiones adecuadas, se disolvio goma laca con base arginina a 60°C, se anadio glicolato de almidon sodico y se llevo a 80°C hasta obtener una solucion con 20% p/v de sal de arginina goma laca con glicolato de almidon sodico al 4% en suspension. A continuacion, bajo agitacion constante, se anadio lentamente el glicerol.
En otro recipiente de acero nuevamente dotado de un agitador, se disperso el talco, el dioxido de titanio, el sflice precipitado y la curcumina en 4,0 l de agua desionizada. La suspension resultante se vertio en la solucion de arginina goma laca, lavando el recipiente con aproximadamente 1,0 l de agua desionizada, diluyendo despues con otros 4,0 l de agua desionizada.
El recubrimiento enterico se llevo a cabo a una temperatura de 45°C; tras completar el recubrimiento gastrorresistente se dejo secar durante 10 minutos adicionales nuevamente a 45°C. Finalmente, resulto necesario esperar a que se redujese la temperatura hasta 32-33°C, procurando conservar las capsulas en bolsas adecuadas que eran impermeables a la humedad. Tambien se llevaron a cabo todos los ensayos previstos por las especificaciones de calidad.
Tabla 40
Ensayo de estres de los lotes 046 y 047: capsulas de 30 mg de lansoprazol (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 19)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cps) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
046 (20/0)
0,45 0,21 30,6 60,00 22,00
046A (40/1)
0,44 0,22 30,5 60,00 22,00
046B (40/3)
0,65 0,23 30,3 60,00 19,00
046C (40/6)
0,55 0,21 30,2 60,00 19,00
047 (20/0)
0,65 0,22 30,4 60,00 20,00
047A (40/1)
0,66 0,26 30,2 60,00 20,00
047B (40/3)
0,76 0,31 29,9 60,00 22,00
047C (40/6)
0,68 0,32 29,8 60,00 22,00
5
10
15
20
25
1Temperatura (0C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 40 muestran que en presencia de glicolato de almidon sodico, los tiempos de desintegracion pH 6,8 se encontraban dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 41
Vida de almacenamiento del lote 048: capsulas de 30 mg de lansoprazol (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 19)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cps) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
048 (20/0)
0,23 0,34 30,33 60,00 20,00
048A (25/3)
0,32 0,30 30,12 60,00 22,00
048B (25/6)
0,33 0,32 30,11 60,00 20,00
048C (25/12)
0,34 0,30 29,99 60,00 21,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 20: capsulas gastrorresistentes de 30 mg de lansoprazol
A. Lansoprazol
30,00 mg
B. Celulosa microcristalina
176,00 mg
C. Manitol
80,0 mg
D. Sorbitol
150,00 mg
E. Dioxido de silicio
2,00 mg
F. Estearato de magnesio
2,00 mg
Peso neto de capsula
434,00 mg
G. Arginina Shellac®
30,00 mg
H. Dioxido de titanio
5,00 mg
I Talco
10,00 mg
L. Citrato de trietilo
5,00 mg
M. Sflice precipitado
2,00 mg
Peso total de la capsula (incluyendo el peso de la capsula)
692,00 mg
Tabla 42
Ensayo de estres de los lotes 049 y 050: capsulas de 30 mg de lansoprazol (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 20)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cps) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
049 (20/0)
0,43 0,32 30,3 60,00 33,00
049A (40/1)
0,45 0,30 30,2 60,00 50,00
049B (40/3)
0,56 0,28 30,3 60,00 60,00
049C (40/6)
0,73 0,34 29,5 60,00 64,00
050 (20/0)
0,73 0,27 30,5 60,00 37,00
050A (40/1)
0,76 0,29 30,3 60,00 48,00
050B (40/3)
0,87 0,33 30,7 60,00 53,00
050C (40/6)
0,88 0,37 29,9 60,00 68,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 42 muestran que, en ausencia de glicolato de almidon sodico, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 (segun la USP, edicion actual) eran considerablemente mas largos en el tiempo cero, y que la variacion de los mismos, nuevamente a pH 6,8, no era constante durante el tiempo, tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cps) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
051 (20/0)
0,44 0,36 31,03 60,00 33,00
051A (25/3)
0,55 0,55 31,00 60,00 44,00
051B (25/6)
0,63 0,43 30,11 60,00 51,00
051C (25/12)
0,65 0,35 29,89 60,00 64,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 21: capsulas gastrorresistentes de 500 mg de fermentos lacticos
A. Fermentos lacticos
500,00 mg
B. Celulosa microcristalina
20,00 mg
C. Dihidrato de fosfato de calcio
50,0 mg
D. Estearato de magnesio
20,00 mg
Peso neto de capsula
590,00 mg
E. Arginina Shellac®
30,00 mg
F. glicolato de almidon sodico
6,00 mg
G. Dioxido de titanio
5,00 mg
H. Talco
10,00 mg
I. Citrato de trietilo
5,00 mg
L. Sflice precipitado
2,00 mg
Peso total de la capsula (incluyendo el peso de la capsula)
648 mg
10
Tabla 44
Ensayo de estres de los lotes 052 y 053: capsulas de 500 mg de fermentos lacticos (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 21)
15
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cps) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
052 (20/0)
0,32 3,33 2,50 ml 60,00 20,00
052A (40/1)
0,28 11,45 1,10 ml 60,00 20,00
052B (40/3)
0,39 23,84 0,34 ml 60,00 21,00
052C (40/6)
0,38 38,48 0,02 ml 60,00 21,00
053 (20/0)
0,30 4,45 2,56 ml 60,00 20,00
053A (40/1)
0,57 13,45 1,20 ml 60,00 20,00
053B (40/3)
0,39 26,74 0,43 ml 60,00 22,00
053C (40/6)
0,45 36,75 0,03 ml 60,00 22,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 44 muestran que, para las capsulas de fermentos lacticos con recubrimiento de pelfcula en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 se encontraban 20 dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cps) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
054 (20/0)
0,33 3,67 2,80 ml 60,00 20,00
054A (25/3)
0,62 5,45 1,20 ml 60,00 28,00
054B (25/6)
0,41 8,76 0,90 ml 60,00 22,00
054C (25/12)
0,53 14,03 0,06 ml 60,00 23,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 22: capsulas gastrorresistentes de 500 mg de fermentos lacticos con glicolato de almidon sodico
A. Fermentos lacticos
500,00 mg
B. Celulosa microcristalina
26,00 mg
C. Dihidrato de fosfato de calcio
50,0 mg
D. Estearato de magnesio
20,00 mg
Peso neto de capsula
590,00 mg
E. Arginina Shellac®
30,00 mg
F. Dioxido de titanio
5,00 mg
G. Talco
10,00 mg
H. Citrato de trietilo
5,00 mg
I. Sflice precipitado
2,00 mg
Peso total de la capsula (incluyendo el peso de la capsula)
648 mg
10
Tabla 46
Ensayo de estres de los lotes 055 y 056: capsulas de 500 mg de fermentos lacticos sin glicolato de almidon sodico (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 22)
15
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cps) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
055 (20/0)
0,34 5,78 2,30 ml 60,00 32,00
055A (40/1)
0,36 18,38 1,30 ml 60,00 38,00
055B (40/3)
0,34 29,47 0,99 ml 60,00 46,00
055C (40/6)
0,56 38,99 0,02 ml 60,00 66,00
056 (20/0)
0,66 4,99 2,60 ml 60,00 35,00
056A (40/1)
0,40 16,86 1,68 ml 60,00 48,00
056B (40/3)
0,56 33,54 0,88 ml 60,00 59,00
056C (40/6)
0,54 42,32 0,08 ml 60,00 66,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 46 muestran que las capsulas de fermentos lacticos con recubrimiento de pelfcula en ausencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula presentaban tiempos de desintegracion considerablemente mas largos 20 a pH 6,8 (segun la USP, edicion actual) en el tiempo cero, y que la variacion de los mismos, nuevamente a pH 6,8, no era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 47
25 Vida de almacenamiento del lote 057: capsulas de 500 mg de fermentos lacticos sin glicolato de almidon sodico (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 22)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales Cantidad (mg/cps) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
057 (20/0)
0,34 6,00 2,30 ml 60,00 36,00
057A (25/3)
0,46 8,83 2,00 ml 60,00 48,00
057B (25/6)
0,68 10,35 1,89 ml 60,00 49,00
057C (25/12)
0,65 18,83 1,55 ml 60,00 62,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Ejemplo 23: bolitas gastrorresistentes de 11,0 mg de NADH/gramo
DESCRIPCION DE LOS COMPONENTES
CANTIDAD EN CADA COMPRIMIDO
Principio activo
A) NADH
mg 11,00
B) Bolitas de sacarosa neutros
mg 810,00
C) Sorbitol
mg 490,0
G) Talco
mg 40,00
Peso de las bolitas de nucleo
mg 910,00
H) Arginina goma laca
mg 50,00
I) glicolato de almidon sodico
mg 2,00
L) Dioxido de titanio
mg 10,00
M) Sflice coloidal, anhidro
mg 2,00
N) Talco
mg 20,00
O) Glicerol
mg 6,00
Peso total de las bolitas
mg 1.000,00
5
Tabla 48
Ensayo de estres de los lotes 058 y 059: bolitas de 11,0 mg de NADH (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 23)
10
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
058 (20/0)
3,44 1,76 10,93 60,00 22,00
058A (40/1)
3,67 2,43 10,68 60,00 23,00
058B (40/3)
3,94 2,67 10,22 60,00 22,00
058C (40/6)
3,56 3,98 9,91 60,00 23,00
058 (20/0)
3,34 1,59 10,89 60,00 27,00
058A (40/1)
4,56 1,73 10,45 60,00 25,00
058B (40/3)
3,97 2,54 10,31 60,00 23,00
058C (40/6)
3,78 3,22 9,65 60,00 24,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en la Tabla 48 muestran que, para bolitas de 11 mg de NADH con recubrimiento de pelfcula en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula, los tiempos de desintegracion a pH 6,8 se encontraban dentro de las 15 especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo tras la conservacion de las muestras a 40°C durante 6 meses.
Tabla 49
20
Vida de almacenamiento del lote 059: bolitas de 11,0 mg de NADH (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 23)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) NAD2 (%) NADH Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
059 (20/0)
3,23 1,78 10,88 60,00 24,00
059A (25/3)
5,44 2,89 10,11 60,00 23,00
059B (25/6)
5,97 2,99 10,22 60,00 22,00
059C (25/12)
6,89 3,78 9,99 60,00 20,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual. 25
5
10
15
20
25
Ejemplo 24: granulado gastrorresistente de 400 mg de IONE SAMe/gramo
A. p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe
830,00 mg
B. Sorbitol
42,00 mg
C. Sflice (Aerosil®)
2,0 mg
D. Celulosa microcristalina 112 anhidra
71,00 mg
E. Estearato de magnesio vegetal
12,00 mg
Peso total de granulo
957,00 mg
F. Arginina Shellac®
21,00 mg
G. Dioxido de titanio
2,62 mg
H. Talco
7,87 mg
I. Citrato de trietilo
7,87 mg
L. glicolato de almidon sodico (explotab)
1,50 mg
M. Sflice (Aerosil®)
2,14 mg
Peso total de granulo
1.000,00 mg
Ensayo de estres de los lotes 060 y 061: granulado de 400 mg/ion por gramo de SAM-e con glicolato de almidon sodico en el recubrimiento de pelfcula (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 24).
Tabla 50
Ensayo de estres de los lotes 060 y 061: granulado de 400 mg de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe por gramo (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 24)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S,S (%) Cantidad (mg/g) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
060 (20/0)
1,00 0,34 82,84 405,85 60,00 20,00
060A (40/1)
1,05 0,43 80,00 404,40 60,00 20,00
060B (40/3)
1,10 0,56 74,73 402,12 60,00 20,00
060C (40/6)
1,02 1,23 72,91 400,40 60,00 19,00
061 (20/0)
1,02 0,67 82,93 408,33 60,00 27,00
061A (40/1)
1,32 0,87 79,21 404,77 60,00 23,00
061B (40/3)
1,21 1,43 77,92 402,52 60,00 22,00
061C (40/6)
1,25 1,99 70,65 399,56 60,00 21,00
Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Tabla 51
Vida de almacenamiento del lote 062: granulado de 400 mg de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe por gramo (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 24)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S,S (%) Cantidad (mg/g) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
062 (20/0)
1,43 0,64 82,36 408,98 60,00 20,00
062A (25/3)
1,33 0,32 80,53 407,67 60,00 23,00
062B (25/6)
1,36 0,56 77,53 406,42 60,00 22,00
062C (25/12)
1,23 0,65 74,20 405,62 60,00 24,00
Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Los datos en las Tablas 50 y 51 muestran que tanto las muestras sometidas a ensayos de estres como las conservadas a temperatura ambiente, en presencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula de recubrimiento, presentaban tiempos de desintegracion a pH 6,8 dentro de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, era constante durante el tiempo.
Ejemplo 25: granulado gastrorresistente de 400 mg de IONE SAMe/gramo
A. p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe
830,00 mg
B. Sorbitol
43,50 mg
C. Sflice (Aerosil®)
2,0 mg
D. Celulosa microcristalina 112 anhidra
71,00 mg
E. Estearato de magnesio vegetal
12,00 mg
Peso total de granulo
957,00 mg
F. Arginina Shellac®
21,00 mg
G. Dioxido de titanio
2,62 mg
H. Talco
7,87 mg
I. Citrato de trietilo
7,87 mg
L. Sflice (Aerosil®)
2,14 mg
Peso total de granulo
1.000,00 mg
Tabla 52
Ensayo de estres de los lotes 063 y 064: granulado de 400 mg de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe por gramo 5 (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 25)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S,S (%) Cantidad (mg/g) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
063 (20/0)
1,23 0,59 82,45 407,56 60,00 29,00
063A (40/1)
1,21 0,89 79,00 406,51 60,00 39,00
063B (40/3)
1,32 0,99 74,33 404,89 60,00 50,00
063C (40/6)
1,22 1,69 70,31 403,85 60,00 61,00
064 (20/0)
1,33 0,55 83,45 406,99 60,00 39,00
064A (40/1)
1,17 0,32 79,56 406,19 60,00 48,00
064B (40/3)
1,29 1,32 76,32 405,00 60,00 59,00
064C (40/6)
1,17 2,78 72,40 403,53 60,00 62,00
’Temperature (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
Tabla 53
10
Vida de almacenamiento del lote 065: granulado de 400 mg de p-toluenosulfonato de sulfato de SAMe por gramo (composicion cualitativa/cuantitativa del Ejemplo 25)
Lote (T/t)1
Humedad (%) (K.F.) Impurezas totales S,S (%) Cantidad (mg/g) Resistencia a jugos gastricos a pH 1,22 (minutos) Tiempo de desintegracion a pH 6,82 (minutos)
065 (20/0)
1,22 0,53 82,34 408,45 60,00 41,00
065A (25/3)
1,22 0,68 80,54 406,89 60,00 51,00
065B (25/6)
1,34 0,89 78,45 405,72 60,00 60,00
065C (25/12)
1,56 0,98 76,87 403,58 60,00 71,00
'Temperatura (°C)/tiempo (meses); 2Ensayo de desintegracion segun la USP, edicion actual.
15
Los datos en las Tablas 52 y 53 muestran que tanto las muestras sometidas a ensayos de estres como las conservadas a temperatura ambiente, en ausencia de glicolato de almidon sodico en la pelfcula de recubrimiento, presentaban tiempos de desintegracion a pH 6,8 fuera de las especificaciones del ensayo de desintegracion descrito en la USP, edicion actual, y que la variacion de la desintegracion, nuevamente a pH 6,8, no era constante durante el 20 tiempo.

Claims (22)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion que comprende goma laca y/o una sal de la misma y glicolato de almidon sodico y por lo menos un excipiente fisiologicamente aceptable, caracterizada por que es una composicion de recubrimiento.
  2. 2. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que dicha goma laca y/o una sal de la misma es acuosa o alcoholica, preferentemente acuosa.
  3. 3. Composicion segun la reivindicacion 2, caracterizada por que dicha sal de de goma laca es una sal potasica, una sal amonica, una sal de aminoacido basico y/o una mezcla de las mismas, siendo preferentemente dicho aminoacido basico seleccionado de entre arginina, lisina, ornitina y/o una mezcla de los mismos, mas preferentemente es arginina.
  4. 4. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el glicolato de almidon sodico es glicolato de almidon sodico de tipo A o tipo B y/o una mezcla de los mismos.
  5. 5. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el glicolato de almidon sodico se encuentra en forma de polvo con una granulometrfa comprendida entre 0,5 y 200 micrometros, preferentemente entre 10 y 50 micrometres.
  6. 6. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la goma laca y/o una sal de la misma se encuentra contenida en una cantidad entre 1 y 99% en peso con respecto al peso total, preferentemente entre 50 y 95% en peso con respecto al peso total.
  7. 7. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el glicolato de almidon sodico se encuentra contenido en una cantidad entre 0,05 y 70% en peso con respecto al peso total, preferentemente entre 0,1 y 50% en peso con respecto al peso total.
  8. 8. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que se encuentra en forma de una solucion y/o suspension y/o polvo que deben reconstituirse en agua, preferentemente en forma de una suspension acuosa.
  9. 9. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que dicho por lo menos un excipiente fisiologicamente aceptable se selecciona de entre plastificantes, agentes de suspension o deslizantes y/o diluyentes.
  10. 10. Composicion segun la reivindicacion 9, caracterizada por que dichos plastificantes se seleccionan de entre citrato de trietilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, monoestearato de glicerol, polioles, glicerina, aceites vegetales y/o una mezcla de los mismos.
  11. 11. Composicion segun la reivindicacion 10, caracterizada por que dichos plastificantes se encuentran contenidos en una cantidad entre 2 y 50% en peso con respecto al peso total.
  12. 12. Composicion segun la reivindicacion 9, caracterizada por que dichos agentes de suspension o deslizantes se seleccionan de entre sflice precipitado, talco y/o una mezcla de los mismos.
  13. 13. Composicion segun la reivindicacion 9, caracterizada por que dichos diluyentes se seleccionan de entre talco, dioxido de titanio y/o una mezcla de los mismos.
  14. 14. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que es una composicion de recubrimiento gastrorresistente.
  15. 15. Composicion segun la reivindicacion 14, caracterizada por que es una composicion de recubrimiento para formulaciones orales solidas, preferentemente comprimidos, capsulas, bolitas, granulos y/o microgranulos.
  16. 16. Procedimiento para la preparacion de la composicion de recubrimiento segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:
    a) preparar la solucion de goma laca y/o una sal de la misma, solucion A;
    b) preparar la suspension acuosa de glicolato de almidon sodico, suspension B;
    c) mezclar la solucion A y la suspension B.
  17. 17. Procedimiento segun la reivindicacion 16, caracterizado por que en la etapa a) dicha goma laca y/o una sal de la misma se disuelve en un solvente polar, preferentemente un alcohol C1-C4, agua y/o en una mezcla de los mismos, mas preferentemente agua.
  18. 18. Procedimiento segun la reivindicacion 16, caracterizado por que se lleva a cabo a una temperatura comprendida
    entre 50 y 100°C, preferentemente entre 50 y 80°C.
  19. 19. Formulacion oral solida recubierta con la composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
    5 20. Formulacion oral solida recubierta segun la reivindicacion 19, que contiene por lo menos un principio activo y/o
    un complemento nutriceutico, dietetico o alimenticio y por lo menos un adyuvante fisiologicamente aceptable.
  20. 21. Formulacion oral solida recubierta segun la reivindicacion 20, caracterizada por que dichos por lo menos un principio activo y/o complemento nutriceutico, dietetico o alimenticio se seleccionan de entre SAMe (S-adenosil
    10 metionina) y/o sus sales fisiologicamente aceptables, lansoprazol, pantoprazol, ibuprofeno, fermentos lacticos, NADH, SOD, nattocinasa, preferentemente SAMe y/o sus sales fisiologicamente aceptables.
  21. 22. Formulacion oral solida recubierta segun la reivindicacion 20, en forma de comprimidos, capsulas, bolitas, granulos y/o microgranulos.
    15
  22. 23. Formulacion oral solida recubierta segun las reivindicaciones 20 a 22, caracterizada por que es gastrorresistente.
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