BR112013001962B1 - composição compreendendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO GOMA-LACA E/OU UM SAL DESTA E GLICOLATO DE AMIDO SÓDICO O OBJETIVO DA PRESENTE INVENÇÃO É UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO GOMA-LACA E/OU UM SAL DESTA E GLICOLATO DE AMIDO SÓDICO E PELO MENOS UM EXCIPIENTE FISIOLOGICAMENTE ACEITÁVEL E UM PROCESSO PARA OBTÊ-LA.

Description

[0001] O objetivo da presente invenção é uma composição compreendendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
[0002] A dita goma-laca e/ou um sal desta de acordo com a presente invenção pode ser aquosa ou alcoólica, preferivelmente aquosa.
[0003] O dito sal de goma-laca de acordo com a presente invenção pode ser um sal de potássio, um sal de amônio ou um sal de um aminoácido básico e/ou uma mistura deste, em que o dito aminoácido básico é preferivelmente selecionado dentre arginina, lisina, ornitina e/ou uma mistura destes.
[0004] A composição de acordo com a presente invenção é preferivelmente uma composição de revestimento para formulações orais sólidas, mais preferivelmente tabletes (ácidos, neutros, básicos, de acordo com a natureza do ingrediente ativo e/ou suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício contidos neles), cápsulas, pelotas, granulados e/ou microgranulados.
[0005] A dita composição de revestimento de acordo com a presente invenção é preferivelmente uma composição de revestimento gastrorresistente.
[0006] De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, a dita composição pode constituir um sistema pronto para uso para revestimentos farmacêuticos, dietéticos, nutracêuticos ou alimentícios.
ESTADO DA TÉCNICA
[0007] É conhecido que em muitos casos é necessário que formulações orais sólidas farmacêuticas, dietéticas, nutracêuticas ou alimentícias sejam capazes de passar através do estômago intato, de modo a liberar seu conteúdo no trato gastrointestinal. Este é o caso, por exemplo, quando o ingrediente ativo e/ou o suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício são feitos inativos pelo suco gástrico ou irritam a parede gástrica; de modo a fazer que o ingrediente ativo e/ou o suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício atinjam o intestino em uma concentração tal como para ser capaz de agir localmente ou para obter maior absorção do ingrediente ativo e/ou do suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício através de uma limitação da área em que eles são liberados.
[0008] Este propósito pode ser obtido revestindo-se as formulações orais sólidas farmacêuticas, dietéticas, nutracêuticas ou alimentícias com um revestimento gastrorresistente (entérico).
[0009] Revestimentos entéricos comumente consistem em materiais com características de: solubilidade dependente do pH, entre o pH 5 e 7; dissolução rápida em um meio não gástrico; insensibilidade a variações na força iônica; estabilidade em armazenamento.
[0010] Na indústria farmacêutica revestimentos entéricos são amplamente usados, com uma vasta escolha de materiais entéricos como ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), polímeros ou copolímeros de ácido acrílico ou metacrílico (por exemplo Eudragit™), ftalato de acetato de celulose (TAMPA) e ftalato de acetato de polivinila (PVAP). Todos estes materiais entéricos foram desenvolvidos para fornecer uma vasta faixa de revestimentos que são solúveis em solventes orgânicos ou em dispersões aquosas.
[0011] Entretanto, a aprovação para uso destes materiais na indústria farmacêutica tem numerosos estudos de aplicação necessários e teste rigoroso, usando uma quantidade de recursos que é impraticável no setor alimentício. Consequentemente, estes materiais entéricos não são aprovados para uso alimentício e não podem ser usados legalmente como revestimentos entéricos para formulações orais sólidas não farmacêuticas, incluindo suplementos nutracêuticos ou dietéticos.
[0012] Existem muito poucos materiais que podem ser usados como revestimento entérico no campo nutracêutico, dietético ou alimentício.
[0013] Um exemplo é Zeina, uma prolamina obtida do milho usada no passado como um material de revestimento, mas que tem propriedades entéricas muito deficientes assim como numerosos problemas conectados às técnicas de revestimento, aos custos e ao impacto ambiental.
[0014] Um outro exemplo de um material que pode ser usado como um revestimento entérico no campo nutracêutico, dietético ou alimentício é goma-laca.
[0015] Goma-laca é uma substância natural, ácida em natureza, reconhecida como GRAS ou “Geralmente Reconhecida Como Segura” pela American Food and Drug Administration (FDA). Isto a torna adequada para uso como um revestimento para medicamentos, nutracêuticos ou dietéticos em formulações orais sólidas, assim como para produtos alimentícios.
[0016] Goma-laca é o produto purificado da laca, um oligômero resinoso natural com peso molecular de cerca de 1000 D, secretado pelo inseto parasítico Kerria lacca. Ela é composta de poliésteres, principalmente ácido aleurítico, ácido shelólico, e uma quantidade pequena de ácidos alifáticos, com composição variável de acordo com as espécies de insetos assim como a árvore hospedando-os da qual o material bruto apresenta objeções. Ela também é um agente de filmagem conhecido, graças às suas excelentes propriedades filmógenas, seu brilho e sua baixa permeabilidade a gás e vapor d’água.
[0017] Embora ela tenha estas vantagens, o uso de goma-laca como excipiente farmacêutico, nutracêutico, dietético ou alimentício é baixo com respeito àquele de polímeros sintéticos ou parcialmente sintéticos (por exemplo polimetacrilatos e derivados de celulose).
[0018] Isto é devido principalmente aos problemas de instabilidade ligada à goma-laca, que com o passar do tempo tende a degenerar, modificando suas propriedades físico-químicas e gradualmente perdendo ou aumentando as propriedades de gastrorresistência.
[0019] Filmes convencionais de goma-laca, preparados em soluções alcoólicas, certamente exibem um endurecimento progressivo e pronunciado, induzido por um processo de polimerização contínuo. Isto se traduz, assim como na separação parcial do filme de revestimento do núcleo contendo um ingrediente ativo e/ou um suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício, em uma perda de resistência gástrica e em uma solubilidade diminuída no nível dos fluidos intestinais, que podem causar grandes mudanças nos perfis de dissolução do ingrediente ativo e/ou do suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício. De fato, considerando a solubilidade deficiente em água da goma-laca e sua dissolução em um pH relativamente alto (cerca de 7,3), uma redução adicional da solubilidade nos fluidos intestinais pode causar uma liberação incompleta do ingrediente ativo e/ou do suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício pela forma farmacêutica e/ou nutracêutica, dietética ou alimentícia.
[0020] Além disso, a permeabilidade aumentada ao fluido gástrico causada pela perda de resistência gástrica do filme de goma-laca pode causar a degradação de ingredientes ativos e/ou suplementos nutracêuticos, dietéticos ou alimentícios lábeis em ácido.
[0021] De modo a superar tais limitações, formulações alternativas em solução aquosa foram pospostas em que goma-laca é combinada com hidróxidos de metais alcalinos, em particular hidróxido de sódio ou amônio.
[0022] Embora estes filmes em solução aquosa exibam melhor estabilidade com respeito a filmes convencionais em solução alcoólica, as desvantagens devido ao envelhecimento ainda permanecem fortemente ligadas tanto à qualidade da goma- laca usada (origem, processo de refinação) quanto às características físico-químicas dos núcleos a serem revestidos.
[0023] Numerosas tecnologias e formulações foram estudadas como soluções possíveis para os problemas conectados a agentes de revestimento com base em goma-laca, mas ainda através da combinação destas técnicas diferentes não tem sido possível ainda resolver os problemas existentes sem produzir novos.
[0024] A US20070071821 descreve a associação entre um sal de goma-laca e um alginato para a formulação de um revestimento com propriedades entéricas melhoradas, inteiramente composto de materiais aprovados para uso alimentício. Esta combinação, embora sendo vantajosa em termos de funcionalidade com respeito a outros sais de goma-laca em solução aquosa, ainda não supera efetivamente as limitações de revestimentos com base em goma-laca ligadas ao envelhecimento do produto.
[0025] A família de patentes referindo-se à US20040103821 descreve um agente de revestimento de goma-laca em solução aquosa, compreendendo um aminoácido básico e/ou um fosfato básico. Também neste caso, entretanto, os filmes de goma- laca obtidos são relativamente insensíveis ao pH e desintegram em duas ou três horas, independente da acidez ou alcalinidade da solução, em vez de comportar-se como filmes passíveis de erosão que dissolvem como uma função do tempo. Em particular, isto exibiu limitações ligadas tanto à estabilidade quanto à funcionalidade do revestimento em relação às características físico-químicas do material revestido.
[0026] Existe, portanto, uma necessidade para fornecer uma composição aceita no campo de produtos farmacêuticos, assim como de nutracêuticos, dietéticos ou alimentos que tem capacidade melhorada para controlar a liberação e estabilidade melhorada com o passar do tempo.
DESCRIÇÃO
[0027] Foi surpreendentemente descoberto agora que uma composição contendo goma-laca em combinação com glicolato de amido sódico supera as limitações do estado da técnica e tem propriedades ideais em termos de aparência, dureza, adesão e estabilidade.
[0028] O termo “goma-laca”, de acordo com a presente invenção, refere-se a um polímero natural equipado com propriedades termoplásticas, também conhecido sob o nome E 904.
[0029] Glicolato de amido sódico é um sal de sódio obtido de amido de batata, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) como um desintegrante usado tanto em produtos farmacêuticos quanto alimentícios. Portanto ele é um excipiente presente tanto na lista de GRAS nos EUA quanto na lista de produtos que podem ser usados como um aditivo alimentício na Europa.
[0030] É conhecido na literatura que a fonte de amido, o tamanho das partículas, a viscosidade, o grau de substituição e de reticulação têm uma influência sobre a funcionalidade de glicolato de amido sódico.
[0031] Sua principal função deve ser um superdesintegrante de formulações orais sólidas, preferivelmente tabletes.
[0032] O termo “superdesintegrante” de acordo com a presente invenção refere- se a um desintegrante da segunda geração, caracterizadopor atividade particularmente eficaz.
[0033] O mecanismo de ação com o qual ele opera é tirar a água de dentro da forma farmacêutica, nutracêutica, dietética ou alimentícia sólida causando a intumescência e desenvolvimento subsequentes de uma força de desintegração dentro da forma anteriormente mencionada.
[0034] A redução do pH da solução em que ele é dissolvido, ou disperso, a valores muito ácidos reduz a velocidade e grau de absorção do líquido pelo glicolato de amido sódico e consequentemente sua força de desintegração.
[0035] A Figura 1 mostra a diferença na força de desintegração como uma função do pH de alguns dos superdesintegrantes mais bem conhecidos. A partir da análise da Figura 1 está claro que glicolato de amido sódico é o único dos desintegrantes selecionados tendo uma força de desintegração baixa no pH ácido. Por outro lado, ele exibe uma força de desintegração alta em pH neutro.
[0036] Foi surpreendentemente descoberto agora que, quando a goma-laca e/ou um sal desta são adicionados à ela, glicolato de amido sódico forma uma composição resistente a ácidos (por exemplo em um ambiente com pH entre 1 e 5) capaz de desintegrar facilmente assim que as condições tornem-se levemente alcalinas (por exemplo em um ambiente com pH entre 6 e 7), realizando assim as funções de um excipiente entérico excelente.
[0037] A presença de glicolato de amido sódico também torna possível estabilizar a goma-laca e/ou sal desta com o passar do tempo graças ao fato de que ele minimiza sua polimerização e endurecimento. Deste modo, as características físico-químicas da goma-laca e/ou de um sal desta permanecem estáveis com o passar do tempo garantindo um perfil mais homogêneo das características de liberação do ingrediente ativo e/ou suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício.
[0038] Nenhum outro desintegrante conhecido para uso nutracêutico, dietético ou alimentício permite que as mesmas vantagens sejam obtidas.
[0039] O objetivo da presente invenção é assim uma composição compreendendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
[0040] A goma-laca e/ou um sal desta de acordo com a presente invenção pode ser aquosa ou alcoólica, preferivelmente aquosa.
[0041] O sal de goma-laca de acordo com a presente invenção é preferivelmente selecionado dentre um sal de potássio, um sal de amônio ou um sal de um aminoácido básico e/ou uma mistura destes, onde o dito aminoácido básico é preferivelmente selecionado dentre arginina, lisina, ornitina e/ou uma mistura destes.
[0042] O aminoácido básico mais preferido de acordo com a invenção é arginina.
[0043] A composição de acordo com a presente invenção é preferivelmente uma composição de revestimento para formulações orais sólidas, mais preferivelmente uma composição de revestimento gastrorresistente (filme).
[0044] Formulações orais sólidas de acordo com a invenção preferivelmente referem-se a tabletes (ácidos, neutros, básicos), cápsulas, pelotas, granulados e/ou microgranulados.
[0045] A dita composição exibe uma funcionalidade altamente sensível ao pH, independente das características físico-químicas do material revestido e ela garante homogeneidade de gastrorresistência com o passar do tempo.
[0046] A composição contendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico da invenção desintegram pouco em um ambiente ácido e facilmente em pH neutro/alcalino.
[0047] De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, a dita composição pode constituir um sistema pronto para uso para revestimentos farmacêuticos, nutracêuticos, dietéticos ou alimentícios.
[0048] Um “sistema pronto para uso” de acordo com a presente invenção refere- se a uma mistura que é líquida (por exemplo uma solução) ou semissólida (por exemplo uma suspensão ou dispersão) que pode ser aplicada diretamente sobre a forma oral sólida a ser revestida, sem a necessidade de reformular a mistura final.
[0049] Glicolato de amido sódico está comercialmente disponível como tipo A e tipo B, que diferem em seu teor de sódio diferente. Certamente, o tipo A contém de 2,8 a 4,2 % em peso de sódio com respeito ao peso total, ao passo que o tipo B contém de 2,0 a 3,4 % em peso de sódio com respeito ao peso total. O pH de uma dispersão aquosa contendo 3,3 % de glicolato de amido sódico em peso varia de 3 a 5 ou de 5,5 a 7,5 de acordo com o tipo usado.
[0050] Na composição de acordo com a presente invenção tanto glicolato de amido sódico do tipo A quanto do tipo B e/ou uma mistura deles podem ser usados.
[0051] Na composição de acordo com a presente invenção o glicolato de amido sódico é preferivelmente usado na forma de pó com granulometria dentre 0,5 e 200 mícrons, mais preferivelmente entre 10 e 50 mícrons.
[0052] Nas composições de acordo com a presente invenção, a goma-laca e/ou um sal desta estão preferivelmente contidos em uma quantidade entre 1 e 99 % em peso com respeito ao peso total, mais preferivelmente entre 50 e 95 % em peso com respeito ao peso total.
[0053] Nas composições de acordo com a presente invenção, o glicolato de amido sódico está preferivelmente contido em uma quantidade entre 0,05 e 70 % em peso com respeito ao peso total, mais preferivelmente entre 0,1 % e 50 % em peso com respeito ao peso total.
[0054] De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a goma- laca e/ou um sal desta e o glicolato de amido sódico estão presentes em quantidades iguais.
[0055] A composição de acordo com a presente invenção é preferivelmente formulada nas formas de uma solução e/ou suspensão e/ou pó a ser reconstituído em água, mais preferivelmente na forma de uma suspensão aquosa.
[0056] A composição de acordo com a presente invenção também pode ser formulada na forma de uma solução e/ou suspensão e/ou pó a ser reconstituído em água, preferivelmente na forma de uma suspensão de pulverização.
[0057] A composição de acordo com a presente invenção pode conter um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis adicionais, preferivelmente plastificantes, agentes de suspensão ou deslizantes e/ou diluentes.
[0058] Plastificantes de acordo com a invenção são preferivelmente selecionados dentre citrato de trietila, polietileno glicol, polipropileno glicol, monoestearato de glicerol, polióis, glicerina, óleos vegetais e/ou uma mistura destes.
[0059] Os ditos plastificantes são preferivelmente adicionados em uma quantidade entre 2 e 50 % em peso com respeito ao peso total, preferivelmente para otimizar a flexibilidade da composição.
[0060] Agentes de suspensão ou deslizantes de acordo com a invenção são preferivelmente selecionados dentre sílica, sílica precipitada, talco e/ou uma mistura destes.
[0061] Diluentes de acordo com a invenção são preferivelmente selecionados dentre talco, dióxido de titânio e/ou uma mistura destes.
[0062] Um outro objetivo da presente invenção é um processo para preparar a composição como descrito acima que compreende as etapas de: a) preparar a solução de goma-laca e/ou um sal desta, solução A; b) preparar a suspensão aquosa de glicolato de amido sódico, suspensão B; c) misturar a solução A e a suspensão B.
[0063] Na preparação da solução A é possível usar todos os tipos de goma-laca conhecidos no mercado.
[0064] De acordo com a invenção, na etapa a) a goma-laca e/ou um sal desta são dissolvidos em um solvente polar, preferivelmente um álcool C1-C4, mais preferivelmente metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, e semelhantes, ou água e/ou em uma mistura destes, ainda mais preferivelmente os mesmos são dissolvidos em água.
[0065] Em uma forma de realização mais preferida da presente invenção a goma-laca é dissolvida em água na forma de sal de amônio, potássio ou aminoácido básico.
[0066] Preferivelmente, a dita etapa a) de acordo com a invenção é realizada sob agitação e/ou calor.
[0067] O termo “calor” de acordo com a presente invenção, refere-se a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente usado.
[0068] De acordo com a invenção, na etapa c) a goma-laca e/ou um sal desta são adicionados à suspensão aquosa de glicolato de amido sódico, suspensão B, para fornecer uma composição que, aplicada em qualquer tipo de formulação oral sólida, preferivelmente tabletes (ácidos, neutros, básicos), cápsulas, pelotas, granulados e/ou microgranulados, forma um revestimento que desintegra em condições levemente alcalinas (por exemplo em um ambiente com pH entre 6 e 7).
[0069] Em uma forma de realização preferida da presente invenção, a goma-laca é aquecida em água, sob agitação, a uma temperatura dentre 50 e 100 °C, preferivelmente entre 70 e 75 °C. Depois o aminoácido e a suspensão aquosa de glicolato de amido sódico, obtida dispersando-se o glicolato de amido sódico em água, são adicionados. Novamente sob agitação, a temperatura é levada até cerca de 80 °C e ela é agitada novamente por cerca de 30 minutos. A solução assim obtida é depois resfriada.
[0070] Em uma outra forma de realização preferida da presente invenção o dito processo é realizado em uma temperatura dentre 50 e 100 °C, preferivelmente entre 50 e 80 °C.
[0071] O pH da mistura, ou de um dos componentes dentro da mistura, pode ser ajustado e/ou selecionado para tornar a dita solução ou suspensão mais manejável.
[0072] A solução de goma-laca e/ou de um sal desta e glicolato de amido sódico pode, depois de mistura possível com um ou mais excipientes adicionais de acordo com a presente invenção, ser aplicada sobre formulações orais sólidas através dos métodos da técnica anterior.
[0073] Formas preferidas de aplicação de acordo com a presente invenção são revestimento por filme em recipientes de revestimento e/ou revestimento por filme das pelotas e/ou microencapsulação entérica em um leito fluido e/ou pulverização.
[0074] Um outro objetivo da presente invenção é o uso da composição contendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico como descrito acima para revestir formulações orais sólidas farmacêuticas, nutracêuticas, dietéticas ou alimentícias.
[0075] O termo “cápsula” de acordo com a presente invenção é intencionado a incluir cápsulas rígidas, cápsulas moles, pastilhas, pastilhas expectorantes e/ou pílulas.
[0076] Um outro objetivo da presente invenção é uma formulação oral sólida revestida com a composição compreendendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico como descrito acima. Preferivelmente, a formulação oral sólida revestida de acordo com a invenção é uma formulação gastrorresistente em que a dita gastrorresistência é fornecida pela composição de revestimento contendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico mencionada acima (filme).
[0077] Formulação oral sólida de acordo com a invenção preferivelmente refere- se a tabletes (ácidos, neutros, básicos), cápsulas, pelotas, granulados e/ou microgranulados.
[0078] A formulação oral sólida farmacêutica, nutracêutica, dietética ou alimentícia revestida de acordo com a invenção tem a vantagem de ser estável com o passar do tempo e ela garante uma liberação homogênea do ingrediente ativo e/ou do suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício.
[0079] Portanto, a presença da composição contendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico leva à estabilidade melhorada, características melhoradas de liberação e desintegração da formulação oral sólida revestida por ela.
[0080] A composição revestida da invenção pode conter um ou mais ingrediente ativos e/ou suplementos nutracêuticos, dietéticos ou alimentícios e pelo menos um adjuvante fisiologicamente aceitável.
[0081] Exemplos de ingredientes ativos e/ou suplementos nutracêuticos ou dietéticos que podem ser revestidos com a composição da presente invenção são por exemplo SAMe (S-adenosil metionina) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, lansoprazol, pantoprazol, ibuprofeno, fermentos lácticos, NADH ou NAD (dinucleotídeo de nicotinamida adenina), SOD (superóxido dismutase), nattokinase, preferivelmente SAMe e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.
[0082] De acordo com uma forma de realização preferida a composição revestida da invenção compreende um núcleo contendo pelo menos um ingrediente ativo e/ou suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício e pelo menos um adjuvante fisiologicamente aceitável, circundado externamente pela composição contendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico como descrito acima.
[0083] O dito adjuvante fisiologicamente aceitável é preferivelmente selecionado dentre diluentes, aglutinantes, desintegrantes, estabilizadores, deslizantes ou lubrificantes.
[0084] Os ditos diluentes incluem, por exemplo, lactose, amidos, celulose microcristalina, fosfato de cálcio e carbonato de cálcio.
[0085] Os ditos aglutinantes incluem, por exemplo, PVP (polivinil pirrolidona), gelatina, derivados de celulose (por exemplo HPMC, CMC, MC), tragacanto, goma arábica e polietileno glicóis.
[0086] Os ditos desintegrantes incluem, por exemplo, amido de milho, celulose (por exemplo, celulose microcristalina, carboximetil celulose (CMC), croscarmelose), alginatos e polivinil pirrolidonas (por exemplo crospovidona).
[0087] Os ditos estabilizadores incluem, por exemplo, óxido de cálcio ou magnésio, hidróxido de cálcio ou magnésio, cloreto de cálcio ou magnésio.
[0088] Os ditos deslizantes incluem, por exemplo, talco, sílica coloidal e sílica precipitada.
[0089] Os ditos lubrificantes incluem, por exemplo, estearatos, ácido esteárico, talco, cera e outras substâncias graxas.
[0090] A partir dos dados experimentais dos Exemplos fornecidos daqui por diante, pode ser observado que os tempos de desintegração das formulações de acordo com a presente invenção no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente USP e que a variação da desintegração no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[0091] Os exemplos seguintes são intencionados a melhor explicar a presente invenção, sem limitá-la de nenhum modo.
EXEMPLOS
[0092] Testes de estabilidade do filme gastrorresistente sobre o produto final
[0093] As estabilidades a 40 °C e 75 % de umidade relativa (R.H.) (TESTE DE TENSÃO) e em temperatura ambiente a longo prazo (VIDA DE PRATELEIRA) das composições dos Exemplos foram avaliadas através das variações do tempo de desintegração do revestimento gastrorresistente objeto da presente invenção tanto no pH 1,2 quanto no pH 6,8 de acordo com o que é descrito na United States Pharmacopeia USP, edição corrente.
[0094] Além disso, o teor de água (K.F.), o teor de ingrediente ativo e o teor de impureza total foram determinados para verificar que os tabletes não passaram por variações particulares tal como para colocar em risco o teste de gastrorresistência.
[0095] Teste de tensão
[0096] Os tabletes foram empacotados em frascos de vidro tampados e selados de modo a reproduzir as condições de empacotamento finais para produtos contendo estes ingrediente ativos (em geral, cartela de alumínio/alumínio).
[0097] As amostras assim preparadas foram conservadas por seis meses em forno termorregulado em uma temperatura de 40 ± 2 °C e 75 % de R.H.
[0098] Amostras vindo de lotes diferentes foram usadas para os tabletes dos Exemplos onde cada amostra, para cada lote, foi testada depois de 0, 1, 3 e 6 meses.
[0099] Vida de prateleira
[00100] Os tabletes foram empacotados em frascos de vidro tampados e selados de modo a reproduzir as condições de empacotamento finais (em geral, cartela de alumínio/alumínio).
[00101] As amostras foram selecionadas de acordo com os mesmos modos e quantidades descritos para o teste de tensão e conservadas em um ambiente termorregulado em uma temperatura de 25 ± 2 °C e umidade igual a 60 % de R.H.
[00102] Amostras vindo de um lote foram usadas para os Exemplos, onde cada amostra foi testada depois de 0, 3, 6, 12 meses.
[00103] Todos os exemplos referem-se à preparação de um lote laboratorial padrão de 2,00 kg de tabletes.
[00104] EXEMPLO 1: Tabletes de Lansoprazol gastrorresistentes de 30 mg
Figure img0001
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[00105] Mistura
[00106] O ambiente de trabalho é condicionado em uma temperatura de 25 °C e em um valor de umidade relativa igual a cerca de 40 % de R.H. Depois A, B, C, D, E, F, G e H são transferidos nas quantidades indicadas acima, no misturador, deixando-os sob agitação por cerca de 30 minutos. No final de uma tal operação, a mistura resultante é transferida em recipientes secos, controlando ainda a umidade e a temperatura.
[00107] Compressão
[00108] A compressão final da mistura é realizada através de uma máquina rotativa equipada com punções de forma e tamanho adequados para o peso do núcleo, produzindo tabletes com uma dureza de pelo menos 20 KP. Os tabletes produzidos têm uma dureza dentre 20 e 25 Kp.
[00109] Friabilidade: <1,0 %; tempo de desintegração: <15 minutos (medido de acordo com o método descrito em Edição corrente de U.S.P.).
[00110] Revestimento por filme do tablete
[00111] Em um recipiente de tamanho adequado a goma-laca é dissolvida com a base de arginina a 60 °C, o glicolato de amido sódico é adicionado e ele é levado a 80 °C até que uma solução em 20 % p/v do sal de goma-laca de arginina com 4 % de glicolato de amido sódico em suspensão. Posteriormente, sob agitação constante, o citrato de trietila é lentamente adicionado.
[00112] Em um outro recipiente de aço novamente equipado com um agitador, o talco, o dióxido de titânio, a sílica precipitada e a curcumina são dispersos em 4,0 l de água deionizada. A suspensão resultante é vertida na solução de goma-laca de arginina, lavando o recipiente com cerca de 1,0 l de água deionizada, depois diluindo com 4,0 l adicionais de água deionizada.
[00113] O revestimento entérico é realizado em uma temperatura dos núcleos de 45 °C e, uma vez que o revestimento gastrorresistente é concluído, ele é deixado secar por 10 minutos adicionais ainda a 45 °C. Finalmente, é necessário esperar até que a temperatura diminua para 32 a 33 °C de modo a ser capaz de começar a esvaziar o reservatório de revestimento, tomando cuidado para manter os tabletes em sacos adequados que são impermeáveis à umidade. Todos os testes previstos pelas especificações de qualidade são realizados sobre eles.
[00114] Tabela 1
[00115] Teste de tensão dos Lotes 001 e 014 - tabletes de lansoprazol de 30 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 1)
Figure img0003
Figure img0004
[00116] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00117] Os dados na Tabela 1 mostram que na presença de glicolato de amido sódico, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00118] Tabela 2
[00119] Vida de prateleira do Lote 027 - tabletes de lansoprazol de 30 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 1)
Figure img0005
[00120] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00121] EXEMPLO 2: Tabletes de Lansoprazol gastrorresistentes de 30 mg sem glicolato de amido sódico
Figure img0006
Figure img0007
[00122] Tabela 3
[00123] Teste de tensão dos Lotes 002 e 015 - tabletes de lansoprazol de 30 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 2)
Figure img0008
Figure img0009
[00124] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00125] Os dados na Tabela 2 mostram que na ausência de glicolato de amido sódico, os tempos de desintegração no pH 6,8 (de acordo com a edição corrente de USP) são consideravelmente mais longos no tempo zero, e a variação destes novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00126] Tabela 4
[00127] Vida de prateleira do Lote 028 - tabletes de lansoprazol de 30 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 2)
Figure img0010
[00128] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00129] EXEMPLO 3: Tabletes de pantoprazol sódico gastrorresistentes de 40,0 mg
Figure img0011
Figure img0012
[00130] Os tabletes foram preparados de acordo com os modos descritos no Exemplo 1 usando os componentes e as quantidades indicados acima.
[00131] Os núcleos, devido à presença de ácido málico, são caracterizados por terem um pH ácido para testar o comportamento do filme para este tipo.
[00132] Tabela 5
[00133] Teste de tensão dos Lotes 003 e 016 - tabletes de pantoprazol sódico de 40 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 3)
Figure img0013
[00134] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00135] Os dados na Tabela 5 mostram que, para os tabletes com núcleos ácidos revestidos com filme com a presença de glicolato de amido sódico no filme, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00136] Tabela 6
[00137] Vida de prateleira do Lote 029 - tabletes de pantoprazol sódico de 40 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 3)
Figure img0014
[00138] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00139] EXEMPLO 4: Tabletes de pantoprazol sódico gastrorresistentes de 40,0 mg sem glicolato de amido sódico
Figure img0015
Figure img0016
[00140] Tabela 7
[00141] Teste de tensão dos Lotes 004 e 017 - tabletes de pantoprazol sódico de 40 mg sem desintegrante (composição quali/quantitativa do Exemplo 4)
Figure img0017
[00142] 1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2 Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00143] Os dados na Tabela 7 mostram que, para tabletes com núcleos revestidos com filme ácidos na presença de glicolato de amido sódico no filme de revestimento, eles têm tempos de desintegração consideravelmente mais longos no pH 6,8 (de acordo com a edição corrente de USP) no tempo zero, e a variação destes novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo depois que as amostras foram conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00144] Tabela 8
[00145] Vida de prateleira do Lote 030 - tabletes de pantoprazol sódico de 40 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 4)
Figure img0018
[00146] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordocom a edição corrente de USP.
[00147] EXEMPLO 5: Tabletes de pantoprazol sódico gastrorresistentes de 40,0 mg com crospovidona (Kollidon CL)
Figure img0019
Figure img0020
[00148] Tabela 9
[00149] Teste de tensão dos Lotes 005 e 018 - tabletes de pantoprazol sódico de 40 mg com Crospovidona como desintegrante (composição quali/quantitativa do Exemplo 5)
Figure img0021
[00150] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00151] Os dados na Tabela 9 mostram que os tabletes revestidos com filme ácido na presença de Crospovidona (Kollidon CL) no filme de revestimento substituindo o glicolato de amido sódico como um outro superdesintegrante, não passam no teste de resistência a ácido de pelo menos uma hora em um ambiente ácido no pH 1,2 de acordo com a edição corrente de USP. Certamente, o teste de desintegração no pH 6,8 é cancelado.
[00152] Tabela 10
[00153] Vida de prateleira do Lote 031 - tabletes de pantoprazol sódico de 40 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 5)
Figure img0022
[00154] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00155] EXEMPLO 6: Tabletes de ibuprofeno gastrorresistentes de 200 mg
Figure img0023
Figure img0024
[00156] Os núcleos, devido à presença de óxidos e carbonato, são caracterizados por terem um pH básico, de modo a testar o comportamento do filme sobre este tipo de núcleos.
[00157] Tabela 11
[00158] Teste de tensão dos Lotes 006 e 019 - tabletes de ibuprofeno de 200 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 6)
Figure img0025
[00159] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00160] Os dados na Tabela 11 mostram que em tabletes com núcleos revestidos com filme de base com a presença de glicolato de amido sódico no filme, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00161] Tabela 12
[00162] Vida de prateleira do Lote 032 - tabletes de ibuprofeno de 200 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 6)
Figure img0026
[00163] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00164] EXEMPLO 7: Tabletes de ibuprofeno gastrorresistentes de 200 mg sem glicolato de amido sódico
Figure img0027
[00165] Tabela 13
[00166] Teste de tensão dos Lotes 007 e 020 - tabletes de ibuprofeno de 200 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 7)
Figure img0028
[00167] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00168] Os dados na Tabela 13 mostram que tabletes com núcleos revestidos com filme de base na presença de glicolato de amido sódico no filme de revestimento têm tempos de desintegração consideravelmente mais longos no pH 6,8 (de acordo com a edição corrente de USP) no tempo zero, e a variação destes novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo depois que as amostras foram conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00169] Tabela 14
[00170] Vida de prateleira do Lote 033 - tabletes de ibuprofeno de 200 mg (composição quali/quantitativa do exemplo 7)
Figure img0029
Figure img0030
[00171] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00172] EXEMPLO 8: Tabletes de fermentos lácticos gastrorresistentes de 1000 mg
Figure img0031
[00173] Tabela 15
[00174] Teste de tensão dos Lotes 008 e 021 - tabletes de fermentos lácticos de 1000 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 8)
Figure img0032
Figure img0033
[00175] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00176] Os dados na Tabela 15 mostram que, para tabletes de fermentos lácticos revestidos com filme com a presença de glicolato de amido sódico no filme, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00177] Tabela 16
[00178] Vida de prateleira do Lote 034 - tabletes de fermentos lácticos de 1000 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 8)
Figure img0034
[00179] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordocom a edição corrente de USP.
[00180] EXEMPLO 9: Tabletes de fermentos lácticos gastrorresistentes de 1000 mg sem glicolato de amido sódico
Figure img0035
[00181] Tabela 17
[00182] Teste de tensão dos Lotes 009 e 022 - tabletes de fermentos lácticos de 1000 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 9)
Figure img0036
Figure img0037
[00183] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00184] Os dados na Tabela 17 mostram que tabletes de fermentos lácticos revestidos com filme na presença de glicolato de amido sódico no filme têm tempos de desintegração consideravelmente mais longos no pH 6,8 (de acordo com a edição corrente de USP) no tempo zero, e a variação destes novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo depois que as amostras foram conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00185] Tabela 18
[00186] Vida de prateleira do Lote 035 - tabletes de fermentos lácticos de 1000 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 9)
Figure img0038
[00187] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00188] EXEMPLO 10: Tablete de NADH gastrorresistente de 11,0 mg por tablet
Figure img0039
Figure img0040
[00189] Tabela 19
[00190] Teste de tensão dos Lotes 010 e 023 - tabletes de NADH de 11,0 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 10)
Figure img0041
Figure img0042
[00191] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP;
[00192] Os dados na Tabela 19 mostram que, para tabletes de NADH revestidos com filme de 11,0 mg com a presença de glicolato de amido sódico no filme, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00193] Tabela 20
[00194] Vida de prateleira do Lote 036 - tabletes de NADH de 11,0 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 10)
Figure img0043
1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00195] EXEMPLO 11: Tabletes de NADH gastrorresistentes de 5,5 mg
Figure img0044
Figure img0045
[00196] Tabela 21
[00197] Teste de tensão dos Lotes 011 e 024 - tabletes de NADH de 5,5 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 11)
Figure img0046
Figure img0047
[00198] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP;
[00199] Os dados na Tabela 21 mostram que, para tabletes de NADH revestidos com filme de dosagem diferente de 5,5 mg com a presença de glicolato de amido sódico no filme, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00200] Tabela 22
[00201] Vida de prateleira do Lote 037 - tabletes de NADH de 5,5 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 11)
Figure img0048
[00202] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00203] EXEMPLO 12: Tabletes de NADH gastrorresistentes de 11,0 mg/tablet
Figure img0049
Figure img0050
[00204] Tabela 23
[00205] Teste de tensão dos Lotes 012 e 025 - tabletes de NADH de 11,0 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 12)
Figure img0051
[00206] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP;
[00207] Os dados na Tabela 23 mostram que tabletes de NADH revestidos com filme de 11,0 mg na presença de glicolato de amido sódico no filme têm tempos de desintegração consideravelmente mais longos no pH 6,8 (de acordo com a edição corrente de USP) no tempo zero, e a variação destes novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo depois que as amostras foram conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00208] Tabela 24
[00209] Vida de prateleira do Lote 038 - tabletes de NADH de 11,0 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 12)
Figure img0052
[00210] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00211] EXEMPLO 13: Tabletes de NADH gastrorresistentes de 5,5 mg
Figure img0053
Figure img0054
[00212] Tabela 25
[00213] Teste de tensão dos Lotes 013 e 026 - tabletes de NADH de 5,5 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 13)
Figure img0055
[00214] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP;
[00215] Os dados na Tabela 25 mostram que tabletes de NADH de 5,5 mg revestidos com filme na presença de glicolato de amido sódico no filme, têm tempos de desintegração consideravelmente mais longos no pH 6,8 (de acordo com a edição corrente de USP) no tempo zero, e a variação destes novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo depois que as amostras foram conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00216] Tabela 26
[00217] Vida de prateleira do Lote 039 - tabletes de NADH de 5,5 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 13)
Figure img0056
[00218] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00219] A partir dos dados de estabilidade a 40 °C e 75 % de R.H. (teste de tensão) e a partir dos dados de estabilidade a 25 °C e 60 % de R.H. (vida de prateleira) é possível observar que todos os lotes examinados tendo glicolato de amido sódico no filme de revestimento têm tempos de desintegração consideravelmente mais curtos no tempo zero com respeito àqueles sem glicolato de amido sódico.
[00220] Depois de seis meses as amostras com glicolato de amido sódico não sofreram uma diferença no teste de desintegração avaliado como tempo de desintegração no pH 6,8. Por outro lado, depois de seis meses as amostras sem glicolato de amido sódico sofreram uma diferença substancial no teste de desintegração avaliado como tempo de desintegração no pH 6,8.
[00221] A amostra com um superdesintegrante diferente não passa no teste no pH ácido devido ao comportamento diferente que ela tem com respeito ao glicolato de amido sódico.
[00222] Além disso, a partir da estabilidade a 25 °C e 60 % de R.H. (vida de prateleira) pode ser observado que depois de doze meses as amostras com glicolato de amido sódico não sofreram uma diferença no teste de desintegração avaliado como tempo de desintegração no pH 6,8, ao passo que por outro lado depois de doze meses as amostras sem glicolato de amido sódico sofreram uma diferença substancial no teste de desintegração avaliado como tempo de desintegração no pH 6,8.
[00223] A amostra com um superdesintegrante diferente não passa no teste no pH ácido devido ao comportamento diferente que ela tem com respeito ao glicolato de amido sódico.
[00224] EXEMPLO 14: Cápsulas de ibuprofeno tipo 0 gastrorresistentes de 200 mg
Figure img0057
[00225] Tabela 27
[00226] Teste de tensão dos Lotes 040 e 041 - cápsulas de ibuprofeno de 200 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 14)
Figure img0058
Figure img0059
[00227] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00228] Os dados na Tabela 27 mostram que em cápsulas com filmes com a presença de glicolato de amido sódico no filme, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00229] Tabela 28
[00230] Vida de prateleira do Lote 042 - cápsulas de ibuprofeno de 200 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 14)
Figure img0060
[00231] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00232] EXEMPLO 15: Cápsulas de ibuprofeno gastrorresistentes de 200 mg sem glicolato de amido sódico
Figure img0061
[00233] Tabela 29
[00234] Teste de tensão dos Lotes 043 e 044 - cápsulas de ibuprofeno de 200 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 15)
Figure img0062
Figure img0063
[00235] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00236] Os dados na Tabela 29 mostram que cápsulas revestidas por filme na presença de glicolato de amido sódico no filme de revestimento têm tempos de desintegração consideravelmente mais longos no pH 6,8 (de acordo com a edição corrente de USP) no tempo zero, e a variação destes novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo depois que as amostras foram conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00237] Tabela 30
[00238] Vida de prateleira do Lote 045 - cápsulas de ibuprofeno de 200 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 15)
Figure img0064
[00239] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00240] EXEMPLO 16: Tabletes gastrorresistentes de IONE SAMe/Cpr de 400 mg
Figure img0065
Figure img0066
[00241] Produção dos núcleos: a) Mistura
[00242] O ambiente de trabalho é condicionado a uma temperatura de 20 °C e a um valor de umidade relativa igual a cerca de 20 % de R.H. Depois A, B, C, D, e E são transferidos nas quantidades indicadas no Exemplo 16 no misturador bicônico “Viani” deixando-o sob agitação por cerca de 30 minutos. No final de uma tal operação, a mistura resultante é transferida em recipientes secos, controlando ainda a umidade e a temperatura.
[00243] Depois surge a compressão direta da mistura de pó através de uma máquina rotativa equipada com punções oblongas de 19,0 X 8,8 mm ajustando o peso para 1050 mg/cpr e a força de compressão para cerca de 35 KP. Os tabletes produzidos têm uma dureza dentre 33 e 37 Kp.
[00244] Friabilidade: <1,0 %; tempo de desintegração: <15 minutos (medido de acordo com o método descrito na edição corrente U.S.P.)
[00245] Umidade de acordo com K.F. <1,5 %.
[00246] Os testes de estabilidade sobre os núcleos não revestidos foram realizados exatamente a 40 °C e 75 % de R.H por seis meses e para um único lote visto que eles não são um produto acabado. As amostras foram conservadas em frascos de vidro tampados e selados para simular o empacotamento final (cartela de alu/alu).
[00247] Tabela 31
[00248] Lote 001 - Núcleos de íon/cpr não revestidos de 400 mg (Exemplo 16)
Figure img0067
[00249] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2impurezas totais; 3 p-toluenossufonato de sulfato de SAMe (mg/cpr).
[00250] Os tabletes que resultam das etapas de processamento prévias foram revestidos com filme em um reservatório de revestimento.
[00251] Tabela 32
[00252] Teste de tensão dos Lotes 002 e 003 - tabletes de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe de 400 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 16)
Figure img0068
Figure img0069
[00253] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00254] Tabela 33
[00255] Vida de prateleira do Lote 004 - tabletes de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe de 400 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 16)
Figure img0070
[00256] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00257] Os dados nas Tabelas 32 e 33 mostram que tanto as amostras submetidas a teste de tensão quanto aquelas conservadas na temperatura ambiente, na presença de glicolato de amido sódico no filme de revestimento têm tempos de desintegração no pH 6,8 dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo.
[00258] Os dados em Tabelas 32 e 33 também mostram que as amostras de p- toluenossufonato de sulfato de SAMe submetidas tanto ao teste de tensão quanto conservadas na temperatura ambiente têm uma maior estabilidade com respeito aos núcleos do mesmo exemplo antes do revestimento com o filme descrito na presente invenção.
[00259] EXEMPLO 17: Tabletes gastrorresistentes de IONE SAMe/Cpr de 400 mg
Figure img0071
[00260] Tabela 34
[00261] Lote 005 - núcleos de íon/cpr não revestidos de 400 mg (Exemplo 17)
Figure img0072
[00262] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2impurezas totais; 3p-toluenossufonato de sulfato de SAMe (mg/cpr).
[00263] Os tabletes que resultam das etapas de processamento como no Exemplo 17 foram revestidos com filme no reservatório de revestimento.
[00264] Tabela 35
[00265] Teste de tensão dos Lotes 006 e 007 - tabletes de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe de 400 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 17)
Figure img0073
[00266] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00267] Tabela 36
[00268] Vida de prateleira do Lote 008 - tabletes de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe de 400 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 17)
Figure img0074
Figure img0075
com a edição corrente de USP.
[00269] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo
[00270] Os dados nas Tabelas 35 e 36 mostram que tanto as amostras submetidas a teste de tensão quanto aquelas conservadas na temperatura ambiente, na ausência de glicolato de amido sódico no filme de revestimento, têm tempos de desintegração no pH 6,8 fora de especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo.
[00271] Os dados nas Tabelas 35 e 36 também mostram que as amostras de p- toluenossufonato de sulfato de SAMe submetidas tanto ao teste de tensão quanto conservadas na temperatura ambiente têm uma maior estabilidade com respeito a núcleos do mesmo exemplo antes do revestimento com o filme descrito na presente invenção.
[00272] EXEMPLO 18: Tabletes gastrorresistentes de IONE SAMe/Cpr de 200 mg
Figure img0076
Figure img0077
[00273] Produção dos núcleos: para o processo referir-se ao Exemplo 16.
[00274] Tabela 37
[00275] Lote 009- 200 mg núcleos de íon/cpr não revestidos (Exemplo 18)
Figure img0078
[00276] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2impurezas totais; 3p-toluenossufonato de sulfato de SAMe (mg/cpr);
[00277] Os tabletes que resultam das etapas de processamento prévias foram revestidos com filme no reservatório de revestimento.
[00278] Tabela 38
[00279] Teste de tensão dos Lotes 010 e 011 - tabletes de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe de 200 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 18)
Figure img0079
Figure img0080
[00280] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00281] Tabela 39
[00282] Vida de prateleira do Lote 012 - tabletes de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe de 200 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 18)
Figure img0081
[00283] 1 Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00284] Os dados nas Tabelas 38 e 39 mostram que tanto as amostras submetidas ao teste de tensão quanto aquelas conservadas na temperatura ambiente, na presença de glicolato de amido sódico no filme de revestimento, têm tempos de desintegração no pH 6,8 dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo.
[00285] Os dados nas Tabelas 38 e 39 também mostram que a estabilidade de p- toluenossufonato de sulfato de SAMe sobre as amostras submetidas tanto ao teste de tensão quanto conservadas na temperatura ambiente têm uma maior estabilidade com respeito aos núcleos do mesmo exemplo antes do revestimento com o filme descrito na presente invenção.
[00286] EXEMPLO 19: Cápsulas de lansoprazol gastrorresistentes de 30 mg
Figure img0082
[00287] 1. Mistura
[00288] O ambiente de trabalho é condicionado a uma temperatura de 25 °C e a um valor de umidade relativa igual a cerca de 40 % de R.H. Depois A, B, C, D, E, F, G e H são transferidos nas quantidades indicadas acima, no misturador, deixando-o sob agitação por cerca de 30 minutos. No final de uma tal operação, a mistura resultante é transferida em recipientes secos, controlando novamente a umidade e a temperatura.
[00289] 2. Encapsulação
[00290] Existe depois a encapsulação final da mistura através de uma máquina rotativa Zanasi equipada com uma estação de pré-compressão e produzindo cápsulas com peso líquido de cerca de 492 mg. As cápsulas produzidas têm um peso dentre 470 e 510 ng.
[00291] 3. Revestimento por filme das cápsulas
[00292] Em um recipiente tendo dimensões adequadas a goma-laca com base de arginina é dissolvida a 60 °C, o glicolato de amido sódico é adicionado e ele é levado a 80 °C até que uma solução fosse obtida com 20 % p/v de sal de goma-laca de arginina com 4 % de glicolato de amido sódico em suspensão. Posteriormente, sob agitação constante, o glicerol é adicionado lentamente.
[00293] Em um outro recipiente de aço novamente equipado com um agitador o talco, o dióxido de titânio, a sílica precipitada e a curcumina são dispersos em 4,0 l de água deionizada. A suspensão resultante é vertida na solução de goma-laca de arginina, lavando o recipiente com cerca de 1,0 l de água deionizada, depois diluindo com 4,0 l adicionais de água deionizada.
[00294] O revestimento entérico é realizado em uma temperatura de 45 °C, uma vez que o revestimento gastrorresistente é concluído, ele é deixado secar por 10 minutos adicionais novamente a 45 °C. Finalmente, é necessário esperar que a temperatura diminua para 32 a 33 °C de modo a ser capaz de começar a esvaziar o reservatório de revestimento, tomando cuidado para conservar as cápsulas em sacos adequados que são impermeáveis à umidade. Todos os testes previstos pelas especificações de qualidade são também realizados sobre elas.
[00295] Tabela 40
[00296] Teste de tensão dos Lotes 046 e 047 - cápsulas de lansoprazol de 30 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 19)
Figure img0083
Figure img0084
[00297] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00298] Os dados na Tabela 40 mostram que na presença de glicolato de amido sódico, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00299] Tabela 41
[00300] Vida de prateleira do Lote 048 - cápsulas de lansoprazol de 30 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 19)
Figure img0085
[00301] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00302] EXEMPLO 20: Cápsulas de lansoprazol gastrorresistentes de 30 mg
Figure img0086
[00303] Tabela 42
[00304] Teste de tensão dos Lotes 049 e 050 - cápsulas de lansoprazol de 30 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 20)
Figure img0087
Figure img0088
[00305] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00306] Os dados na Tabela 42 mostram que na ausência de glicolato de amido sódico, os tempos de desintegração no pH 6,8 (de acordo com a edição corrente de USP) são consideravelmente mais longos no tempo zero, e a variação destes novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00307] Tabela 43
[00308] Vida de prateleira do Lote 051 - cápsulas de lansoprazol de 30 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 20)
Figure img0089
[00309] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00310] EXEMPLO 21: Cápsulas de fermentos lácteos gastrorresistentes de 500 mg
Figure img0090
Figure img0091
[00311] Tabela 44
[00312] Teste de tensão dos Lotes 052 e 053 - cápsulas de fermentos lácteos de 500 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 21)
Figure img0092
[00313] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00314] Os dados na Tabela 44 mostram que, para cápsulas de fermentos lácteos revestidas com filme com a presença de glicolato de amido sódico no filme, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00315] Tabela 45
[00316] Vida de prateleira do Lote 054 - cápsulas de fermentos lácteos de 1000 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 21)
Figure img0093
[00317] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00318] EXEMPLO 22: Cápsulas de fermentos lácteos gastrorresistentes de 500 mg sem glicolato de amido sódico
Figure img0094
Figure img0095
[00319] Tabela 46
[00320] Teste de tensão dos Lotes 055 e 056 - cápsulas de fermentos lácteos de 500 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 22
Figure img0096
[00321] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00322] Os dados na Tabela 46 mostram que as cápsulas de fermentos lácteos revestidas com filme na presença de glicolato de amido sódico no filme têm tempos de desintegração consideravelmente mais longos no pH 6,8 (de acordo com a edição corrente de USP) no tempo zero, e a variação destes novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo depois que as amostras foram conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00323] Tabela 47
[00324] Vida de prateleira do Lote 057 - cápsulas de fermentos lácteos de 500 mg sem glicolato de amido sódico (composição quali/quantitativa do Exemplo 22)
Figure img0097
Figure img0098
[00325] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00326] EXEMPLO 23: Pelotas gastrorresistentes de 11,0 mg de NADH/grama
Figure img0099
[00327] Tabela 48
[00328] Teste de tensão dos Lotes 058 e 059 - pelotas de NADH de 11,0 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 23)
Figure img0100
Figure img0101
[00329] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP;
[00330] Os dados na Tabela 48 mostram que, para pelotas de NADH de 11 mg revestidas com filme com a presença de glicolato de amido sódico no filme, os tempos de desintegração no pH 6,8 estão dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo depois que as amostras são conservadas a 40 °C por 6 meses.
[00331] Tabela 49
[00332] Vida de prateleira do Lote 059 - pelotas de NADH de 11,0 mg (composição quali/quantitativa do Exemplo 23)
Figure img0102
[00333] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00334] EXEMPLO 24: Granulado gastrorresistente de 400 mg de IONE SAMe/grama
Figure img0103
[00335] Teste de tensão dos Lotes 060 e 061 - 400 mg/íon por grama de granulado de SAM-e com glicolato de amido sódico no revestimento por filme (composição quali/quantitativa do Exemplo 24).
[00336] Tabela 50
[00337] Teste de tensão dos Lotes 060 e 061 - 400 mg de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe por grama de granulados (composição quali/quantitativa do Exemplo 24)
Figure img0104
Figure img0105
[00338] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00339] Tabela 51
[00340] Vida de prateleira do Lote 062 - 400 mg de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe por grama de granulados (composição quali/quantitativa do Exemplo 24)
Figure img0106
[00341] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00342] Os dados nas Tabelas 50 e 51 mostram que tanto as amostras submetidas ao teste de tensão quanto aquelas conservadas na temperatura ambiente, na presença de glicolato de amido sódico no filme de revestimento, têm tempos de desintegração no pH 6,8 dentro das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 é constante com o passar do tempo.
[00343] EXEMPLO 25: 400 mg de granulados gastrorresistentes de IONE SAMe/grama
Figure img0107
[00344] Tabela 52
[00345] Teste de tensão dos Lotes 063 e 064 - 400 mg de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe por grama de granulados (composição quali/quantitativa do Exemplo 25)
Figure img0108
Figure img0109
[00346] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00347] Tabela 53
[00348] Vida de prateleira do Lote 065 - 400 mg de p-toluenossufonato de sulfato de SAMe por grama de granulado (composição quali/quantitativa do Exemplo 25)
Figure img0110
[00349] 1Temperatura (°C)/tempo (meses); 2Teste de desintegração de acordo com a edição corrente de USP.
[00350] Os dados nas Tabelas 52 e 53 mostram que tanto as amostras submetidas ao teste de tensão quanto aquelas conservadas na temperatura ambiente, na ausência de glicolato de amido sódico no filme de revestimento, têm tempos de desintegração no pH 6,8 fora das especificações de acordo com o teste de desintegração descrito na edição corrente de USP e a variação da desintegração novamente no pH 6,8 não é constante com o passar do tempo.

Claims (28)

1. Composição compreendendo goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, caracterizadapelo fato de que é uma composição de revestimento.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a dita goma-laca e/ou um sal desta são aquosos ou alcoólicos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a dita goma-laca e/ou um sal desta são aquosos.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de que o dito sal de goma-laca é um sal de potássio, um sal de amônio, um sal de aminoácido básico e/ou uma mistura destes.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de que o dito aminoácido básico é selecionado dentre arginina, lisina, ornitina e/ou uma mistura destes.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de que o dito aminoácido básico é arginina.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o glicolato de amido sódico é glicolato de amido sódico do tipo A ou tipo B e/ou uma mistura destes.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que glicolato de amido sódico está na forma de pó com uma granulometria compreendida entre 0,5 e 200 mícrons, preferivelmente entre 10 e 50 mícrons.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que goma-laca e/ou um sal desta estão contidos em uma quantidade entre 1 e 99 % em peso com respeito ao peso total, preferivelmente entre 50 e 95 % em peso com respeito ao peso total.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que glicolato de amido sódico está contido em uma quantidade entre 0,05 e 70 % em peso com respeito ao peso total, preferivelmente entre 0,1 % e 50 % em peso com respeito ao peso total.
11. Composição, de acordo com as reivindicações 9 e 10, caracterizada pelo fato de que goma-laca e/ou um sal desta e glicolato de amido sódico estão presentes em quantidades iguais.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ela está na forma de uma solução e/ou suspensão e/ou pó a ser reconstituído em água, preferivelmente na forma de uma suspensão aquosa.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável é selecionado dentre plastificantes, agentes de suspensão ou deslizantes e/ou diluentes.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os ditos plastificantes são selecionados dentre citrato de trietila, polietileno glicol, polipropileno glicol, monoestearato de glicerol, polióis, glicerina, óleos vegetais e/ou uma mistura destes.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que os ditos plastificantes estão contidos em uma quantidade entre 2 e 50 % em peso com respeito ao peso total.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os ditos agentes de suspensão ou deslizantes são selecionados dentre sílica precipitada, talco e/ou uma mistura destes.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os ditos diluentes são selecionados dentre talco, dióxido de titânio e/ou uma mistura destes.
18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que ela é uma composição de revestimento gastrorresistente.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que ela é uma composição de revestimento para formulações orais sólidas, preferivelmente tabletes, cápsulas, pelotas, grânulos e/ou microgrânulos.
20. Processo para preparar a composição de revestimento de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) preparar a solução de goma-laca e/ou de um sal desta, solução A; b) preparar a suspensão aquosa de glicolato de amido sódico, suspensão B; c) misturar a solução A e a suspensão B.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que na etapa a) a dita goma-laca e/ou um sal desta são dissolvidos em um solvente polar, preferivelmente um álcool C1-C4, água, e/ou em uma mistura destes.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o dito solvente polar é água.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que ele é realizado em uma temperatura compreendida entre 50 e 100 °C, preferivelmente entre 50 e 80 °C.
24. Formulação oral sólida, caracterizada pelo fato de que é revestida com a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19.
25. Formulação oral sólida revestida, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos um ingrediente ativo e/ou suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício e pelo menos um adjuvante fisiologicamente aceitável.
26. Formulação oral sólida revestida, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um ingrediente ativo e/ou suplemento nutracêutico, dietético ou alimentício é selecionado dentre SAMe (S- adenosil metionina) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis deste, lansoprazol, pantoprazol, ibuprofeno, fermentos lácticos, NADH, SOD, nattokinase, preferivelmente SAMe e/ou sais fisiologicamente aceitáveis deste.
27. Formulação oral sólida revestida de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que está na forma de tabletes, cápsulas, pelotas, grânulos e/ou microgrânulos.
28. Formulação oral sólida revestida, de acordo com as reivindicações 24 a 27, caracterizada pelo fato de que ela é gastrorresistente.
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