KR20170133575A - 신규 반고형 제제 - Google Patents

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KR20170133575A
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gum
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semi
hydroxypropylmethylcellulose
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김상욱
프라카쉬 카드카
김영래
김정태
이홍기
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Abstract

본 발명은 신규 제제에 관한 것이다. 본 발명은 물리적 형상만으로 원료의약품의 고미를 차폐할 수 있는 이점 등이 있다. 본 발명은 일반적인 인식에서 탈피된 것으로서, 그 동안 착안된 바 없었던 사상이며, 앞으로 제약산업에서 두루 회자될 수 있는 신규의 제제라 하겠다.

Description

신규 반고형 제제 {NOVEL SEMISOLID FORMULATION}
본 발명은 제약산업 분야에 있어서, 기존에 알려지지 않은 신규한 제형과 관련된 것이다. 보다 구체적으로는, 경구투여용 제제에 있어서 액제 및 정제의 장점만을 취하고 단점을 제거한 신규한 경구투여용 반고형 제제에 관한 것이다.
본 발명은 완제의약품의 설계분야에 관한 것이다. 의약품의 개발은 원료의약품의 탐색과 완제의약품의 설계에 따라 진행된다. 여기서 완제의약품의 설계는 제제화라고도 한다.
완제의약품은 원료의약품의 물리적 또는 물리화학적 형태의 조절과 함께, 생물약제학의 발달에 힘입어 원료의약품의 흡수, 분포, 대사 및 배설의 체내동태 파악이 중요시됨에 따라 원료의약품의 프리포뮬레이션(preformulation) 결과에 기초한 작용개시속도, 작용지속시간 또는 생체이용률 등의 작용성능(functionality)까지 고려해 설계한다. 여기서 작용성능을 고려하는 것이란 구체적으로 예를 들면 원료의약품의 용해도, 지용성(lipophilicity), pKa, 용액상태에서의 안정성, 투과성, 체내안정성 또는 약동학(Pharmacokinetics, PK) 등을 조사해 그 원료의약품의 약리효과 발현을 최적화할 수 있도록 완제의약품을 설계하는 것을 말한다.
작용성능을 고려하는 설계는 약물을 효과적으로 체내에 수송하기 위한 어떠한 기능을 가지고 있는 시스템으로 분류되고 있으며, 이는 약물전달시스템(Drug delivery system, DDS)으로 호칭되고 있다. 약물전달시스템은 원료의약품을 특정한 뒤 이에 최적화된 시스템을 설계하는 것이 아니라, 특정 시스템을 개발한 뒤 여기에 적합한 원료의약품이 있으면 그 시스템을 채용하는 역발상으로 응용되고 있어, 업계에서는 원료의약품의 제한 없이 이 같은 시스템의 개발에도 착수하고 있는 실정이다. 예컨대 대한민국 공개특허공보 제 2006-0115860호를 보면 제제에 관한 발명임에도 불구하고 청구범위에는 원료의약품이 특정되어 있지 아니함을 알 수 있다. 무릇 원료의약품은 각기 개별적으로 물리적 및 화학적 성질이 서로 상이하기 때문에 동일한 체내 동태를 나타낼 것이라 기대하기 어려운 면이 있지만, 속방출성, 서방출성 또는 지연방출성 등의 큰 카테고리에서 요구되는 약물전달의 잣대에 따라 분류할 수 있으며, 미시적이고 세부적인 부분은 공지의 첨가제의 성분과 함량을 임의 조절함으로써 적의 설계 가능하기 때문에, 이처럼 원료의약품의 특정 없이 약물전달시스템을 개발하는 것은 제약산업발전에 의의가 있는 것이고, 또한 그 의의를 고려할 때 어떠한 시스템의 특허로서의 보호는 원료의약품에 국한되어서는 아니 될 것이다.
본 발명은 전술한 약물전달시스템과 유사하게 제제분야의 신규 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 시스템은 원료의약품의 물리적 또는 물리화학적 형태의 조절과 연관이 있다. 구체적으로 본 발명은 원료의약품을 경구 복용할 때 물리적으로 고미를 느끼지 못하게 하는데 이점이 있는 시스템이다.
현재, 본 제약기술분야에서 경구투여용 제형으로 통상적으로 많이 사용되는 것은 정제, 캡슐제등의 고형 제제이다. 고형제제는 단위제형당 함유되는 유효성분의 함량을 정확히 조절할 수 있으며, 유통 및 보관에 유리하고, 또한, 일반적으로 복약순응도가 우수하다. 그러나, 유아 또는 노인과 같이 연하곤란을 느끼는 환자의 경우에는 정제가 아닌 다른 대체 투여형태를 찾아야 할 필요가 있다. 고형제제를 복용하기 어려운 노약자나 연하곤란을 느끼는 환자의 경우에는, 대체 투여형태로서 액제를 고려할 수 있다. 그러나, 액제는 연하곤란등의 문제점은 없지만, 고형제제에 비해서 부피가 커질 수 밖에 없으며, 보관 및 유통과정에서의 특별한 고려가 필요하게 된다.
본 발명은, 위에서 언급된 액제와 고형제제의 단점을 없애고, 장점만을 취한 신규한 경구투여용 반고형 제제이다. 대한약전에 의하면, 반고형 제제로서 겔제가 적시되어 있기는 하지만, 이는 외용제제에 국한되어 있는 것이고, 경구투여용 반고형 제제는 본 기술분야에 알려진 바 없는 신규한 것이다. 본 발명은, 본 제약산업분야에서 최초로 소개되는 경구투여용 반고형 제제로서, 연하곤란을 갖는 환자에게 적합하고, 나아가, 쓴 맛을 갖는 유효성분의 쓴 맛 차폐능이 우수하다.
대한민국 공개특허공보 제 10-2006-0115860호
경구 투여용 제형으로는 대표적으로 정제 또는 캡슐제 등의 고형제제와 현탁제 등의 액상제제가 있다. 이 중 고형제제는 원료의약품의 복용량을 정확하게 고정할 수 있고, 변질이나 오염에 강해 장기간 품질 유지 등이 가능하다는 이점이 있다. 그러나 고형제제는 완제의약품의 최종 부피에 따라 차이는 있겠지만, 대동소이하게 물 없이는 복용이 불가능하다는 불편함이 잇따른다. 이에 반해 액상제제는 물 등 별도의 준비 없이도 복용이 가능하다는 이점은 있지만, 원료의약품을 일률적으로 동일하게 복용함에 제한이 있고, 변질이나 오염에 민감하며, 특히 원료의약품의 고미가 혀를 통해 직접적으로 느껴질 수 있다.
본 발명자는 위 고형제제와 액상제제의 장점만을 두루 취합하고자 신규 제제 시스템의 개발에 몰두하게 되었다.
본 발명은 아래의 수단을 통해 전술한 과제를 해결했다.
(1) 원료의약품과 1 종 이상의 점증제를 포함하며, 하기 식 1 의 PAR 값이 50 이상 70 이하인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
식 1
Figure pat00001
r : 가상의 원뿔 밑면 원의 반지름
V : 가상의 원뿔의 부피 (1 cm3)
(2) 상기 (1) 에 있어서, 점증제가 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 아가, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜 알기네이트, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보풀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 반고형 제제.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 점증제가 로커스트콩검, 구아검 및 잔탄검으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 반고형 제제.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 경구투여용 반고형 제제가 카라기난을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 반고형 제제.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 따른 반고형 제제를 제조하는 방법에 있어서,
(가) 용매에 점증제를 용해시키는 단계;
(나) 상기 용액에 원료의약품을 분산 또는 용해시키는 단계; 및
(다) 상기 (가) 와 (나) 의 결과물을 혼합하여 경구투여용 반고형 제제를 형성하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제의 제조방법.
본 발명에 따르면 원료의약품의 고미가 자극적으로 느껴지지 않고, 복용 시 목 넘김이 간편하며 부드럽고, 포장지로부터 완제의약품이 유연하게 배출되며, 배출 후 잔량이 포장지에 남아 있지 아니하여 정확한 복용량의 섭취가 가능하다.
특히 본 발명은 속방출의 약물전달이 요구되는 원료의약품에 적용했을 때, 원료의약품의 용출 또한 우수하다.
도 1 은 본 제제의 모식도로서, A1 은 본 제제 밑면의 면적을 나타내고, V1 은 본 제제의 부피를 나타낸다.
도 2 는 가상원뿔의 모식도로서, A2 는 가상 원뿔 밑면 원의 면적을 나타내고, V2 는 가상원뿔의 부피를 나타내며, r 은 가상 원뿔 밑면 원의 반지름을 나타내고, h 는 가상 원뿔의 높이를 나타내며, θ 는 식 1 의 PAR 를 나타낸다. 구체적으로 도 2 는 본 제제와 동일한 면적의 밑면과 동일한 부피를 가지는 가상의 원뿔 모식도이다.
본 발명자는 우연하게도 위 파라미터 조건을 만족하는 경우 물리적 형상으로 원료의약품의 고미가 차폐될 수 있는 등의 이점을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
고미 차폐와 관련하여 몇 가지 종래 제제의 구현기술을 살핀다.
시럽제는 대표적인 액상의 내용제이다. 미국에서는 시럽제를 원료의약품을 당류 등의 농후 수용액에 함유시킨 액제라 규정한다. 즉 시럽제는 감미제의 배합이 필수적이다. 백당 등의 당류는 원료의약품의 고미를 단맛으로 상쇄시켜 복용의 용이성을 높이고, 시럽이 목구멍을 통과할 때 거부감이 덜하도록 하는 작용을 한다.
산제는 분말상 또는 미립상으로 만든 제제이다. 산제는 정제나 캡슐제에 비해 물 없이 노인이나 소아가 편하게 복용할 수 있고, 액제에 비해 원료의약품의 안정성이 양호하다는 이점이 있다. 이에 반해 고미성이 난제로 존재하며, 종래에는 이를 코팅 등을 통해 해결하려는 시도를 해왔다.
속붕해정이나 필름은 혀 위에 놓았을 때 보통 몇 초 내에 신속하게 붕해되는 고형제제로 분류된다. 이들은 물 없이도 단순히 침에 의하여 입안에서 1분, 어떤 것은 10초 이내에 붕해하거나 녹은 후 원료의약품이 구강 및 위장관 점막을 통하여 흡수되어 전신혈관계로 이행되는 행태를 취한다. 다만 입안에서 붕해되거나 또는 녹기 때문에 원료의약품의 맛을 은폐하는 것이 환자의 복용순응도에 있어 매우 중요하다. 이를 위해 업계에서는 방향제를 첨가하거나 마이크로캡슐화 또는 나노캡슐화 등의 기술을 사용하기도 한다.
이상 살펴본 제제들은 별도의 첨가제를 배합하거나, 코팅을 함으로써 구강에서 쓴맛을 느끼기 않도록 한 후 위장관으로 완제의약품을 이동시킬 수 있게끔 하는 발상을 고미 차폐 기술로써 채용한다.
그러나 본 발명은 위 종래의 고미 차폐 발상과 전혀 다른 방식을 채택한다. 본 발명은 신규의 파라미터 조건을 만족하는 물리적 형상으로써 쓴 맛을 차폐한다. 자세한 내용은 아래와 같다.
본 발명은 1 종 이상의 점증제를 신규의 파라미터 조건을 만족하도록 배합하는 것이 특징이다.
점증제는 겔제에 배합하는 첨가제이다. 겔제는 대한약전에는 수재되어 있지 아니한 제형이나, 무기의 미세입자로 된 현탁액 또는 액체를 침투시킨 분자량이 큰 유기분자로 이루어진 반고형계라 정의할 수 있다. 겔제는 통상 유기 고분자가 분산매에 균질하게 분산되어 분산상과 분산매의 경계가 뚜렷하지 않게 제조하며, 이 때 유기 고분자가 점증제이다. 점증제는 합성고분자 또는 천연고분자 등 중에서 채택할 수 있으며, 천연고분자로는 예컨대 홍조류 다당류, 글루코만난, 갈락토만난, 발효 다당류, 갈조류 다당류, 해양 무척추 동물의 추출물, 전분, 천연 과실 추출물, 식물 섬유 유도체, 켈프(kelp), 천연 식물 삼출물 또는 수지 검을 들 수 있다.
종래에 겔제는 크림제 또는 연고제 등과 함께 외피제로 주로 활용되어 왔다. 예컨대 물, 알코올 또는 오일 등의 분산매에 폴리에틸렌 수지를 분산시켜 연고제로 사용하기도 하였다.
그러나 본 발명은 정형화된 발상에서 탈피하여, 이러한 점증제를 경구 투여용 제제에 응용해 본 것이다.
본 발명은 전술한 공지의 점증제 1 종 이상을 배합한다. 바람직하게는 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 아가, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜 알기네이트, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보폴 중에서 선택된 1 종 이상을 배합한다. 다만 임의로 배합해서는 아니 되고, 아래 식 1 의 PAR 값이 50 이상 70 이하가 되도록 그 성분과 함량을 결정해야 한다.
식 1
Figure pat00002
r : 가상의 원뿔 밑면 원의 반지름
V : 가상의 원뿔의 부피 (1 cm3)
PAR(Pseudo Angle of Repose)은 본 제제의 퍼짐성을 데이터로 나타내기 위해 도입한 값으로 일정한 부피의 본 제제를 평평한 바닥에 놓고 본 제제와 바닥과의 접촉면의 면적(A1)을 측정한 후 그 면적과 동일한 면적을 가지는 가상의 원을 그리고 그 원의 면적(A2)과 본 제제의 부피(V1)를 통해 가상의 원뿔을 그려 바닥과 그 원뿔의 빗면이 이루는 각도를 나타내는 가상의 값이다(도 1 및 2 참조).
도 1 및 2 에서의 각 기호의 정의는 다음과 같다.
r(가상 원뿔 밑면 원의 반지름), h(가상 원뿔의 높이), θ(Pseudo angle of repose, PAR)
A1 (본 제제 밑면의 면적) = A2(가상 원뿔 밑면 원의 면적)
V1 (본 제제의 부피) = V2 (가상원뿔의 부피) = V (1 cm3)
PAR 값은 클수록 본 제제와 바닥면과의 접촉면(A1)이 작다는 것을 의미한다. 이는 본 제제의 강도가 단단하여 형태를 잘 유지할 수 있다는 것과 같으므로 PAR 값이 클수록 본 제제의 강도가 강하다라고 판단할 수 있다.
본 발명자는 놀랍게도 위 PAR 값이 50 이상 70 이하가 되는 경우 정확한 기전은 모르겠지만 복용 시 원료의약품의 고미가 상당히 저감되고, 목 넘김이 우수하며, 포장지로부터의 배출이 용이하고, 배출 후 포장지에 잔량이 남지 않는 등 여러 이점을 모두 만족할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은, 액제와 고형제제의 단점을 제거하고 장점만을 취한 것이다. 이를 위해서는, 연하곤란을 느끼는 환자가 쉽게 삼킬 수 있다는 액제의 장점과, 단위 제형의 크기가 작고 보관 및 유통에 우수한 정제의 장점을 모두 갖추어야 하는 것이다. 그러나, 본 발명자에 의하면, 단순히 종래의 고분자를 이용하여 점도가 있는 제형으로 제조한다고 하여서 위 장점을 모두 발현할 수 있는 것은 아니었고, 상기 PAR을 만족하는 범주에서만 양 제형의 장점을 그대로 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명에 이른 것이다. 본 발명은 종래 존재하지 않았던 신규제형에 관한 것이므로, 이에 포함되는 유효성분(원료의약품)은 한정되지 않으며, 특히, 쓴 맛을 갖는 유효성분에 적용하는 경우, 쓴 맛 차폐의 효과가 우수하다는 추가의 효과를 달성한다. 또한, 본 발명은 속방출만이 아니라 서방출 또는 지연방출의 약물전달시스템에서도 첨가제의 적절한 배합에 따라 충분히 응용될 수 있을 것이다.
본 발명은 점증제 이외에 분산매와 보존제를 비롯해 기타 임의의 첨가제를 추가로 배합할 수 있다.
분산매는 원료의약품 및 점증제의 물리화학적 특성에 따라 적의 선택 가능하며, 물, 알코올 또는 오일 등 공지의 분산매 중에서 택일할 수 있다. 예컨대 수용성 천연 점증제를 채택한 경우는 정제수를 분산매로 채택하면 될 것이다.
보존제는 공지의 것을 1 종 이상 배합할 수 있으며, 예컨대 파라옥시벤조산메틸 또는 파라옥시벤조산프로필을 들 수 있다.
배합하는 첨가제의 함량은 통상의 연구자가 적의 조절 가능하다. 즉, 하기 실시예 및 시험예를 참조하여, 통상의 기술자들은 본 발명에서 규정하는 PAR를 만족하는 구체적인 조성을 실시할 수 있으며, 따라서, 본 발명은, 특정한 성분의 조성만으로 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다.
이하 하기의 비제한적인 실시예를 통해 본 발명을 예시한다.
제조예 1 내지 30
정제수 (1) 에 포비돈을 녹인 후 아세트아미노펜을 투입하여 분산시켜 분산액을 제조한다. 추가로 정제수 (2) 에 1종 이상의 점증제와 자일리톨, 스테비오사이드, 보존제를 혼합 한 뒤 혼합한 원료를 투입한 다음 교반한다. 투입된 원료가 모두 녹은 걸 확인하고 앞서 제조한 유효성분 분산액을 투입 한 뒤 호모게나이저를 이용하여 5분동안 고르게 분산시킨다. 마지막으로 기포를 제거한다.
제조예 1 내지 30 의 자세한 조성은 하기 표에 나타내었다.
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
제조예 31 내지 60
제조예 1 내지 30 에서 유효성분을 염산세티리진으로 바꾸어 같은 방법으로 제조 한 뒤 메글루민을 첨가하여 혼합하고 마지막으로 기포를 제거한다.
제조예 31 내지 60 의 자세한 조성은 하기 표에 나타내었다.
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
제조예 61내지 90
제조예 1내지 30에서 유효성분을 록소프로펜 나트륨으로 바꾸어 같은 방법으로 제조한다.
제조예61내지 90의 자세한 조성은 하기 표에 나타내었다.
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
시험예 1 - PAR 측정
시험방법
i. 입구를 잘라 입구를 넓힌 5ml 주사기 (내경 12 ± 0.05 mm) 에 본 제제 샘플 1ml를 충진한다.
ii. 모눈 종이 위에 1cm 위에서 제제샘플을 짜서 떨어뜨린 후 밑면(본 제제와 모눈종이가 접촉하는 면)의 면적을 하기 iii 의 방법으로 계산한다.
iii. 본 제제와 모눈종이의 접촉 면적 계산
모눈종이 위에 떨어뜨린 본 제제의 위쪽에서 사진을 찍는다. 본 제제 사진을 통해 본 제제의 면적과 모눈의 면적을 Image J (V1.46r, 제작: 미국국립보건원)를 이용하여 픽셀값으로 면적을 구한뒤 이미 알고있는 모눈의 면적(25mm2)을 이용하여 비례식으로 단위 환산하여 면적 값을 구한다.
iv. 그 면적값을 이용하여 식 1 에 대입해 PAR 값을 구한다. 측정한 면적값을 하기 표 21 에 나타내었다.
시험예 2 - 붕해시험
본 제제 제조예 1 내지 90 을 시험액에 넣고 본 제제가 모두 녹아 사라질 때의 시간을 붕해시간으로 하고 초단위로 기록하였다.
시험방법
i. 입구를 잘라 입구를 넓힌 5ml 주사기 (내경 12 ± 0.05 mm) 에 본 제제 샘플 1ml 를 충진한다.
ii. 이 제제를 이용하여 하기 조건에서 붕해시험을 실시하였다. 붕해시험 결과는 하기 표 21 에 나타내었다.
시험기기 : 붕해시험기(LABFINE, DIT-200)
시험액 : pH 1.2 시험액(대한민국약전 붕해시험법 제 1액)
시험 온도: 37±0.5°C
시험예 3 - 관능시험
본 제제를 가지고 건강한 성인 10 명을 대상으로 쓴맛 및 목넘김에 대한 관능시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 19 의 평가기준에 따라 평가하여 10 명의 평균값을 하기 표 21 에 나타내었다.
Figure pat00021
시험예 4 - 제제배출시험
본 제제를 제조예 별로 10개씩 스틱에 충진하여 스틱에서 배출시킨 후 배출용이성과 스틱 내부에 남아있는 제제의 잔량을 하기 표 20 의 평가기준에 따라 평가하여 하기 표 21 에 나타내었다.
Figure pat00022
시험예 5 - 용출시험
본 제제의 붕해시간에 따른 용출률을 알아보기 위해 시험액에 넣고 아래와 같이 용출시험을 실시하였다.
시험방법
i. 본 제제를 스틱포장한다(기준질량 2.5g).
ii. 이 제제를 이용하여 하기 조건에서 용출시험을 실시하였다. 용출시험 결과는 하기 표 21 에 나타내었다.
시험기기 : 용출시험기(LABFINE, DST-810)
시험장치 : 패들(대한민국약전 용출시험법 제 2법)
장치회전속도 : 50rpm
시험액 : pH 1.2 시험액(대한민국약전 용출시험법 제 1액)
시험 시간 : 30분
시험 온도: 37±0.5°C
용출 기준 :
아세트아미노펜 - 30분에 80%이상(대한민국약전 아세트아미노펜 정 기준)
염산세티리진 - 30분에 80(Q)%이상(미국약전 염산세티리진 정 기준)
록소프로펜나트륨 - 30분에 75%이상(대한민국약전 록소프로펜나트륨 정 기준)
시험예 시험결과
제조예
 PAR(θ)
 Disintegration Time(초)
 Dissolution Rate(%)
 관능시험
 배출시험
쓴맛 목 넘김 배출 잔량
제조예 1 48.8 22 100.6 2.0 1.2 1 1.0
제조예 2 53.5 36 99.9 3.6 2.7 2 2.3
제조예 3 66.1 69 100.1 5.0 3.0 2 2.8
제조예 4 68.6 115 100.6 5.0 3.4 2 2.9
제조예 5 70.9 152 82.1 5.0 4.6 2 2.9
제조예 6 70.8 156 83.4 5.0 4.5 2 2.9
제조예 7 41.3 19 100.4 1.7 1.0 1 1.0
제조예 8 56.2 39 100.6 3.8 2.9 2 2.7
제조예 9 67.5 63 99.8 5.0 3.3 2 3.0
제조예 10 68.6 107 100 5.0 3.3 2 3.0
제조예 11 70.9 162 82.7 5.0 4.4 2 3.0
제조예 12 72.1 195 78.9 5.0 4.8 2 3.0
제조예 13 47.7 22 100.3 1.9 1.3 1 1.0
제조예 14 61.5 54 100.1 4.7 3.0 2 3.0
제조예 15 69.4 104 88.6 5.0 4.2 2 3.0
제조예 16 70.2 143 82.7 5.0 4.8 2 3.0
제조예 17 72.8 210 76.9 5.0 5.0 2 3.0
제조예 18 73.2 260 75.6 5.0 5.0 2 3.0
제조예 19 60.1 37 99.8 4.7 3.0 2 3.0
제조예 20 64.3 77 100 4.9 3.0 2 3.0
제조예 21 68.5 107 100.4 5.0 3.4 2 3.0
제조예 22 72.2 163 77.1 5.0 4.7 2 3.0
제조예 23 72.9 288 76.8 5.0 4.6 2 3.0
제조예 24 74.1 315 72.3 5.0 4.8 2 3.0
제조예 25 42.1 15 100.3 1.6 1.0 1 1.0
제조예 26 59.7 19 100.7 4.6 3.0 2 2.9
제조예 27 69.9 62 89.6 5.0 3.6 2 3.0
제조예 28 70.8 100 81.8 5.0 3.8 2 3.0
제조예 29 71.9 178 79.3 5.0 4.4 2 3.0
제조예 30 72.7 220 76.2 5.0 4.6 2 3.0
제조예 31 56.3 90 98.1 2.1 1.1 1 1.0
제조예 32 63.7 190 95.8 3.5 2.3 2 1.9
제조예 33 68.3 235 85.6 4.9 2.8 2 2.8
제조예 34 70.3 300 77.6 5.0 3.3 2 3.0
제조예 35 71.3 385 74.1 5.0 4.4 2 3.0
제조예 36 73.9 437 70.6 5.0 4.6 2 3.0
제조예 37 51.9 110 97.5 2.0 1.0 1 1.0
제조예 38 65.3 195 93 3.7 2.6 2 2.4
제조예 39 66.7 266 94.2 5.0 3.2 2 2.4
제조예 40 72.3 340 72.1 5.0 3.3 2 3.0
제조예 41 74.8 395 70.1 5.0 4.2 2 3.0
제조예 42 75.0 455 68.3 5.0 4.5 2 3.0
제조예 43 55.0 115 97.5 2.5 1.4 1 1.0
제조예 44 64.8 208 93.9 4.7 3.2 2 2.8
제조예 45 66.2 270 90.1 5.0 3.7 2 3.0
제조예 46 72.1 344 73.5 5.0 4.5 2 3.0
제조예 47 73.9 394 71.3 5.0 4.8 2 3.0
제조예 48 75.6 505 69.7 5.0 4.9 2 3.0
제조예 49 65.8 123 94.8 4.2 2.5 2 2.7
제조예 50 67.9 224 85.7 4.4 3.0 2 2.9
제조예 51 72.9 289 73.1 5.0 3.4 2 2.9
제조예 52 73.2 347 72.5 5.0 4.2 2 3.0
제조예 53 74.7 430 70.8 5.0 4.7 2 3.0
제조예 54 74.4 507 69.9 5.0 4.9 2 3.0
제조예 55 56.5 102 98.9 2.0 1.4 1 1.0
제조예 56 64.4 190 94.2 3.8 3.0 2 2.4
제조예 57 68.6 240 82.4 5.0 3.0 2 2.7
제조예 58 70.3 312 76.1 5.0 3.4 2 3.0
제조예 59 72.7 387 73 5.0 3.4 2 3.0
제조예 60 74.7 446 70.8 5.0 5.0 2 3.0
제조예 61 54.4 66 100.3 2.3 1.2 1 1.0
제조예 62 66.4 190 100.2 3.7 2.5 2 2.2
제조예 63 67.3 241 100.2 5.0 2.9 2 2.7
제조예 64 68.9 330 95.6 5.0 3.4 2 3.0
제조예 65 70.9 437 76.1 5.0 4.7 2 3.0
제조예 66 70.7 548 75.8 5.0 4.7 2 2.9
제조예 67 59.8 93 101.1 2.0 1.1 1 1.0
제조예 68 68.1 240 100.4 3.9 2.9 2 2.7
제조예 69 68.3 360 97.6 5.0 3.3 2 3.0
제조예 70 70.1 470 77.3 5.0 3.4 2 3.0
제조예 71 71.6 639 70.2 5.0 4.5 2 3.0
제조예 72 72.6 669 64.5 5.0 4.7 2 3.0
제조예 73 63.0 145 100.7 2.4 1.2 1 1.0
제조예 74 67.2 268 100.1 4.8 3.1 2 3.0
제조예 75 72.0 370 67.5 5.0 4.3 2 3.0
제조예 76 72.1 484 65.8 5.0 4.8 2 3.0
제조예 77 73.6 668 59.8 5.0 5.0 2 3.0
제조예 78 74.7 880 58.5 5.0 5.0 2 3.0
제조예 79 67.4 200 100.6 4.7 2.9 2 3.0
제조예 80 69.8 290 90.5 4.8 3.1 2 3.0
제조예 81 71.2 423 69.8 5.0 3.5 2 3.0
제조예 82 73.2 555 60.4 5.0 4.6 2 3.0
제조예 83 73.6 760 58.1 5.0 4.9 2 3.0
제조예 84 75.0 1080 57.9 5.0 5.0 2 3.0
제조예 85 55.3 90 100.5 2.1 1.1 1 1.0
제조예 86 65.5 207 100.2 4.6 3.0 2 2.9
제조예 87 65.4 337 100.2 5.0 3.7 2 3.0
제조예 88 68.7 430 91.2 5.0 3.8 2 3.0
제조예 89 69.5 522 83.7 5.0 4.7 2 3.0
제조예 90 70.9 660 77.8 5.0 4.7 2 3.0
PAR값이 50 미만일 경우 제제의 물리적 강도가 너무 약하여, 구강내에서 쉽게 형태가 무너지고, 결과적으로 고미차폐 효과가 거의 없고 스틱포장에서 배출시 잔량이 많아 정해진량을 복용하는데 어려움이 있었다. 반면 PAR 값이 70 초과일 경우 제제의 물리적 강도가 너무 강하여, 복용시 목넘김이 용이하지 않고 씹어서 복용해야 하며, 붕해시간 또한 너무 느려 용출률이 낮았다. PAR 값이 50~70 에 해당되는 제제는 제제의 물리적 강도가 적당하여 복용시 목넘김이 부드럽고, 구강내에서 적당한 강도를 유지하며 고미차폐에 효과적이었다. 또한 붕해시험시 붕해시간도 적절하여 용출률 기준에 적합하였다.

Claims (5)

  1. 원료의약품과 1 종 이상의 점증제를 포함하며, 하기 식 1 의 PAR 값이 50 이상 70 이하인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
    식1
    Figure pat00023

    r : 가상의 원뿔 밑면 원의 반지름
    V : 가상의 원뿔의 부피 (1 cm3)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 점증제는 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 아가, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜 알기네이트, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보폴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 점증제는 로커스트콩검, 구아검 및 잔탄검으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
  4. 제 1항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 경구투여용 반고형 제제는 카라기난을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
  5. 제 1항에 따른 반고형 제제를 제조하는 방법에 있어서,
    (1) 용매에 점증제를 용해시키는 단계;
    (2) 용매에 원료의약품을 분산 또는 용해시키는 단계; 및
    (3) 상기 (1)과 (2)의 결과물을 혼합하여 경구투여용 반고형 제제를 형성하는 단계
    를 포함하는 경구투여용 반고형 제제의 제조방법.
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