JP5763994B2

JP5763994B2 - ゼリー状製剤及びゼリー状製剤の製造方法

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Description

本発明は、薬物を含有する口腔内で溶解するゼリー状製剤、及び、ゼリー状製剤の製造方法に関する。

現在、経口的に投与される薬剤としては、例えば、裸錠剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、液剤等が市場に出されている。また、口腔内で崩壊し、消化管で吸収される製剤としては、口腔内崩壊錠、速溶解型口腔内フィルムがすでに市場に出されている。

ところで、口腔内で噛まずに唾液のみで崩壊又は溶解させて服用するような患者及び介護者のベネフィットを向上させる剤形が注目を浴びている。高齢者人口の増加に伴い、飲食物の摂取に障害を有する、いわゆる咀嚼・嚥下困難な患者が増加しているという背景があり、また、「高齢者に投与最適な新規製剤および新規包装容器の作成研究」という１９８８年杉原正泰らが報告した旧厚生省（現厚生労働省）シルバーサイエンス研究報告によると、将来希望する医薬品の剤形として半固形製剤（ゼリー、ヨーグルト、プリン）が挙げられている。

当該背景もあり、近年、医薬品を含有するゼリー状製剤の開発が進められており、既に本邦においても数種類の製品が販売されている。
しかし、これらのゼリー状製剤は全て、スプーン等で服用するポーションタイプであったり、袋から押し出して服用するピロー包装タイプのものであったりした。また、当該ゼリー自体が口腔内で溶解するタイプものはなく、嚥下時の物理的力により容易に拡散するというタイプのものであった。

また、例えば、水を含むゼリー型の剤形としては、カラギーナン、ローカストビーンガム、ポリアクリル酸又はその部分中和物若しくは塩とを含有するゼリー製剤（特許文献１参照）、ゼリー基剤とアルカリ塩類から成る医薬用ゼリー組成物（特許文献２参照）が開示されている。
しかし、これらゼリー製剤は、高温（６０〜１００℃程度）の熱可逆性ゲル化剤を用いたもの、又は、ゲル化剤を架橋することにより不可逆性ゲル化剤を用いたものであり、ゼリー自体が口腔内で溶解するタイプものではなく、嚥下時の物理的力により容易に拡散するというタイプのものであった。
このため、これら従来のゼリー製剤は、調製時に高温を必要とするか、又は、架橋剤として金属塩を用いるために、特に熱安定性が悪い薬剤や、金属塩との相互作用が高いタンパク質やペプチドを含有させる場合には、その安定性が問題となる恐れがあった。

また、例えば、特許文献３や、特許文献４等に開示されているように、水溶性ポリマー中に薬物を分散又は溶解させたフィルム形状の製剤も知られている。
ところが、このような従来のフィルム形状の製剤は、水溶性ポリマーを用いて口腔内にて溶解又は膨潤させるものであるが、フィルム形状の製剤を口腔内にて溶解又は膨潤させるためには、ある程度の唾液量を必要とし、嚥下困難な患者によっては、溶解に長期間を要する可能性があった。
また、このフィルム形状の製剤は水分を吸収しやすいため、口腔粘膜に付着し易く違和感を覚えやすいという欠点もあった。特に口腔内溶解型のフィルム形状の製剤の場合には、その溶解性とフィルムの厚み、サイズには相関関係があり、結果として１００ｍｇを超えるような薬物量を含有させることは難しかった。
更に、製造方法に関しても、このようなフィルム形状の製剤は、水溶性ポリマーを溶媒として水を用いて溶解させ、この中に薬物を溶解させ、加熱乾燥することにより調製することが開示されているが、特に熱に弱い薬物の場合には、加熱により薬物含量の低下が懸念されるものであった。
更にまた、薬物が液状である場合には、フィルム形状の製剤が溶解することが懸念されるので、一定の形状を維持することが困難となる恐れがあった。

特開平０９−１８７２３３公報特開２００４−９９５５８公報特表２００５−５１１５２２号公報特表２００９−５０７８５４号公報

本発明は、上記現状に鑑み、口腔内で容易に溶解させることができ、また、その溶解時間を容易に制御することができ、薬物を安定に含有させることができるゼリー状製剤、及び、該ゼリー状製剤の製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、常温ではゲル化して個体状態を維持し、体温程度の温度で容易に溶解し、更に熱に弱い薬物の安定化に寄与するゼラチンを基材として用い、更に三価金属イオンを含有させることにより、耐熱性を有するゼリー状製剤を調製することができることを見出した。更に、必要に応じて、特定の添加物を含有させることにより、使用上問題ない物性のゼリー状製剤を調製することができ、舌下投与も含む口腔内経由での薬物の投与に適した製剤特性となることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、水と、ゼラチンと、薬物と、三価金属イオンとを含み、３７±２℃の温度下で溶解することを特徴とするゼリー状製剤である。
本発明のゼリー状製剤は、三価金属イオンの含有量が、全重量基準で０．０１〜０．１５重量％であることが好ましい。
また、本発明のゼリー状製剤において、上記ゼラチンは、豚由来ゼラチンを含むことが好ましく、また、上記ゼラチンの含有量が、全重量基準で１０〜５０重量％であることが好ましい。
また、本発明のゼリー状製剤は、水分含量が５〜９０重量％であることが好ましい。
また、上記三価金属イオンは、アルミニウムイオンであることが好ましい。
また、本発明のゼリー状製剤は、厚さが３０〜５０００μｍの範囲内にあることが好ましく、平面面積が０．５〜６．０ｃｍ２の範囲内にあることが好ましい。

また、本発明は、本発明のゼリー状製剤の製造方法であって、水と、ゼラチンと、薬物と、三価金属イオンとを混合して混合溶液を調製する工程と、上記混合溶液を用いて薄膜を形成する工程とを有し、上記混合溶液を調製する工程において添加水分量を調節するか、又は、上記薄膜を形成する工程の後、該薄膜を乾燥させて水分含有量を調節することを特徴とするゼリー状製剤の製造方法でもある。
以下に、本発明を詳細に説明する。

本発明のゼリー状製剤は、水と、ゼラチンと、薬物と、三価金属イオンとを含むものである。
このような組成からなる本発明のゼリー状製剤は、薬物を口腔粘膜及び舌下から吸収させる用途、また、感作時間の制御が必要な口腔内減感作療法用に好適に用いられ、特に舌下減感作療法に適したものである。また、本発明のゼリー状製剤は、ゼラチンと、特定の安定化剤とを含有することで、有意に使用上の物性を向上させることが可能である。

本発明のゼリー状製剤の形状としては特に限定されず、そのゼリー強度及び使用用途により最適な形状が異なる。例えば、患者や被介護者自身が服用するゼリー状製剤として用いる場合には、可食性ゼリー状組成物に充分自立できる強度を持たせ、錠剤やフィルム、シート状であることが好ましい。特に口腔内における溶解性の観点からは、フィルム及びシート状の形状が好ましく、この場合、厚みは３０〜５０００μｍであることが好ましい。厚みが３０μｍ未満であると、フィルム強度及び製品の取り扱い性の観点から問題となる可能性があり、５０００μｍを超えると、口腔内、特に舌下へ投与した場合、違和感を覚える恐れがある。

また、本発明のゼリー状製剤を、シート形状の製剤として用いる場合の平面面積が０．５〜６．０ｃｍ^２の範囲内にあることが好ましい。０．５ｃｍ^２未満であると、ゼリー状製剤を摘まんで投与する際に取り扱いが難しくなる恐れがあり、６．０ｃｍ^２を超えると口腔内、特に舌下へ完全に入れることができない恐れがある。
また、本発明のゼリー状製剤の平面形状は特に限定されず、例えば、長方形、正方形等の矩形、５角形等の多角形、円形、楕円形等、任意の形状が挙げられる。ここにいう多角形は、完全な多角形のほか、若干、角部にＲを有する形状も含む。

本発明のゼリー状製剤は、ゼラチンを含有するものである。
上記ゼラチンは、本発明のゼリー状製剤の基材を構成する材料であり、シート形状形成能及び可食性高分子である。
このようなゼラチンを含むことで、本発明のゼリー状製剤は、常温ではゲル化し、口腔内の体温程度の温度で容易に溶解させることができる。また、ゼラチンは、熱可逆性ゲル化剤の中では最も低温でゲル化を起こすことが可能であり、常温〜４０℃付近の温度で製剤を製造することができるため、熱安定性が低い薬物の製造時の安定性を確保することができる。
なお、本明細書において、「可食性」とは、経口的に投与可能であり、製剤学的に許容されるものであることを意味する。

本発明のゼリー状製剤において用いられるゼラチンとしては、動物の皮や骨に含まれるタンパク質を酵素によって分解抽出したものが挙げられ、例えば、豚、牛及び魚由来のものを酸処理又はアルカリ処理した、いずれのものでも使用できる。
上記ゼラチンとしては、製造時に常温で調製可能であり、熱に弱い薬物の製造時における安定性の観点から、魚又は豚由来のゼラチンが好ましい。更に、保管時のゼリー物性の耐熱性の観点から、豚由来のゼラチン、例えば、豚皮由来ゼラチン、及び、豚骨由来のゼラチンが好ましく、これらは酸処理又はアルカリ処理のいずれがされていてもよい。なかでも、３０℃付近における実用性及び保管安定性の観点から、豚骨由来ゼラチンが好ましい。
また、本発明のゼリー状製剤の全重量に基づき、２０〜４０重量％の水を含む場合には、魚由来ゼラチンも同じ理由により好ましい。

本発明のゼリー状製剤における上記ゼラチンの含有量としては、使用するゼラチンの種類により適宜決定されるが、例えば、上記ゼラチンが豚由来ゼラチンの場合、その含有量は、本発明のゼリー状製剤の全重量に基づいて、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％である。１０重量％未満であると、本発明のゼリー状製剤が充分な耐熱性を有しない恐れがあり、また、豚由来ゼラチンが常温でゲル化しない可能性がある。一方、５０重量％を超えると、本発明のゼリー状製剤の口腔内での溶解性が極めて遅くなり、使用上問題となる恐れがある。
上記豚由来ゼラチンを用いた場合、本発明のゼリー状製剤の水分含量は、全重量に基づいて、好ましくは５〜９０重量％、より好ましくは５〜８０重量％である。５重量％未満であると、本発明のゼリー状製剤の口腔内での溶解性が極めて遅くなり、使用上問題となる恐れがある。一方、水分含量が９０重量％を超えると、本発明のゼリー状製剤が充分な耐熱性を有しない恐れがある。

また、上記ゼラチンが魚由来ゼラチンの場合、その含有量は、本発明のゼリー状製剤の全重量に基づいて、好ましくは２０〜５０重量％、より好ましくは３０〜５０重量％である。２０重量％未満であると、本発明のゼリー状製剤が充分な耐熱性を有しない恐れがあり、また、魚由来ゼラチンが常温でゲル化しない可能性がある。一方、５０重量％を超えると、本発明のゼリー状製剤の口腔内での溶解性が極めて遅くなり、使用上問題となる恐れがある。
なお、上記ゼラチンとして魚由来のゼラチンを用いた場合、豚由来のゼラチンを用いた場合と比較して本発明のゼリー状製剤の耐熱性が低くなる。しかしながら、上記魚由来のゼラチンの含有量を、上述した範囲内で適宜調節することにより、豚由来のゼラチンを用いた場合と同様の耐熱性を示すことも可能である。

また、本発明のゼリー状製剤の製造時の乾燥処理により、本発明のゼリー状製剤の水分含量を調節することで、上記ゼラチンとして魚由来のゼラチンを用いた場合であっても、豚由来のゼラチンを用いた場合に匹敵する耐熱性を示すことが可能である。
上記魚由来ゼラチンを用いた場合、本発明のゼリー状製剤の水分含量は、全重量に基づいて、好ましくは５〜８０重量％、より好ましくは５〜７０重量％である。５重量％未満であると、本発明のゼリー状製剤の口腔内での溶解性が極めて遅くなり、使用上問題となる恐れがある。一方、水分含量が８０重量％を超えると、本発明のゼリー状製剤が充分な耐熱性を有しない恐れがある。

本発明のゼリー状製剤は、上記可食性高分子であるゼラチンに加えて、本発明の効果を阻害しない範囲であれば、水にのみ可溶である可食性高分子又は水にも有機溶媒にも溶解しない可食性高分子（以下、これらをまとめて、その他の可食性高分子ともいう）を適量組み合わせて用いることもできる。

上記その他の可食性高分子としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム等の合成高分子化合物、デキストラン、カゼイン、グァーガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、澱粉等の天然物より得られる高分子化合物等が挙げられる。これらのその他の可食性高分子は、１種で又は２種以上組み合わせて用いられることができる。
上記その他の可食性高分子の配合量は、本発明のゼリー状製剤の全重量基準で、好ましくは０．１〜１０重量％である。

本発明のゼリー状製剤は、三価金属イオンを含有する。
上記三価金属イオンは、三次元的な架橋構造を構成することで、本発明のゼリー状製剤の物性（口腔内での溶解性等）及び耐熱性向上に寄与する材料である。すなわち、上記三価金属イオンを含む添加剤を加えることで、三価金属イオンがゼラチンのポリペプチド鎖に作用し、三次元的な架橋構造が構成される。それによりゼラチンのゲル構造がより強固なものになり、その結果、本発明のゼリー状製剤の物性及び耐熱性が向上すると考えられる。
上記三価金属イオンとしては、例えば、アルミニウムイオン（Ａｌ^３＋）、三価鉄イオン（Ｆｅ^３＋）、クロムイオン（Ｃｒ^３＋）、インジウムイオン（Ｉｎ^３＋）等を使用することができる。医薬品に対して使用されることを考慮した場合、使用実績のあるミョウバン中に含有されるアルミニウムイオン、又は、塩化第二鉄中に含有される三価鉄イオンを使用することが好ましい。なかでも、アルミニウムイオンが好適に用いられるが、特に上記ゼラチンが魚ゼラチンの場合、アルミニウムイオンが好ましい。
なお、一価及び二価金属イオンでは、ゼリー状製剤の物性及び耐熱性を向上させることができない。これは、一価及び二価金属イオンではゼリー状製剤中で三次元的な架橋構造を構成し得ないためであるためであると考えられる。

本発明のゼリー状製剤において、上記三価金属イオンの含有量は、本発明のゼリー状製剤の全重量に基づいて、好ましくは０．０１〜０．１５重量％、より好ましくは０．０２〜０．１０重量％である。０．０１重量％未満であると、三価金属イオンによる架橋の効果がみられない可能性があり、一方、０．１５重量％を超えると、本発明のゼリー状製剤の口腔内での溶解性が極めて遅くなり、使用上問題となる恐れがある。

本発明のゼリー状製剤は、薬物を含有する。
上記薬物としては特に限定されないが、例えば、ヒト等の哺乳動物にその舌下、口腔内、腸管を通して投与し得る、すなわち、経口投与可能な薬物が好ましい。そのような薬物としては、具体的には、例えば、全身性麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、中枢神経薬、抗痴呆薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化膿性疾患用外用薬、鎮痛・鎮痒・収斂・消炎用薬、寄生性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬、禁煙補助薬、ワクチン等が挙げられる。
なお、上記薬物は、疾患、状態又は障害の治療において所望の結果、例えば、所望の治療結果をもたらすのに充分な、本明細書中で有効量とも呼ばれる量で含有させることができる。上記有効量の薬物とは、例えば、非毒性ではあるが、しかし特定の時間にわたって選択された効果をもたらすのに充分な量の薬物を意味する。このような量は、本発明の属する技術分野における従来技術に基づく当業者によって容易に決定することができる。

また、薬物は固体薬物であっても液状薬物であってもよい。ここにいう固体薬物は、室温（２５℃）で固体である薬物、すなわち、融点が２５℃より高い薬物を意味する。ここにいう融点は、ＤＳＣ、型番ＤＳＣ６２２０（セイコーインスツルーメンツ（ＳＩＩ）社製）で測定された値を意味する。

また、液状の薬物とは、室温、すなわち２５℃で流動性を有する、すなわち、薬物の粘度が０．０５〜１０万ｍＰａ・ｓである薬物をいう。なお、上記薬物の粘度は、当該薬物を２５℃に保温しながらＥ型粘度計を用いて測定された値を意味する。

上記薬物の配合量としては、その性質等によっても異なるが、本発明のゼリー状製剤の全重量に対して、通常１×１０^−１０〜８０重量％であることが好ましい。１×１０^−１０重量％未満であると、臨床効果の観点から多くの薬物において薬効を示さない場合があり、８０重量％を超えると、本発明のゼリー状製剤の強度を著しく低下させ、保型性に問題が生じる可能性がある。上記薬物の配合量のより好ましい範囲は、１×１０^−６〜５０重量％である。当該範囲にあることで、製造上及び実用上問題ないゼリー状製剤の調製が可能である。

本発明のゼリー状製剤は、水を含有する。
上記水は、本発明のゼリー状製剤の溶解を補助する作用を有する材料である。
また、本発明のゼリー状製剤内の水分含有量を制御することで、ゼリー状製剤の溶解時間を容易に制御することができる。したがって、本発明のゼリー状製剤は、口腔内で溶解し服用する場合にも、口腔内、特に舌下においてゆっくりと溶解させ薬物を除放させる場合の双方において適したものである。
本発明では、ゼリー状製剤の全重量に基づいて、水の含有量は、好ましくは１〜６０重量％、より好ましくは５〜５０重量％である。１重量％未満であると、口腔内での溶解性が極めて悪くなり使用上問題となる可能性があり、一方、６０重量％を超えると、常温での物性面の保管安定性が悪くなる恐れがある。

また、本発明のゼリー状製剤は、物性及び溶解性を向上させる添加剤、例えば、糖、糖アルコール、及び、糖脂肪酸を更に含んでもよい。
上記糖としては、例えば、以下に示すような単糖、二糖、三〜六糖が挙げられる。
単糖類としては、例えば、エリスロース、スレオース等のアルドテトロース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース等のアルドペントース、アロース、タロース、グロース、グルコース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、イドース等のアルドヘキソース、エリスルロース等のケトテトロース、キシルロース、リブロース等のケトペントース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース等のケトヘキソース等が挙げられる。二糖類としては、例えば、トレハロース、コージビオース、ニゲロース、マルトース、イソマルトース等のα−ジグルコシド、イソトレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、セロビオース、ゲンチオビオース糖のβ−ジグルコシド、ネオトレハロース等のα，β−ジグルコシドの他、ラクトース、スクロース、イソマルツロース（パラチノース）等が挙げられる。三糖類としては、例えば、ラフィノース等が挙げられる。三糖〜六糖のオリゴ糖としては、例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キチンオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、オリゴグルコサミン、デキストリン、シクロデキストリン等の環状オリゴ糖等が挙げられる。

また、単糖のアルコールとしては、例えば、エリスリトール、Ｄ−スレイトール、Ｌ−スレイトール等のテトリトール、Ｄ−アラビニトール、キシリトール等のペンチトール、Ｄ−イジトール、ガラクチトール（ダルシトール）、Ｄ−グルシトール（ソルビトール）、マンニトール等のヘキシトール、イノシトール等のシクリトール等が挙げられる。また、二糖のアルコールとしては、例えば、マルチトール、ラクチトール、還元パラチノース（イソマルト）等が挙げられ、オリゴ糖のアルコールとしては、ペンタエリスリトール、還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
本発明のゼリー状製剤において、上記糖又は糖アルコールは、置換されていてもよく、また、１種で又は２種以上混合して用いることもできる。

上記糖又は糖アルコールは、本発明のゼリー状製剤が口腔内で容易に溶解する観点、また、製造工程において大きく溶液の粘性を変化させないという観点から、単糖類〜三糖類又はこれらの糖アルコールであることが好ましい。

また、上記糖脂肪酸としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
上記ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
また、上記ショ糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル等が挙げられる。
これらの糖脂肪酸は、タンパク質やペプチドの安定化剤としての効果以外に、消泡剤としても役立つため、大変都合がよい。

本発明のゼリー状製剤において、上述した添加剤の量は、本発明のゼリー状製剤の全重量に基づき、好ましくは１〜８０重量％、より好ましくは５〜７０重量％である。１重量％未満であると、使用上充分な物性を担保できない可能性があり、一方、８０重量％を超えると、添加した添加剤によりゼリー状製剤の物性の制御が困難になる恐れがある。

更に、本発明のゼリー状製剤は、基材を構成する成分として、上述した材料以外に、所望により香料、嬌味剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、消泡剤等を適宜使用してもよい。これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。

本発明のゼリー状製剤は、上述のように、ゼラチンを含むものであるため、常温ではゲル化し、口腔内の体温程度の温度で容易に溶解させることができ、また、ゼラチンと特定の添加剤とを含有することで、有意に使用上の物性を向上させることが可能である。また、本発明のゼリー状製剤は、三価金属イオンの添加量若しくは水分含有量を制御することで、その溶解時間を容易に制御することができ、口腔粘膜及び舌下粘膜から吸収させる薬物、また感作時間の制御が必要な口腔内、特に舌下減感作療法に適している。
本発明のゼリー状製剤は、もちろんそのままの状態で嚥下してもよいし、口腔内で即座に溶解させて嚥下してもよい。更に、口腔内での溶解時間を制御し、口腔粘膜や舌下粘膜からの吸収を期待することも可能である。体温程度の温度で全て溶解させることができるため、残渣感がないという観点、また、その形がシート状であり、その表面積が錠剤等と比較して大きく、患者及び介護者も指で持ちやすいという観点から、患者及び介護者のＱＯＬを大幅に向上させることがでる。

上述した本発明のゼリー状製剤は、例えば、水と、ゼラチンと、薬物と、三価金属イオンとを混合して混合溶液を調製する工程と、上記混合溶液を用いて薄膜を形成する工程とを有し、上記混合溶液を調製する工程において添加水分量を調節するか、又は、上記薄膜を形成する工程の後、上記薄膜を乾燥させて水分含有量を調節する方法により製造することができる。このような本発明のゼリー状製剤を製造する方法もまた、本発明の１つである。

上記混合溶液を調製する工程では、例えば、まず、所定量の水にゼラチン、三価金属イオン及びその他添加剤を常温又は加熱により溶解させ、また、溶解しない添加剤に関しては均一に分散させてゼラチン溶液を調製する。熱に安定な薬物の場合にはこの際に該薬物を添加して混合溶液を調製してもよい。一方、熱に不安定な薬物の場合には、上記ゼラチン溶液を常温〜３５℃付近まで冷やした後に上記薬物を添加し、攪拌混合して混合溶液を調製する。
なお、上記混合溶液の調製時に泡が発生した場合は、一夜放置や真空又は減圧脱泡を行うとよい。

上記薄膜を形成する工程では、例えば、上記混合溶液の所定量を２８℃〜３５℃の温度下で希望するサイズのプラスチック製ブリスターケース内に分注し、分注後即座に冷却固化させて薄膜を形成する。当該分注方式の代わりに、上記混合溶液を剥離フィルム上に適当量展延し、冷却固化することにより薄膜を形成し、希望するサイズに裁断してもよい。
本工程で形成する薄膜は、上述した本発明のゼリー状製剤と同等のサイズを有することが好ましい。

本発明のゼリー状製剤の製造方法では、上記混合溶液を調整する工程において添加水分量を調節するか、又は、上記薄膜を形成する工程の後、上記薄膜を乾燥させて、得られるゼリー状製剤に含有される水の量を調節する。
すなわち、上記水の量の調節を、混合溶液を調整する工程において行う場合、上記薄膜を形成することで本発明のゼリー状製剤を製造できる。
一方、上記水の量の調節を、上記薄膜を形成する工程の後、上記薄膜を乾燥させて行う場合、上記薄膜を乾燥させることで本発明のゼリー状製剤を製造することができる。
上記薄膜を乾燥させる方法としては、例えば、冷風乾燥工程又は冷却減圧乾燥工程を行う方法が挙げられる。
なお、上記水の量の調節は、得られるゼリー状製剤に含有される水の量が、本発明のゼリー状製剤において説明した水の含有量となるよう調節することが好ましい。

本発明のゼリー状製剤の製造方法は、特に熱安定性の低い薬物に対して、３５℃以下、好ましくは３０℃以下の低温で調製可能という点が非常に有用である。
また、得られたゼリー状製剤は、必要により密封包装し、製品とすることが好ましい。

本発明のゼリー状製剤は、ゼラチンを含むことで、常温ではゲル化し、口腔内の体温程度の温度で容易に溶解させることができる。また、三価金属イオンの添加量若しくはゼリー状製剤中の水分含有量を制御することで、その溶解時間を容易に制御することができるため、本発明のシート状製剤は、口腔粘膜及び舌下粘膜から吸収させる薬物、また、感作時間の制御が必要な口腔内、特に舌下減感作療法に適している。また、本発明のゼリー状製剤は、ゼラチンと特定の添加剤とを含有することで、有意に使用上の物性を向上させることが可能である。
また、本発明のゼリー状製剤は、もちろんそのままの状態で嚥下してもよいし、口腔内で即座に溶解させて嚥下してもよい。更に、口腔内での溶解時間を制御し、口腔粘膜や舌下粘膜からの吸収を期待することも可能である。更に、体温程度の温度で全て溶解させることができるため、残渣感がないという観点、また、その形がシート形状であり、その表面積が錠剤等と比較して大きく、患者及び介護者も指で持ちやすいという観点から患者及び介護者のＱＯＬを大幅に向上させることがでる。
加えて、本発明のゼリー状製剤の製造方法では、従来の熱可逆性ゲル化剤と比較して、低温での調製が可能なゼラチンを用いることにより、熱安定性が低い薬物の調製時における含量ロスを低減しつつ、ゼリー状製剤を製造することができる。

以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１〜３）
精製水４０重量部に、消泡剤としてポリソルベート８０及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴＧ、ココナードＭＴ、花王社製）をそれぞれ０．１重量部、防腐剤としてｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）０．１重量部を加えて超音波溶解並びに分散を行った。ここにミョウバン（硫酸アルミニウムカリウム水和物、和光純薬工業社製）（アルミニウムイオン含量として全ミョウバン量の約５．７重量％）を表１に示した重量部加えて溶解させた。ここに豚骨ゼラチン（ＡＥＰ、ニッピゼラチン社製）１０重量部を加え、３０〜４０℃の温度で溶解させ、５ｃｍ^２プラスチック製ブリスターケース（クリオモルド（角型）３号、サクラファインテック社製）に１ｇずつ分注し、２〜８℃下で１昼夜冷却固化し、ゼリー状の組成物を得た。

（実施例４〜１２）
表１に示した組成とした以外は、実施例１〜３と同様の手順でゼリー状の組成物を得た。
実施例４〜６では豚皮由来の酸処理豚ゼラチン（ＡＰ−２００Ｆ、ニッピゼラチン社製）、実施例７〜９では豚皮由来のアルカリ処理豚ゼラチン（ＢＰ−２００Ｆ、ニッピゼラチン社製）、実施例１０〜１２では豚皮由来の水溶性豚ゼラチン（ＣＳ、ニッピゼラチン社製）を用いた。

（比較例１）
精製水４０重量部に、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴＧ）及びメチルパラベンをそれぞれ０．１重量部加えて超音波溶解及び分散を行った。ここに豚骨ゼラチン（ＡＥＰ、ニッピゼラチン社製）１０重量部を加え、３０〜４０℃の温度で溶解させ、５ｃｍ^２プラスチック製ブリスターケース（クリオモルド（角型）３号）に１ｇずつ分注し、２〜８℃下で１昼夜冷却固化し、ゼリー状の組成物を得た。

（比較例２〜４）
表２に示した組成とした以外は、比較例１と同様の手順でゼリー状の組成物を得た。

（比較例５）
精製水４０重量部に、メチルパラベン０．１重量部を加えて超音波溶解及び分散を行った。ここにミョウバン０．１重量部加えて溶解させた。ここに寒天を１０重量部加え、８０〜９０℃の温度で溶解させ、５ｃｍ^２プラスチック製ブリスターケース（クリオモルド（角型）３号）に１ｇずつ分注し、２〜８℃下で１昼夜冷却固化し、ゼリー状の組成物を得た。

（比較例６〜７）
表２に示した組成とした以外は、比較例５と同様の手順でゼリー状の組成物を得た。

（実施例１３〜２４）
表３に示した組成とした以外は、実施例１〜３と同様の手順でゼリー状の組成物を得た。
実施例１３〜１５では牛ゼラチン（ＣＰ−１０４５、ゼライス社製）、実施例１６〜１８ではアルカリ処理牛ゼラチン（ＡＤ４、ニッピゼラチン社製）、実施例１９〜２１では魚ゼラチン（ＦＧＳ−２３０、ニッピゼラチン社製）、実施例２２〜２４では水溶性魚ゼラチン（ＣＳＦ、ニッピゼラチン社製）を用いた。

（比較例８〜１１）
表３に示した組成とした以外は、比較例１と同様の手順でゼリー状の組成物を得た。

（実施例２５〜２８）
表４に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順でゼリー状の組成物を得た。

（比較例１２〜１５）
表４に示した組成とした以外は、比較例１と同様の手順でゼリー状の組成物を得た。

（実施例２９〜３２）
表５に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順でゼラチン含有溶液を調製し、ブリスターケースに分注した。その後、シリカゲルを敷き詰めたタイトボックスに入れ、２〜８℃下で１昼夜冷却固化させ、ゼリー状の組成物を得た。得られた組成物の重量を測定し、表５に示した水分量が乾燥するまでタイトボックス中で冷却した。

（比較例１６〜１９）
表５に示した組成とした以外は、比較例１と同様の手順でゼラチン含有溶液を調製し、ブリスターケースに分注した。その後、シリカゲルを敷き詰めたタイトボックスに入れ、２〜８℃下で１昼夜冷却固化させ、ゼリー状の組成物を得た。得られた組成物の重量を測定し、表５に示した水分量が乾燥するまでタイトボックス中で冷却した。

（実施例３３）
精製水４０重量部に、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴＧ）及びメチルパラベンをそれぞれ０．１重量部加えて超音波溶解並びに分散を行った。ここにロキソプロフェンナトリウム（陽進堂社製）５０重量部及びミョウバン０．８重量部を加えて溶解させた。ここに豚骨ゼラチンを１０重合部加え、３０〜４０℃の温度で溶解させて混合溶液を調製した。得られた混合溶液を１ｃｍ^２プラスチック製ブリスターケース（クリオモルド（角型）３号）に１ｇずつ分注し、２〜８℃下で１昼夜冷却固化し、ゼリー状製剤を得た。

（実施例３４）
精製水４０重量部に、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＴＣＧ）及びメチルパラベンをそれぞれ０．１重量部加えて超音波溶解並びに分散を行った。ここにミョウバン０．８重量部を加えて溶解させた。ここに豚骨ゼラチン１０重量部を加え、３０〜４０℃の温度で溶解させ、３０〜３５℃の恒温下でシェーカーにかけゼラチン溶液とした。別途ヒトインスリン１００単位溶液（ヒューマリンＲ注１００単位／ｍＬ、日本イーライリリー社製）を５０重量部取り、３０〜３５℃の温度になるよう加温した後、前もって用意しておいたゼラチン溶液に全量加え、３０〜３５℃下で速やかに混合し混合溶液を調製した。得られた混合溶液を５ｃｍ^２プラスチック製ブリスターケース（クリオモルド（角型）３号）に１ｇずつ分注し、２〜８℃下で１昼夜冷却固化し、ゼリー状製剤を得た。

（実施例３５）
精製水４０重量部に、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＴＣＧ）及びメチルパラベンをそれぞれ０．１重量部加えて超音波溶解並びに分散を行った。ここにスギ花粉抽出物（ＬＳＬ社製）５０重量部及びミョウバン０．８重量部を加えて溶解させた。ここに豚骨ゼラチン１０重合部を加え、３０〜３５℃の温度で溶解させて混合溶液を調製した。得られた混合溶液を１ｃｍ^２プラスチック製ブリスターケース（クリオモルド（角型）３号）に１ｇずつ分注し、２〜８℃下で１昼夜冷却固化し、ゼリー状製剤を得た。

（実施例３６、３７）
表６に示した組成とした以外は、実施例３３と同様の手順でゼリー状製剤を得た。
実施例３６では精製ダニ抗原ＤｅｒｆＩ（シバヤギ社製）、実施例３７では精製ダニ抗弁ＤｅｒｆＩＩ（シバヤギ社製）を用いた。

［試験方法］
実施例及び比較例で調製したゼリー状の組成物又はゼリー状製剤の口腔内における溶解性、また、調製時におけるゲル化温度、官能試験（触感）、並びに、２５℃保管時における保管安定性（官能試験（触感））に関して評価を行った。
またサンプルによっては、口腔内における溶解時間の測定、及び、融点に関して耐熱性の測定を行った。それぞれの試験方法を以下に示し、結果を表７〜１２に示した。

（口腔内溶解時間測定）
第１５改正日本薬局方に記載の崩壊試験法に準じて試験を行った。１０００ｍＬの低形ビーカーに蒸留水を入れ、３７±２℃の温度下で、１分間に２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで試験器を上下させる条件下により試験を行った。試験器の中にゼリー状の組成物又はゼリー状製剤を入れ、前述の条件下で試験を開始し、試験開始からゼリー状の組成物又はゼリー状製剤が完全に溶解し、試験器から消失した時間を口腔内溶解時間とした。

（口腔内溶解性評価）
１０００ｍＬのガラスシャーレにｐＨ６．８リン酸塩緩衝液９００ｍＬを入れ、この中にステンレス製篩い（Φ４ｍｍ）を上下反転させて沈め、スターラーで撹拌（３００ｒｐｍ）する。この溶液の温度は、恒温水循環装置を用いて３７±２℃で管理し、この中に試験片としてゼリー状の組成物又はゼリー状製剤（５ｃｍ^２）を沈めた。試験片を沈めた時間から１０分間放置し、試験片がステンレス製篩上に残っているかどうかを評価した。評価基準は以下の通りである。
４：残存物なし
１：残存物あり

（保管安定性試験）
２５℃に設定した恒温槽に調製したゼリー状の組成物又はゼリー状製剤を保管し、保管開始から１カ月後にゼリー状の組成物又はゼリー状製剤を取出し、官能試験（触感）を評価した。評価方法は官能試験（触感）の評価方法に従った。

（官能試験（触感））
実施例及び比較例により断裁したゼリー状の組成物又はゼリー状製剤を、実際に指で５秒間円を描くように触り、ネバネバするか、指が濡れないかの観点から違和感を評価した。評価基準は次の通りである。
４：ネバネバしないし、指が濡れない
３：若干ネバネバするまたは指が濡れる
２：ネバネバ感及び指の濡れに関して違和感を覚える
１：かなりネバネバし、指に残る

（調製時ゲル化温度）
低温での調製が可能かどうかを評価するために、調製時にゲル化が起こり、粘性が急激に増加する温度に関して評価を行った。評価基準は以下の通りである。
４：３０℃未満
３：３０〜４０℃未満
２：４０℃〜５０℃未満
１：５０℃以上

（耐熱性）
ゼリー状の組成物の耐熱性を評価するために、３０℃に設定した恒温槽に調製したゼリー状の組成物又はゼリー状製剤を保管し、保管開始から１週間、２週間及び１カ月後にゼリー状の組成物を取出し、外観を評価した。評価基準は以下の通りである。
４：全く溶解が見られない
３：低程度の溶解。ブリスターを傾けても流れ出ない
２：中程度の溶解。ブリスターを傾けると緩やかに流れ出る
１：高程度の溶解。ブリスターを傾けると速やかに流れ出る、もしくはゾル状

表７〜１２に示したように、実施例に係るゼリー状の組成物又はゼリー状製剤は、いずれの評価項目においても良好な結果であったのに対し、比較例に係るゼリー状の組成物又はゼリー状製剤は、いずれの評価項目も良好なものはなかった。

本発明のゼリー状製剤は、ゼラチンを含むことで、常温ではゲル化し、口腔内の体温程度の温度で容易に溶解させることができ、三価金属イオンを添加することで、有意に使用上の物性、耐熱性等を向上させることが可能である。
また、三価金属イオンの添加量を調節することで、その溶解時間を容易に制御することができるため、本発明のゼリー状製剤は、感作時間の制御が必要な口腔内、特に舌下減感作療法に適している。また、その水分含有量を制御することでも、物性、耐熱性や溶解時間を容易に制御することができる。
また、フィルム製剤や口腔内崩壊錠と比較して高含量（５０％程度）の薬物を担持することができ、低分子医薬品だけでなく、タンパク質やペプチドといった高分子医薬品や、医薬品の水溶液も含有することができる。
また、本発明のゼリー状製剤は、もちろんそのままの状態で嚥下してもよいし、口腔内で即座に溶解させて嚥下してもよい。更に、口腔内での溶解時間を制御し、口腔粘膜や舌下粘膜からの吸収を期待することも可能である。体温程度の温度で全て溶解させることができるため、残渣感がないという観点、またその形がシート形状にした場合、その表面積が錠剤等と比較して大きく、患者及び介護者も指で持ちやすいという観点から患者及び介護者のＱＯＬを大幅に向上させることができる。

Claims

水と、ゼラチンと、薬物と、三価金属イオンとを含み、３７±２℃の温度下で溶解することを特徴とするゼリー状製剤。
三価金属イオンの含有量が、全重量基準で０．０１〜０．１５重量％である請求項１記載のゼリー状製剤。
ゼラチンは、豚由来ゼラチンを含む請求項１又は２記載のゼリー状製剤。
ゼラチンの含有量が、全重量基準で１０〜５０重量％である請求項１、２又は３記載のゼリー状製剤。
水分含量が５〜９０重量％である請求項１、２、３又は４記載のゼリー状製剤。
三価金属イオンは、アルミニウムイオンである請求項１、２、３、４又は５記載のゼリー状製剤。
厚さが３０〜５０００μｍの範囲内にある請求項１、２、３、４、５又は６記載のゼリー状製剤。
平面面積が０．５〜６．０ｃｍ２の範囲内にある請求項１、２、３、４、５、６又は７記載のゼリー状製剤。
請求項１、２、３、４、５、６、７又は８記載のゼリー状製剤の製造方法であって、
水と、ゼラチンと、薬物と、三価金属イオンとを混合して混合溶液を調製する工程と、
前記混合溶液を用いて薄膜を形成する工程とを有し、
前記混合溶液を調製する工程において添加水分量を調節するか、又は、
前記薄膜を形成する工程の後、該薄膜を乾燥させて水分含有量を調節する
ことを特徴とするゼリー状製剤の製造方法。