KR20190043369A

KR20190043369A - 유데나필의 신규한 반고형 제제

Info

Publication number: KR20190043369A
Application number: KR1020170135353A
Authority: KR
Inventors: 김상욱; 김영래; 전은경; 카드카 프라카시; 이홍기; 김정태; 김도현
Original assignee: 주식회사 코아팜바이오
Priority date: 2017-10-18
Filing date: 2017-10-18
Publication date: 2019-04-26
Also published as: WO2019078512A1

Abstract

본 발명은 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 원료의약품으로 하는 신규 제형에 관한 것이다. 본 발명은 고미가 심한 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 경구로 복용했을 때 고미를 차폐할 수 있고, 물 없이 편리하게 복용이 가능하다는 것이 특징이다.

Description

유데나필의 신규한 반고형 제제 {NOVEL SEMISOLID FORMULATION COMPRISING UDENAFIL}

본 발명은 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 하는 경구용 반고형제제에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 반고형제제로서, 약물의 쓴맛이 제거되고, 목넘김이 우수하며, 포장지로부터 배출이 용이하고, 제제의 안정성이 개선된 우수한 품질의 반고형 제제에 관한 것이다.

유데나필은 쓴맛 등 심한 고미를 가지는 약물로서 원활한 복용을 위해서는 고미를 차폐해야할 필요성이 있다. 같은 PDE-5 계열의 약물은 쓴맛을 개선하기 위해 유리염기 약물을 채택하기도 했다.

그러나 유아나 노인 등 연하곤란을 겪는 환자는 약물 복용시 정제 또는 캡슐제 등의 내용고형제에 대해 목넘김이 어렵거나 불가능한 경우가 빈번하기 때문에, 복용편의성을 위하여 일반적인 정제 및 캡슐제보다는 건조 시럽을 포함한 시럽제 등이 바람직한 것으로 인식되는데, 유데나필은 쓴맛과 마비감 등의 심한 고미를 가지는 약물이어서, 원활한 복용을 위해서는 단순히 약물을 유리염기로 하는 것 이외의 추가적인 고미 차폐 기술이 요구된다.

이때 정제나 캡슐제 등의 고형제제의 경우는 필름코팅을 실시하는 등의 방법으로 비교적 쉽게 고미 등을 차폐할 수 있으나, 시럽제 같은 액상제제의 경우는 과량의 감미제를 사용함으로써 고미를 차폐하고자하나 실질적으로 난해하다. 이에 종래 기술을 보면 정제 또는 캡슐제는 복용편의성이 지나치게 저하되니, 대한민국 공개특허공보 제 10-2007-0100023호나 대한민국 공개특허공보 제 10-2001-0036527호는 발포정 등의 속용성으로 제형을 구현하는 시도가 있었다. 하지만 속용성 제제 또한 고형제제로서 정제 또는 캡슐제와 마찬가지로 유아나 노인이 복용함에 있어서 여전히 불편함이 있다.

대한민국 공개특허공보 제 10-2007-0100023호 대한민국 공개특허공보 제 10-2001-0036527호

본 발명자는 정제 또는 캡슐제 등의 고형제제와 달리 목넘김은 부드러워서 복용이 편리하고, 액상제제와 달리 고미를 효과적으로 차폐할 수 있는 반고형제제 기술을 유데나필에 적용하여 복용순응도를 개선하고자 했다.

본 발명은 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 물없이 복용이 가능하도록 하여 복용편의성을 높이고, 고미 차폐가 가능한 반고형제제를 제공한다. 더불어 반고형제제의 특징적인 현상인 이수현상을 억제하여 사용기간동안 안정한 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 반고형제제를 제공한다.

본 발명은 아래의 수단을 통해 전술한 과제를 극복하였다.

1. 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 하기 식 1 의 PAR 값이 50 이상 70 이하인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.

[식 1]

r : 가상의 원뿔 밑면 원의 반지름

V: 가상의 원뿔의 부피(1 cm³)

위 PAR 값은 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고미 차폐에 특히 적합한 수치이다.

2. 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 젖음성 증가제를 포함하는 경구투여용 반고형제제로서, 젖음성 증가제가 암모늄글리시리지네이트(Ammonium glycyrrhizinate), 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 도큐세이트소듐(Docusate sodium), 데카글리세롤 데카올리에이트(Decaglycerol Decaoleate), 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르(Diethylene glycol monoethyl ether), 디옥틸소듐설포석시네이트(Dioctyl sodium sulfosuccinate), 글리세릴 디스테아레이트(Glyceryl distearate), 글리세릴 스테아레이트(Glyceryl stearate), 글리세릴 리시노에에이트(Glyceryl ricinoeate), 글리신(Glycine), 헥사글리세롤 옥타스테아레이트(Hexaglycerol Octastearate), 히드로지네이티드 케스터 오일(Hydrogenated castor oil), 올레산(Oleic acid), 플록사머(Ploxamer), 폴리 에틸렌 글리콜(Poly ethylene glycol), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(Polyoxyethylene stearates), 폴리옥실 라우릴 에테르(Polyoxyl Lauryl Ether), 폴리솔베이트(Polysorbate), 포비돈(Povidone), 솔비탄 모노라우레이트(Sorbitan Monolaurate), 소듐 라우릴 사코시네이트(Soudium Lauryl sarcosinate) 및 소듐 라우릴 설페이트(Soudium Lauryl Sulfate)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형제제.

3. 상기 2 에 있어서, 젖음성 증가제로서 도큐세이트소듐(Docusate sodium)을 포함하고 그 함유량이 총 중량대비 0.01%~1% 이고, 바람직하게는 0.05%~0.2% 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.

4. 상기 2 에 있어서, 젖음성 증가제로서 포비돈(Povidone)을 포함하고 그 함유량이 총 중량대비 0.5%~5% 이고, 바람직하게는 1%~3% 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.

5. 상기 2 에 있어서, 젖음성 증가제로서 도큐세이트소듐(Docusate sodium) 및 포비돈(Povidone)을 포함하고 그 함유량이 충 중량대비 도큐세이트소듐(Docusate sodium)은 0.01%~1%, 포비돈(Povidone)은 0.5%~5% 이고, 바람직하게는 도큐세이트소듐(Docusate sodium)은 0.05%~0.2%, 포비돈(Povidone)은 1%~3% 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.

6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 1 종 이상의 점증제를 포함하며, 점증제가 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 아가, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜 알기네이트, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보폴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.

7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 카라기난을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.

본 발명은 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 쓴맛을 최소화하고자 한 것이다. 본 발명은 반고형제제에 관한 것으로서 목넘김이 우수하며, 포장지로부터 배출이 용이하여, 연하 곤란을 격는 환자의 복용 편의성을 증대하고자 한다.

환언하면 본 발명은 고미가 강한 약물인 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 맛을 차단하면서도 물 없이 복용이 편리하여 복용순응도를 개선할 수 있다. 또한 유데나필 반고형제제의 이수현상을 최소화하여, 더욱 우수한 품질의 유데나필 반고형 제제를 제공할 수 있다.

도 1 은 본 제제의 모식도로서, A1 은 본 제제 밑면의 면적을 나타내고, V1 은 본 제제의 부피를 나타낸다.
도 2 는 가상원뿔의 모식도로서, A2 는 가상 원뿔 밑면 원의 면적을 나타내고, V2 는 가상원뿔의 부피를 나타내며, r 은 가상 원뿔 밑면 원의 반지름을 나타내고, h 는 가상 원뿔의 높이를 나타내며, θ 는 식 1 의 PAR 를 나타낸다. 구체적으로 도 2 는 본 제제와 동일한 면적의 밑면과 동일한 부피를 가지는 가상의 원뿔 모식도이다.

본 발명자는 우연하게도 특정 파라미터 조건을 만족하는 반고형 제제가 물리적 형상으로써 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고미를 차폐할 수 있다는 점을 밝혀, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉 본 발명은 PAR 라는 파라미터에 의해 특정이 가능하다.

PAR 값이란 아래의 식 1 에 의해 결정되는 수치다.

[식 1]

r : 가상의 원뿔 밑면 원의 반지름

V: 가상의 원뿔의 부피(1 cm³)

PAR(Pseudo Angle of Repose)는 본 제제의 퍼짐성을 데이터로 나타내기 위해 도입한 값으로서 일정한 부피의 본 제제를 평평한 바닥에 놓고 본 제제와 바닥과의 접촉면의 면적(A1)을 측정한 후 그 면적과 동일한 면적을 가지는 가상의 원을 그린 후 그 원의 면적(A2)과 본 제제의 부피(V1)를 통해 가상의 원뿔을 그려 바닥과 그 원뿔의 빗면이 이루는 각도를 나타내는 가상의 값이다(도 1 및 2 참조).

도 1 및 2 에서의 각 기호의 정의는 다음과 같다.

r(가상 원뿔 밑면 원의 반지름), h(가상 원뿔의 높이),

(Pseudo angle of repose, PAR)

A1 (본 제제 밑면의 면적) = A2(가상 원뿔 밑면 원의 면적)

V1 (본 제제의 부피) = V2 (가상원뿔의 부피)

PAR 값은 클수록 본 제제와 바닥면과의 접촉면(A1)이 작다는 것을 의미한다. 이는 본 제제의 강도가 단단하여 형태를 잘 유지할 수 있다는 것과 같으므로, PAR 값이 클수록 본 제제의 강도가 강하다고 판단할 수 있다.

본 발명은 1 종 이상의 점증제를 포함하는 반고형 제제의 신규 제형이다. 점증제는 겔제에 배합하는 첨가제이다. 겔제는 통상 유기 고분자가 분산매에 균질하게 분산되어 분산상과 분산매의 경계가 뚜렷하지 않게 제조하며, 이 때 유기 고분자가 점증제이다. 점증제는 합성고분자 또는 천연고분자 등 중에서 채택할 수 있으며, 천연고분자로는 예컨대 홍조류 다당류, 글루코만난, 갈락토만난, 발효 다당류, 갈조류 다당류, 해양 무척추 동물의 추출물, 전분, 천연 과실 추출물, 식물 섬유 유도체, 켈프(kelp), 천연 식물 삼출물 또는 수지 검을 들 수 있다.

종래 겔제는 크림제 또는 연고제 등과 함께 외피제로 주로 활용되어 왔다. 예컨대 물, 알코올 또는 오일 등의 분산매에 폴리에틸렌 수지를 분산시켜 연고제로 사용하기도 하였다.

그러나 본 발명은 발상을 전환하여 점증제를 경구 투여용 제제에 응용해보았다. 본 발명에 있어서 점증제는 반고형의 형상을 유지할 수 있는 성분이면 채택가능하나, 단 식 1 의 PAR 값이 50 이상 70 이하가 되도록 그 성분과 함량을 결정해야 한다. PAR 값 50 이상 70 이하를 구현하기 위한 성분과 함량은 반복실험을 통해 적의 선택 가능하다. 비제한적인 예로서 점증제는 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 아가, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜 알기네이트, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보폴 중에서 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있다. 본 발명의 일 구현예는 카라기난을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명자는 놀랍게도 PAR 값이 50 이상 70 이하가 되는 경우 정확한 기전은 모르겠지만 복용 시 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고미가 상당히 저감되고, 목 넘김이 우수함을 발견하였다.

본 발명은 액제와 고형제제의 단점을 제거하고 장점만을 취한 신규 제형이다. 연하곤란을 느끼는 환자가 쉽게 삼킬 수 있다는 액상제제의 장점과, 단위 제형의 크기가 작고 보관 및 유통에 우수한 고형제제의 장점을 모두 갖추었다.

한편 단순히 공지의 고분자를 이용하여 점도가 있는 제형으로 제조한다면 위 장점을 고루 구현하지 못할 수 있다. 본 발명은 특정 PAR 값을 만족하여 양 제형의 장점의 구현이 가능하다.

본 발명은 점증제 이외에도 분산매, 보존제 등 기타 임의의 첨가제의 추가 배합이 가능하다.

분산매는 원료의약품 및 점증제의 물리화학적 특성에 따라 적의 선택 가능하며, 물, 알코올 또는 오일 등 공지의 분산매 중에서 택일할 수 있다. 예컨대 수용성 천연 점증제를 채택한 경우는 정제수를 분산매로 채택하면 될 것이다.

보존제는 공지의 것을 1 종 이상 배합할 수 있으며, 예컨대 파라옥시벤조산메틸 또는 파라옥시벤조산프로필을 들 수 있다.

배합하는 첨가제의 함량은 통상의 연구자가 적의 조절 가능하다. 즉, 하기 실시예 및 시험예를 참조하여, 본 발명에서 규정하는 PAR 값을 만족하는 구체적인 조성을 실시할 수 있으며, 따라서 본 발명은 특정한 성분의 조성만으로 한정되는 것으로 이해되어서는 안 된다.

이수현상은 고형 또는 반고형 제제에서의 물이 빠져나와 부피를 감소시키는 현상을 말하며, 저장 기간이 길어질수록 이수현상이 증가되는 경향을 갖는다.

[식 2]

이수율(%)= 분리배출된 물의 질량/반고형제제의 총질량 X 100

1 종 이상의 점증제와 대부분이 물로 이루어진 PAR　50-70 값의 반고형 제제는 장기간 보관시 물이 분리배출되어 반고형제제의 부피를 감소시키며, 이런 이수 현상은 품질적인 문제를 야기할 수 있다. 반대로 이수현상이 저조하면 포장 용기로부터의 제제의 배출이 용이하지 않다.

유데나필의 경우 물에 대한 용해도가 낮으며 분산 또한 거의 이루어지지 않는다. 이 때문에 대부분 물로 이루어진 반고형제제를 제조하기 위해서는 유데나필을 물에 분산시키기 위한 젖음성증가제의 첨가가 필수적이다.

젖음성 증가제로서 암모늄글리시리지네이트(Ammonium glycyrrhizinate), 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 도큐세이트소듐(Docusate sodium), 데카글리세롤 데카올리에이트(Decaglycerol Decaoleate), 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르(Diethylene glycol monoethyl ether), 디옥틸소듐설포석시네이트(Dioctyl sodium sulfosuccinate), 글리세릴 디스테아레이트(Glyceryl distearate), 글리세릴 스테아레이트(Glyceryl stearate), 글리세릴 리시노에에이트(Glyceryl ricinoeate), 글리신(Glycine), 헥사글리세롤 옥타스테아레이트(Hexaglycerol Octastearate), 히드로지네이티드 케스터 오일(Hydrogenated castor oil), 올레산(Oleic acid), 플록사머(Ploxamer), 폴리 에틸렌 글리콜(Poly ethylene glycol), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(Polyoxyethylene stearates), 폴리옥실 라우릴 에테르(Polyoxyl Lauryl Ether), 폴리솔베이트(Polysorbate), 포비돈(Povidone), 솔비탄 모노라우레이트(Sorbitan Monolaurate), 소듐 라우릴 사코시네이트(Soudium Lauryl sarcosinate) 및 소듐 라우릴 설페이트(Soudium Lauryl Sulfate)로 이루어진 군에서 1종 이상을 선택하여 사용할 수 있고 어느 한 원료를 한정하지 않는다.

젖음성증가제를 사용할 경우 반고형제제에서 이수현상이 심해지는 현상을 야기할 수 있으며 이를 방지하기 위해서는 젖음성 증가제의 적절한 함유량이 중요하다. 젖음성 증가제는 성분별로 각각 총 중량 대비 0.01~5% 를 함유할 수 있다.

예컨대 젖음성 증가제로서 도큐세이트소듐(Docusate sodium)을 포함할 때 그 함유량은 총 중량대비 0.01%~1% 이고, 바람직하게는 0.05%~0.2% 이다. 젖음성 증가제로서 포비돈(Povidone)을 포함할 때 그 함유량은 총 중량대비 0.5%~5% 이고, 바람직하게는 1%~3% 이다. 만약 젖음성 증가제로서 도큐세이트소듐(Docusate sodium) 및 포비돈(Povidone)을 포함할 때는 그 함유량은 충 중량대비 도큐세이트소듐(Docusate sodium)은 0.01%~1%, 포비돈(Povidone)은 0.5%~5% 이고, 바람직하게는 도큐세이트소듐(Docusate sodium)은 0.05%~0.2%, 포비돈(Povidone)은 1%~3% 이다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명한다. 그러나 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

비교예 1

맛을 비교하기 위하여 유데나필을 정제수에만 분산 시킨 비교예1을 제조 하였다.

비교예1의 조성

성분명	비교예1
성분명	mg/stick	함량W/W%)
Udenafil	87.5	3.5
Water	2412.5	96.5
Total	2500	100

실시예 1 내지 8

제조방법 : 카라기난(Carrageenan), 로커스트콩검(Locustbean gum), 잔탄검(Xanthan gum), 자일리톨(Xylitol), 스테비오사이드(Stevioside), 메틸파라벤(Methyl paraben), 프로필파라벤(Propyl paraben)을 혼합 한 뒤 혼합한 원료를 표2의 조성중 정제수 1200mg에 투입한 다음 40~70℃로 가온한 상태에서 1시간 이상 교반하여 모두 녹인다. 주성분을 포함한 남은 원료를 앞서 사용한 1200mg을 제외하고 남은 정제수에 분산시킨다. 제조된 두 용액을 혼합 한뒤 착향제를 투입하고 20분 이상 교반하여 고르게 분산시킨다. 마지막으로 기포 제거와 살균을 위하여 90℃로 가온하며 30분 이상 방치 후 25℃~30℃로 방냉한다.

실시예1 내지 8의 조성

성분명

실시예1

실시예2

실시예3

실시예4

실시예5

실시예6

실시예7

실시예8

mg/stick

함량(%)

mg/stick

함량(%)

mg/stick

함량(%)

mg/stick

함량(%)

mg/stick

함량(%)

mg/stick

함량(%)

mg/stick

함량(%)

mg/stick

함량(%)

Udenafil

87.50

3.50

87.50

3.50

87.50

3.50

87.50

3.50

87.50

3.50

87.50

3.50

87.50

3.50

87.50

3.50

Diethylene glycol menoethyl ether

-

150.00

6.00

250.00

10.00

-

Tween 80

-

1.25

0.05

-

sodium lauryl sulfate

-

2.50

0.10

-

PVP

-

50.00

2.00

-

Docusate Sodium

-

5.00

0.20

2.50

0.10

Carrageenan

2.50

0.10

5.00

0.20

2.50

0.10

2.50

0.10

1.25

0.05

1.25

0.05

1.25

0.05

1.25

0.05

Locustbean gum

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

3.50

0.14

Xanthan gum

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

3.50

0.14

Xylitol

750.00

30.00

750.00

30.00

750.00

30.00

750.00

30.00

750.00

30.00

750.00

30.00

750.00

30.00

750.00

30.00

Stevioside

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

2.50

0.10

Methyl paraben

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

Propyl paraben

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

0.13

0.01

Strawberry flavor

12.50

0.50

37.50

1.50

37.50

1.50

12.50

0.50

37.50

1.50

37.50

1.50

37.50

1.50

37.50

1.50

water

1639.75

65.59

1462.25

58.49

1364.75

54.59

1638.50

65.54

1613.50

64.54

1566.00

62.64

1611.00

64.44

1611.50

64.46

Total

2500.00

100.00

2500.00

100.00

2500.00

100.00

2500.00

100.00

2500.00

100.00

2500.00

100.00

2500.00

100.00

2500.00

100.00

젖음성증가제를 첨가하지 않은 실시예 1을 제외한 모든 실시예에서 유데나필은 반고형제제에 고르게 분산되는 모습을 보였다.

실시예 4와 실시예5의 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 와 폴리솔베이트 80(Polysorbate 80)은 제조 시 거품이 다량 생성되어 제조 시 다른 종류의 젖음성증가제에 비해 공정상의 어려움이 있었다.

시험예 1. 실시예 1내지 8의 이수현상 평가

이 약 한포를 포장을 포함하여 무게를 측정 한 뒤 포장을 제거한뒤 제제에 포함 된 수분을 충분히 제거하여 제제의 무게를 측정하고 제제를 제거한 포장의 무게도 측정하다. 이렇게 측정된 무게를 아래 계산식을 이용하여 계산한다.

계산식

이 제제의 이수된 물의 양(이수율)

Wt : 포장을 포함한 제제 한 포의 총무게

We : 제제를 제거한 포장의 무게

Ws : 수분을 제거한 제제의 무게

실시예 1내지 8의 이수현상 평가 시험결과

실시예	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8
이수률(%)	11.3	1.6	5.7	2.2	21.9	1.4	8.5	3.8

이수현상을 측정한 결과 사용한 젖음성 증가제 중 포비돈(Povidone), 도큐세이트 소듐(Docusate Sodium)을 적정량 사용했을 때 가장 적합한 시험결과를 나타내었다.

디에틸 글리콜 모노에틸 에테르(Diethylene glycol monoethyl ether)의 경우 실시예1에 비해 상대적으로 양호한 이수현상을 보였으나 그 적정 사용량이 너무 많아 상대적으로 사용량이 적은 포비돈(Povidone)과 도큐세이트 소듐(Docusate Sodium)이 더욱 적합할 것으로 사료된다.

각 젖음성증가제의 함량은 유데나필을 정제수에 적합하게 분산시킬 수 있는 함량으로 선정되어야하며 해당 함량은 젖음성증가제의 종류에 따라 달라지게 된다.

실시예 9 내지 13

반고형제제의 관능평가를 위해 시험예1에서 가장 적합한 결과를 보인 포비돈(Povidone)과 도큐세이트 소듐(Docusate Sodium)을 사용하여 반고형제제를 제조하였다.

제조방법 : 카라기난(Carrageenan), 로커스트콩검(Locustbean gum), 잔탄검(Xanthan gum), 자일리톨(Xylitol), 스테비오사이드(Stevioside), 메틸파라벤(Methyl paraben), 프로필파라벤(Propyl paraben)을 혼합 한 뒤 혼합한 원료를 표4의 조성중 정제수 1200mg에 투입한 다음 40~70℃로 가온한 상태에서 1시간 이상 교반하여 모두 녹인다. 주성분을 포함한 남은 원료를 앞서 사용한 1200mg을 제외하고 남은 정제수에 분산시킨다. 제조된 두 용액을 혼합 한뒤 착향제를 투입하고 20분 이상 교반하여 고르게 분산시킨다. 마지막으로 기포 제거와 살균을 위하여 90℃로 가온하며 30분 이상 방치 후 25℃~30℃로 방냉한다.

실시예 9 내지 13의 조성

성분명	실시예9		실시예10		실시예11		실시예12		실시예13
성분명	mg/stick	함량(%)	mg/stick	함량(%)	mg/stick	함량(%)	mg/stick	함량(%)	mg/stick	함량(%)
Udenafil	87.50	3.50	87.50	3.50	87.50	3.50	87.50	3.50	87.50	3.50
Povidone	50.00	2.00	50.00	2.00	50.00	2.00	50.00	2.00	50.00	2.00
Docusate Sodium	2.50	0.10	2.50	0.10	2.50	0.10	2.50	0.10	2.50	0.10
Carrageenan	0.83	0.03	0.83	0.03	0.83	0.03	0.83	0.03	0.83	0.03
Locustbean gum	1.50	0.06	3.00	0.12	4.50	0.18	6.00	0.24	7.50	0.30
Xanthan gum	1.50	0.06	3.00	0.12	4.50	0.18	6.00	0.24	7.50	0.30
Xylitol	682.00	27.28	679.00	27.16	676.00	27.04	673.00	26.92	670.00	26.80
Stevioside	2.50	0.10	2.50	0.10	2.50	0.10	2.50	0.10	2.50	0.10
Methyl paraben	0.13	0.01	0.13	0.01	0.13	0.01	0.13	0.01	0.13	0.01
Propyl paraben	0.13	0.01	0.13	0.01	0.13	0.01	0.13	0.01	0.13	0.01
Strawberry flavor	12.50	0.50	12.50	0.50	12.50	0.50	12.50	0.50	12.50	0.50
water	1658.93	66.36	1658.93	66.36	1658.93	66.36	1658.93	66.36	1658.93	66.36
Total	2500.00	100.00	2500.00	100.00	2500.00	100.00	2500.00	100.00	2500.00	100.00

시험예 2. 실시예 9 내지 13의 이수현상 평가

시험예 1과 동일한 방법으로 실시한다.

실시예 9 내지 13의 이수현상 평가 시험결과

실시예	실시예9	실시예10	실시예11	실시예12	실시예13
이수률(%)	2.8	2.7	2.4	2.7	2.1

이수율의 경우 앞선 결과와 마찬가지로 적절한 함량의 포비돈(Povidone)과 도큐세이트 소듐(Docusate Sodium)을 사용할경우 유데나필 반고형제제에 적합한 이수율을 나타내는 것을 확인하였다.

시험예 3 PAR 측정

시험방법

i. 본 제제의 실시예1내지 3을 항온수기를 이용하여 40~70℃로 가온한다.

ii.입구를 잘라 입구를 넓힌 5ml 주사기 (내경 12 ± 0.05 mm) 에 가온한 본 제제샘플 1ml를 충진 후 25℃~30℃로 20~30분간 방냉한다.

iii.모눈 종이 위에 본제제를 올린 후 밑면 (본 제제 와 모눈종이가 접촉하는 면)의 면적을 iv 의 방법으로 계산한다.

iv.본 제제와 모눈종이의 접촉 면적 계산

모눈종이 위에 떨어뜨린 본 제제의 위쪽(접촉면으로부터 수직방향)에서 사진을 찍는다. 본 제제 사진을 통해 본 제제의 면적과 모눈의 면적을 Image J (V1.46r, 제작:미국국립보건원)를 이용하여 픽셀값으로 면적을 구한뒤 이미 알고있는 모눈의 면적(25mm²)을 이용하여 비례식으로 단위 환산하여 면적 값을구한다.

v.그 면적값을 이용하여 하기 식1에 대입해 PAR 값을 구한다.측정한 면적값을 하기 표4에 나타내었다.

A : 본제제와바닥과의접촉면의면적..............식 1

시험예 4 관능평가

비교예1과 실시예9 내지 13을 이용하여 건강한 성인 10명을 대상으로 쓴맛과 목넘김 대한 관능시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표4의 평가기준에 따라 평가하여 10명의 평균값을 하기 표 에 나타내었다.

관능시험 평가기준

점수	평균점수	쓴맛	목넘김
1	1~2미만	쓴맛이 심하다	형태가 거의 유지되지 않으며, 목넘김이 용이함
2	2~3미만	쓴맛이 있다	형태가 유지되나 부서지는 것이 있으며, 목넘김이 용이함
3	3~4미만	쓴맛이 조금있다.	형태가 부서지지 않고 유지되며, 목넘김이 용이함
4	4~5미만	쓴맛이 거의 없다	형태가 유지되며 약간 단단하지만, 목넘김시 거부감은 없음
5	5	쓴맛이 없다.	단단해서 목넘김시 씹어서 삼켜야함.

시험예 5 용출시험

본 제제의 용출률을 알아보기 위해 시험액에 넣고 아래와 같이 용출시험을 실시하였다.

시험방법

i. 본 제제를 스틱포장한다.(기준질량 2.5g)

ii. 이 제제를 이용하여 하기 조건에서 용출시험을 실시하였다.

。시험기기 : 용출시험기(LABFINE, DST-810)

。시험장치 : 패들(대한민국약전 용출시험법 제 2법)

。장치회전속도 : 50rpm

。시험액 : pH 1.2 시험액(대한민국약전 용출시험법 제 1액)

。시험 시간 : 120분

。시험 온도: 37±0.5°C

。용출 기준 : 120분에 85% 이상

결과

비교예1 및 실시예 9 내지 13의 PAR, 관능시험 결과

샘플	PAR(θ)	관능점수		용출률(%)
샘플	PAR(θ)	쓴맛	목넘김	용출률(%)
비교예1	-	1.0	1.0	-
실시예9	47.9	2.5	1.4	101.4
실시예10	55.1	3.7	2.6	100.4
실시예11	64.3	4.7	3.3	101.6
실시예12	69.5	4.8	3.8	94.0
실시예13	72.5	5.0	4.7	81.4

실시예 9는 목넘김은 용이하였으나 쓴맛이 느껴졌고, 실시예 13은 쓴맛이 없으나 반고형제가 단단하여 씹어서 삼켜야 했다. 실시예10 내지 12는 쓴맛과 목넘김이 양호하고 PAR이 50이상 70이하인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형제제의 조건에 적합한 결과를 확인하였다.

유데나필 반고형제제의 고미에 대한 관능시험을 실시한 결과 비교예 1과 비교하였을 때 모든 반고형제제에서 고미가 개선된 것을 확인 할 수 있었다.

하지만 PAR이 50이하인 실시예 9의 경우 반고형제제의 경우 제제의 물리적 강도가 너무 약하여, 구강내에서 쉽게 형태가 무너지고, 결과적으로 고미차폐 효과가 적은 것을 확인하였다. PAR이 70을 초과하는 실시예 13은 제제의 물리적 강도가 너무 강하여, 목넘김이 용이하지 않아 씹지않고 복용이 불가하였으며, 용출시험 또한 기준을 넘지 못하는 결과를 보였다.

PAR값이 50~70에 해당되는 제제는 복용시 목넘김이 부드러워 제제의 물리적 강도가 적당하였으며, 고미차폐에 효과적인 수준의 강도를 유지하였다. 용출시험 또한 용출률 기준에 적합하였다.

Claims

유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 하기 식 1 의 PAR 값이 50 이상 70 이하인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
식1

r : 가상의 원뿔 밑면 원의 반지름
V: 가상의 원뿔의 부피(1 cm³)
유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 젖음성 증가제를 포함하는 경구투여용 반고형제제로서, 젖음성 증가제가 암모늄글리시리지네이트(Ammonium glycyrrhizinate), 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 도큐세이트소듐(Docusate sodium), 데카글리세롤 데카올리에이트(Decaglycerol Decaoleate), 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르(Diethylene glycol monoethyl ether), 디옥틸소듐설포석시네이트(Dioctyl sodium sulfosuccinate), 글리세릴 디스테아레이트(Glyceryl distearate), 글리세릴 스테아레이트(Glyceryl stearate), 글리세릴 리시노에에이트(Glyceryl ricinoeate), 글리신(Glycine), 헥사글리세롤 옥타스테아레이트(Hexaglycerol Octastearate), 히드로지네이티드 케스터 오일(Hydrogenated castor oil), 올레산(Oleic acid), 플록사머(Ploxamer), 폴리 에틸렌 글리콜(Poly ethylene glycol), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(Polyoxyethylene stearates), 폴리옥실 라우릴 에테르(Polyoxyl Lauryl Ether), 폴리솔베이트(Polysorbate), 포비돈(Povidone), 솔비탄 모노라우레이트(Sorbitan Monolaurate), 소듐 라우릴 사코시네이트(Soudium Lauryl sarcosinate) 및 소듐 라우릴 설페이트(Soudium Lauryl Sulfate)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형제제.
제2항에 있어서, 젖음성 증가제로서 도큐세이트소듐(Docusate sodium)을 포함하고 그 함유량이 총 중량대비 0.01%~1% 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
제2항에 있어서, 젖음성 증가제로서 포비돈(Povidone)을 포함하고 그 함유량이 총 중량대비 0.5%~5% 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
제2항에 있어서, 젖음성 증가제로서 도큐세이트소듐(Docusate sodium) 및 포비돈(Povidone)을 포함하고 그 함유량이 충 중량대비 도큐세이트소듐(Docusate sodium)은 0.01%~1%, 포비돈(Povidone)은 0.5%~5% 인 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1 종 이상의 점증제를 포함하며, 점증제가 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 아가, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜 알기네이트, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보폴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 카라기난을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 반고형 제제.