KR20070100023A - Ｐｄｅ-5 억제제의 경구용 속용제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포스포다이에스터라제-5(PDE-5, Phosphodiesterase-5) 억제제의 속용제형에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 발기부전치료제인 바데나필, 실데나필, 타달라필, 유데나필을 가용화된 형태로 함유시켜 구강내에서 신속하게 용해되는 속용제형으로 제조함으로써, 복용이 간편하여 복약순응도를 높일 수 있으며 구강내에서 용해성이 우수하므로 신속히 약효를 발현시킬 수 있는 PDE-5 억제제의 속용제형에 관한 것이다.
PDE-5 억제제, 바데나필, 속용제형

Description

ＰＤＥ-5 억제제의 경구용 속용제형{FAST DISSOLVING ORAL FORMULATION OF PDE-5 INHIBITORS}
도 1은 본 발명에 따라 실시예 1 내지 3에서 제조된 바데나필 고체분산체와 바데나필 원료의 시차주사열량 그래프 (DSC)를 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명에 따라 제조된 바데나필 속용정을 투여하기 전과 투여하여 발기되었을 때의 토끼의 발기상태를 나타낸 것이고,
도 3은 본 발명에 따라 실시예 9에서 제조된 바데나필 용융결합 속용정의 사진이고,
도 4는 본 발명에 따라 실시예 14에서 제조된 바데나필 다공성포어 속용정의 표면 사진이고,
도 5는 본 발명에 따라 실시예 14에서 제조된 바데나필 다공성포어 속용정의 단면 사진이다.
본 발명은 포스포다이에스터라제-5(PDE-5, Phosphodiesterase-5) 억제제의 속용제형에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 발기부전치료제인 바데나필, 실데나필, 타달라필, 유데나필을 물질 자체 또는 가용화된 형태로 함유시켜 구강내에서 신속하게 용해되는 속용제형으로 제조함으로써, 복용이 간편하여 복약순응도를 높일 수 있고 구강내에서 용해성이 우수하여 신속히 약효를 발현시킬 수 있는 PDE-5 억제제의 속용제형에 관한 것이다.
일반적으로 발기부전 치료제로 알려져 있는 포스포다이에스터라제-5(phosphodiesterase-5, PDE-5) 억제제로는 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포다이에스터라제 5형(cGMP PDE-5)의 선택적 억제제로서 바데나필(Vardenafil, 1-[[3-(1,4-다이하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸, C23H32N6O4S, CAS no. 224785-90-4), 실데나필(Sildenafil, 1-[[3-(6,7-다이하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d] 피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐] 설포닐]-4-메틸피페라진, C22H30N6O4S, CAS no. 171599-83-0), 타달라필(Tadalafil, 피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온, 6-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-, (6R,12aR)-, C22H19N3O4, CAS no. 171596-29-5), 유데나필(Udenafil, C25H36N6O4S, CAS no. 268203-93-6) 등의 약물이 개발되어 있다. 바데나필은 대한민국 특허 제0430355호에, 실데나필은 대한민국 특허 제0262926호에, 타달라필은 대 한민국 특허 제0357411호에, 유데나필은 대한민국 특허 제0353014호에 발기부전 치료제로 사용됨이 개시되어 있다.
PDE-5 억제제는 제제화시 신속한 흡수와 양호한 생물학적 이용률을 확보하기 위해 그의 수용성 염을 사용하여 제조된 정제 형태로 경구용 발기부전 치료제로서 시판되고 있다. 바데나필의 염산염은 레비트라라는 상품명으로 바이엘에서 시판되고 있고, 실데나필은 구연산염으로 제조되어 비아그라라는 상품명으로 화이자에서 시판되고 있다. 그러나, 시판되고 있는 바데나필의 염산염은 수용해도가 0.11 ㎎/㎖(PDR 2006, p3048∼3053)로 매우 낮으며, 실데나필의 구연산염의 수용해도는 3.5 ㎎/㎖(PDR 2006, p2552∼2556)로서 바데나필의 염산염보다는 높지만, 상기 두 물질 모두는 수용성 염 형태로 제제화되는 경우에도 약효발현시간이 60분 가량 소요(PDR 2006, p2552∼2556 및 p3048∼3053)되어 성관계시 약효발현시간을 고려하여 복용해야 하는 불편함이 따른다. 또한, 일반 정제로 복용시에도 물과 함께 복용해야 하기 때문에 성적 파트너에 대한 배려 및 복약순응도 측면에서 볼 때 구강내에서 물없이 신속히 용해되고 흡수되어 목적하는 효과를 나타낼 수 있는 다양한 속용성 제제에 관한 연구가 절실히 요구되고 있다.
대한민국 특허공개 제2001-36527호에서는 다른 PDE-5 억제제인 실데나필을 발포정 등의 기술을 이용하여 속용성을 가지도록 구성하였으나, 이 제제에 사용된 구연산염은 수용성 염이지만 목적하는 정도의 수용해성(3.5 ㎎/㎖, PDR 2006, p2552∼2556)을 나타내지 못할 뿐만 아니라 구강내에서 용해시켜 먹을 수 없을 정도의 쓴맛을 갖는다. 이러한 실데나필 구연산염의 쓴맛을 개선하기 위해 실데나필 구연산염 대신에 쓴맛이 없는 실데나필의 유리염기(free base)를 사용한 예가 대한민국 특허공개 제1999-0088249호에 개시되어 있다. 그러나, 상기 실데나필의 유리염기를 사용한 제제 역시 구강내에서 쓴맛을 줄일 수는 있으나 용해도가 워낙 낮아 본래의 목적인 신속하고 양호한 생체이용율을 나타내는데 한계가 있다는 단점이 있다. 용해도가 극히 저조한 불용성의 물질은 구강내에서 아무리 신속히 붕해되는 형태의 제제에 적용되더라도 용해되지 않은 상태로 일단 삼켜져 소화관에 도달하므로 경구투여되는 일반적인 정제와 큰 차이를 나타내지 못한다.
따라서, 이런 단점을 극복하고 신속히 효과를 발휘하면서 높은 생체이용율을 나타내는 PDE-5 억제제의 새로운 제제에 대한 개발이 절실한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 발기부전 치료제인 바데나필, 실데나필, 타달라필 또는 유데나필과 같은 PDE-5 억제제를 사이클로덱스트린으로 포접된 고체분산체 또는 고분자나 당을 이용한 고체분산체 형태로 만드는 방법을 이용하여 고미차폐 가용화된 형태로 먼저 제조하고, 상기 바데나필 고체분산체를 다시 다공성의 정제로 만들어 구강내에서 신속하게 용해되는 속용성 제형으로 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 물없이 복용이 간편하여 복약순응도를 높일 수 있으며 구강내에서 용해성이 좋아 신속히 약효를 발현시킬 수 있는 PDE-5 억제제의 속용제형을 제공하는 것이다.
본 발명은 유효성분으로 PDE-5 억제제인 바데나필, 실데나필, 타달라필, 유데나필 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속용제형을 제공함을 그 특징으로 한다.
상기와 같은 본 발명을 그 구성성분에 따라 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 목적에 따라, 본 발명에서는 PDE-5 억제제와 선택적으로 가용화 및 쓴맛 차폐용으로 치환된 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 고체분산체를 사용할 수 있다. 본 발명의 고체분산체는 필요에 따라 계면활성제 또는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
이하에서는 PDE-5 억제제를 함유하는 본 발명의 고체분산체의 구성 성분에 대해 상세히 설명한다.
(1) 유효성분
발기부전 치료 효과를 나타내는 PDE-5 억제제인 바데나필, 실데나필, 타달라필, 유데나필 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 그 유효성분으로 한다. 바람직하게는 바데나필 및 바데나필의 염산염을 사용할 수 있다.
(2) 하기 화학식 1과 같은 구조식을 포함하는 사이클로덱스트린 유도체
하기 화학식 1의 사이클로덱스트린 유도체는 PDE-5 억제제의 쓴맛이 차폐되 고 약물의 용해성이 증가된 완전한 무정형의 고체분산체를 형성하기 위해 사용되는 성분이다. 바람직하게는, 하기 화학식 1의 사이클로텍스트린 유도체들 중에서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β-사이클로덱스트린, 설포뷰틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린이 사용될 수 있고, 이들 중에서 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β-사이클로덱스트린 또는 설포뷰틸에테르-7-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 사이클로덱스트린 유도체들은 단독으로 또는 이들의 혼합물 형태로 사용될 수 있다.
Figure 112006024213574-PAT00001
상기 식에서,
n은 6, 7 또는 8이고,
R은 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, 카복시 C1-6알킬 또는 설포알킬 C1-4에테르기이다.
(2) 선택적인 첨가제
하기 계면활성제, 수용성 중합체 및/또는 약제학적 첨가제는 고체분산체의 습윤성(wetting)을 증가시킴으로써 포접체의 구강내의 용출률 또는 생체이용률을 향상시켜 신속한 약효발현을 유도하고, 고체분산체의 흐름성 및 물성을 향상시키는데 기여한다.
ⅰ) 계면활성제
① 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류:
모노 또는 트라이 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(제품명: Tween, Uniquema);
② 솔비탄 지방산 에스테르류:
솔비탄 모노라우릴, 솔비탄 모노팔미틸, 솔비탄 모노스테아릴(제품명: Span, Uniquema);
③ 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(Poloxamer류);
④ 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글라이콜의 반응 생성물:
폴리옥시에틸렌글라이콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유(제품명: Cremophor, BASF);
⑤ 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류:
폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르(제품명: Myrj, Uniquema);
⑥ 소듐 다이옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트; 및
⑦ 글라이세롤의 모노-, 다이- 및 트라이-에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌글라이콜의 모노- 및 다이-에스테르 또는 유리 폴리에틸렌글라이콜(제품명: Gelucire, Gattefosse)
상기에 나열한 계면활성제 중, 특히 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 글라이세롤의 모노-, 다이- 및 트라이-에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌글라이콜의 모노- 및 다이-에스테르 또는 유리 폴리에틸렌글라이콜, 소듐 다이옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트가 바람직하며, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 더욱 바람직하다.
ⅱ) 수용성 중합체
본 발명에서는 고체분산체의 흐름성 및 물성을 향상시키기 위해 임의로 하나 이상의 수용성 중합체를 첨가할 수 있으며, 대표적인 예로는 메틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스; 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시뷰틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬셀룰로오스; 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스; 카복시메틸셀룰로오스와 같은 카복시알킬셀룰로오스; 나트륨 카복시메틸셀룰로오스와 같은 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속염; 카복시메틸에틸셀룰로오스와 같은 카복시알킬알킬셀룰로오스; 카복시알킬셀룰로오스 에스테르; 전분; 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴; 키토산과 키틴 유도체; 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라게난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아고무, 구아검 및 잔탄검과 같은 다당류; 폴리아크릴산 및 그의 염; 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐아세탈, 다이에틸아미노아세테이트; 수크로오스 다이스테 아레이트, 수크로오스 모노다이스테아레이트, 수크로오스 모노팔미테이트와 같은 당류계 계면활성제; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌 옥사이드; 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
상기에 열거한 수용성 중합체들 중에서, 특히 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬알킬셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필메틸세룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 사용될 수 있다.
ⅲ) 약제학적 첨가제
본 발명에서는 고체분산체의 흐름성 및 물성을 향상시키고 고체분산체를 구강내 투여용 제형으로 제조하기 위해서 유효성분 이외에 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가할 수 있다. 예를 들면, 유당, 전분, 소듐 스타치 글라이콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소듐, 말토덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 결정성 셀룰로오스 등이 첨가될 수 있으며, 그밖에도 활택제로서 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등이 첨가될 수 있다.
본 발명의 무정형 PDE-5 억제제의 고체 분산체는 약리학적 활성성분인 바데 나필과 치환된 사이클로덱스트린 유도체를 중량 기준으로 1에 대해 30 중량부 이하의 비율로 포함한다. 계면활성제 또는 약제학적 첨가제는 PDE-5 억제제 1 중량부에 대하여 20 중량부 이하의 양으로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 PDE-5 억제제 함유 고체 분산체는 PDE-5 억제제 1 중량부에 대해 치환된 사이클로덱스트린 유도체를 10중량부 이하로 포함한다. 또한, 하기 실시예에서 예시되는 본 발명의 조성물들이 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 PDE-5 억제제의 고체분산체는 (1) 치환된 사이클로덱스트린 유도체를 수분을 포함하거나 또는 포함하지 않은 유기용매에 용해 또는 분산시키는 단계, (2) PDE-5 억제제를 용매에 용해시키는 단계, 및 (3) 상기 단계들에서 얻어진 용액을 하나로 합친 후 이로부터 용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 제조방법에서, 필요에 따라 상기 단계 (1)의 용액에 하나 이상의 계면활성제 및 약제학적 첨가제를 추가로 용해 또는 분산시킬 수 있다. 또한, 단계 (2)의 용매로는 물, 에탄올, 아이소프로필알코올, 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 또는 이들 중 하나 이상의 혼합용매를 사용할 수 있으나 그 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
단계 (3)에서는, 고체분산체의 제조시 용매의 제거법으로서 일반적으로 사용되는 분무건조법, 로울러건조법, 용매침전법 및 동결건조법 등을 사용하여 용액으로부터 용매를 제거함으로써 무정형 바데나필의 고체분산체를 얻는다.
유효성분으로 사용하는 PDE-5 억제제는 정제당 5 내지 100 ㎎의 양으로 함유 시키며, 전체 제형 중에 0.1 내지 80 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량% 함유하는 것이 좋다.
다음으로, 본 발명의 속용제형은 상기 제형을 제조하기 위한 약제학적으로 허용가능한 담체로 해당분야에서 통상적으로 사용하는 당류, 붕해제, 결합제, 포어 형성 물질, 부형제 또는 활택제 등을 함유시킨다.
상기 당류는 입안에서의 단맛, 용해성 및 촉감 등에 영향을 주는 중요한 성분으로, 이러한 효과를 나타내기 위해서는 단맛과 수용해성이 좋아야 한다. 사용가능한 당류로는 유당, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 글루코오스, 수크로오스, 과당, 레불로오스, 말토덱스트린, 파라티노오스 등이 있다. 특히, 상기 당류는 분무건조 등에 의해 다공화된 것을 사용하는 것이 구강내에서 용해성을 증가시킬수 있으므로 바람직하다. 상기 당류는 전체 제형 중에 10 내지 98 중량%, 바람직하게는 20 내지 95 중량% 함유하는 것이 좋다. 만일, 상기 당류의 함유량이 10 중량% 미만이면 단맛과 구강내 촉감이 좋지 못한 문제가 있다.
상기 붕해제 성분은 본 발명에 따른 속용제형에서 빠르게 붕해하기 위한 중요한 성분으로서, 일반적으로 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 스타치 글라이콜레이트, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스 등을 사용할 수 있다. 붕해제 성분은 전체 제형 중에 50 중량부 미만, 바람직하게는 20 중량부 미만을 함유하는 것이 좋다. 만일, 상기 붕해제의 함유량을 초과 사용하면 타정성이 저하되어 제형의 형태를 유지할 수 없는 문제가 있다.
상기 결합제 성분은 본 발명에 따른 속용제형에서 강도를 나타내는데 필요한 성분으로 제품의 취급, 보관시 제품의 형상을 유지하는 목적으로 사용되며, 당해분야에서 통상적으로 사용하는 제형에 강도를 부여할 수 있는 것이면 어느 것이나 사용가능하며, 예컨대 폴리에틸렌글라이콜, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 아라비아검, 트라가칸타검, 잔탄검, 알긴산 나트륨, 펙틴, 한천, 수분산성 전분 및 그 유도체 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 용융결합 속용성 제제의 경우에는 폴리에틸렌글라이콜, 폴록사머 중에서 융점이 50~80℃인 종류가 바람직하고, 승화성 다성공 속용정의 경우에는 폴리에틸렌글라이콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체를 사용하는 것이 좋다. 상기 결합제는 전체 제형 중에 0.05 내지 15 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량부 함유하는 것이 좋다. 만일, 상기 결합제의 함유량이 0.01 중량부 미만이면 속용 제형의 강도가 약해지는 문제가 있고, 15 중량부를 초과하면 구강내 용해성이 나빠지는 문제가 있다.
승화성 다공성 속용정의 경우에 사용되는 포어형성물질은 다공성 포어를 생성시켜 경구투여시 구강내에서 타액에 의해 쉽게 용해될 수 있도록 하기 위해 다공성의 제형으로 제조할 수 있으며, 본 발명에 사용한 포어형성물질은 비교적 낮은 온도에서 승화되는 승화성 물질, 즉 멘톨, 캄파, 치몰, 유기산, 저급 지방산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1 종 이상의 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 멘톨이 좋다. 상기 포어형성물질은 정제로 제제화시 유효성분 및 약학적으로 허용가 능한 담체와 압축 타정된 후 단순한 건조 과정을 거치면서 승화되고 이때 정제에 다공성 포어를 생성한다. 또한, 상기 포어형성물질은 약 40 내지 60℃의 건조 조건에서 쉽게 승화될 수 있어야 한다.
용융결합 속용성 제제의 경우는 폴록사머, 폴리에틸렌글라이콜 중 융점이 50~80℃인 폴리에틸렌글라이콜 2000, 3000, 4000, 6000, 8000, 20000과 폴록사머 188, 237, 338, 407이 결합제로서 바람직하며, 여기에 바데나필 또는 이의 고체분산체를 상기에 언급된 약제학적 첨가제인 당류등과 혼합하고 약한 압력을 가하여 케이킹을 형성시키고, 이미 몰드를 성형한 포장용기에 투입하여 포장한 후 약 80도로 가열하여 결합제 성분이 용융되어 결합력을 증가시켜 강화된 투여형태를 형성시킬 수 있다. 또는 혼합물을 이미 몰드를 성형한 포장용기에 분말로 투입한 후 형태를 예비로 고정시키기 위하여 약하게 가압한 후 포장하고 동일한 조건에서 가온하여 최종 제형을 형성시킬 수 있다. 몰드를 성형할 수 있는 포장재질 중에서 폴리비닐클로라이드나 폴리비닐리덴클로라이드 등은 가열시에 변형되어 최종 제품의 성상을 변형시킬 수 있으므로 가급적 알루미늄 재질을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 알루미늄 재질은 환자나 소비자가 의약품의 혼동하는 것을 방지하기 위한 낱알식별표시가 가능하도록 양각 또는 음각의 글씨가 정제 표면에 새겨질 수 있도록 몰드 성형을 할 수 있으므로 의약품의 오용을 미연에 방지할 수 있는 장점이 있다.
또한 본 발명에 따른 속용제형은 상기 성분외에도 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위내에서 예를 들어 스테아린산 마그네슘, 탈크, 실리카, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 발린 등의 활택제 성분과, 아스파르탐, 스테비오사이드 등의 감미제, 미세결정 셀룰로오즈와 같은 부형제 성분 등을 제제화를 돕기 위한 약제학적 첨가제로 추가로 포함할 수 있다. 상기 활택제, 부형제 성분은 각각 전체 제형 중에 0.01 내지 20 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량부 함유하는 것이 좋다. 만일, 상기 활택제의 함유량이 0.01 중량부 미만이면 타정이 잘 되지 않는 문제가 있고, 20 중량부를 초과하면 구강내 용해성이 떨어지는 문제가 있다.
상기와 같은 성분을 사용하여 PDE-5 억제제의 속용제형을 제조할 수 있다. 상기 속용제형은 정제 또는 굳어진 몰드의 형태가 바람직하다. 또한, 상기 속용제형은 별도의 물을 먹지 않고도 구강내 타액에 의해 빠르게 붕해 및 용해되므로 경구투여로 용이하게 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Aldrich사) 4 g 및 염산 바데나필 2 g을 물/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 상기 혼합액을 분무건조기(Buchi, Mini Spray Dryer, B-191, Switzerland)에 넣고 분무 건조시켜 바데나필 고체분산체를 제조하였다. 이때, 분무건조기의 입구 온도는 60℃, 출구 온도 45∼50℃로 유지하였다.
실시예 2
메틸-β-사이클로덱스트린 4 g을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 바데나필 고체분산체를 제조하였다.
실시예 3
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 4 g, 염산 바데나필 2 g 및 폴록사머 188 0.5 g(Lutrol F68, BASF사)을 물/에탄올 혼합액에 혼합하여 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 상기 혼합액을 분무건조기(Buchi, Mini Spray Dryer, B-191, Switzerland)에 넣고 분무 건조시켜 바데나필 고체분산체를 제조하였다. 이때, 분무건조기의 입구 온도는 60℃, 출구 온도는 45∼50℃로 유지하였다.
상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 제제의 구성을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112006024213574-PAT00002
실시예 4
유효성분으로서 염산 바데나필 2 g, 수용성 당류로서 자일리톨 20 g 및 결합제로서 폴리에틸렌글라이콜 6000 1 g을 균질하게 혼합하였다. 이 혼합물로부터 염산 바데나필로서 20 ㎎ 해당량을 취하여 성상이 유지될 정도의 낮은 경도를 가지는 형태로 케이킹(caking)한 후 몰드가 형성되어 있는 알루미늄 PTP에 넣고 포장하여 80℃ 오븐에서 15분간 가온하였다. 이를 다시 실온으로 방냉시켜 케이킹된 모양을 유지하는 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 5
상기 실시예 1에서 제조된 염산 바데나필 고체분산체 6 g을 유효성분으로 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 6
상기 실시예 3에서 제조된 염산 바데나필 고체분산체 6.5 g을 유효성분으로 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 동일한 방법으로 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 7
만니톨 20 g을 수용성 당류로 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 8
폴록사머 407 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 9
유효성분으로 염산 바데나필 2 g, 수용성 당류로 자일리톨 20 g 및 결합제로 폴리에틸렌글라이콜 6000 1 g을 균질하게 혼합하였다. 이 혼합물로부터 염산 바데나필로서 20 ㎎ 해당량을 취하여 몰드가 형성되어 있는 알루미늄 PTP에 넣고 몰드가 변형되지 않을 정도의 힘으로 몰드 내부의 분말을 눌러주어 표면을 평평하게 한 후 포장하여 80℃ 오븐에서 15분간 가온하였다. 이를 다시 실온으로 방냉시켜 케이킹된 모양을 유지하는 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 10
상기 실시예 1에서 제조된 염산 바데나필 고체분산체 6 g을 유효성분으로 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 11
붕해제로 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(제품명: 콜리돈 CL, BASF사, 독일)을 2 g 추가하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 12
음각의 낱알 식별이 가능한 알루미늄 몰드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 13
유효성분으로 구연산 실데나필을 2 g 추가하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 바데나필 용융결합 속용정을 제조하였다.
실시예 14
유효성분으로 염산 바데나필 2 g, 수용성 당류로 자일리톨 20 g, 결합제로 폴리에틸렌글라이콜 6000 1 g, 포어 형성물질로 멘톨 분말 3 g, 감미제로 아스파탐 1 g 및 활택제로 스테아린산 마그네슘 0.1 g을 균질하게 혼합하였다. 이 혼합물로부터 염산 바데나필로서 20 ㎎ 해당량을 취한 후 정제 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다. 얻어진 정제를 약 60℃의 건조기에서 12시간 동안 건조시키면서 멘톨의 잔류량이 1 ㎎ 미만인 때를 승화가 완료된 것으로 확인하고 바데나필 다공성 속용정을 얻었다.
실시예 15
상기 실시예 3에서 제조된 염산 바데나필 고체분산체 6.5 g을 유효성분으로 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 바데나필 다공성 속용정을 제조하였다.
비교예 1
시중에서 시판중인 염산 바데나필 제품인 레비트라정(염산 바데나필로서 20 ㎎, 바이엘사, 독일)을 비교예로 사용하였다.
시험예 1: 결정형 분석
상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 바데나필 고체분산체와 염산 바데나필 원료를 시차주사열량계(DSC, Rheometric Science, UK)를 이용하여 흡열피크를 측정함으로써 결정형을 분석하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 염산 바데나필 원료는 결정형의 물질인 반면, 실시예 1 내지 3에서 제조된 바데나필 고체분산체는 무정형의 물질로 형성되었음이 확인되었다.
시험예 2: 구강내 용해시간의 측정
상기 실시예 4 내지 12의 바데나필 용융결합 속용정, 실시예 14 및 15의 바데나필 다공성 속용정과 비교예 1의 레비트라정을 구강내의 혀 위에 올려놓고 부드럽게 문질러 구강내 용해시간을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112006024213574-PAT00003
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 바데나필의 용융결합 속용정 및 다공성 속용정의 경우에는 구강내에서 5 내지 10초 사이에 부드럽게 용해되어 물없이도 복용할 수 있는 복약순응도가 우수한 제형인 것으로 확인되었다. 또한, 염산 바데나필을 그대로 사용한 경우보다는 치환된 사이클로덱스트린과 포접된 경우에 쓴맛을 거의 느낄 수 없어 더 좋은 결과를 나타내었다. 반면, 비교군으로 사용된 레비트라정은 경도가 매우 단단한 코팅정제로서 구강내에서 붕해되는데 5분 이상의 시간이 소요되었으며, 강한 쓴맛으로 인해 매우 불쾌한 느낌을 받아 속용정으로 사용하는 것이 불가능하였다.
시험예 3: 알비노 래빗을 이용한 약효발현 시간의 측정
본 발명에 따라 제조된 바데나필 속용정의 약효발현 시간을 측정하기 위하여 상기 실시예 6의 바데나필 용융결합 속용정, 실시예 14의 바데나필 다공성 속용정과 비교예 1의 레비트라정을 하기와 같이 알비노 래빗을 이용하여 발기시작시간 및 지속시간을 측정하였다.
실험동물로는 웅성의 SPF 뉴질랜드 알비노 래빗(체중 약 2.0 내지 2.5 ㎏, 월령 3개월, 샘타코사, 한국)을 시료당 각각 3마리씩 사용하였으며, 이들을 우리 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정량의 통상적인 래빗용 고체사료 및 물을 공급하면서 사육하였다. 래빗을 48시간 이상 절식시킨 후 실험에 사용하였으며, 절식 시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다.
상기와 같이 준비된 래빗에 실시예 6의 바데나필 용융결합 속용정, 실시예 14의 바데나필 다공성 속용정을 마리당 바데나필로서 10 ㎎ 해당량으로 구강내에 투여하고 삼키거나 뱉지 못하도록 주둥이를 30초간 손으로 잡고 있었다. 반면, 비교예 1의 레비트라정은 마리당 바데나필로서 10 ㎎ 해당량으로 정상적으로 경구 투여하였다. 이와 같이 투여 후 발기시작시간과 지속시간을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112006024213574-PAT00004
투여에 따른 래빗의 발기 전과 후의 사진을 도 2에 나타내었다. 투여 후 발기시작시간은 실시예 6의 용융결합 속용정이 투여된 경우에는 약 5 내지 10분경에, 실시예 14의 다공성 속용정이 투여된 경우에는 약 5 내지 10분경에 발기되기 시작하였으나, 비교예 1의 레비트라정이 투여된 경우에는 약 15 내지 30분 경과 후에 발기가 시작되어 약효발현시간(Onset time)이 본 발명에 따른 속용정의 경우에 훨씬 단축되었음을 알 수 있었다. 발기된 상태의 유지시간은 3가지 조성물 모두 약 30 내지 40분 정도로 유사한 결과를 나타내었다.
본 발명의 PDE-5 억제제의 속용제형은 구강내에서 신속하게 용해되는 속용정으로서 제조공정이 단순하고 복용이 간편하여 복약순응도를 높일 수 있으며 신속한 약효발현으로 발기시작 시간을 단축시킬 수 있는 장점을 가진다.

Claims (33)

  1. 바데나필(vardenafil), 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 유데나필(udenafil) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 PDE-5 억제제를 유효성분으로 함유하는, PDE-5 억제제의 경구용 속용성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    PDE-5 억제제가 특히 바데나필(vardenafil)인 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    PDE-5 억제제, 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    고체분산체가 계면활성제, 수용성 중합체 및/또는 약제학적 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    계면활성제가 폴리옥시에틸렌-솔비탄-지방산 에스테르류; 솔비탄 지방산 에스테르 류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류; 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글라이콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르; 소듐 다이옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트; 및 글라이세롤의 모노-, 다이- 및 트라이-에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌글라이콜의 모노- 및 다이-에스테르 또는 유리 폴리에틸렌글라이콜로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  6. 제 4항에 있어서,
    수용성 중합체가 메틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스; 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시뷰틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬셀룰로오스; 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스; 카복시메틸셀룰로오스와 같은 카복시알킬셀룰로오스; 나트륨 카복시메틸셀룰로오스와 같은 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속염; 카복시메틸에틸셀룰로오스와 같은 카복시알킬알킬셀룰로오스; 카복시알킬셀룰로오스 에스테르; 전분; 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴; 키토산과 키틴 유도체; 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라게난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아고무, 구아검 및 잔탄검과 같은 다당류; 폴리아크릴산 및 그의 염; 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐아세탈, 다이에틸아미노아세테이트; 수크로오스 다이스테아레이트, 수크로오스 모노다이스테아 레이트, 수크로오스 모노팔미테이트와 같은 당류계 계면활성제; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌 옥사이드; 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  7. 제 4항에 있어서,
    약제학적 첨가제가 유당, 전분, 소듐 스타치 글라이콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소듐, 말토덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 결정성 셀룰로오스를 포함하는 붕해제; 및 스테아린산, 스테아린산 마그네슘 및 탈크를 포함하는 붕해제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  8. 제 3항에 있어서,
    하기 화학식 1의 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 고체분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물:
    화학식 1
    Figure 112006024213574-PAT00005
    상기 식에서,
    n은 6, 7 또는 8이고,
    R은 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, 카복시 C1-6알킬 또는 설포알킬 C1-4에테르기이다.
  9. 제 8항에 있어서,
    사이클로덱스트린 유도체가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β-사이클로덱스트린, 설포뷰틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되어 단독으로 또는 이들의 혼합물 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  10. 제 8항에 있어서,
    고체분산체가 PDE-5 억제제 1 중량부를 기준으로 30 중량부 이하의 사이클로덱스트린 유도체 및 20 중량부 이하의 선택적 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경 구용 속용성 조성물.
  11. 제 3항에 있어서,
    약제학적으로 허용가능한 담체가 당류, 붕해제, 결합제, 포어형성물질, 부형제 및 활택제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    당류가 유당, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 글루코오스, 수크로오스, 과당, 레불로오스, 말토덱스트린 및 파라티노오스로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  13. 제 11항에 있어서,
    당류가 전체 제형 중량의 10 내지 98 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  14. 제 11항에 있어서,
    붕해제가 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 스타치 글라이콜레이트 및 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  15. 제 11항에 있어서,
    붕해제가 전체 제형 중량의 50 중량% 미만으로 함유되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  16. 제 11항에 있어서,
    결합제가 폴리에틸렌글라이콜, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 아라비아검, 트라가칸타검, 잔탄검, 알긴산 나트륨, 펙틴, 한천, 수분산성 전분 및 그 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  17. 제 11항에 있어서,
    결합제가 전체 제형 중량의 0.05 내지 15 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  18. 제 11항에 있어서,
    포어형성물질이 멘톨, 캄파, 치몰, 유기산, 저급 지방산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  19. 제 11항에 있어서,
    활택제가 스테아린산 마그네슘, 탈크, 실리카, 스테아릴 퓨마르산 나트륨 및 발린으로 구성된 군으로부터 선택되고, 부형제가 아스파르탐, 스테비오사이드 및 미세결정 셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  20. 제 11항에 있어서,
    활택제 및 부형제 각각이 전체 제형 중량의 0.01 내지 20 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 경구용 속용성 조성물.
  21. 1) 고체분산체를 형성시키는 단계 ;
    2) PDE-5 억제제를 용매에 용해시키는 단계; 및
    3) 단계 1) 및 2)에서 얻어진 용액들을 하나로 혼합한 후 이로부터 용매를 제거하여 고체분산체를 제조하는 단계; 및
    4) 고체분산체를 정제로 제조하는 단계를 포함하는, 제 1항의 PDE-5 억제제의 경구용 속용성 조성물을 제조하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    단계 1)의 고체분산체가 하기 화학식 1의 사이클로덱스트린 유도체를 수분을 포함하거나 포함하지 않는 용매에 용해 또는 분산시켜 제조되는 것을 특징으로는 방법:
    화학식 1
    Figure 112006024213574-PAT00006
    상기 식에서,
    n은 6, 7 또는 8이고,
    R은 C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬, 카복시 C1-6알킬 또는 설포알킬 C1-4에테르기이다.
  23. 제 22항에 있어서,
    단계 1)에서 계면활성제, 수용성 중합체 및/또는 약제학적 첨가제를 추가로 용해 또는 분산시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 21항에 있어서,
    단계 2)에서 PDE-5 억제제가 바데나필(vardenafil), 실데나필(sildenafil,), 타달라필(tadalafil), 유데나필(udenafil) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 21항에 있어서,
    단계 2)에서 PDE-5 억제제가 바데나필(vardenafil)인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 21항에 있어서,
    단계 1) 및 2)에서 용매가 물, 에탄올, 아이소프로필알코올, 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 21항에 있어서,
    단계 3)에서 고체분산체가 분무건조법, 로울러건조법, 용매침전법 또는 동결건조법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 21항에 있어서,
    단계 4)에서 정제가 고체분산체를 포어형성물질과 함께 압축 타정한 후 가온하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서,
    포어형성물질이 멘톨, 캄파, 치몰, 유기산, 저급 지방산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 21항에 있어서,
    단계 4)에서 정제가 고체분산체, 당류 및 결합제를 혼합하여 케이킹을 형성한 후 가온 하에서 용융결합시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서,
    당류가 유당, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 글루코오스, 수크로오스, 과당, 레불로오스, 말토덱스트린 및 파라티노오스로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30항에 있어서,
    결합체가 50 내지 80℃의 융점을 갖는 폴리에틸렌글라이콜 또는 폴록사머인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30항에 있어서,
    용융결합 형성시 80℃ 이상의 조건에서 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
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