CN115737581B - 一种盐酸伐地那非口崩片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸伐地那非口崩片及其制备方法，涉及药物制剂领域。本发明提供的盐酸伐地口崩片包括盐酸伐地那非、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮、隔离剂和润滑剂。本发明公开的两次制粒的制备方法制得的盐酸伐地那非口崩片硬度高，崩解快速，通过隔绝辅料中的过氧化物和API接触，提高了口崩片的其稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及一种盐酸伐地那非口崩片及其制备方法。
背景技术
盐酸伐地那非三水合物，其化学名为：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f]-[1,2,4]三联氮-4-酮单盐酸盐三水合物，其无水物(即盐酸伐地那非)的化学结构为：
盐酸伐地那非三水合物是德国拜耳制药公司开发上市的一种高选择性磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5)，主要通过特异性抑制PDE-5酶的活性发挥治疗作用，用于治疗男性阴茎勃起功能障碍，是迄今起效最迅速的药物。该药物与同类产品相比，具有起效快，药效持久、耐受性好，副作用小、安全性好等特点，而且服用方便，不受食物和酒精影响。服用伐地那非后临床报告显示15分钟35％的人起效，30分钟至1小时有效率达81％，半衰期等同于西地那非，伐地那非对PDE-5的抑制能力是西地那非的5倍。
盐酸伐地那非片(薄膜衣片)于2003年美国FDA批准上市，于2010年被列为RLD，目前已在全球60多个国家上市。于2004年，CFDA批准上市盐酸伐地那非片，商品名艾力达。盐酸伐地那非口崩片已经在美国上市，目前Alembic Pharmaceuticals Inc.生产的规格10mg产品被列为参比制剂。
中国专利文献CN 108272765 B公开了供一种含盐酸伐地那非的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由如下质量分数的各组分组成:1.00％-10.00％的活性成分、50.00％-90.00％的填充剂、1.00％-30.00％的崩解剂、1.00％-10.00％的矫味剂和0.50％-10.00％的润滑剂；所述矫味剂为阿司巴坦、三氯蔗糖、木糖醇、果糖、甜蜜素、糖精钠、安赛蜜、甜叶菊类提取物和香精中的一种或多种。其中，所述活性成分为盐酸伐地那非或盐酸伐地那非三水合物，所述活性成分的D90粒径为45-180μm。所使用活性成分的D90粒径不必控制在40μm以下，其D90粒径范围在45-180μm即可，如此可减少活性成分微粉化所需的能耗，同时能降低由于活性成分与各辅料粒径差距大而导致生产过程中分层、含量均匀度不合格的风险。所述的药物组合物的粉末经干法制粒后再压片即可，但是这种制备方法所得的药物稳定性有待提高。
中国专利CN 108686222 B公开了一种瑞舒伐他汀钙组合物的制备方法。其特征是：采用轻质氧化镁；制粒包括首次制粒和二次制粒过程，首次制粒过程包括将瑞舒伐他汀钙、轻质氧化镁、填充剂加入湿法制粒机中混合均匀后，以水作为润湿剂制粒；二次制粒包括将首次制粒颗粒、填充剂混合均匀后，将保护剂溶于水作为粘合剂制粒，再将经两次次制粒的颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀后压片或灌装胶囊，即得。该制备方法制得的产品无片剂外观发灰或发黑问题，能够保证长期贮存的稳定性。
不管是盐酸伐地那非片(薄膜衣片)还是盐酸伐地那非口崩片都存在产品稳定问题，该问题是一方面是由于伐地那非存在N-氧化物杂质在存放过程中接触氧气，另一方面是因为加入了含有微量过氧化物的辅料，如微晶纤维素、交联聚维酮等，导致其存放期杂质增加。为了解决上述问题，本发明提供一种盐酸伐地那非口崩片及其制备方法，通过两次制粒的工艺方法，一方面通过首次制粒加入聚维酮来增大各组分的颗粒，减小含有过氧化物的辅料与盐酸伐地那非的接触面积；另一方面，通过二次制粒时加入隔离剂，进一步减小各组分的接触面积，降低各组分的裸露程度，从而显著提高盐酸伐地那非口崩片的稳定性。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种盐酸伐地那非口崩片，从技术上解决盐酸伐地那非口崩片的稳定性，同时提高口崩片的硬度，缩短其崩解时限。
本发明的另一目的在于提供上述盐酸伐地那非口崩片的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供了一种盐酸伐地那非口崩片，该口崩片包括盐酸伐地那非、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮、隔离剂和润滑剂。
优选地，所述盐酸伐地那非口崩片按照重量份包括：盐酸伐地那非4-8份，微晶纤维素25-40份，交联聚维酮15-25份，聚维酮0.5-2份，隔离剂10-35份和润滑剂5-10份；更优选地，所述盐酸伐地那非口崩片按照重量份包括：盐酸伐地那非5-7份，微晶纤维素30-35份，交联聚维酮18-23份，聚维酮1-1.5份，隔离剂30-35份和润滑剂5-8份；最优选地，所述盐酸伐地那非口崩片按照重量份包括：盐酸伐地那非6.6份，微晶纤维素33.3份，交联聚维酮19.4份，聚维酮1.1份，隔离剂29.5份和润滑剂6.7份。
优选地，所述聚维酮选自聚维酮K25、聚维酮K30和聚维酮K90中的至少一种；最优选地，所述聚维酮为聚维酮K30。
优选地，所述隔离剂选自淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇中的至少一种；更优选地，所述隔离剂选甘露醇、乳糖、山梨醇中的至少一种。
优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、胶态二氧化硅和硅化微晶纤维素中的至少一种；进一步优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬质富马酸钠、胶态二氧化硅中的至少一种。
优选地，所述盐酸伐地那非口崩片还包含矫味剂。
优选地，所述矫味剂在盐酸伐地那非口崩片中的重量份为2.5-4.5份；进一步优选地，所述矫味剂在盐酸伐地那非口崩片中的重量份为3-3.5份；最优选地，为3.3份。
优选地，所述矫味剂选自阿司帕坦、糖精钠、甜菊素、枸橼酸、富马酸和薄荷香精中的至少一种；更优选地，所述矫味剂选自阿司帕坦、枸橼酸和薄荷香精中的至少一种。
本发明另一方面提供了上述盐酸伐地那非口崩片的制备方法，该包括以下步骤：
1)取聚维酮配制成水溶液L1备用，取部分隔离剂配制成水溶液L2备用；
2)将剩余隔离剂、微晶纤维素和1/2交联聚维酮加入流化床中，混合、预热，加入L1进行第一次制粒；此次制粒结束后，再加入L2进行第二次制粒，干燥后，过30目筛整粒，得复合颗粒；
3)将盐酸伐地那非、剩余的交联聚维酮、润滑剂和矫味剂与复合颗粒一起混合均匀，压片，即得盐酸伐地那非口崩片。
优选地，步骤2)中所述的水溶液L1和L2的加入方式为喷雾滴加。
优选地，步骤2)中的隔离剂起到的作用是填充剂的作用。
优选地，所述的水溶液L1浓度为2.0-10.0％；进一步优选地，所述的水溶液L1浓度为1.0-5.0％；最优选地，所述的水溶液L1浓度为2％。
优选地，所述的水溶液L2浓度为1.0-12.0％；进一步优选地，所述的水溶液L2浓度为3.0-10.0％；最优选地，所述的水溶液L2浓度为5％或10％。
优选地，所述第一次制粒的工艺参数为：进风温度为40-80℃，进风风量为400-800m3，雾化压力为0.05-0.4bar，物料温度为25-55℃；进一步优选地，所述第一次制粒的工艺参数为：进风温度为60-70℃，进风风量为500-700m3，雾化压力为0.1-0.2bar，物料温度为35-45℃。
优选地，所述复合颗粒的水分含量不超过3％；进一步优选地，所述复合颗粒的水分含量不超过1.5％。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明公开的两次制粒的制备方法制得的盐酸伐地那非口崩片硬度高，崩解快速，通过隔绝了辅料中的过氧化物和API接触，提高了口崩片的其稳定性。在相同的试验条件下放置6个月，本发明样品总杂志含量均优于市售样品。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。值得说明的是，实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
本专利涉及到原料的具体信息如下：
原料名称：盐酸伐地那非；生产厂家：金鸿药业股份有限公司；含量：99.7％；水分：9.4％。
实施例1：盐酸伐地那非口崩片处方组成：规格(10mg以伐地那非计)，处方量为1000片。
1)取处方的聚维酮配制成2％的水溶液备用，取5g的乳糖配制成5％的水溶液备用。
2)将剩余乳糖、微晶纤维素、1/2交联聚维酮加入流化床中，混合、预热；设置进风温度为65±5℃，进风风量600±100m3，雾化压力0.1-0.2bar；物料温度控制在35-45℃，加入2％聚维酮溶液进行第一次制粒，此次制粒结束后，再加入5％的乳糖溶液进行第二次制粒，干燥后，过30目筛整粒，得复合颗粒；水分控制在不超过1.5％。
3)将剩余的1/2交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、阿司帕坦、枸橼酸、硬脂富马酸钠、薄荷香精等以及盐酸伐地那非原料，与复合颗粒一起混合均匀，压片，即得盐酸伐地那非口崩片。
实施例2：盐酸伐地那非口崩片处方组成：规格(10mg以伐地那非计)，处方量为1000片。
| 原辅料名称 | 1000片/g |
| 盐酸伐地那非 | 11.85 |
| 甘露醇 | 53.15 |
| 微晶纤维素 | 60 |
| 交联聚维酮 | 35 |
| 聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 胶态二氧化硅 | 6 |
| 阿司帕坦 | 3 |
| 枸橼酸 | 2 |
| 硬脂富马酸钠 | 4 |
| 薄荷香精 | 1 |
| 合计 | 180 |
1)取处方的聚维酮配制成2％的水溶液备用，取10g的甘露醇配制成10％的水溶液备用。
2)将剩余甘露醇、微晶纤维素、1/2交联聚维酮加入流化床中，混合、预热，设置进风温度为65±5℃，进风风量600±100m3，雾化压力0.1-0.2bar；物料温度控制在35-45℃，喷雾滴加2％聚维酮溶液进行第一次制粒，此次制粒结束后，再喷雾滴加10％的甘露醇溶液进行第二次制粒，干燥后，过30目筛整粒，得复合颗粒；水分控制在不超过1.5％。
3)将剩余的1/2交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、阿司帕坦、枸橼酸、硬脂富马酸钠、薄荷香精等以及盐酸伐地那非原料，与复合颗粒一起混合均匀，压片，即得盐酸伐地那非口崩片。
实施例3：盐酸伐地那非口崩片处方组成：规格(10mg以伐地那非计)，处方量为1000片。
| 原辅料名称 | 1000片/g |
| 盐酸伐地那非 | 11.85 |
| 山梨醇 | 53.15 |
| 微晶纤维素 | 60 |
| 交联聚维酮 | 35 |
| 聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 胶态二氧化硅 | 6 |
| 阿司帕坦 | 3 |
| 枸橼酸 | 2 |
| 硬脂富马酸钠 | 4 |
| 薄荷香精 | 1 |
| 合计 | 180 |
1)取处方的聚维酮配制成2％的水溶液备用，取10g的山梨醇配制成10％的水溶液备用。
2)将剩余山梨醇、微晶纤维素、1/2交联聚维酮加入流化床中，混合、预热，设置进风温度为65±5℃，进风风量600±100m3，雾化压力0.1-0.2bar；物料温度控制在35-45℃，喷雾滴加2％聚维酮溶液进行第一次制粒，此次制粒结束后，再喷雾滴加10％的山梨醇溶液进行第二次制粒，干燥后，过30目筛整粒，得复合颗粒；水分控制在不超过1.5％。
3)将剩余的1/2交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、阿司帕坦、枸橼酸、硬脂富马酸钠、薄荷香精等以及盐酸伐地那非原料，与复合颗粒一起混合均匀，压片，即得盐酸伐地那非口崩片。
实施例4：盐酸伐地那非口崩片处方组成：规格(10mg以伐地那非计)，处方量为1000片。
制备方法与实施例2相同，仅将聚维酮水溶液的浓度由2％替换为1％。
实施例5：盐酸伐地那非口崩片处方组成：规格(10mg以伐地那非计)，处方量为1000片。
| 原辅料名称 | 1000片/g |
| 盐酸伐地那非 | 11.85 |
| 甘露醇 | 53.15 |
| 微晶纤维素 | 60 |
| 交联聚维酮 | 35 |
| 聚维酮 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 胶态二氧化硅 | 6 |
| 阿司帕坦 | 3 |
| 枸橼酸 | 2 |
| 硬脂富马酸钠 | 4 |
| 薄荷香精 | 1 |
| 合计 | 180 |
制备方法与实施例2相同，仅将聚维酮水溶液的浓度由2％替换为5％。
对比例1：盐酸伐地那非口崩片处方组成与实施例2相同。
1)取处方的聚维酮配制成2％的水溶液备用。
2)将甘露醇、微晶纤维素、1/2交联聚维酮加入流化床中，混合、预热，设置进风温度为65±5℃，进风风量600±100m3，雾化压力0.1-0.2bar；物料温度控制在35-45℃，喷雾滴加2％聚维酮溶液进行第一次制粒，此次制粒结束后，再喷雾滴加水(100g)进行第二次制粒，干燥后，过30目筛整粒，得复合颗粒；水分控制在不超过1.5％。
3)将剩余的1/2交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、阿司帕坦、枸橼酸、硬脂富马酸钠、薄荷香精等以及盐酸伐地那非原料，与复合颗粒一起混合均匀，压片，即得盐酸伐地那非口崩片。
对比例2：盐酸伐地那非口崩片处方组成：规格(10mg以伐地那非计)，处方量为1000片。
| 原辅料名称 | 1000片/g |
| 盐酸伐地那非 | 11.85 |
| 甘露醇 | 53.15 |
| 微晶纤维素 | 60 |
| 交联聚维酮 | 35 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 胶态二氧化硅 | 6 |
| 阿司帕坦 | 3 |
| 枸橼酸 | 2 |
| 硬脂富马酸钠 | 4 |
| 薄荷香精 | 1 |
| 合计 | 178 |
1)取10g的甘露醇配制成10％的水溶液备用。
2)将剩余甘露醇、微晶纤维素、1/2交联聚维酮加入流化床中，混合、预热，设置进风温度为65±5℃，进风风量600±100m3，雾化压力0.1-0.2bar；物料温度控制在35-45℃，喷雾滴加水(100g)进行第一次制粒，此次制粒结束后，再喷雾滴加10％的甘露醇溶液进行第二次制粒，干燥后，过30目筛整粒，得复合颗粒；水分控制在不超过1.5％。
3)将剩余的1/2交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、阿司帕坦、枸橼酸、硬脂富马酸钠、薄荷香精等以及盐酸伐地那非原料，与复合颗粒一起混合均匀，压片，即得盐酸伐地那非口崩片。
对比例3：盐酸伐地那非口崩片处方组成：规格(10mg以伐地那非计)，处方量为1000片。
| 原辅料名称 | 1000片/g |
| 盐酸伐地那非 | 11.85 |
| 甘露醇 | 53.15 |
| 微晶纤维素 | 60 |
| 交联聚维酮 | 35 |
| 羟丙甲纤维素 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 胶态二氧化硅 | 6 |
| 阿司帕坦 | 3 |
| 枸橼酸 | 2 |
| 硬脂富马酸钠 | 4 |
| 薄荷香精 | 1 |
| 合计 | 180 |
制备方法与实施例2相同，仅将聚维酮替换为羟丙甲纤维素。
对比例4：盐酸伐地那非口崩片处方组成：规格(10mg以伐地那非计)，处方量为1000片。
采用一次制粒法，将盐酸伐地那非、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、阿司帕坦、枸橼酸、硬质富马酸钠和薄荷香精加入流化床中，混合、预热；设置进风温度为65±5℃，进风风量600±100m3，雾化压力0.1-0.2bar，物料温度控制在35-45℃，进行制粒，物料转移至压片机直接压片，即得盐酸伐地那非口崩片。
一、盐酸伐地那非口崩片崩解时限对比
根据崩解时限测定法(2020年药典)，测定崩解时限，需在1分钟内全部崩解并通过筛孔内径为710um的筛网或无硬芯。表1为实施例、对比例与市售制剂的崩解时限对比。
表1
| 样品名称 | 崩解时限(秒) |
| 市售制剂(批号2105012252) | 25(秒) |
| 实施例1 | 11(秒) |
| 实施例2 | 13(秒) |
| 实施例3 | 11(秒) |
| 实施例4 | 15(秒) |
| 实施例5 | 16(秒) |
| 对比例1 | 21(秒) |
| 对比例2 | 19(秒) |
| 对比例3 | 47(秒) |
| 对比例4 | 53(秒) |
二、盐酸伐地那非口崩片硬度测定
测定仪器：智能片剂硬度测定仪
表1为实施例、对比例与市售制剂的硬度对比。
表2
结论：实施例1-5及对比例1-3的片剂硬度均大于市售制剂，说明二次制粒工艺可以有效提高硬度，结合崩解时限来看实施例1-5硬度增加的同时崩解时限并没有减慢，说明本专利的工艺可压性好。
三、盐酸伐地那非口崩片有关物质对比
有关物质取本品适量(约10mg)，精密称定，至10ml量瓶中，加溶剂[乙腈-0.1mol/L，盐酸(2:8)]溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液适量，用溶剂[乙腈-0.1mol/L，盐酸(2:8)]稀释制成每1ml中约含本品0.01mg的溶液，作为对照溶液。称取杂质C约10mg，至20ml量瓶中，用甲醇溶解后稀释制成每1ml约0.5mg的溶液，作为杂质储备液a；称取杂质D约10mg，至20ml量瓶中，用水溶解稀释制成每1ml约0.5mg的溶液，作为杂质储备液b；取各杂质储备液加盐酸伐地那非适量，加溶剂[乙腈-0.1mol/L，盐酸(2:8)]稀释制成每1ml含盐酸伐地那非1mg及杂质C、杂质D各约10μg的溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸盐溶液(0.8g醋酸铵溶于900ml水中，再加100ml乙腈，混匀)为流动相A，醋酸盐溶液(0.8g醋酸铵溶于100ml水中，再加900ml乙腈，混匀)为流动相B，按表3进行线性梯度洗脱；流速为1.0ml/min；检测波长为245nm；柱温为40℃。取系统适用性溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质D、杂质C和盐酸伐地那非依次洗脱，各物质峰的分离度应符合要求。再精密量取对照溶液和供试品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰后，杂质C、杂质D的峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.15倍(0.15％)，其他单个未知杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.10倍(0.10％)，各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍(0.3％)。
表3
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 80 | 20 |
| 35 | 0 | 100 |
市售样品及实施例1-3样品，分别带包装放置在40℃±2℃，湿度75％条件下加速6个月，检测有关物质如下表4：
表4
注：杂质G为N-氧化物杂质。
由上述数据可知，实施例1-5在40℃±2℃，湿度75％条件下加速6个月，有关物质均优于市售样品和对比例1-4，说明本发明通过两次制粒的工艺，首次制粒加入聚维酮作为粘合剂增大各组分的颗粒，二次制粒时以隔离剂再次减小各组分的接触面积，能有效隔绝辅料中微量的过氧化物和API接触，增加了其稳定性。
盐酸伐地那非杂质结构如下表：
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (1)
1.一种盐酸伐地那非口崩片，其特征在于，所述盐酸伐地那非口崩片的原料及用量如下：
所述盐酸伐地那非口崩片的制备方法为：
1）取聚维酮配制成水溶液L1备用，取部分隔离剂配制成水溶液L2备用；
2）将剩余隔离剂、微晶纤维素和1/2交联聚维酮加入流化床中，混合、预热，喷雾滴加L1进行第一次制粒；此次制粒结束后，再喷雾滴加L2进行第二次制粒，干燥后，过30目筛整粒，得复合颗粒；
3）将盐酸伐地那非、1/2交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、阿司帕坦、枸橼酸、硬脂富马酸钠、薄荷香精与复合颗粒一起混合均匀，压片，即得盐酸伐地那非口崩片；
所述隔离剂选自乳糖、甘露醇或山梨醇；
所述水溶液L1的聚维酮浓度为1%、2%或5%；
所述水溶液L2为5%乳糖溶液、10%甘露醇溶液或10%山梨醇溶液；
所述部分隔离剂的原料及用量按1000片计，为5g的乳糖、10g的甘露醇或10g的山梨醇；
所述第一次制粒的工艺参数为：进风温度为60-70℃，进风风量为500-700m3，雾化压力为0.1-0.2bar，物料温度为35-45℃；
所述复合颗粒的水分含量不超过1.5%。
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