CN116440103A - 一种沙格列汀二甲双胍缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种沙格列汀二甲双胍缓释制剂及其制备方法。本发明提供的沙格列汀二甲双胍缓释制剂，具有缓慢释放的特点，可以维持在24h内持续释药，从而维持较为稳定的血药浓度和更长的作用时间，减少服药次数，提高患者顺应性，同时制备工艺稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。

Description

一种沙格列汀二甲双胍缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种沙格列汀二甲双胍缓释制剂及其制备方法。

背景技术

沙格列汀(商品名Onglyza)是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，由美国百时美施贵宝制药公司开发的用于治疗成人II型糖尿病的药物，于2010年3月获得美国FDA批准上市，并于2011年5月获SFDA批准进入中国市场，具有疗效突出、作用持久等优点。沙格列汀为白色至浅黄色或浅棕色粉末。微溶于95乙醇，微溶于水。其化学名称为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-l-金刚烷基)-l-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈,一水合物，结构式如下所示：

盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，是一种双胍类口服降糖药，临床上主要用于治疗单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者。盐酸二甲双胍为白色结晶性粉末；无臭。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。其化学名称为1，1-二甲基双胍盐酸盐，结构式如下所示：

沙格列汀和盐酸二甲双胍的复方制剂，配合饮食和运动治疗,适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制。沙格列汀二甲双胍缓释片由阿斯利康制药公司首先开发，目前市场上主要剂型以双层片包衣为主。原研制剂沙格列汀层采用上药包衣的制备工艺，盐酸二甲双胍层选用湿法制粒的制备工艺，将制备的二胍缓释颗粒压片后再进行沙格列汀层上药包衣。放大生产中工序流程时间长，包衣工序复杂，由于沙格列汀的规格小，需要采用上药包衣的方式，工业化生产难度较大，重现性差。

专利CN102266325A公开了一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药物组合物的制备方法。该片剂的制备方法，先需要制备盐酸二甲双胍晶体，再与其他辅料混合，再与沙格列汀与辅料的混合物一起制备片剂。盐酸二甲双胍晶体的制备工序：①先制备二甲双胍溶液，在溶液中滴加氯仿至变浑浊；②对以上溶液进行超声和加热至溶液变澄清；③静置以上得到溶液使产品析出，真空干燥，得到二甲双胍晶体。该工艺流程繁琐复杂，需要单独制备二甲双胍晶体，在制备过程中还需要用到氯仿，具有一定的毒性；静置过程中需要控制温度，并需要2-3天的时间，导致生产时间延长，整体生产成本提高。

相对于现有技术，分别将盐酸二甲双胍和沙格列汀进行制粒，制备成不同释放速度的微片，根据剂量需要分别进行灌装，这样工序更为简单，生产效率高且风险较小，适合工业化大批量生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用。

本发明提供一种含有沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释制剂，所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂由盐酸二甲双胍缓释微片和沙格列汀速释微片组成，其中盐酸二甲双胍缓释微片按重量百分比计由40～70％的盐酸二甲双胍、1～20％的稀释剂、1～10％的粘合剂、10～50％的缓释材料和0～10％的助流剂组成；沙格列汀速释微片按重量百分比计由3～15％的沙格列汀、70～90％的填充剂、1～20％的崩解剂和1～10％的润滑剂组成。

在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片按重量百分比计由53.2％的盐酸二甲双胍、10.6％的稀释剂、2.1％的粘合剂、31.9％的缓释材料和2.2％的助流剂组成；沙格列汀速释微片按重量百分比计由8.3％的沙格列汀、83.4％的填充剂、5％的崩解剂和3.3％的润滑剂组成。

在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片中稀释剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉中的任意一种或至少两种的组合，优选为微晶纤维素。

在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片中粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素或糊精中的一种或多种；优选为聚维酮K30。

在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片中缓释材料选自聚环氧乙烯、羟丙甲纤维素K100M、甲基纤维素或卡波姆中的一种或多种；优选为聚环氧乙烯、羟丙甲纤维素K100M或甲基纤维素。

在一些实施方案中，盐酸二甲双胍缓释微片中助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁或胶态二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁和胶态二氧化硅组合。

在一些实施方案中，沙格列汀速释微片中填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉中的一种或多种；优选为乳糖和微晶纤维素的组合。

在一些实施方案中，沙格列汀速释微片中崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；优选为羧甲基淀粉钠。

在一些实施方案中，沙格列汀速释微片中润滑剂选自硬脂酸镁。

在一些典型的实施方案中，所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂由以下成分组成：

沙格列汀速释微片：

盐酸二甲双胍缓释微片：

另一方面，本发明提供了所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：①原料药和辅料先进行预处理；

②盐酸二甲双胍缓释微片采用干法制粒工艺制备；

③沙格列汀速释微片采用全粉末直接压片工艺制备；

④将制备的沙格列汀速释微片和二甲双胍缓释微片可以采用单独包装来独立使用，或将所述的微片制剂装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂。

本发明的沙格列汀二甲双胍缓释制剂，所述的微片片芯直径1～5mm，优选2～4mm。

本发明的沙格列汀二甲双胍缓释制剂，可以作为不同于普通片剂的新型制剂类型(采用双铝小袋直接分装)来独立使用，还可将所述的微片制剂装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂，本发明的微片优选作为新型制剂类型来独立使用。

本发明的有益效果：

(1)微片的生产工艺简单，重现性好，采用普通的制备工艺和设备即可制得。

(2)微片在使用时，对于用量需要调整的药物，可以根据患者所需制定个体化的用药方案，对微片进行计数服用，剂量更加准确。

(3)患者口服微片后，在胃肠道内均匀分散，药物的胃肠转运和吸收受胃排空速率的影响较小，因而个体差异性；

(4)微片还克服了用药顺应性差的问题，对于儿童和老人等用药困难的人群，可以加入果酱和面包一起服用。

(5)制备的沙格列汀二甲双胍缓释微片可以采用单独包装来独立使用，还可将所述的微片制剂装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂。

本发明的沙格列汀二甲双胍缓释制剂，具有缓慢释放的特点，可以维持在24h内持续释药，从而维持较为稳定的血药浓度和更长的作用时间，减少服药次数，提高患者顺应性，同时制备工艺稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。

附图说明

图1实施例1-3的制剂与市售沙格列汀二甲双胍缓释片(商品名：安立格)的溶出曲线对比图。

图2实施例1、5、6和7的制剂与市售沙格列汀二甲双胍缓释片(商品名：安立格)的释放曲线对比图。

图3实施例1和对比例1制剂的释放曲线对比图。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制性实施例对本发明作进一步详细说明。

本发明所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

制备工艺：

a、沙格列汀速释片芯：将沙格列汀和乳糖采用等量递加法混合均匀，然后加入微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，按照10～30mg/片进行压片。

b、盐酸二甲双胍缓释片芯：将盐酸二甲双胍进行粉碎处理，取处理后的盐酸二甲双胍、微晶纤维素和聚维酮混合均匀，采用1.2mm筛网进行干法制粒。干法制粒后的盐酸二甲双胍颗粒再与外加辅料(聚环氧乙烯、硬脂酸镁和胶态二氧化硅)混合均匀，按照10～30mg/片进行压片。

c、按照处方量，将沙格列汀速释微片和盐酸二甲双胍缓释微片填充进胶囊壳。

实施例2

沙格列汀速释微片填充剂采用微晶纤维素，其他处方组成及制备工艺同实施例1。

实施例3

沙格列汀速释微片崩解剂采用交联羧甲纤维素钠，制备工艺同实施例1。

实施例4

盐酸二甲双胍缓释微片粘合剂采用羟丙甲纤维素E5，其制备工艺同实施例1。

实施例5

盐酸二甲双胍缓释微片缓释材料采用羟丙甲纤维素K100M，其制备工艺同实施例1。

实施例6

盐酸二甲双胍缓释微片缓释材料采用甲基纤维素，其制备工艺同实施例1。

实施例7

盐酸二甲双胍缓释微片缓释材料采用卡波姆，其制备工艺同实施例1。

实施例8

制备工艺：

a、沙格列汀速释片芯：将沙格列汀和乳糖采用等量递加法混合均匀，然后加入微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，按照10～30mg/片进行压片。

b、盐酸二甲双胍缓释片芯：将盐酸二甲双胍进行粉碎处理，取处理后的盐酸二甲双胍、微晶纤维素和聚维酮混合均匀，采用不同的筛网进行干法制粒(0.8mm、1.2mm、1.5mm和2.0mm)。干法制粒后的盐酸二甲双胍颗粒再与外加辅料(聚环氧乙烯、硬脂酸镁和胶态二氧化硅)混合均匀，按照10～30mg/片进行压片。

c、按照处方量，将沙格列汀速释微片和盐酸二甲双胍缓释微片填充进胶囊壳。

对比例1

制备工艺：

a、沙格列汀速释颗粒：将沙格列汀和乳糖采用等量递加法混合均匀，喷入纯化水进行湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，得沙格列汀速释颗粒。

b、盐酸二甲双胍缓释颗粒：将盐酸二甲双胍进行粉碎处理，取处理后的盐酸二甲双胍和羟丙甲纤维素混合均匀，喷入纯化水进行湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，得盐酸二甲双胍缓释颗粒。

c、将缓释混合颗粒作为底料，速释混合颗粒作为附加料，经双层压片机压片，即得沙格列汀二甲双胍双层片。

试验例1：实施例1-3的对比

含量均匀度的测试方法：

照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。

供试品溶液取本品适量，置锥形瓶中，定量加入稀释剂(0.1mol/L盐酸溶液)50ml，超声并振摇30分钟，使沙格列汀片芯完全溶解，立即取该溶液适量，离心，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液取沙格列汀对照品适量，精密称定，加稀释剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[色谱柱为Waters C18(250mm×3.9mm，3μm)或效能相当的色谱柱]；以甲醇-水-三氟乙酸(20：80：0.1)为流动相；流速为每分钟1.5ml；柱温为40℃；检测波长为215nm。

系统适用性要求精密量取对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，沙格列汀峰的拖尾因子应不大于2.0。

测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算。

限度应符合规定(中国药典2020年版四部通则0941)。

pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出测定方法：

照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)测定。

溶出条件以pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，温度为37℃，依法操作，经5分钟、10分钟、15分钟(用于测定沙格列汀)、1小时、3小时、5小时、7小时、10小时与12小时(用于测定盐酸二甲双胍)时取样。

对照品溶液

取沙格列汀对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含2.5μg的溶液。

取盐酸二甲双胍对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

色谱条件见沙格列汀含量均匀度测定项下。

测定法精密量取供试品溶液和对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以沙格列汀峰面积计算每片沙格列汀的溶出量，按外标法以盐酸二甲双胍峰面积计算每片盐酸二甲双胍的溶出量。

结果显示，不同类型填充剂和填充剂组合物对沙格列汀速释微片的均匀性有影响(表1)，其中填充剂采用乳糖和微晶纤维素组合物的片芯含量均匀度最好；在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线无显著区别(表2)。

表1不同类型填充剂和填充剂组合物制备的沙格列汀微片含量均匀度

表2不同类型填充剂和填充剂组合物的沙格列汀速释微片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线(n＝6)

试验例2：实施例1、5、6和7的对比

结果显示(表3)，实施例1，5，6和7盐酸二甲双胍缓释微片分别采用不同类型的缓释材料，在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线有显著区别，采用甲基纤维素作为缓释材料的释放曲线最慢，采用卡波姆作为缓释材料的释放曲线最快，其他不同类型的缓释材料无显著区别。

表3不同类型缓释材料的缓释制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线(n＝6)

试验例3：对比例1和实施例1的对比

结果显示(表4)，对比例1制备缓释片，在制备过程中工艺复杂，需要用到较多设备，由于需要进行双层压片，对颗粒的流动性和可压性要求较高；实施例1分别制备沙格列汀速释微片和盐酸二甲双胍缓释微片，在制备过程中，工艺简单，且各项检测指标均较优。对比例1和实施例5采用不同制备工艺，结果显示实施例1制备的缓释制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线，可以有效的控制药物在24h内持续缓慢的释放以达到缓释的效果。

表4对比不同制备工艺的缓释制剂的二甲双胍在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线(n＝6)

试验例4：经干法制粒机不同筛网目数制备的二甲双胍颗粒粉体学性质和微片含量均匀度结果对比

结果显示，筛网目数控制在0.8mm-2.0mm间均可以得到流动性好的颗粒，微片微丸含量均匀度均符合要求，优选孔径1.2mm-1.5mm筛网进行二甲双胍颗粒的制备。

表5经不同筛网目数挤压滚圆后盐酸二甲双胍丸芯粉体学性质对比

筛网孔径	松密度/g/ml	振实密度/g/ml	休止角/°
				0.8mm	0.701	0.753	43.4
1.0mm	0.645	0.676	40.1
				1.5mm	0.590	0.646	38.7
2.0mm	0.575	0.637	39.4

表6经不同筛网目数挤压滚圆后微丸含量均匀度对比

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Claims (7)

1.一种含有沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释制剂，所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂由盐酸二甲双胍缓释微片和沙格列汀速释微片组成，其中盐酸二甲双胍缓释微片按重量百分比计由40～70％的盐酸二甲双胍、1～20％的稀释剂、1～10％的粘合剂、10～50％的缓释材料和0～10％的助流剂组成；沙格列汀速释微片按重量百分比计由3～15％的沙格列汀、70～90％的填充剂、1～20％的崩解剂和1～10％的润滑剂组成。

2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，盐酸二甲双胍缓释微片按重量百分比计由53.2％的盐酸二甲双胍、10.6％的稀释剂、2.1％的粘合剂、31.9％的缓释材料和2.2％的助流剂组成；沙格列汀速释微片按重量百分比计由8.3％的沙格列汀、83.4％的填充剂、5％的崩解剂和3.3％的润滑剂组成。

3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，盐酸二甲双胍缓释微片中稀释剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉中的任意一种或至少两种的组合，优选为微晶纤维素；优选地，盐酸二甲双胍缓释微片中粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素或糊精中的一种或多种；优选为聚维酮K30；优选地，盐酸二甲双胍缓释微片中缓释材料选自聚环氧乙烯、羟丙甲纤维素K100M、甲基纤维素或卡波姆中的一种或多种；优选为聚环氧乙烯、羟丙甲纤维素K100M或甲基纤维素；优选地，盐酸二甲双胍缓释微片中助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁或胶态二氧化硅中的一种或多种；优选为硬脂酸镁和胶态二氧化硅组合。

4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，沙格列汀速释微片中填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素或预胶化淀粉中的一种或多种；优选为乳糖和微晶纤维素的组合；优选地，沙格列汀速释微片中崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；优选为羧甲基淀粉钠；优选地，沙格列汀速释微片中润滑剂选自硬脂酸镁。

5.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂由以下成分组成：

沙格列汀速释微片：

盐酸二甲双胍缓释微片：

6.权利要求1所述沙格列汀二甲双胍缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

①原料药和辅料进行预处理；

②盐酸二甲双胍缓释微片采用干法制粒工艺制备；

③沙格列汀速释微片采用全粉末直接压片工艺制备；

④将制备的沙格列汀速释微片和二甲双胍缓释微片采用单独包装独立使用，或将所述的微片装入胶囊，制备为胶囊形式的口服制剂。

7.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，所述的微片片芯直径为1～5mm，优选为2～4mm。