CN112826802A - 一种枸橼酸西地那非咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸西地那非咀嚼片及其制备方法。所述枸橼酸西地那非咀嚼片包括枸橼酸西地那非、填充剂、赋形剂、甜味剂和润滑剂、复合矫味剂。本发明通过多次干法制粒，掩盖了枸橼酸西地那非的口味；不需用水即可服用，患者依从性高；同时能够有效增加枸橼酸西地那非咀嚼片的保存稳定性。

Description

一种枸橼酸西地那非咀嚼片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸西地那非咀嚼片及其制备方法。
背景技术
枸橼酸西地那非是一种治疗男性阴茎勃起功能障碍病症的药物，它主要的作用是扩张血管，改善靶器官的血流同时可以降低肺动脉的高压。它主要是改善男性勃起功能障碍和用于肺动脉高压患者的药物治疗，是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物，推荐剂量为50mg，日剂量为25-100mg。同时枸橼酸西地那非有轻微的扩张冠脉的作用，所以如果冠心病的患者同时合并男性勃起功能障碍时，它是不能与扩冠的药物同时服用的。这样会造成患者顽固性的低血压。枸橼酸西地那非的引湿性较强，长期存储过程中水分增加则稳定性显著下降。
CN1586483A公开了一种枸橼酸西地那非的口腔崩解片，该口腔崩解片或采用了粉末包衣工艺，先使用盐粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用，然后第二步将矫味剂与西地那非及其药学上可接受的盐或经掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步再将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得物料混合，加入润滑剂；第四步对所得物料进行中间体检测，确定片重后，进入压片机压片。制备过程复杂，也并没有解决口腔崩解片的普遍存在的口感不好，存在砂粒感，患者依从性差的问题；硬度小，易破损等问题。
CN103040835A公开了一种含有枸橼酸西地那非和PD-1型预胶化淀粉的药用组合物及其制备方法。其制备方法如下：(a)将枸橼酸西地那非、乳糖、内加的交联羧甲基纤维素钙、内加的甜菊苷和阿斯巴甜，混合通过120目筛，加入流化床制粒机中，开风机，加热，使辅料处于流化状态，向里面喷入含有外加的甜菊苷和阿斯巴甜的雾化的2％的羟丙基甲基纤维素粘合剂制粒，然后于50～60℃条件干燥，30目整粒，(b)将(a)步所制的颗粒，加入PD-1预胶化淀粉、外加的交联羧甲基纤维素钙和润滑剂混合均匀，压片，即得。于37℃水中可在15秒至30秒内完全崩解，且能通过600-700um的筛网。该技术仅是制备了快速崩解的枸橼酸西地那非片，没有解决患者服用方式。
由于患者服用本品时，有隐私保护的需求，解决携带方便，服用方便，是技术人员考虑的问题。
发明内容
为克服以上技术问题，本发明提供了一种枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，该方法所需设备均为常用设备而且工艺简单，适合商业化大生产，重现性好，质量稳定。
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
一种所述枸橼酸西地那非咀嚼片，包括以下组分：
枸橼酸西地那非、填充剂、赋形剂、甜味剂、润滑剂和复合矫味剂；其中，所述复合矫味剂为香草醛、乙基麦芽酚、肉豆蔻酸和磷酸酯的混合物。
优选地，所述混合物中香草醛和乙基麦芽酚的质量比为1:2-6；
优选地，所述混合物中肉豆蔻酸和磷酸酯的质量比为1:1-5。
优选地，按照重量份数计，所述枸橼酸西地那非咀嚼片，包括以下组分：
枸橼酸西地那非2-10份、填充剂10-50份、甜味剂15-87.5份、赋形剂1-5份、润滑剂0.5-5份、复合矫味剂1.5-5份。
优选地，所述填充剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖醇中的一种或多种。
优选地，所述填充剂为甘露醇。
优选地，所述填充剂为甘露醇和葡萄糖醇的混合物，所述混合物中甘露醇和葡萄糖醇的质量比为1-3:1；优选为1:1。
优选地，所述赋形剂为聚乙酸乙烯酯和木糖醇中的任一种。
优选地，所述赋形剂为聚乙酸乙烯酯和木糖醇的混合物；所述混合物中聚乙酸乙烯酯和木糖醇的比例为2-4:1，优选为2:1。
优选地，所述甜味剂为蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的一种或多种；优选为蔗糖。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种；优选为硬脂酸镁。
本发明的另一目的在于提供枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
将枸橼酸西地那非与部分甜味剂进行干法制粒，预先得到枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒，再将枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒与填充剂、赋形剂和润滑剂、复合矫味剂混合、压片，制得枸橼酸西地那非咀嚼片。
优选地，所述的干法制粒步骤包括：将枸橼酸西地那非与部分甜味剂混合、压制、粉碎成颗粒
优选地，所述的枸橼酸西地那非的咀嚼片的制备方法，包括多次干法制粒过程。
优选地，所述多次干法制粒的方法为：将甜味剂分为多份，将枸橼酸西地那非先与一份甜味剂混合、压制、粉碎，得一次颗粒，再取一份甜味剂与一次颗粒进行混合、压制、粉碎，得二次颗粒，用同样的方法重复多次进行制粒，制得枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒。
优选地，所述将甜味剂分为多份的具体方法为将甜味剂分为等量的3-5份；所述重复多次进行制粒的次数为3-5次，甜味剂的份数与制粒次数相同。
优选地，枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，还包括将枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒与填充剂、润滑剂、复合矫味剂混合，压片。
优选地，所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸西地那非粉碎；
(2)将甜味剂粉碎、过筛；
(3)将甜味剂分为等量的3-5份；将枸橼酸西地那非与一份甜味剂混合、压制、粉碎、过筛，得一次颗粒，再取一份甜味剂与一次颗粒混合、压制、粉碎、过筛，制得二次颗粒，再取一份甜味剂与二次颗粒混合、压制、粉碎、过筛，制得三次颗粒，以此方法重复3-5次，制得枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒；
(4)将枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒与填充剂、赋形剂、润滑剂、复合矫味剂混合、压片，即得枸橼酸西地那非咀嚼片。
优选地，步骤(1)中，所述枸橼酸西地那非粉碎至枸橼酸西地那非的粒径0＜D90≤60um；
优选地，步骤(2)中，所述甜味剂过筛的目数为80-100目，优选为80目；
优选地，步骤(3)中，所述过筛的目数控制在30-40目，优选为30目；
优选地，步骤(4)中，所述混合的时间为10-30分钟，优选为15-20分钟。
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
(1)本发明提供的枸橼酸西地那非咀嚼片制备方法，所需设备均为常用设备而且工艺简单，适合商业化大生产，重现性好，质量稳定。
(2)本发明通过多次干法制粒，掩盖了枸橼酸西地那非的口味；不需用水即可服用，患者依从性高；同时能够有效增加枸橼酸西地那非咀嚼片的保存稳定性。
(3)本发明中加入的复合矫味剂为香草醛、乙基麦芽酚、肉豆蔻酸和磷酸酯的混合物，具有较好的协同作用，一方面可以有效改善枸橼酸西地那非咀嚼片的口味；另一方面可以有效提高其稳定性，增加保质期。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分如下表1：
表1实施例1组分组成
Figure BDA0002912096310000041
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸西地那非粉碎至粒径0＜D90≤60um；
(2)将蔗糖粉碎、过80目筛；
(3)将蔗糖分为等量的3份；将枸橼酸西地那非与一份蔗糖混合、压制、粉碎、过30目筛，得一次颗粒，再取一份蔗糖与一次颗粒混合、压制、粉碎、过30目筛，制得二次颗粒，再取一份蔗糖与二次颗粒混合、压制、粉碎、过30目筛，制得三次颗粒，即枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒；
(4)将枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒与聚乙酸乙烯酯、甘露醇、硬脂酸镁、香草醛、乙基麦芽酚、肉豆蔻酸和磷酸酯混合10分钟、压片，即得枸橼酸西地那非咀嚼片。
实施例2
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分如下表2：
表2实施例2组分组成
Figure BDA0002912096310000051
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸西地那非粉碎至粒径0＜D90≤60um；
(2)将蔗糖粉碎、过80目筛；
(3)将蔗糖分为等量的5份；将枸橼酸西地那非与一份蔗糖混合、压制、粉碎、过30目筛，得一次颗粒，再取一份蔗糖与一次颗粒混合、压制、粉碎、过30目筛，制得二次颗粒，再取一份蔗糖与二次颗粒混合、压制、粉碎、过30目筛，制得三次颗粒，重复5次，制得制得枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒；
(4)将枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒与木糖醇、甘露醇、硬脂酸镁香草醛、乙基麦芽酚、肉豆蔻酸和磷酸酯混合30分钟、压片，即得枸橼酸西地那非咀嚼片。
实施例3
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分如下表3：
表3实施例3组分组成
Figure BDA0002912096310000061
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸西地那非粉碎至粒径0＜D90≤60um；
(2)将蔗糖粉碎、过100目筛；
(3)将蔗糖和三氯蔗糖混合均匀后分为等量的3份混合蔗糖；将枸橼酸西地那非与一份混合蔗糖混合、压制、粉碎、过40目筛，得一次颗粒，再取一份混合蔗糖与一次颗粒混合、压制、粉碎、过40目筛，制得二次颗粒，再取一份混合蔗糖与二次颗粒混合、压制、粉碎、过40目筛，制得三次颗粒，即得枸橼酸西地那非-混合蔗糖颗粒；
(4)将枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒与聚乙酸乙烯酯、甘露醇、硬脂酸镁、香草醛、乙基麦芽酚、肉豆蔻酸和磷酸酯混合15分钟、压片，即得枸橼酸西地那非咀嚼片。
实施例4
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分如下表4：
表4实施例4组分组成
Figure BDA0002912096310000062
Figure BDA0002912096310000071
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸西地那非粉碎至粒径0＜D90≤60um；
(2)将蔗糖粉碎、过80目筛；
(3)将蔗糖分为等量的3份；将枸橼酸西地那非与一份蔗糖混合、压制、粉碎、过30目筛，得一次颗粒，再取一份蔗糖与一次颗粒混合、压制、粉碎、过30目筛，制得二次颗粒，再取一份蔗糖与二次颗粒混合、压制、粉碎、过30目筛，制得三次颗粒，即得枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒；
(4)将枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒与聚乙酸乙烯酯、甘露醇和葡萄糖醇、硬脂酸镁和木糖醇、香草醛、乙基麦芽酚、肉豆蔻酸和磷酸酯混合15分钟、压片，即得枸橼酸西地那非咀嚼片。
实施例5
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分如下表5：
表5实施例5组分组成
Figure BDA0002912096310000072
Figure BDA0002912096310000081
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸西地那非粉碎至粒径0＜D90≤60um；
(2)将蔗糖粉碎、过80目筛；
(3)将蔗糖分为等量的3份；将枸橼酸西地那非与一份蔗糖混合、压制、粉碎、过30目筛，得一次颗粒，再取一份蔗糖与一次颗粒混合、压制、粉碎、过30目筛，制得二次颗粒，再取一份蔗糖与二次颗粒混合、压制、粉碎、过30目筛，制得三次颗粒，即得枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒；
(4)将枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒与聚乙酸乙烯酯、甘露醇和葡萄糖醇、硬脂酸镁、香草醛、乙基麦芽酚、肉豆蔻酸和磷酸酯混合15分钟、压片，即得枸橼酸西地那非咀嚼片。
对比例1
与实施例4的区别仅在于制备方法不同。
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分同实施例4。
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸西地那非粉碎至粒径0＜D90≤60um；
(2)将蔗糖粉碎、过80目筛；
(3)将枸橼酸西地那非与蔗糖混合、压制、粉碎、过30目筛，制得枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒；
(4)将枸橼酸西地那非-蔗糖颗粒与聚乙酸乙烯酯、甘露醇和葡萄糖醇、硬脂酸镁和木糖醇、香草醛、乙基麦芽酚、肉豆蔻酸和磷酸酯混合15分钟、压片，即得枸橼酸西地那非咀嚼片。
对比例2
与实施例4的区别仅在于复合矫味剂的组成不同。
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分如下表6：
表6对比例2组分组成
Figure BDA0002912096310000091
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，步骤同实施例4。
对比例3
与实施例4的区别仅在于复合矫味剂的组成不同。
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分如下表7：
表7对比例3组分组成
Figure BDA0002912096310000092
Figure BDA0002912096310000101
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，步骤同实施例4。
对比例4
与实施例4的区别仅在于复合矫味剂的组成不同。
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分如下表8：
表8对比例4组分组成
Figure BDA0002912096310000102
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，步骤同实施例4。
对比例5
与实施例5的区别仅在于复合矫味剂的组成不同。
一种枸橼酸西地那非咀嚼片，组分如下表5：
表5实施例5组分组成
Figure BDA0002912096310000103
Figure BDA0002912096310000111
所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
1.稳定性效果测试：
稳定性考察：取实施例1-6的样品，存放于留样箱中，条件为：温度40±2℃、湿度RH75±5％。分别于0月、3月、6月取样使用高效液相色谱法测定枸橼酸西地那非有效含量(与理论值比较)及总杂质变化。
检测方法：
色谱柱：Waters Symmetry C18,3.9×150mm,5μm
流速：1.0ml/min，柱温：30℃，进样量：20μL，波长：290nm。
Buffer：量取7ml的三乙胺至1L水中，用磷酸调pH至3.0。
流动相：Buffer：甲醇：乙腈＝(58:25:17)
稀释剂：乙腈：水＝90:10
等度洗脱
对照溶液：取枸橼酸西地那非对照品适量，用流动相配制浓度为0.028mg/ml的溶液。
样品溶液：取枸橼酸西地那非口崩片1片，置50ml量瓶中，加稀释剂至少5ml，完全崩解后加流动相适量，超声振摇15min，用流动相稀释至刻度，摇匀。用0.45μm尼龙滤膜过滤，弃去3ml初滤液，精密移取续滤液1.0ml至50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。
有关方法：
色谱柱：Waters Symmetry C18,4.6×250mm,5μm
流速：1.5ml/min，柱温：25℃，进样量：20μL，波长：230nm。
Buffer：称取磷酸二氢钾2.72g至1L水中，用120g/L的氢氧化钾调pH至6.5
流动相A：Buffer:乙腈＝(80:20)
流动相B：Buffer:甲醇：乙腈＝(20:20:60)
稀释剂：流动相A:乙腈＝90:10
梯度洗脱：
供试品溶液：取枸橼酸西地那非口崩片5片，置100ml量瓶中，加稀释剂适量，超声振摇15min，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。用0.45μm尼龙滤膜过滤，弃去3ml初滤液，精密移取续滤液2.0ml至10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml置500ml量瓶中，加稀释剂至刻度，摇匀。
系统适用性溶液：分别取杂质A和枸橼酸西地那非对照品适量，用稀释剂配制成杂质A浓度为0.01mg/ml和枸橼酸西地那非为0.025mg/ml的混合溶液。表9为流动性梯度。
表9流动相梯度
时间(分钟) A％ B％
0 75 25
3 75 25
26 30 70
38 30 70
40 75 25
45 75 25
有效成分含量及总杂质的变化，实验结果见表10。
表10稳定性效果
Figure BDA0002912096310000121
Figure BDA0002912096310000131
由此可知，本发明提供的枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法进行6个月的加速试验后，有效含量和杂质基本稳定，无明显变化，说明其性质稳定，质量可靠。同时，赋形剂和填充剂、复合矫味剂的种类对其稳定性效果具有较大的影响。
2.口味评价
选取雄性大鼠80只，体重180-220g，每组10只，分为8组，分别为对照组、实施例1、实施例4、对比例1-5组。实验前大鼠禁水24h，记录大鼠5min舔舐纯水作为标准对照组；在相同条件下给予大鼠不同组的药物配成的浓度为10mg/ml的水溶液，记录舔舐药物水溶液频率；并计算舔舐率(药物平均舔舐频率/水舔舐频率)，舔舐率越高，说明小鼠对药物的接受程度越高。结果见表11。
表11口味实验结果
试验组 舔舐频率/次 舔舐率/％
对照组 23.1±6.9 100
实施例1 19.6±7.7 84.85
实施例4 20.2±3.4 87.44
对比例1 16.5±5.1* 71.43
对比例2 12.3±6.3* 53.25
对比例3 10.6±4.2* 45.89
对比例4 14.6±6.5* 63.20
对比例5 17.2±5.4 74.46
注：与纯水组相比，*P＜0.05。
由此可见，本发明提供的枸橼酸西地那非咀嚼片具有较好的口味，能够有效掩盖苦味和异味，同时咀嚼片的组成和制备方法对其效果具有较大的影响。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种枸橼酸西地那非咀嚼片，包括以下组分：
枸橼酸西地那非、填充剂、赋形剂、甜味剂、润滑剂和复合矫味剂；其中，所述复合矫味剂为香草醛、乙基麦芽酚、肉豆蔻酸和磷酸酯的混合物。
2.如权利要求1所述的枸橼酸西地那非咀嚼片，其特征在于，所述混合物中香草醛和乙基麦芽酚的质量比为1:2-6；所述混合物中肉豆蔻酸和磷酸酯的质量比为1:1-5。
3.如权利要求1所述的枸橼酸西地那非咀嚼片，其特征在于，按照重量份数计，包括以下组分：枸橼酸西地那非2-10份、填充剂10-50份、甜味剂15-87.5份、赋形剂1-5份、润滑剂0.5-5份、复合矫味剂1.5-5份。
4.如权利要求1所述的枸橼酸西地那非咀嚼片，其特征在于，所述填充剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖醇中的一种或多种；
所述赋形剂为聚乙酸乙烯酯和木糖醇中的任一种；
所述甜味剂为蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的一种或多种；优选为蔗糖；
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种；优选为硬脂酸镁。
5.如权利要求1所述的枸橼酸西地那非咀嚼片，其特征在于，所述填充剂为甘露醇和葡萄糖醇的混合物，所述混合物中甘露醇和葡萄糖醇的质量比为1-3:1；优选为1:1；
所述赋形剂为聚乙酸乙烯酯和木糖醇的混合物；所述混合物中聚乙酸乙烯酯和木糖醇的比例为2-4:1，优选为2:1。
6.如权利要求1-5任一所述的枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将枸橼酸西地那非与部分甜味剂进行干法制粒，预先得到枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒，再将枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒与填充剂、赋形剂和润滑剂混合、压片，制得枸橼酸西地那非咀嚼片。
7.如权利要求6所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述干法制粒的方法为：将甜味剂分为多份，将枸橼酸西地那非先与一份甜味剂混合、压制、粉碎，得一次颗粒，再取一份甜味剂与一次颗粒进行混合、压制、粉碎，得二次颗粒，用同样的方法重复多次进行制粒，制得枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒。
8.如权利要求7所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述将甜味剂分为多份的具体方法为将甜味剂分为等量的3-5份；所述重复多次进行制粒的次数为3-5次，甜味剂的份数与制粒次数相同。
9.如权利要求1-5任一所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将枸橼酸西地那非粉碎；
(2)将甜味剂粉碎、过筛；
(3)将甜味剂分为等量的3-5份；将枸橼酸西地那非与一份甜味剂混合、压制、粉碎、过筛，得一次颗粒，再取一份甜味剂与一次颗粒混合、压制、粉碎、过筛，制得二次颗粒，再取一份甜味剂与二次颗粒混合、压制、粉碎、过筛，制得三次颗粒，以此方法重复3-5次，制得枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒；
(4)将枸橼酸西地那非-甜味剂颗粒与填充剂、赋形剂、润滑剂混合、压片，即得枸橼酸西地那非咀嚼片。
10.如权利要求9所述枸橼酸西地那非咀嚼片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述枸橼酸西地那非粉碎至枸橼酸西地那非的粒径0＜D90≤60um；
步骤(2)中，所述甜味剂过筛的目数为80-100目，优选为80目；
步骤(3)中，所述过筛的目数控制在30-40目，优选为30目；
步骤(4)中，所述混合的时间为10-30分钟，优选为15-20分钟。
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