CN115105481A - 一种盐酸达泊西汀片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体公开了一种盐酸达泊西汀片及其制备方法。所述盐酸达泊西汀片含有盐酸达泊西汀、稀释剂、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁。其制备方法如下：将粉碎至D90在50μm以下的盐酸达泊西汀与稀释剂、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合，混合后干法制粒，制粒后颗粒粉末比例控制在(1‑3):1之间，将硬脂酸镁加入到干法制粒后中间体中进行总混，总混后压片包衣即得。本发明制备方法能有效解决盐酸达泊西汀片生产中流动性、填充性及可压性问题；同时，制备出的样品溶出效果、稳定性好，与已上市产品一致。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀片及其制备方法。
背景技术
盐酸达泊西汀，化学结构式为：(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨盐酸盐，为白色粉末，在甲醇、乙醇中易溶，在二氯乙烷中微溶，在水中几乎不溶。
盐酸达泊西汀(商品名Priligy，批号08003)是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，半衰期短，用于治疗男性早泄，由强生制药等公司开发，在欧洲少数国家上市。该药吸收快，能快速达有效的血药浓度，达峰时间1.4-2.0h，单剂量盐酸达泊西汀30mg和60mg的血峰浓度分别为297ng/mL和498ng/mL，呈剂量相关性，分布容积为21L/kg，组织分布广，神经组织的药物浓度与血药浓度接近，绝对生物利用度为42％，蛋白结合率为9％；其经多种途径代谢，代谢产物多达40种左右，主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀-N氧化物。盐酸达泊西汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性，同时不受多剂量的影响，其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响。研究表明，年轻人和老年人的Cmax和AUC相似，食物可降低盐酸达泊西汀的吸收速率，但AUC不受影响。
鉴于原料药水中几乎不溶特性及临床用途，开发盐酸达泊西汀片剂，应达到快速释放的目的，起效要快，消除也要快，尽可能减少副作用。目前，制备盐酸达泊西汀片剂的现有技术主要有：
专利CN201410049016.1公开了一种达泊西汀片剂及制备方法，将盐酸达泊西汀及其盐、填充剂微粉化，控制粒径至0.5-20μm，将微粉化的细分和崩解剂用乙醇水溶液制软材，干燥整粒后加入剩余崩解剂、矫味剂及润滑剂混合，压片。其中，崩解剂中含能促进体内吸收的表面活性剂十二烷基硫酸钠，与已上市产品不一致。
专利CN201510827956.3公开了一种达泊西汀片剂制备方法，其先将盐酸达泊西汀溶于有机溶剂，加入糊精中制成固体分散体，后与填充剂及润滑剂混合压片。其中固体分散体的制备工艺复杂。
专利CN201910058548.4公开了一种达泊西汀药物组合物，其包括盐酸达泊西汀、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、乳糖纤维素复合物CellactoseK80、硬脂酸镁。其采用乳糖纤维素复合物CellactoseK80，确保制粒过程具有良好的流动性及可压性。
以上现有技术多采用了较复杂的辅料复合物，不仅处方组成与已上市产品相差较大，且生产工艺复杂。由于原研公司为了商业秘密，没有公开原研药物的工艺和具体处方，因此目前难以做到与原研药一致性，即质量和疗效一致的结果。
本发明人在研究过程中发现，若采用与已上市产品相同处方，通过将原料药粉碎以达到快速释放目的，在粉末直压混合过程中会带来物料的流动性差、无法填充压片问题。因此，需要进一步对原研药处方和制备工艺进行研究。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种盐酸达泊西汀片及其制备方法。本发明通过在原研药处方基础上增加一种稀释剂，同时通过先湿法后干法制粒的方法，能有效解决盐酸达泊西汀片生产中流动性、填充性及可压性问题；同时，制备出的样品溶出效果、稳定性好，与已上市产品一致。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一种盐酸达泊西汀片的制备方法，所述盐酸达泊西汀片的处方组成以重量百分比计：盐酸达泊西汀30-35％，稀释剂52-65％，交联羧甲基纤维素钠3-5％，二氧化硅2-3％，硬脂酸镁1-1.5％，包衣增重3-5％。
上述盐酸达泊西汀片按如下步骤制备获得：
S1.原料药粉碎：将盐酸达泊西汀原料药粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下；
S2.混合：将上述粉碎后原料药与稀释剂、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合，混合后混合均匀度RSD值<5％；
S3.干法制粒：将上述混合后物料进行干法制粒，制粒后颗粒与粉末的质量比为(1-3):1；
S4.总混：将上述干法制粒后物料加入处方量质量百分比为1-1.5％的硬脂酸镁进行总混5min；
S5.压片、包衣：将总混后物料进行压片、包衣，其中包衣增重控制在3-5％。
优选地，所述稀释剂为乳糖微晶纤维素Microcelac 100与聚维酮的混合物，其中乳糖微晶纤维素Microcelac 100与聚维酮的质量比为1:(1-3)。
更优选地，所述稀释剂中乳糖微晶纤维素Microcelac 100与聚维酮的质量比为1:3。
优选地，步骤S2中所述湿法制粒机内混合的参数为：搅拌桨120-300rpm，剪切桨600-1500rpm。
更优选地，所述湿法制粒机为220L高效湿法制粒机。
优选地，步骤S3中所述干法制粒的参数为：送料器转速为40-80rpm、制粒压力为40-70bar、压力辊转速为10-15rpm、压辊间隙为0.6-2.0mm、整粒转速为80-120rpm、筛网直径为0.8-1.2mm，细粉多次制粒至颗粒与粉末质量比为(1-3):1。
优选地，步骤S5中所述压片控制片芯硬度为60mg规格7-10kg，30mg规格5-7kg，与已上市产品一致。
优选地，步骤S5中所述包衣材料为薄膜包衣预混剂欧巴代33K。
优选地，步骤S1中所述粉碎采用万能粉碎机或筛板式粉碎机粉碎。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明通过在原研药处方基础上增加一种稀释剂(聚维酮)，同时通过先湿法后干法制粒压片的方法，能有效解决盐酸达泊西汀片生产中流动性、填充性及可压性问题，片芯的硬度可达到与已上市产品一致；同时，制备出的样品溶出效果、稳定性好，体外溶出10min可达到90％以上，与已上市产品一致。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
试验方法：
1、有关物质
取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于达泊西汀2mg)，加流动相配制成每1ml中含0.2mg的溶液，滤过，取滤液作为供试品溶液。精密量取适量，加流动相稀释成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液。在下列选定的色谱条件下：二极管阵列检测器(岛津：LC-20AT，SPD-M20A，SIL-20A，DGU-20A5)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(用磷酸调节pH值为3.2)-乙腈-甲醇(40:30:30)为流动相，色谱柱温度为30℃，流速1.0ml/min。理论塔板数按达泊西汀峰计算应不低于3000。
取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照溶液主峰高约为满量程的10％，再取供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积。
2、溶出度
取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2020年版四部通则0931第二法)，以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在30分钟时，取溶液适量，过滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液(30mg规格)；或精密量取续滤液5ml置10ml的量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，作为供试品溶液(60mg规格)；另精密称取盐酸达泊西汀对照品18.65mg，置50ml的量瓶中，加入溶出介质使溶解并稀释至刻度，精密量取10ml置100ml的量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2020年版四部通则0401)，在292nm波长处测定吸光度，计算每片在不同时间点的溶出量。
试验例1处方筛选试验-稀释剂选择
分别取盐酸达泊西汀33.6g(含量99.9％，总杂0.09％)，稀释剂58.5g(见表1)、交联羧甲基纤维素钠4.0g、二氧化硅2.5g、硬脂酸镁1.4g，按下述方法制备制得盐酸达泊西汀片(60mg规格)，检测溶出度及有关物质，结果见表2。
表1稀释剂配方(单位：g)
制备方法：
1、原料药粉碎：将盐酸达泊西汀原料药通过万能粉碎机粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下；
2、混合：将上述粉碎后原料药与稀释剂、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合8min，混合的参数为：搅拌桨120rpm，剪切桨1500rpm，混合后混合均匀度RSD值<5％；
3、干法制粒：将上述混合后物料进行干法制粒，参数控制如下：送料器转速为50rpm、制粒压力为40-70bar、压力辊转速为12rpm、压辊间隙为1.0mm、整粒转速为100rpm、筛网直径为0.8mm；制粒后颗粒与粉末的质量控制在(3-1):1之间；
4、总混：将上述干法制粒后物料加入处方量质量百分比为1.33％的硬脂酸镁进行总混5min；
5、压片：将总混后物料进行压片，控制片芯硬度在7-10kg；
6、包衣：采用薄膜包衣预混剂欧巴代33K将素片包衣，包衣增重控制在4.76％，即得盐酸达泊西汀片。
表2试验结果
| 考察项目 | 配方1 | 配方2 | 配方3 | 配方4 | 配方5 | 配方6 |
| 溶出度(％) | 85.7 | 91.2 | 99.3 | 99.5 | 99.3 | 89.6 |
| 含量(％) | 99.1 | 99.2 | 99.3 | 99.4 | 99.3 | 99.3 |
| 有关物质(％) | 0.37 | 0.38 | 0.35 | 0.27 | 0.29 | 0.26 |
| 裂片率(％) | 2.5 | 2.4 | 2.7 | 1.8 | 1.5 | 1.9 |
试验结果表明：单独采用乳糖微晶纤维素Microcelac 100或聚维酮作为稀释剂制备的盐酸达泊西汀片的溶出度并不理想；而采用乳糖微晶纤维素Microcelac 100与聚维酮混合物作为稀释剂制备的盐酸达泊西汀片的溶出度显著提高，裂片率显著降低，其中，当乳糖微晶纤维素Microcelac 100与聚维酮的质量比为1:3时，制备出的样品综合各项指标最好。因此后续选择采用乳糖微晶纤维素Microcelac 100与聚维酮的混合物作为稀释剂用于制备盐酸达泊西汀片。
实施例1
处方：盐酸达泊西汀33.6g、乳糖微晶纤维素Microcelac 10014.625g、聚维酮48.875g、交联羧甲基纤维素钠4.0g、二氧化硅2.5g、硬脂酸镁1.4g，按下述方法制备制得盐酸达泊西汀片(60mg规格)。
制备方法：
1、原料药粉碎：将盐酸达泊西汀原料药通过万能粉碎机粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下；
2、混合：将上述粉碎后原料药与乳糖微晶纤维素Microcelac 100、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合8min，混合的参数为：搅拌桨120rpm，剪切桨1500rpm，混合后混合均匀度RSD值<5％；
3、干法制粒：将上述混合后物料进行干法制粒，参数控制如下：送料器转速为50rpm、制粒压力为40-70bar、压力辊转速为12rpm、压辊间隙为1.0mm、整粒转速为100rpm、筛网直径为0.8mm；制粒后颗粒与粉末的质量控制在(3-1):1之间；
4、总混：将上述干法制粒后物料加入处方量质量百分比为1.33％的硬脂酸镁进行总混5min；
5、压片：将总混后物料进行压片，控制片芯硬度在7-10kg；
6、包衣：采用薄膜包衣预混剂欧巴代33K将素片包衣，包衣增重控制在4.76％，即得盐酸达泊西汀片。
实施例2
处方组成与实施例1相同。
制备方法：1、原料药粉碎：将盐酸达泊西汀原料药通过万能粉碎机粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下；
2、混合：将上述粉碎后原料药与乳糖微晶纤维素Microcelac 100、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合8min，混合的参数为：搅拌桨300rpm，剪切桨1000rpm，混合后混合均匀度RSD值<5％；
3、干法制粒：将上述混合后物料进行干法制粒，参数控制如下：送料器转速为80rpm、制粒压力为40-70bar、压力辊转速为10rpm、压辊间隙为1.5mm、整粒转速为120rpm、筛网直径为1.0mm；制粒后颗粒与粉末的质量控制在(3-1):1之间；
4、总混：将上述干法制粒后物料加入处方量质量百分比为1.33％的硬脂酸镁进行总混5min；
5、压片：将总混后物料进行压片，控制片芯硬度在7-10kg；
6、包衣：采用薄膜包衣预混剂欧巴代33K将素片包衣，包衣增重控制在4.76％，即得盐酸达泊西汀片。
实施例3
处方：盐酸达泊西汀33.6g、乳糖微晶纤维素Microcelac 100 29.25g、聚维酮29.25g、交联羧甲基纤维素钠4.0g、二氧化硅2.5g、硬脂酸镁1.4g，按下述方法制备制得盐酸达泊西汀片(60mg规格)。
制备方法：
1、原料药粉碎：将盐酸达泊西汀原料药通过万能粉碎机粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下；
2、混合：将上述粉碎后原料药与乳糖微晶纤维素Microcelac 100、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合8min，混合的参数为：搅拌桨120rpm，剪切桨1000rpm，混合后混合均匀度RSD值<5％；
3、干法制粒：将上述混合后物料进行干法制粒，参数控制如下：送料器转速为80rpm、制粒压力为40-70bar、压力辊转速为15rpm、压辊间隙为2.0mm、整粒转速为120rpm、筛网直径为0.8mm；制粒后颗粒与粉末的质量控制在(3-1):1之间；
4、总混：将上述干法制粒后物料加入处方量质量百分比为1.33％的硬脂酸镁进行总混5min；
5、压片：将总混后物料进行压片，控制片芯硬度在7-10kg；
6、包衣：采用薄膜包衣预混剂欧巴代33K将素片包衣，包衣增重控制在4.76％，即得盐酸达泊西汀片。
试验例2片剂流动性和溶出度测定
采用上述实施例1-3制备的片剂，对流动性(休止角符合GB-T11986-89表面活性剂粉体和颗粒休止角测定技术规范)、溶出度(《中国药典》2020年版四部通则0931第二法)及脆碎度(《中国药典》2020年版四部通则0923)进行测定，测定结果如下表3。
表3试验结果
市售参比制剂已经包衣，无法测定物料流动性及片芯脆碎度。
由上表3可知，按照上述实施例1-3制备的片剂的流动性符合生产要求，能顺利完成压片操作，制备素片的脆碎度符合要求，且包衣后样品溶出与市售参比制剂一致，均为10min溶出≥90％，预期具有相同的生物等效性。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种盐酸达泊西汀片的制备方法，其特征在于，所述盐酸达泊西汀片的处方组成以重量百分比计：盐酸达泊西汀30-35％，稀释剂52-65％，交联羧甲基纤维素钠3-5％，二氧化硅2-3％，硬脂酸镁1-1.5％，包衣增重3-5％；
所述盐酸达泊西汀片按如下步骤制备获得：
S1.原料药粉碎：将盐酸达泊西汀原料药粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下；
S2.混合：将上述粉碎后原料药与稀释剂、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合，混合后混合均匀度RSD值<5％；
S3.干法制粒：将上述混合后物料进行干法制粒，制粒后颗粒与粉末的质量比为(1-3):1；
S4.总混：将上述干法制粒后物料加入处方量质量百分比为1-1.5％的硬脂酸镁进行总混5min；
S5.压片、包衣：将总混后物料进行压片、包衣，其中包衣增重控制在3-5％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稀释剂为乳糖微晶纤维素Microcelac 100与聚维酮的混合物，其中乳糖微晶纤维素Microcelac 100与聚维酮的质量比为1:(1-3)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述稀释剂中乳糖微晶纤维素Microcelac 100与聚维酮的质量比为1:3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述湿法制粒机内混合的参数为：搅拌桨120-300rpm，剪切桨600-1500rpm。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述干法制粒的参数为：送料器转速为40-80rpm、制粒压力为40-70bar、压力辊转速为10-15rpm、压辊间隙为0.6-2.0mm、整粒转速为80-120rpm、筛网直径为0.8-1.2mm，细粉多次制粒至颗粒与粉末质量比为(1-3):1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述压片控制片芯硬度为60mg规格7-10kg，30mg规格5-7kg。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述包衣材料为薄膜包衣预混剂欧巴代33K。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述粉碎采用万能粉碎机或筛板式粉碎机粉碎。
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