KR20070018988A - 바르데나필을 함유하는 조절방출성 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 PDE 5 억제제 바르데나필 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및/또는 다형성 형태를 함유하는 신규 조절방출성 약제학적 투약물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이들 신규한 약제학적 투약물의 의약으로서의 용도, 및 인간 및 동물의 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

PDE 5 억제제, 바르데나필, 조절방출성, 발기 기능부전.

Description

바르데나필을 함유하는 조절방출성 제제{CONTROLLED-RELEASE FORMULATIONS CONTAINING VARDENAFIL}

본 발명은 활성성분으로서 PDE 5 억제제 바르데나필 (vardenafil) 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및/또는 다형성 형태를 포함하는 활성성분의 조절방출성 신규 약제학적 투약물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더 나아가, 본 발명은 이들 신규한 약제학적 투약물의 의약으로서의 용도, 및 인간 및 동물에서의 질병을 치료 및/또는 예방하는 의약을 제조하기 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

PDE 5 억제제 바르데나필은 계통명 (systematic name)이 {2-에톡시-5-[(4-에틸-1-피페라지닐)설포닐]페닐}-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f]트리아진-4(3H)-온인 하기 화학식 I의 화합물이다.

세포내 cGMP 수준은 한편으로는 NO-활성화된 구아닐레이트 사이클라제에 의한 합성과 다른 한편으로는 포스포디에스테라제 (PDEs)에 의한 분해의 상호작용에 의해서 조절된다. 음경의 해면체 조직에서 PDE 5는 주로 발기에 중요한 cGMP 수준을 조절하는 책임이 있다.

NO/cGMP 시스템은 발기의 혈행동태적 과정에서 결정적인 역할을 한다. cGMP-분해성 효소 PDE 5의 억제는 특히 성적 자극과 공동으로 NO 수준이 상승된 환경에서 특히 효과적이다. 이러한 환경으로 인하여, PDE 5 억제제의 장기간 지속하는 혈장 수준은 성적 자극이 일어날 때마다 성기능부전에 반한 효과를 나타낼 수 있다. 다른 질병에서도 역시, PDE 5 억제제의 장기간 지속하는 노출로 개선된 치료학적 효과, 혈장 수준의 감소된 변동, 투여되는 용량의 감소 및/또는 감소된 부작용을 제공할 수 있다.

본 발명은 활성성분의 조절방출을 특징으로 하는 것으로서, PDE 5 억제제 바르데나필, 그의 염, 수화물, 용매화물, 다형성 형태 및, 특히 하이드로클로라이드 삼수화물 형태의 신규한 약제학적 투약물에 관한 것이다.

바르데나필 및 그의 제조방법과 용도는 예를 들어, WO 99/24433, WO 02/50076, WO 02/089808 및 WO 03/011262에 기술되어 있다.

활성성분의 조절방출성 투약물은 본 기술분야에서 원칙적으로 공지되어 있다. cGMP PDE 5 억제제를 포함하는 활성성분의 조절방출성 투약물은 대조적으로 거의 알려지지 않았다. WO 00/24383이 PDE 5 억제제의 조절방출성 약제학적 제제를 청구하고 있지만, 바르데나필은 특유의 물리화학적 및 약력학적 특성으로 인하여 이들 PDE 5 억제제와는 실질적으로 상이하다. 특히, 예를 들어, 실데나필과 같은 다른 cGMP PDE 5 억제제보다 상당히 더 큰 일차-통과 효과 (first-pass effect)를 갖는 바르데나필의 절대적 경구 생체이용율은 매우 낮으며, 바르데나필의 용해도는 매우 현저한 pH-의존성을 나타낸다는 것이 특히 중요하다.

현재까지의 선행기술은 단지 발기 기능부전의 급성기 치료를 위한 속방출성 정제로서의 바르데나필의 용도만을 포함한다. 활성성분의 조절방출성 의약물에 의한 바르데나필의 사용은 공지되지 않았으며, 다양한 이유로 지금까지는 고려되지 않았었다.

한편으로, 지금까지 사용되어 온 오로지 속방출성인 PDE 5 억제제 바르데나필의 의약물은 그들의 빠른 작용발현 및 그들의 제한된 비교적 짧은 작용 지속시간으로 인하여 물질에 대한 환자의 불필요한 장기간의 노출이 없이도, 지금까지 존재하였던 필요에 따른 치료의 표적 프로필을 충족시켰다.

다른 한편으로, 긴 제거 반감기를 갖는 PDE 5 억제제의 사용시에 증가되는 것으로 관찰되는 바와 같이, 예를 들어, 더 장기간 지속적인 노출시의 배부통 (backache)과 같은 원치 않는 부작용의 발생이 증가될 수 있다는 걱정이 있다.

따라서, 지금까지는 의약 치료법의 신뢰성 및 안전성에 악영향을 미치지 않으면서 서방출성 의약물로서 바르데나필을 사용할 수 있는 것으로는 보이지 않았다.

또한, 바르데나필, 그의 염, 수화물 및 용매화물의 물리화학적 및 약력학적 특성으로 인하여 바르데나필의 서방출성 의약물을 개발하고 사용하는 것은 불가능한 것으로 간주되어 왔다. 바르데나필, 그의 염, 수화물 및 용매화물의 용해도는 매우 pH-의존적으로, 예를 들어, 바르데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 용해도는 0.1 N 염산 중에서 65 ㎎/㎖ (가용성)이고, pH 4의 0.15 M 포스페이트 완충액 중에서는 0.87 ㎎/㎖ (매우 약간 가용성)이며, pH 7의 0.15 M 포스페이트 완충액 중에서는 0.03 ㎎/㎖ (실제로 불용성)이다. 이러한 큰 pH-의존성은 특히 경구적 사용을 위한 활성성분의 조절방출성 약제학적 투약물의 개발에 대한 장애가 되는데, 이는 이러한 의약물은 위장관을 통해서 통과할 때에 약 pH 1에서 pH 7.5까지 크게 변화하는 pH 값을 갖는 매질에 노출되기 때문이다. 서방출성 의약물로부터 충분한 생체이용율을 수득하기 위해서, 물질은 반드시 가능하다면 전체 위장관에 걸쳐서 흡수되어야 한다. 그러나, 바르데나필의 경우에는 이 물질이 GI관의 하부 구역에서는 거의 녹지 않기 때문에 매우 좁은 흡수창을 가질 것으로 예상되었으며, 따라서 활성성분이 소장의 하부 구역 및 결장에서 침전되고, 그 결과 GI관의 상당 부분으로부터 흡수되지 않는 것으로 생각할 필요가 있었다. 추가로, 바르데나필은 일차 통과시에 85％가 분해되며, 따라서 다른 cGMP PDE 5 억제제의 절대적 경구 생 체이용율보다 명백하게 더 낮은 단지 15％의 매우 낮은 절대적 경구 생체이용율을 갖는 것으로 알려져 있다. 활성성분 수준의 느린 상승은 문맥 혈액 내의 농도가 대사성 간 효소의 능력이 완전한 분해에 충분할 정도로 낮게 유지된다는 것을 의미하기 때문에, 활성성분의 방출을 느리게 하는 것은 통상적으로 매우 큰 일차-통과 효과를 갖는 물질의 경우에 경구 생체이용율의 완전한 상실을 유도한다.

이러한 이유들로 인하여, 바르데나필은 GI관의 비교적 대부분에 걸쳐서 조절된 방식으로 활성성분을 방출하는 투약물로 사용시에 좁은 흡수창 및 부적합한 생체이용율을 갖는 것으로 예상되었기 때문에 이러한 제제의 개발은 실질적으로 불가능한 것으로 보였다.

좁은 흡수창 및 GI관의 상부 구역에서의 선택적 흡수를 갖는 물질의 부적합한 생체이용율의 문제를 해결하는 하나의 이론적 가능성은 상부 GI관에서 의약물의 체류시간을 연장시키는 것이다. 다른 활성성분에 대한 이러한 투약물을 개발하기 위한 다수의 시도가 있었으며, 위에서 체류시간을 연장시키고자 하는 다양한 원리가 현재 알려져 있다. 예를 들어, US 6306439는 팽윤 및 용적 팽창을 통해 위에서 유지시키고자 하는 팽윤 시스템의 사용을 기술하고 있는 반면에, EP 0415671은 특유의 기하학 및 크기를 갖는 시스템을 청구하였다. 다른 한편으로는, 생체접착 특성 (bioadhesive properties)을 예를 들어, WO 03/051304에 기술된 제제에서 통과시간 (transit time)을 연장시키기 위하여 이용하고자 하였다. 예를 들어, US 5626876에 기술된 바와 같은 매우 저밀도의 부유 (floating) 의약물이 추가의 원리로 제시되었으며, 고밀도를 갖는 제제도 또한 예를 들어, EP 0526862에서와 같이 위에서의 체류시간을 연장시키기 위해서 청구되었다. 그러나, 실제로 이러한 시스템의 성공은 현재까지는 볼 수 없었다. 특히, 공복상태에서 투여되는 경우에 이러한 시스템은 위에서 연장된 체류시간의 목적하는 효과를 나타내지 못하는데, 이는 의약물이 하우스키퍼 웨이브 (housekeeper waves)를 통해서 현저한 지연이 없이 위로부터 비워지기 때문이다.

이러한 이유로 상술한 선행기술의 문제점을 극복하는 바르데나필, 그의 염, 수화물, 용매화물 및 다형성 형태의 의약 제제를 개발하는 것이 요구되었다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러 위장관을 통해서 장기간에 걸쳐서 조절된 방식으로 활성성분 바르데나필을 방출하는 투약물을 개발할 수 있게 되었다. 따라서, 상술한 선행기술의 문제점을 극복할 수 있는 특정의 방출 프로필을 갖는 의약 제제를 찾아낼 수 있게 되었다. 이와 관련하여, 2시간 내에 80％와 24시간 내에 80％ 사이의 평균 방출율 (average release rate)을 유지하는 것이 중요하다.

이들 특유의 방출 프로필을 갖는 다수의 제제에 대한 임상시험에서는 물질이 또한 본 발명에 따르는 이들 투약물을 사용시에 GI관의 심부 영역 (deep sections)에서도 흡수되는 것을 나타낼 수 있었다.

제한된 노출시간을 갖는 속방출성 제제가 발기 기능부전의 치료를 위한 바르데나필의 최적 투약물을 나타내는 것으로 최초 생각된 후에, 본 발명에 이르러서는 더 긴 노출시간이 명백한 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 활성성분의 조절방출성 의약의 사용시에 바르데나필의 장기간 노출은 성활동이 장기간에 걸쳐서, 예를 들어, 바르데나필-함유 의약을 투여한 후 24시간 이하의 시간 동안 이루어질 수 있도 록 개선된 성기능이 달성될 수 있는 시간창 (time window)을 실질적으로 연장시킬 수 있게 만든다. 따라서, 환자의 성생활에서 명백하게 개선된 유연성 및 자발성이 달성되며, 더 우수한 치료 결과와 환자의 만족도에서의 증가가 달성된다.

또한, PDE 5 억제제 바르데나필 활성성분의 조절방출성 투약물은 다른 새로운 적응증의 치료에도 적합하며, 선행기술의 속방출성 의약물에 비해서 실질적인 이점을 나타낸다. 활성성분의 조절방출성 신규 의약물의 사용은 실질적으로 더 일정한 혈액 수준을 수득할 수 있고, 혈액 수준 피크의 발생을 피할 수 있게 만듦으로써 예를 들어, 치료학적 효능을 개선하고, 원치 않는 부작용의 발생빈도 및 강도를 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 투약물의 사용은 투여의 빈도가 감소하도록 허용하며, 따라서 환자에 의한 개선된 수용성 (acceptance) 및 순응성 (compliance)을 제공한다.

놀랍게도, 임상시험은 또한 선행기술에 기초한 이전의 기대와는 달리, 부작용의 증가 및 치료의 신뢰성 및 안전성에 대한 악영향의 발생이 없이 노출을 연장시킬 수 있음을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명은 활성성분으로서 바르데나필 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및/또는 다형성 형태를 포함하고, 2시간에 80％와 24시간에 80％ 사이의 평균 방출율을 갖는 신규한 약제학적 투약물에 관한 것이다.

본 발명의 정의에 따르는 초기 방출 (initial release) 및 평균 방출율을 확인하기 위하여, 본 발명에 따르는 투약물로부터의 활성성분의 방출을 USP 28-NF23 (미국약전 USP 28 2005)의 패들장치 "장치 2 (Apparatus 2)"에서 시험한다. 사용된 방출매질은 0.1％ (m/V) 라우릴 황산 나트륨을 함유하는 pH 6.8의 포스페이트 완충액 900 ㎖이다 (이 매질 1 리터의 제조: 2.747 g의 오르토인산 수소 이나트륨 이수화물, 0.475 g의 시트르산 일수화물 및 10 g의 10％ (m/m) 라우릴 황산 나트륨 용액을 탈이온수에 용해시키고, 1000 ㎖로 만든다. 필요한 경우에, pH는 수산화나트륨 또는 오르토-인산을 사용하여 6.8±0.05로 조정한다). 방출은 37±0.5℃의 온도에서 75 rpm (분당 회전수 (revolutions per minute))의 패들의 회전속도로 싱커 (sinkers)를 사용하여 수행된다. 샘플을 오염물질이 제거되는 것을 반드시 보장하여야 하는 여과 유니트를 통해서 방출매질로부터 취하고, 그 안에 용해된 활성성분의 양은 UV-VIS 검출로 HPLC에 의해서 측정한다. 이러한 방법으로 측정된 활성성분의 양은 이용된 활성성분의 양의 질량에 의한 퍼센트로 전환된다. 본 발명과 관련한 평균 방출율은 활성성분의 방출이 80％에 도달할 때까지의 시간에 의해서 정의되는 반면에, 초기 방출은 30분 후의 활성성분의 방출 백분율을 나타낸다.

본 발명에 따르는 활성성분의 조절방출성 투약물은 바람직하게는 3시간 내지 20시간 사이의 시간 구간에서 80％의 평균 방출율을 갖는다 (3시간에 80％ 및 20시간에 80％).

본 발명의 활성성분의 조절방출성 의약 제제의 특히 바람직한 구체예에서, 이 제제는 3시간과 18시간 사이의 기간에 80％의 평균 방출율, 및 방출의 최초 30분에 활성성분의 65％를 초과하지 않는 초기 방출을 갖는다.

본 발명에 따르는 활성성분의 조절방출성 투약물은 의약물질 방출의 최초 30분에 0 내지 30％의 비교적 낮은 초기 방출 또는 최초 30분에 의약물질의 30 내지 60％의 비교적 높은 초기 방출이 달성되도록 제제화될 수 있다.

4 내지 18시간의 기간에 80％의 평균 방출율을 갖는 본 발명의 활성성분의 조절방출성 투약물의 바람직한 구체예에서, 이것은 방출의 최초 30분에 0 내지 25％의 비교적 낮은 초기 방출을 갖는다.

활성성분의 조절방출성 의약 제제의 또 다른 바람직한 구성은 3 내지 16시간의 기간에 80％의 평균 방출율을 가지며, 활성성분 방출의 최초 30분에 35 내지 60％의 비교적 높은 초기 방출을 특징으로 한다.

본 발명의 활성성분의 조절방출성 투약물은 활성성분의 방출이 예를 들어, 통상적인 정제 또는 캅셀제와 같은 속방출성 의약물보다 더 낮은 전달속도로 일어나도록 변형된 모든 제제를 의미한다.

본 발명의 활성성분의 조절방출성 투약물은 또한, 방출이 통상적인 속방출성 의약물에 의한 것보다 더 늦은 시간에 개시되도록 활성성분의 전달이 변형된 지연방출성 제제를 포함한다. 지연방출성 의약물로부터의 후속 방출도 또한 감소된 방출율로 조절된 방식으로 일어날 수 있다.

본 발명에 따르는 활성성분의 조절방출성 투약물은 또한, 활성성분의 전달이 다양한 시간에, 또는 위장관의 특정 부위에서 간헐적으로 일어나는 박동성 방출 (pulsatile release) 제제, 및 활성성분의 조절방출의 상이한 원리들이 조합된 제제를 포함한다.

본 발명의 투약물은 또한 추가로, 활성성분의 일부를 속방출 형태로 포함하고 활성성분의 또다른 일부를 조절방출 형태로 포함하는 의약 제제를 포함한다.

본 발명의 특정한 관점은 첨가제로서 예를 들어, 위액에 대해 내성인 폴리머와 같이 pH-의존성 용해도를 갖는 물질, 산, 염기 및/또는 완충제 성분을 포함하는 활성성분의 조절방출성 투약물로 표시된다.

조절방출 거동을 갖는 신규 제제는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 경구 투여가 특히 바람직하지만, 다른 투여경로, 예를 들어, 구강, 설하, 흡입, 안내, 경피 또는 직장 투여, 또는 이식물 (implant) 형태의 사용도 또한 가능하다.

조절방출 거동을 갖는 고체, 반고체 또는 액체 제제를 사용할 수 있다. 고체 투약물이 바람직하다. 본 발명에 따르는 의약 제제는 용해, 현탁되고/되거나 고체, 무정형 또는 결정성인 형태의 활성성분을 포함할 수 있다.

활성성분은 다양한 입자크기로, 예를 들어, 분쇄되지 않거나, 분쇄되거나, 또는 미분화된 형태로 사용되어 본 발명에 따르는 활성성분의 조절방출성 투약물을 제조할 수 있다.

상술한 활성성분의 조절방출성 투약물은 예를 들어, 확산-조절성 막으로 코팅된 펠릿, 과립, 마이크로캅셀, 정제, 압출물 또는 활성성분 결정과 같은 활성성분-함유 입자의 형태이다. 이들 확산-조절 시스템은 바람직하게는 다중입자 (multiparticulate)인데, 즉 이들은 바람직하게는 경우에 따라 예를 들어, 이하에 정의된 바와 같은 통상적인 부형제 및 캐리어와 함께, 통상적인 결합제 및 농조화제 (thickener)와 활성성분의 혼합물이 적용되고, 이어서 가소제 및 다른 부형제를 함유할 수 있는 확산 코팅으로 코팅된, 예를 들어 중성 펠릿과 같은 다수의 코팅된 코어로 구성된다. 본 발명에 따르는 확산-조절성 시스템은 추가로 예를 들어, 필요에 따라 구형화 (spheronization)와 함께 과립화, 로터 (rotor) 과립화, 유동상 응집, 정제화, 습식 압출 또는 용융 압출시킴으로써 제조되고, 가소제 및 그 밖의 다른 부형제를 함유할 수 있는 확산 코팅으로 코팅된 균질의 활성성분-함유 코어로 구성될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 활성성분-함유 입자는 예를 들어, pH를 변형시키고, 따라서 방출매질의 pH에 대한 활성성분의 방출 의존성을 감소시키는 산 또는 완충제 물질과 같은 부형제를 포함한다. 본 발명의 추가의 바람직한 구체예에서, 확산-조절성 막은 그들의 pH-의존적 용해도로 인하여 다양한 pH 값에서 막의 투과성에 영향을 미치고, 이에 따라 활성성분 방출의 pH-의존성을 최소화시키는 것을 도와주는 부형제를 포함한다.

코팅된 중성 펠릿 (예를 들어, 슈크로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 시트르산으로 구성됨)의 제조에 바람직하게 사용되는 결합제 및 농조화제는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 마찬가지로, 예를 들어, 메틸셀룰로즈 (MC), 하이드록시-프로필셀룰로즈 (HPC), 그 밖의 다른 하이드록시알킬셀룰로즈 및 하이드록시알킬메틸셀룰로즈, 카복시-메틸셀룰로즈 및 그의 염, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴레이트, 젤라틴, 전분 또는 전분 유도체와 같은 그 밖의 천연적, 합성 또는 부분적 합성 폴리머를 사용할 수 있다.

과립화, 유동상 응집, 습식 압출, 정제화에 의해서 활성성분 펠릿, 활성성분-함유 입자 및 (미니)정제를 제조하기 위해서 사용된 결합제 및 충전제는 예를 들어, 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들어, HMPC, HPC 및 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로즈 (L-HPC)와 같은 셀룰로즈 유도체, 인산이칼슘, 락토즈, PVP 및 슈크로즈이다.

용융 압출 펠릿은 활성성분을 예를 들어, HPC, HPMC, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), PVP, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜 (PVA), 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 폴리사카라이드 (예를 들어, 알진산, 알지네이트, 갈락토만난), 왁스, 지방 및 지방산 유도체와 같은 열가소성 부형제에 혼입시킴으로써 제조된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서는 예를 들어, 산, 염기 및 완충제 물질과 같은 pH-변형성 물질을 활성성분-함유 코어 내에 혼입시킨다. 이들 물질의 첨가는 바르데나필 및 그의 염, 수화물, 용매화물의 방출의 pH-의존성을 현저하게 감소시킬 수 있다. 활성성분-함유 코어 내에서 pH를 변형시키는 적합한 부형제의 예는 아디프산, 말산, L-아르기닌, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 숙신산, 시트르산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 타르타르산 수소 칼륨, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트로메타몰, 타르타르산이다. 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 타르타르산 수소 칼륨이 바람직하게 사용된다.

확산 코팅을 제조하는데 특히 적합한 것은 예를 들어, 상품명 아쿠아코트 (Aquacoat; 등록상표) 또는 수렐리아제 (Surelease; 등록상표)로 시판되는 수성 분산액으로서의 에틸셀룰로즈, 및 예를 들어, 유드라짓 (Eudragit; 등록상표) NE, 유드라짓 (등록상표) RS 및 RL과 같은 폴리메타크릴레이트이다. 그러나, 예를 들어, 셀룰로즈 아세테이트 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트와 같은 그 밖의 다른 물질이 또한, 필름-형성 확산-조절성 폴리머로서 사용될 수도 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 확산 코팅은 확산-조절성 폴리머 이외에도 예를 들어, 셀룰로즈 프탈레이트, 특히 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 숙시네이트, 특히 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 또는 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓 (등록상표) L)와 같은 위액에 대해서 내성인 폴리머와 같이 pH-의존성 용해도를 갖는 부형제를 또한 포함한다. 이들 물질의 첨가는 더 높은 pH 값 (예를 들어, pH 4.5 및 pH 6.8)에서 바르데나필 및 그의 염, 수화물, 용매화물의 방출을 촉진시키고, 이에 따라 활성성분 방출의 pH-의존성을 감소시킬 수 있다. pH-의존성 용해도를 갖는 이들 물질은 필름의 질량을 기준으로 하여 0 내지 60％ (m/m), 바람직하게는 10 내지 50％ (m/m)의 비율로 첨가된다.

사용되는 가소제의 예는 시트르산 유도체 (예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트), 프탈산 유도체 (예를 들어, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트), 벤조산 및 벤조산 에스테르, 그 밖의 다른 방향족 카복실산 에스테르 (예를 들어, 트리멜리트산 에스테르), 지방족 디카복실산 에스테르 (예를 들어, 디알킬 아디페이트, 세박산 에스테르, 특히 디에틸 세바케이트, 타르타르산 에스테르), 글리세롤 모노아세테이트, 글리세롤 디아세테이트 또는 글리세롤 트리아세테이트, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 1,2-프로판디올, 다양한 쇄 길이의 폴리에틸렌 글리콜), 지방산 및 유도체 (예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트, 아세틸화 지방산 글리세라이드, 피마자유 및 그 밖의 다른 천연 오일, 미글리올 (Miglyol)) 및 지방산 알콜 (예를 들어, 세틸 알콜, 세틸스테아릴 알콜)이다. 가소제의 성질 및 양은 본 발명에 따르는 상기-정의된 방출 및 의약물의 필요한 안정성이 달성되도록 선택된다. 가소제의 비율은 편리하게는 필름의 질량을 기준으로 하여 0 내지 50％ (m/m), 바람직하게는 0 내지 35％ (m/m), 특히 바람직하게는 0 내지 25％ (m/m)이다.

제조 중에 및 완제품에서 코팅된 입자의 부착을 방지하기 위해서는 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 에어로실 (Aerosil)과 같은 소위 항점착제 (antistick agent)를 코팅에 첨가할 수 있다. 이들 항점착제의 비율은 사용된 폴리머 및 가소제 또는 가소제의 비율에 따라 좌우되며, 통상적으로는 코팅 필름의 총질량의 0 내지 50％ (m/m)이다.

본 발명에 따르는 방출율은 코팅 조성물 및 코팅층의 두께에 의해서 조절된다. 소위 "공극 형성제 (pore formers)"는 필름의 투과성을 증가시키는 첨가제로서 코팅 내로, 또는 코팅할 입자 내로 혼입시킬 수 있다. 사용된 공극 형성제는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, PVP, PVA, HPMC, HPC, 하이드록시에틸셀룰로즈 (HEC), MC, 카복시메틸셀룰로즈 또는 그의 염과 같은 가용성 폴리머, 덱스트린, 말토덱스트린, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 또는 예를 들어, 요소, 염류 (염화나트륨, 염화칼륨, 염화암모늄 등), 당류 (슈크로즈, 락토즈, 글루코즈, 프럭토즈, 말토즈 등), 당알콜 (만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 락티톨 등)과 같은 그 밖의 다른 가용성 물질이다. 확산 필름의 질량을 기준으로 하여, 0 내지 50％ (m/m), 바람직하게는 0 내지 35％ (m/m), 특히 바람직하게는 0 내지 20％의 공극 형성제가 사용된다.

확산 필름의 구성성분이 될 수 있는 pH-의존성 용해도를 갖는 부형제는 예를 들어, 셀룰로즈 프탈레이트, 특히 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 숙시네이트, 특히 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 및 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓 (등록상표) L)와 같이 위액에 대해 내성인 폴리머이다.

총질량을 기준으로 하여, 기술된 확산-조절성 의약물은 0.5 내지 50％ (m/m), 바람직하게는 2 내지 40％ (m/m)의 활성성분 (바르데나필로서 계산됨), 용융 압출 펠릿의 경우에 10 내지 95％ (m/m)의 결합제/충전제 또는 열가소성 부형제, 및 5 내지 50％ (m/m), 바람직하게는 5 내지 40％ (m/m), 특히 바람직하게는 5 내지 30％ (m/m)의 확산 코팅으로 구성되며, 이들은 추가의 첨가제 (pH-변형성 물질, 그 밖의 다른 약제학적으로 통상적인 부형제)를 포함할 수 있다.

확산 코팅 또는 확산층은 코팅의 양을 기준으로 하여, 40 내지 100％ (m/m), 바람직하게는 50 내지 100％ (m/m)의 필름 형성제 (필름-형성 확산-조절성 폴리머, 및 필요에 따라, 위액에 대해서 내성인 폴리머), 0 내지 50％ (m/m), 바람직하게는 0 내지 35％ (m/m), 특히 바람직하게는 0 내지 25％의 가소제 및 0 내지 50％ (m/m), 바람직하게는 0 내지 35％ (m/m), 특히 바람직하게는 0 내지 20％ (m/m)의 공극 형성제 (수용성 폴리머 및 그 밖의 다른 수용성 물질)를 포함한다. 코팅은 추가로 필름 질량을 기준으로 하여 0 내지 50％ (m/m)의 항점착제, 및 그 밖의 다른 첨가제 (안료, 착색제, 계면활성제, 유화제, 그 밖의 다른 약제학적으로 통상적인 부형제)를 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 관점은 막을 통한 액체의 침투시에 크게 팽윤하고, 팽윤 및 용적 팽창을 통해서 코팅이 균열하도록 야기하는 하나 이상의 팽윤성 부형제를 포함하는 코팅된 투약물이다. 코팅의 균열은 의약물질이 통상적으로는 박동성 형태로 투약물로부터 방출될 수 있도록 한다. 이들 제제가 포함할 수 있는 팽윤성 부형제는 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 가교된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 가교된 나트륨 카복시메틸전분, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 저-치환된 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (L-HPC)이다. 적합한 코팅물질의 예는 셀룰로즈 아세테이트, 에틸셀룰로즈 및 폴리메타크릴레이트이다.

기술되어 있는 코팅된, 확산-조절성 또는 박동성 제제는 의약물로 변형되지 않고 직접 사용될 수 있다. 그러나, 이들은 또한, 필요에 따라서 부형제를 첨가하여 최종 투약물 (예를 들어, 캅셀제, 정제, 사세 (sachet) 제제)으로 더 가공될 수도 있다. 원하는 방출 프로필을 수득하기 위해서는 또한, 상이한 코팅된 제제를 하나의 의약물로 배합시킬 수도 있고, 초기 용량의 투여를 예를 들어, 속방출성 제제 입자, 예를 들어, 코팅되지 않은 펠릿, 과립 또는 분말과 배합시킴으로써 수행할 수 있다.

본 발명에 따르는 조절방출성 투약물의 추가의 구체예에서는 매트릭스 내에 활성성분을 포함하는 제제가 사용된다. 이들 소위 매트릭스 제제는 확산 및/또는 침식에 의해서 활성성분을 방출한다. 이들 제제는 바람직하게는 정제의 형태, 또는 예를 들어, 캅셀화될 수 있는 다수의 정제의 형태이다. 정제는 코팅될 수 있다. 이러한 매트릭스 제제는 예를 들어, 성분들을 혼합하고, 직접 정제화시키거나, 건식 또는 습식 과립화하고 이어서 정제화시킴으로써 제조된다.

이들 신규한 제제에서 매트릭스 제제의 총질량에 대한 활성성분의 질량비는 1:1 내지 1:200의 범위, 바람직하게는 1:2 내지 1:40의 범위이다.

매트릭스 형성제의 비례적 양은 제제 질량의 10 내지 70％ (m/m)의 범위이다.

사용될 수 있는 매트릭스 형성제는 수용성, 수팽윤성 또는 수불용성 물질이다. 신규한 제제는 바람직하게는 하나 이상의 수팽윤성 폴리머를 포함한다.

본 발명과 관련하여, 15 cP 이상, 바람직하게는 50 cP 이상 (20℃에서 2％ 농도 수용액으로 측정됨)의 공칭 점도를 갖는, 수용성 하이드로젤-형성 폴리머를 포함하는 의약 제제가 추가로 바람직하다.

바람직하게 사용되는 수용성 또는 수팽윤성 매트릭스-형성 폴리머는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC), 하이드록시에틸메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 (HPC), 하이드록시에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈 (MC), 에틸셀룰로즈, 그 밖의 다른 알킬셀룰로즈, 하이드록시알킬셀룰로즈 및 하이드록시알킬메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 (NaCMC), 알지네이트, 예를 들어, 구아 (guar) 및 캐로브 (carob) 분말과 같은 갈락토만난, 크산탄, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴산 유도체, 폴리비닐 알콜 (PVA), 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 트라가칸트, 젤라틴, 전분 또는 전분 유도체 및 이들 물질의 혼합물이다.

HPMC의 사용이 특히 바람직하다.

이와 관련하여, 본 발명에 따르는 매트릭스 제제는 바람직하게는 공칭 점도 (20℃에서 2％ 농도 수용액으로 측정됨)가 15 cP 이상, 바람직하게는 50 cP 이상인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 타입을 적어도 10％ 포함하여야 한다. 바람직하게 사용되는 HPMC 타입은 16.5-30％, 특히 바람직하게는 19-30％의 메톡시기 치환도, 및 4-32％, 특히 바람직하게는 4-12％의 하이드록시프로폭시기 치환도를 갖는다.

더구나, 본 발명에 따르는 매트릭스 제제에서 매트릭스 형성제로서는 수불용성 물질, 예를 들어, 불포화되거나 포화/수소화된 지방산 및 그들의 염, 에스테르 또는 아미드, 지방산 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 왁스, 세라마이드, 콜레스테롤 유도체 및 이들 물질의 혼합물이 사용될 수도 있다.

본 발명의 제제는 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소 (에어로실 (Aerosil; 등록상표)), 마그네슘 스테아레이트, 탈크, PVP, 락토즈 또는 미세결정성 셀룰로즈와 같은 통상의 정제화 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 정제의 질량을 기준으로 하여, 락토즈 및 미세결정성 셀룰로즈의 경우에는 통상적으로 10 내지 50％의 양으로, Mg 스테아레이트의 경우에는 편리하게 0.5 내지 3％의 양으로, 에어로실의 경우에는 편리하게 0.1 내지 2％의 양으로 존재한다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에서는, 매트릭스 내의 pH를 조절하는 물질을 매트릭스 내에 혼입시킨다. 이러한 pH-변형 부형제의 첨가 및/또는 pH가 증가함에 따라서 매트릭스를 용해시키거나, 매트릭스로부터 용해되고, 이에 따라 매트릭스의 다공성 또는 투과성을 증가시키고/증가시키거나 매트릭스의 침식을 촉진시키는 물질의 첨가는 본 발명의 이들 바람직한 구체예에 대한 실질적으로 pH-독립적인 방출을 수득할 수 있도록 한다.

가능한 한 pH-독립적인 방출을 수득하기 위해서 본 발명에 따르는 매트릭스 제제에 첨가될 수 있는 적합한 부형제의 예는 다음의 물질이다: 아디프산, 말산, L-아르기닌, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 숙신산, 셀룰로즈 프탈레이트, 특히 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 숙시네이트, 특히 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트 및 HPMCAS, 시트르산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 타르타르산 수소 칼륨, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓 (등록상표) 타입), 톨루엔설폰산, 트로메타몰, 타르타르산. 시트르산, 숙신산, 타르타르산, HPMCAS 및 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓 (등록상표) L)가 바람직하게 사용된다. 이들 부형제가 본 발명에 따르는 매트릭스 제제에 존재하는 경우에, 이들은 일반적으로 매트릭스의 총질량을 기준으로 하여 10 내지 50％ (m/m)의 비율로 첨가된다.

활성성분-함유 매트릭스는 또한, 방출이 특정의 기하학 및 매트릭스 표면에 의해서 영향을 받는 특정의 기하학적 형상을 가질 수도 있다. 매트릭스 표면 및 방출 표면은 예를 들어, 특별한 형태 (예를 들어, 환상 정제)로 압축시키고/시키거나, 부분 영역을 코팅하거나 다층 프레스 (multilayer press)를 이용하여 장벽층 (barrier layers)을 적용함으로써 조절될 수 있다.

상이한 방출특성을 갖는 제제를 예를 들어, 다층 또는 외피-코어 (shell-core) 정제로 결합시켜 의약물을 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성성분의 높은 초기 방출을 갖는 본 발명에 따르는 조절방출은 속방출성 층을 포함하는 다층 정제, 또는 속방출성 외피를 갖는 외피-코어 정제에 의해서 달성되는 반면에, 방출의 최종 가속화 (후기 폭발 (burst))는 속방출성 코어를 갖는 외피-코어 정제에 의해서 달성될 수 있다.

본 발명에 따르는 활성성분의 조절방출성 투약물의 또 다른 구성은 활성성분이 용융방법에 의해서 하나 이상의 생리적으로 허용되는 부형제로 구성된 매트릭스 내로 혼입된 것을 특징으로 한다. 이들 소위 용융 압출물로부터 활성성분의 방출은 확산 및/또는 침식에 의해서 일어난다. 이들 제제는 바람직하게는 과립, 펠릿 또는 정제의 형태이다. 용융 압출에 의해서 수득된 형태, 특히 펠릿 및 과립은 예를 들어, 경우에 따라 약제학적으로 통상적인 부형제를 첨가하여 캅셀화하거나 정제화함으로써 다른 의약물로 더 가공될 수 있다. 본 발명에 따르는 용융 압출물은 추가로 분쇄될 수 있고, 이어서 예를 들어, 매트릭스 정제와 같은 다른 투약물을 제조하기 위하여 이러한 분쇄된 형태로 이용될 수 있다. 추가의 가공은 또한, 제제를 예를 들어, 서방출성 및 속방출성 입자와 같은 상이한 의약성분과 배합시켜 투약물을 제공하는 것을 포함한다. 용융 압출물 및/또는 용융 압출물로부터 제조된 의약물은 코팅될 수 있다.

용융 압출물은 활성성분을 적어도 하나의 가융성 (fusible)인 생리적으로 허용되는 부형제 (캐리어) 및, 경우에 따라 추가의 통상적인 약제학적 첨가제와 혼합시키고, 50 내지 250℃, 바람직하게는 60 내지 200℃ 범위의 온도에서 용융시키고, 사출성형 또는 압출하고, 성형시킴으로써 제조된다. 이 경우에 성분들의 혼합은 용융 전에 또는 용융 중에 수행될 수 있거나, 성분들의 일부분을 용융시키고 이 용융물에 다른 성분들을 혼합시킨다. 캐리어, 활성성분 및 존재하는 첨가제의 혼합물은 용융 후에 열성형할 수 있으며, 따라서 압출될 수 있다. 혼합물을 성형시키는데는 다수의 방법, 예를 들어, 열과립화, 냉과립화, 두개의 성형 롤 (roll)에 의한 칼렌더링 (calendering), 여전히 플라스틱인 상태에서 예를 들어, 두개의 벨트 (belt) 또는 롤 사이에서 압출물의 압출 및 성형, 또는 압출물을 절단한 후에 예를 들어, 공기 과립화 유니트 (air granulating unit)에서 둥글게 하는 방법이 적합하다.

이들 신규한 제제에서 용융 압출물의 총질량에 대한 활성성분의 질량비는 1:3 내지 1:200의 범위, 바람직하게는 1:4 내지 1:100의 범위이다.

생리적 매질 내에서 바람직하게는 팽윤성이거나 가용성인 적합한 열가소성 캐리어의 예는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), N-비닐피롤리돈 (NVP)과 비닐 에스테르, 특히 비닐 아세테이트의 코폴리머, 비닐 아세테이트와 크로톤산의 코폴리머, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 셀룰로즈 에스테르, 셀룰로즈 에테르, 특히 메틸셀룰로즈 및 에틸셀룰로즈, 하이드록시알킬셀룰로즈, 특히 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시알킬메틸셀룰로즈, 특히 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 하이드록시에틸메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 프탈레이트, 특히 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 숙시네이트, 특히 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리하이드록시알킬 아크릴레이트, 폴리하이드록시알킬 메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 (유드라짓 (등록상표) 타입), 메틸 메타크릴레이트와 아크릴산의 코폴리머, 폴리락티드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 갈락토만난 및 알진산 및 그의 알칼리 금속 및 암모늄염이다.

본 발명에 따르는 활성성분의 조절방출성 투약물을 제조하기 위한 바람직한 열가소성 부형제는 HPC, PVP, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리메타크릴레이트, 특히 유드라짓 (등록상표) L, HPMCAS, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물이다.

혼합물의 유리전이온도를 감소시키기 위해서 사용될 수 있는 가소성 부형제의 예는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리에틸렌 글리콜, 부탄디올, 펜타에리트리톨과 같은 펜탄올, 헥산올, 장쇄 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜, 실리콘, 프탈산 유도체 (예를 들어, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트), 벤조산 및 벤조산 에스테르, 그 밖의 다른 방향족 카복실산 에스테르 (예를 들어, 트리멜리트산 에스테르), 시트르산 유도체 (예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트), 지방족 디카복실산 에스테르 (예를 들어, 디알킬 아디페이트, 세박산 에스테르, 특히 디에틸 세바케이트, 타르타르산 에스테르), 글리세롤 모노아세테이트, 글리세롤 디아세테이트 또는 글리세롤 트리아세테이트, 지방산 및 유도체 (예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트, 아세틸화 지방산 글리세라이드, 피마자유 및 그 밖의 다른 천연 오일, 미글리올 (Miglyol)), 지방산 알콜 (예를 들어, 세틸 알콜, 세틸스테아릴 알콜), 당류, 알콜 및 당 유도체 (예를 들어, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 만니톨, 말티톨, 말토덱스트린, 크실리톨)이다. 가소제의 농도는 용융 압출물의 총질량을 기준으로 하여 통상적으로 0 내지 30％ (m/m), 바람직하게는 0 내지 20％ (m/m)이다.

압출된 혼합물은 활성성분, 캐리어, 및 경우에 따라 가소제 이외에도 다른 약제학적으로 통상적인 첨가제, 예를 들어, 윤활제 및 이형제, 활주제 (glidants) 및 유동보조제 (flow aids), 충전제 및 흡착제, 안정화제, 래디칼 스캐빈저 (radical scavengers), 착화제, 항산화제, 광안정화제, 팽창제 (blowing agent), 계면활성제, 보존제, 착색제, 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다.

부형제로서 물질의 적합성을 위한 전제조건은 오로지 충분한 온도 저항성 및 생리적 관용성 (physiological tolerability)이다.

압출물의 총질량에서 첨가제의 비율은 60％ (m/m) 이하일 수 있다.

윤활제 및 이형제, 예를 들어, 스테아르산 및 스테아레이트, 특히 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 베헤네이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 실리콘, 왁스, 및 예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 디베헤네이트, 글리세로 모노올리에이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트와 같은 모노-, 디- 및 트리글리세라이드는 용융 압출물의 총질량을 기준으로 하여 0 내지 10％ (m/m), 바람직하게는 0.5 내지 5％ (m/m)의 양으로 첨가될 수 있다.

사용된 유동보조제의 예는 압출물의 총질량을 기준으로 하여 0 내지 30％ (m/m), 바람직하게는 0 내지 10％ (m/m)의 총량으로 사용되는 바람직하게는 수소화된 형태이고 50℃ 이상의 융점을 갖는 동물 및 식물성 지방, 왁스 (예를 들어, 카르나우바 왁스), 모노-, 디- 및 트리글리세라이드 (예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 디베헤네이트, 글리세로 모노올리에이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트), 포스파타이드, 특히 레시틴이다.

사용된 충전제의 예는 압출물의 총질량을 기준으로 하여 통상적으로 0 내지 30％ (m/m), 바람직하게는 0 내지 20％ (m/m)의 비율로 존재하는 이산화티탄, 산화알루미늄, 산화마그네슘, 실리카 및 실리케이트, 스테아르산 및 스테아레이트, 셀룰로즈 유도체 (예를 들어, 메틸셀룰로즈), 전분 및 전분 유도체, 당류, 당 알콜 및 당 유도체와 같은 물질이다.

본 발명에 따르는 활성성분의 조절방출성 투약물의 바람직한 구체예는 pH-변형 특성 및/또는 pH-의존성 용해도를 갖는 부형제를 포함하는 용융 압출물이다. 이들 부형제 (예를 들어, 이미 수차 전술한 위액에 대해서 내성인 산, 염기, 완충제 물질 및 폴리머)를 사용함으로써 바르데나필 및 그의 염, 수화물, 용매화물 방출의 pH-의존성을 최소화시킬 수 있다.

용융 압출물의 제조시에는 활성성분이 매트릭스 내에서 분자 분산액 (molecular dispersion)의 형태로 존재하는 소위 "고체용액 (solid solution)"의 형성이 있을 수 있다.

본 발명에 따르는 활성성분의 조절방출성 투약물의 추가의 구성은 삼투성 의약물질 방출 시스템이다. 이러한 삼투성 시스템은 원칙적으로 선행기술에서 공지되어 있다. 이 경우에, 의약물로부터 의약물질의 전달은 일반적으로 구동력으로서 삼투압에 기초한다. 삼투성 시스템의 상세한 설명은 예를 들어, 문헌 (Verma R.K. et. al., "Osmotic pumps in drug delivery", Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21 (2004) 477-520); 및 문헌 (Santus G. et. al., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21)에 제시되어 있다.

본 발명의 구체예로서 삼투성 시스템은 다음으로 구성된다:

- 활성성분, 경우에 따라 친수성인 중합성 팽윤제, 및 경우에 따라 삼투현상을 개시시키기 위한 수용성 물질, 및 경우에 따라 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어, 및

- 활성성분-함유 코어의 성분에 대해서 불투과성인 수-투과성 물질로 구성되며, 코어 내에 존재하는 활성성분이 방출될 수 있는 하나 이상의 오리피스 (orifice)를 갖는 외피.

활성성분의 조절방출성인 본 발명에 따르는 이들 투약물을 위한 외피를 형성하는 물질은 반투과성, 즉 물, 수성 매질 및 생물학적 유체에 대해서는 투과성이고 코어의 성분에 대해서는 불투과성이거나 매우 미약하게 투과성이며, 필름 형성에 적합하다. 선택적인 반투과성 외피 물질은 체액에서는 불용성이고, 침식되지 않으며, GI관 내에서 분해되지 않고, 변화되지 않은 채로 배설되거나, 이것은 방출시간이 끝날 무렵에만 생물침식 (bioerosion)을 나타낸다. 외피를 제조하기 위한 전형적인 물질은 문헌으로부터 공지되어 있고, 예를 들어, 특허 US 3916899, US 3977404 및 EP 0277092에 기술되어 있다. 예를 들어, 아세틸기에 의해서 1회 내지 3회, 또는 아세틸기에 의해서 및 아세틸과는 다른 추가의 아실 래디칼에 의해서 1회 내지 2회 치환된 아세틸화된 셀룰로즈 유도체 (셀룰로즈 에스테르), 예를 들어, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 디메틸아미노아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 디에틸아미노아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸 카보네이트, 셀룰로즈 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸 옥살레이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸설포네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부틸설포네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 옥테이트, 셀룰로즈 아세테이트 라우레이트, 셀룰로즈 아세테이트 p-톨루엔설포네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 및 그 밖의 다른 셀룰로즈 아세테이트 유도체, 및 한천 아세테이트 및 아밀로즈 아세테이트가 사용될 수 있다. 또한, 에틸셀룰로브, 알킬렌 옥사이드와 알킬 글리시딜 에테르의 코폴리머, 폴리머 에폭사이드, 폴리글리콜 및 폴리락트산 유도체가 또한 반투과성 막물질로 적합하다. 추가로, 본질적으로 수불용성인 아크릴레이트의 혼합물, 예를 들어, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 코폴리머를 사용할 수도 있다. 필요한 경우에, 외피는 또한 예를 들어, 이미 전술한 바와 같은 가소성 물질과 같은 가소제, 및 예를 들어, 공극 형성제와 같은 그 밖의 다른 첨가제를 포함할 수도 있다. 필요에 따라, 예를 들어, HPMC 또는 HPC, 및 적합한 가소제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜) 및 안료 (예를 들어, 이산화티탄, 산화철)로 구성될 수 있는 광보호성 코팅 (photoprotective coating)이 반투과성 외피에 적용될 수 있다. 활성성분의 초기 용량을 투여할 수 있도록 하기 위해서, 삼투성 시스템에는 또한, 코어로부터 활성성분의 삼투적으로 조절된 전달이 시작되기 전에, 방출매질과 접촉하면 활성성분을 빠르게 방출하는 활성성분-함유 코팅이 제공될 수 있다.

코어 내에 존재할 수 있는 적합한 수팽윤성 폴리머의 예는 100,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드 (예를 들어, 폴리옥스 (Polyox; 등록상표)), 잔탄 고무, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 가교된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 가교된 나트륨 카복시메틸전분, 저-치환된 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (L-HPC), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트), 알지네이트 및 갈락토만난, 및 추가로 특허 US 3865108, US 4002173, US 4207893, EP 0052917, EP 0277092 및 WO 96/40080에 언급된 친수성인 중합성 팽윤제, 및 이들의 혼합물이다.

삼투현상을 유도하기 위해서 코어에 첨가될 수 있는 적합한 삼투적으로 활성인 물질은 원칙적으로 예를 들어, 약전 및 문헌 ("Remingtons Pharmaceutical Sciences")에 언급된 수용성 물질과 같은 모든 수용성의 생리적 물질이다. 특히, 무기산 및 유기산의 수용성 염, 또는 예를 들어, 탄수화물, 특히 당류, 또는 아미노산과 같이 물 중에서 높은 용해도를 갖는 비이온성 유기물질을 사용할 수 있다. 코어 내에서 삼투현상을 유도하기 위해서 단독으로, 또는 혼합물로 혼입될 수 있는 일부의 물질은 이하에서 예를 들어서 언급하였다: 예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염화물, 황산염, 아황산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 수소 인산염 및 이수소 인산염과 같은 무기 염류, 아디프산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 벤조산과 같은 유기산, 및 그의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 아세테이트, 예를 들어, 아라비노즈, 리보즈 또는 크실로즈와 같은 펜토즈, 글루코즈, 프럭토즈, 갈락토즈 또는 만노즈와 같은 헥소즈, 슈크로즈, 말토즈 또는 락토즈와 같은 디사카라이드, 라피노즈와 같은 트리사카라이드, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 크실리톨 또는 이노시톨과 같은 당 알콜, 및 요소.

염화나트륨 및 중탄산나트륨이 특히 바람직하게 사용된다.

삼투성 시스템은 추가로 예를 들어, 윤활제 및 이형제, 활주제, 결합제, 착색제, 농조화제, 보호성 콜로이드, 안정화제 및 계면활성제와 같은 그 밖의 다른 약제학적으로 통상적인 첨가제를 더 함유할 수 있다.

본 발명에 따르는 삼투성 방출 시스템은 활성성분-함유 코어를 제조하는 습식 과립화 또는 건식 과립화 및 정제화, 및 후속 유기 코팅과 같은 표준 기술의 도움을 받아서 제조된다.

삼투성 시스템의 외피는 하나 이상의 배출 오리피스를 가지며, 이 오리피스를 통해서 활성성분이 경우에 따라서 코어의 다른 성분들과 함께 방출된다. 오리피스는 다양한 방식으로, 예를 들어, 펀칭 (punching), 기계적 드릴링 (drilling)에 의해서, 또는 레이저 드릴 (laser dril)을 이용하여 외피 내에 도입될 수 있다. 용어 "오리피스"는 또한 본 발명에 따르는 이 투약물의 사용시에 외피 밖으로 용해되며, 이에 따라서 그 장소에서 배출 오리피스의 형성을 유도하는 생물침식성 물질을 포함한다. 오리피스의 성질 및 제조는 최신 기술로 알려져 있으며, 예를 들어, 특허 US 3485770, US 3916899, US 4063064 및 US 4088864에 설명되어 있다.

본 발명에 따르는 방출율은 주로 반투과성 외피의 조성 및 두께에 의해서, 필요에 따라 존재하는 중합성 팽윤제의 성질 및 양에 의해서, 그리고 필요에 따라 존재하고 삼투현상을 유도하는 작용을 하는 삼투적으로 활성인 물질의 성질 및 양에 의해서 조정된다.

본 발명의 추가의 관점에서, 제제 내의 활성성분은 이온교환제 착물의 형태일 수 있다.

상기 언급된 제제화 원리의 다수의 입자가 하나의 투약물 내에 함께 존재할 수 있다 (예를 들어, 다수의 활성성분-함유 매트릭스로 충진된 캅셀). 추가로, 다수의 다양한 구체예 (예를 들어, 확산 코팅 및 매트릭스 정제를 갖는 펠릿)가 하나의 의약물로 배합될 수도 있다.

본 발명은 추가로 하나의 의약물 내의 상이한 방출특성, 예를 들어, 속방출성 및 서방출성을 갖는 제제의 배합물에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 의약물은 예를 들어, 광보호를 달성하기 위해서, 맛을 차폐하기 위해서, 또는 의약물질 방출이 개시되는 부위 또는 시간을 조절하기 위해서 코팅될 수 있다.

본 발명에 따르는 활성성분의 조절방출성 투약물은 바람직하게는, 투여 후의 최고 혈장수준 (c_max)이 동일한 투약량의 속방출성 의약물에 비해서 감소되고, 체내에서 의약물질의 평균 체류시간 (MRT)이 속방출성 의약물에 비해서 연장되는 제제이다.

약력학적 파라메터 AUC, t_max, c_max 및 MRT는 문헌 (Gibaldi M., Perrier D. "Pharmacokinetics", 2nd edition. Marcel Dekker, New York, 1982); 및 문헌 (Rowland M., Tozer T.N. "Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications", Lea & Febiger, Philadelphia, 1980)에 기술된 바와 같이 측정된다.

본 발명은 또한, 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방을 목적으로 하는 의약을 제조하기 위한 신규의 약제학적 투약물의 용도를 포함한다.

일반적으로, 인간에게 경구 투여시에는 약 1 내지 100 ㎎, 바람직하게는 약 2 내지 50 ㎎의 활성성분 용량을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 신규 투약물의 점증식 투약량이 또한 이용될 수 있는데, 즉 용량을 긴 기간 (예를 들어, 2-10일)에 걸쳐서 점진적으로 증가시킨다. 신규 제제에 의한 치료는 또한, 연속적인 여러 날 동안, 예를 들어, 매일 또는 또 다른 정해진 시간 주기로 수행될 수 있다.

본 발명에 따르는 신규의 투약물은 cGMP 농도의 증가가 유익한 질환, 즉 cGMP-조절되는 과정과 연관된 질환 (통상적으로는 cGMP-관련 질환으로 간략하게 언급함)의 예방 및/또는 치료에 적합하다.

PDE 5 억제제 바르데나필의 신규한 조절방출성 투약물은 예를 들어, 고혈압, 뉴론성 고혈압, 안정성 및 불안정성 협심증, 말초 및 심장 혈관 질환, 및 부정맥의 치료 및/또는 예방과 같은 심혈관 질환의 치료, 심근경색, 뇌허혈, 일시적인 허혈성 발작, 협심증, 원발성 폐성 고혈압, 이차성 폐성 고혈압, 폐동맥성 고혈압, 문맥폐성 (portopulmonary) 고혈압, 간폐성 고혈압, 암페타민과 같은 약물에 의해서 유도된 폐성 고혈압, 간질성 폐질환, HIV와 연관된 폐성 고혈압, 혈전색전성 폐성 고혈압, 소아 및 신생아에서의 폐성 고혈압, 대기성 저산소증 (고산병)에 의해서 유도된 폐성 고혈압, COPD, 폐기종, 만성 천식, 점액성점착증 (mucoviscidosis)-관련된 폐성 고혈압, 우심부전, 좌심부전 및 포괄적 부전 (global failure), 및 말초 관류장애 (malperfusion)과 같은 혈전색전성 질환 및 허혈증의 치료, 혈전용해 치료법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관혈관성혈술 (PTCA) 및 바이패스 (bypass) 후의 재발혈착증의 방지, 뇌혈관 질환의 치료, 전립선 비대증 및 요실금과 같은 비뇨생식기 질환의 치료 및/또는 예방, 및 특히 발기 기능부전, 조기사정, 양성 전립선 과형성증, 여성의 성기능부전 및 여성의 성적 환기장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 추가의 구체예는 지각, 집중, 학습 및/또는 기억의 장애, 특히 이러한 장애가 치매의 결과인 경우에 그의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 PDE 5 억제제 바르데나필의 신규한 활성성분 조절방출성 투약물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 신규한 제제는 특히 경증 인지장애, 연령-관련된 학습 및 기억 장애, 연령-관련된 기억상실, 혈관성 치매, 두개뇌 외상, 졸중, 졸중 후의 치매 ("졸중-후 치매 (post stroke dementia)"), 외상-후 두개뇌 외상, 일반적인 집중장애, 학습 및 기억 문제를 갖는 소아에서의 집중장애, 알츠하이머병, 루이체 (Lewy body) 치매, 피크 증후군 (Pick's syndrome)을 포함하는 전두엽의 변성이 있는 치매, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저 변성이 있는 치매, 근측삭 경화증 (amyolateral sclerosis; ALS), 헌팅톤병, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매 (Creutzfeld-Jacob dementia), HIV 치매, 치매가 있는 정신분열증 또는 코르사코프 정신병 (Korsakoff's psychosis)과 같은 상태/질병/증후군과 관련하여 나타나는 것과 같은 인지장애 후의 지각, 집중, 학습 또는 기억을 개선시키는데 적합하다.

PDE 5 억제제 바르데나필의 신규한 투약물은 또한, 건선, 암, 방광 질환, 니트레이트-유도된 내성, 자간전증 (pre-eclampsia), 탈모증, 통증, 돌발성 난청, 이명 또는 신성 증후군의 치료 및/또는 예방을 위해서 사용될 수도 있다.

PDE 5 억제제 바르데나필의 신규한 제제는 또한, 녹내장과 같은 안과 질환, 중심 망막 또는 후섬모 동맥폐색, 중심 망막 정맥폐색, 전허혈성 시신경병증 및 녹내장성 시신경병증과 같은 시신경병증, 및 황반변성의 치료 및/또는 예방을 위해서 사용될 수 있다.

PDE 5 억제제 바르데나필의 신규한 제제는 마찬가지로, 관상 심장질환, 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 췌장염, 당뇨병성 위마비, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 사구체경화증, 당뇨병성 피부병증, 당뇨병성 관절증 및 당뇨병성 백내장의 치료 및/또는 예방, 위 및 식도의 연동운동의 장애, 골다공증, 여성 불임, 조기분만, 간경화증, 급성 및 만성 신부전증, 낭포성 섬유증, 기관지염 및 알레르기성 비염의 치료를 위한 의약을 제조하기 위해서 사용될 수 있다.

PDE 5 억제제 바르데나필의 신규한 제제는 또한, 심장허혈을 치료 및/또는 예방하기 위해서, 전처치 효과 (preconditioning effect)를 달성하거나 개선시키기 위해서, 급성 심근경색 및 특히 심근경색 이후의 재관류 손상을 치료하기 위해서, 남성 불임, 레이노드 증후군 (Raynaud's syndrome), 간헐성 파행 및 페로니병 (Peyronie's disease)의 치료를 위해서, 섬유증성 장애 및 동맥경화증의 치료를 위해서, 정자 운동성을 개선시키기 위해서, 우울증 및 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병)의 치료를 위해서, 음경지속발기증의 치료를 위해서, 신장 허혈과 연관된 혈소판 부착 및 응집의 치료를 위해서, 간의 외과적 절제 이후의 또는 간암과 연관된 간 재생을 지지하고 촉진시키기 위해서, 식도 근육의 수축 (예를 들어, 너트크래커 (nutcracker) 식도 또는 식도경련과 연관됨)을 억제하기 위해서, 이완불능증, 여성 불임 및 월경불순의 치료를 위해서, 예를 들어, 간의 경화증과 같은 간질환의 치료를 위해서, 루푸스, 고혈압성 전신성 홍반성 루푸스 및 공피증의 치료를 위해서, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 알레르기, 자가면역 질환, 골다공증, 악액질, 다낭성 난소 증후군, 예를 들어, 크론병 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 고지질혈증 및 이상지질혈증 (dyslipidaemia)의 치료를 위해서, 난모세포, 접합자 (zygotes), 배아 또는 태아의 성장을 촉진하고 생존을 개선시키기 위해서, 조산아의 체중을 증가시키기 위해서, 포유동물에서, 특히 인간에게서 밀크 (milk) 생산을 증가시키기 위해서, 및 편두통, 요실금, 급성 및 만성 신부전, 사구체 질환, 신장염, 세뇨관간질성 (tubulointerstitial) 장애, 사구체병증, 탈모, 건망증, 의식장애, 자폐증, 언어장애, 레녹스 증후군 (Lennox syndrome) 및 간질의 치료를 위해서도 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에 따르는 신규한 제제의 사용은 예를 들어, EDRF (내피-유도된 이완인자), ANP (심방성 나트륨배설증가 펩타이드 (atrial natriuretic peptide))와 같은 물질, 니트로 혈관확장제, 및 포스포디에스테라제 억제제와는 다른 방식으로 cGMP 농도를 증가시키는 그 밖의 다른 모든 물질의 효과를 증진시킨다.

PDE 5 억제제 바르데나필의 신규한 투약물은 그 밖의 다른 의약 활성성분과 함께 사용될 수도 있다. 이와 관련하여 바람직한 예는 HMG-CoA 환원효소의 억제제 (예를 들어, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 이타바스타틴), CETP 억제제 (예를 들어, 토르세트라피브, JTT-705), ACE 억제제 (예를 들어, 에날라프릴, 캡토프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴, 리시노프릴, 라미프릴), PPAR알파 작용제 (예를 들어, 페노피브레이트, 베자피브레이트, GW 590735), PPAR감마 작용제 (예를 들어, 로시글리타존), 알도즈 환원효소 억제제, 에제티마이브, 혈소판 응집 억제제 (예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 디피리다몰), 트롬빈 억제제 (예를 들어, 지멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘, 클렉세인), 베타-차단제 (예를 들어, 프로파놀롤, 아테놀롤), 이뇨제 (예를 들어, 퓨로세마이드), 인슐린 및 인슐린 유도체, 및 경구적으로 활성인 저혈당성 활성성분이다. 이와 관련하여 인슐린 및 인슐린 유도체는 동물, 인간 또는 생물공학적 기원의 인슐린 및 이들의 혼합물 모두를 포함한다. PDE 5 억제제 바르데나필의 신규한 투약물은 추가로, 설포아닐우레아 (예를 들어, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리메피라이드, 글리피자이드 또는 글리클라자이드), 비구아니드 유도체 (예를 들어, 메트포르민), 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 미글리톨 또는 아카르보즈), 메글리티나이드 (예를 들어, 레파글리나이드, 네이트글리나이드), 항비만성 활성성분 (예를 들어, 오를리스타트, 시부트라민), GPIIb-IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 앱시크시마브), 인자 Xa 억제제 (예를 들어, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 597939), 칼슘 길항제 (예를 들어, 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀, 딜티아젬), 알파1 수용체의 길항제, 안지오텐신 AII 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄), 그 밖의 다른 PDE 5 억제제 (예를 들어, 실데나필, 타달라필), 또는 발기 기능부전의 치료를 위한 그 밖의 다른 활성성분 (예를 들어, 아포모르핀)과 함께 사용될 수도 있다.

PDE 5 억제제 바르데나필의 신규한 제제는 하이드로클로라이드 삼수화물 및 그의 다형성, 결정성 및 무정형 형태 이외에도 또한 바르데나필의 그 밖의 다른 생리적으로 허용되는 염, 및 바르데나필 그 자체를 사용하여서도 제조될 수 있다. 생리적으로 허용되는 염은 바르데나필과 무기산 또는 유기산과의 염일 수 있다. 바람직한 것은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과 같은 무기산과의 염, 또는 유기 카복실산 또는 설폰산, 예를 들어, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 페닐설폰산, 톨루엔설폰산 또는 나프탈렌디설폰산과의 염이다. 이들 염 및 그들의 다형성, 결정성 및 무정형 형태의 사용, 및 활성성분의 조절방출성인 신규한 투약물을 제조하기 위한 바르데나필의 다형성, 결정성 및 무정형 형태의 용도도 마찬가지로 본 발명의 관점이다.

바르데나필 및 그의 염은 또한, 본 발명에 따르는 신규한 제제에서 수화물의 형태일 수도 있다. 본 발명과 관련하여, 수화물은 결정 중에 물을 포함하는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 1 당량 이상, 일반적으로는 1 내지 6 당량의 물을 포함할 수 있다. 수화물은 예를 들어, 해당하는 화합물을 물 또는 수성 용매로부터 결정화시킴으로써 제조될 수 있다.

바르데나필 및 그의 염은 또한, 본 발명의 신규한 제제에서 용매화물의 형태일 수도 있다. 본 발명과 관련하여, 용매화물은 결정 중에 생리적으로 허용되는 용매를 포함하는 화합물을 의미한다.

이하의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 더 설명하기 위해서 제공된다.

실시예 1 : 확산 펠릿

a) 활성성분-코팅된 펠릿의 제조

출발물질	조성 (㎎/20 ㎎)
미분화된 바르데나필 하이드로클로라이드 삼수화물 (미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물)a	23.7
타르타르산 수소 칼륨	40.0
중성 펠릿b	29.3
HPMC 15 cP	7.0
(물)c	(200)
a 20 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양 b 슈크로즈 펠릿 c 부형제는 공정 중에 제거된다: 배취 크기에 따르는 양

중성 펠릿은 미분화된 활성성분, HPMC, 타르타르산 수소 칼륨 및 물로 구성된 분산액으로 워스터(Wurster) 삽입을 사용하여 유동상 과립화기에서 코팅된다.

b) 펠릿의 코팅

출발물질	조성 (㎎/20 ㎎)
활성성분 펠릿	100.0
에틸 셀룰로즈a	6.0
HPMCASb	4.0
트리에틸 시트레이트	2.0
(물)c	(88.0)
a 아쿠아코트 (Aquacoat) ECD 30의 건조물질 b 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트 아코아트 (Aqoat) AS-LF c 부형제는 공정 중에 제거된다: 배취 크기에 따르는 양

활성성분-부하된 펠릿은 유동상 시스템 (워스터 삽입에 의함) 내에서 에틸셀룰로즈 분산액, HPMCAS, TEC 및 물로 구성된 분산액을 스프레이함으로써 코팅된다. 코팅된 펠릿은 이어서 펠릿 제제의 저장 안정성을 개선하기 위해서 40-90℃에서 열처리된다. 그 후, 코팅된 펠릿은 캅셀화한다.

실시예 2 내지 19 : 단일층 매트릭스 정제

출발물질	실시예 2 양 (㎎)	실시예 3 양 (㎎)	실시예 4 양 (㎎)
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	23.7	23.7	23.7
HPMC 100	150	-	-
HPMC 400	-	150	-
하이드록시프로필셀룰로즈b	-	-	150
미세결정성 셀룰로즈	63.8	63.8	63.8
마그네슘 스테아레이트	2.5	2.5	2.5
a 20 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양 b 타입 M

출발물질	실시예 5 양 (㎎)	실시예 6 양 (㎎)	실시예 7 양 (㎎)
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	23.7	23.7	23.7
HPMC 4000	130	-	-
HPMC 15000	-	90	-
HPMC 100000	-	-	80
미세결정성 셀룰로즈	59.5	-	-
락토즈b	-	84.3	94.3
콜로이드성 이산화규소	2.0	-	-
마그네슘 스테아레이트	4.8	2.0	2.0
a 20 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양 b 타블레토즈 (Tablettose) 100

실시예 2 내지 7의 제조:

마그네슘 스테아레이트를 제외한 단일층 매트릭스 정제의 성분들, 및 필요한 경우에 이산화규소를 혼합시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 및 필요한 경우에 이산화규소를 혼합물로서 혼합시킨다. 이어서, 분말 혼합물을 직접 정제화한다 (형식: 원형 8 ㎜). 생성된 정제는 예를 들어, 광보호를 보장하기 위해서, 또는 방출을 지연시키거나 느리게 하기 위하여 코팅된다.

출발물질	실시예 8 양 (㎎)	실시예 9 양 (㎎)	실시예 10 양 (㎎)
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	23.7	23.7	23.7
메타크릴산 코폴리머 타입 Cb	100	-	-
HPMCASc	-	100	-
셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 (CAP)	-	-	100
HPMC 1500	123.3	123.3	123.3
미세결정성 셀룰로즈	50.0	50.0	50.0
마그네슘 스테아레이트	3.0	3.0	3.0
a 20 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양 b 유드라짓 (등록상표) L 100-55 c 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 아코아트 (Aqoat) AS-LF

출발물질	실시예 11 양 (㎎)	실시예 12 양 (㎎)	실시예 13 양 (㎎)
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	23.7	23.7	23.7
시트르산	100	-	-
숙신산	-	100	-
타르타르산	-	-	100
HPMC 4000	130	130	130
미세결정성 셀룰로즈	59.5	59.5	59.5
콜로이드성 이산화규소	2.0	2.0	2.0
마그네슘 스테아레이트	4.8	4.8	4.8
a 20 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양

출발물질	실시예 14 양 (㎎)	실시예 15 양 (㎎)	실시예 16 양 (㎎)
미분화된 바르데나필	20.0	-	-
미분화된 바르데나필 이수화물a	-	21.5	-
미분화된 바르데나필 디메실레이트 일수화물a	-	-	28.6
HPCM 4000	110	110	115
타르타르산	100	100	100
아비셀 (Avicel)	63.0	63.0	79.9
콜로이드성 이산화규소	2.0	1.0	2.0
마그네슘 스테아레이트	5.0	4.5	4.5
a 20 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양

출발물질	실시예 17 양 (㎎)	실시예 18 양 (㎎)	실시예 19 양 (㎎)
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	11.85a	35.6b	47.4c
타르타르산	70	150	150
HPMC 4000	100	120	120
미세결정성 셀룰로즈	43.15	86.4	74.6
콜로이드성 이산화규소	1.5	2.0	2.0
마그네슘 스테아레이트	3.5	6.0	6.0
a 10 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양 b 20 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양 c 30 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양

실시예 8 내지 19의 제조:

마그네슘 스테아레이트를 제외한 단일층 매트릭스 정제의 성분들, 및 필요한 경우에 이산화규소를 혼합시킨다. 이어서, 혼합물을 롤압축 (roll compaction)에 의해서 건식-과립화하고, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합시킨 후에 정제화한다. 생성된 정제는 예를 들어, 광보호를 보장하기 위해서, 또는 방출을 지연시키거나 느리게 하기 위하여 코팅될 수 있다.

실시예 20 내지 25: 2-층 정제

출발물질	실시예 20 양 (㎎)	실시예 21 양 (㎎)	실시예 22 양 (㎎)
속방출성 층
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	11.85	11.85	11.85
미세결정성 셀룰로즈	105	105	105
크로스포비돈 (Crospovidone)	6.25	6.25	6.25
콜로이드성 이산화규소	0.63	0.63	0.63
마그네슘 스테아레이트	1.25	1.25	1.25
서방출성 층
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물b	23.7	23.7	23.7
타르타르산	100	100	100
HPMC 50	30	-	-
HPMC 4000	30	85	130.0
미세결정성 셀룰로즈	109.8	84.8	59.5
콜로이드성 이산화규소	2.0	2.0	2.0
마그네슘 스테아레이트	4.5	4.5	4.8
a 10 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양 b 20 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양

출발물질	실시예 23 양 (㎎)	실시예 24 양 (㎎)	실시예 25 양 (㎎)
속방출성 층
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	5.93	5.93	5.93
미세결정성 셀룰로즈	68.87	59.52	59.52
크로스포비돈 (Crospovidone)	4.0	3.5	3.5
콜로이드성 이산화규소	0.4	0.35	0.35
마그네슘 스테아레이트	0.8	0.7	0.7
서방출성 층
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물b	11.85	11.85	11.85
타르타르산	50	70	90
HPMC 4000	100	100	-
HPMC 15000	-	-	100
미세결정성 셀룰로즈	43.15	43.15	43.15
콜로이드성 이산화규소	1.5	2.0	2.0
마그네슘 스테아레이트	3.5	4.5	4.8
a 5 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양 b 10 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양

혼합물 (이산화규소, 미세결정성 셀룰로즈 (총량의 약 15％), 및 마그네슘 스테아레이트)을 제외한 속방출성 층의 성분들을 혼합하고, 롤압축에 의해서 과립화한다. 혼합물 성분 (이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트)을 제외한 서방출성 층의 성분들을 마찬가지로 혼합하여 압축시킨다. 혼합물을 혼합시킨 후에, 두가지 과립을 2-층 정제 프레스 (형식: 실시예 20 내지 22의 경우는 원형 10 ㎜이고, 실시예 23 내지 25의 경우는 원형 9 ㎜)에서 정제화한다. 2-층 정제는 예를 들어, 광보호를 보장하기 위하여 코팅될 수 있다.

실시예 26 내지 31 : 용융 압출물

출발물질	실시예 26 양 (㎎)	실시예 27 양 (㎎)	실시예 28 양 (㎎)
미분화된 바르데나필	20	20	20
하이드록시프로필셀룰로즈a	180	180	320
메타크릴산 코폴리머 타입 Ca	140	140	-
말티톨	40	-	-
크실리톨	-	40	40
마그네슘 스테아레이트	20	20	20
a 유드라짓 (등록상표) L 100-55

출발물질	실시예 29 양 (㎎)	실시예 30 양 (㎎)	실시예 31 양 (㎎)
미분화된 바르데나필	20	20	20
하이드록시프로필셀룰로즈	180	80	70
HPMCASa	160	70	-
암모니오메타크릴레이트 코폴리머 타입 Bb	-	-	70
말티톨	40	-	-
크실리톨	-	20	-
마그네슘 스테아레이트	20	10	10
벤조산	-	-	30
a 아코아트 (Aqoat) AS-LF b 유드라짓 (등록상표) RS PO

활성성분을 압출물을 위한 부형제와 혼합한다. 이 혼합물을 압출기 내의 적합한 온도 (예를 들어, 120-190℃)에서 압출한다. 펠릿은 압출물을 적합한 길이 (약 2-3 ㎜)의 조각으로 절단함으로써 형성된다. 이들 용융 압출 펠릿은 이어서 둥글게 할 수 있다. 펠릿은 예를 들어, 방출 중에 부착하는 것을 방지하기 위하여, 워스터 삽입을 사용하여 유동상 과립화기 내에서 예를 들어, 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 코폴리머 분산액, HPMC, 폴리소르베이트, 마그네슘 스테아레이트 및 물로 구성된 분산액으로 코팅할 수 있다. 압출물은 마지막으로 캅셀화될 수 있다.

실시예 32 내지 34 : 삼투성 시스템 (이층)

출발물질	실시예 32 양 (㎎)	실시예 33 양 (㎎)	실시예 34 양 (㎎)
활성성분 층
미분화된 바르데나필	22.0	-	-
미분화된 바르데나필 이수화물a	-	23.7	-
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	-	-	26.1
HPMC 5	5	5	5
폴리에틸렌 옥사이드	101.5	99.8	97.4
콜로이드성 이산화규소	1.0	1.0	1.0
마그네슘 스테아레이트	0.5	0.5	0.5
삼투성 층
HPMC 5	4	4	4
염화나트륨	25	25	25
폴리에틸렌 옥사이드	55	55	55
적산화철	0.8	0.8	0.8
마그네슘 스테아레이트	0.2	0.2	0.2
삼투막
셀룰로즈 아세테이트	28.5	28.5	28.5
폴리에틸렌 글리콜 3350	1.5	1.5	1.5
a 22 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양; 완전 방출 후에 의약물 내에 잔류하는 10％ 과량을 포함

2-층 정제는 활성성분 층 및 삼투성 층의 성분들로부터 건식 과립화 및 정제화 (형식: 원형 8 ㎜)에 의해서 제조된다. 이들 정제는 아세톤 용액 중의 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 코팅한다. 정제는 적합한 방식으로 드릴링한다. 그 후, 정제에 예를 들어, 광보호성 코팅으로 톱코트 (topcoat)를 제공할 수 있다.

실시예 35 내지 37 : 삼투성 시스템 ( 단일층 )

출발물질	실시예 35 양 (㎎)	실시예 36 양 (㎎)	실시예 37 양 (㎎)
정제
미분화된 바르데나필	24.0	-	-
미분화된 바르데나필 이수화물a	-	25.8	-
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	-	-	28.4
코포비돈 (Copovidone)	40	40	40
크산탄 고무	60	60	60
나트륨 카복시메틸전분, 타입 A	15	15	15
염화나트륨	38.5	36.7	34.1
중탄산나트륨	15	15	15
HPMC 5	5	5	5
라우릴 황산 나트륨	0.5	0.5	0.5
콜로이드성 이산화규소	1.0	1.0	1.0
마그네슘 스테아레이트	1.0	1.0	1.0
삼투막
셀룰로즈 아세테이트	13.3	13.3	13.7
폴리에틸렌 글리콜 3350	0.7	0.7	1.7
a 24 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양; 완전 방출 후에 의약물 내에 잔류하는 20％ 과량을 포함

크산탄 고무, 염화나트륨, 중탄산나트륨 및 나트륨 카복시메틸전분 및 코포비돈을 혼합한 다음에, HPMC 및 라우릴 황산 나트륨과 활성성분의 수성 분산액과 함께 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합하고, 정제화한다 (형식: 원형 8 ㎜). 이들 정제는 아세톤 용액 중의 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 코팅한다. 정제는 적합한 방식으로 드릴링한다. 그 후, 정제에 예를 들어, 광보호성 코팅으로 톱코트 (topcoat)를 제공할 수 있다.

실시예 38 : 방출 조사

본 발명에 따르는 두가지 제제 (실시예 5 및 실시예 13)로부터의 방출을 37±0.5℃의 온도에서 다양한 pH 값을 갖는 매질 중에서 싱커를 사용하여 75 rpm의 교반속도로 USP 28-NF 23 (미국약전 USP 28 2005)의 패들장치 "장치 2"에서 시험한 다. 방출매질로는, 각각의 경우에 900 ㎖의 0.1 M 염산 (pH 약 1.1), USP에 부합하는 pH 4.5의 아세테이트 완충액 (이 완충액 1 리터의 제조: 2.99 g의 나트륨 아세테이트 삼수화물 및 14 ㎖의 2 N 아세트산을 용해시키고, 탈염수를 사용하여 1000 ㎖로 만든다. 필요한 경우에, pH는 수산화나트륨 또는 2 N 아세트산을 사용하여 4.5±0.05로 조정한다) 및 0.1％ (m/V) 라우릴 황산 나트륨을 함유하는 pH 6.8의 포스페이트 완충액 (이 매질 1 리터의 제조: 2.747 g의 오르토인산 수소 이나트륨 이수화물, 0.475 g의 시트르산 일수화물 및 10 g의 10％ (m/m) 라우릴 황산 나트륨 용액을 용해시키고, 탈이온수를 사용하여 1000 ㎖로 만든다. 필요한 경우에, pH는 수산화나트륨 또는 오르토-인산을 사용하여 6.8±0.05로 조정한다)이 사용된다. 방출매질의 샘플을 오염물질이 제거되는 것을 반드시 보장하여야 하는 여과 유니트를 통해서 취하고, 그 안에 용해된 활성성분의 양은 UV-VIS 검출로 HPLC에 의해서 측정된다. 이러한 방법으로 측정된 활성성분의 양은 활성성분의 사용량의 질량에 의한 퍼센트로 전환된다.

시간의 경과에 따른 활성성분 방출 백분율은 도 1 (실시예 5로부터의 제제) 및 도 2 (실시예 13으로부터의 제제)에 도시하였다.

이 도면들은 두가지 제제가 모두 본 발명에 따르는 상술한 방출을 달성하는 활성성분의 조절방출성 투약물임을 나타낸다. 도 2에 도시된 방출을 갖는 실시예 13의 제제는 도 1에 방출이 도시되어 있는, pH-변형성 첨가제를 갖지 않는 실시예 5의 제제에 비해 산의 첨가에 의해서 현저히 감소된 pH-의존성을 나타내기 때문에, 이 투약물이 본 발명의 바람직한 구체예를 나타낸다.

비교예 1 및 2

출발물질	비교예 1 양 (㎎)	비교예 2 양 (㎎)
미분화된 바르데나필 HCl 삼수화물a	23.7	23.7
하이드록시프로필셀룰로즈b	25	-
HPMC 100000	-	150
타르타르산	100	-
미세결정성 셀룰로즈	65.8	40.8
콜로이드성 이산화규소	2.0	2.0
마그네슘 스테아레이트	3.5	3.5
a 20 ㎎의 바르데나필에 상응하는 활성성분의 양 b 타입 L

비교예 1 및 2의 제조:

이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 제외한 매트릭스 정제의 성분들을 혼합한다. 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합물로서 혼합한다. 그 후, 분말 혼합물을 직접 정제화한다 (형식: 원형 8 ㎜).

비교예 1 및 2는 2시간 미만에 80％의 평균 방출율 (비교예 1) 및 24시간 이상에 80％의 평균 방출율 (비교예 2)을 나타내는 제제이다. 본 발명에 따르지 않는 이들 제제는 2시간에 80％ 내지 24시간에 80％의 평균 방출율을 나타내는 본 발명에 따르는 투약물에 비해서 선행기술의 문제점을 극복하는데 부적합하다. 따라서, 비교예 1의 평균 방출율은 선행기술 제제에 비해 노출 및 작용 지속시간의 유의한 연장을 달성하기에는 너무 높다. 또한, 이 제제 (비교예 1)의 사용에 의해서는 일정한 혈액 수준을 달성하고 혈액 수준 피크의 발생을 피하는 것이 불가능하다. 이에 비해서, 비교예 2의 평균 방출율은 너무 낮고 생체이용율의 심각한 손실을 야기하므로, 도달된 혈액 수준은 원하는 임상적 효과를 수득하는데 부적절하다.

비교예 3 및 4 : 선행기술에 따르는 속방출성 정제의 경구 투여후의 바르데나필의 약력학적 파라메터

파라메터	비교예 3 용량 10 ㎎	비교예 4 용량 20 ㎎
AUC [㎍*h/L]	28.8	70.0
cmax [㎍/L]	7.03	18.5
tmax [h]	0.88	0.99
평균 체류시간 [h]	5.00	4.69

실시예 39 내지 41 : 조절방출 및 낮은 초기방출을 갖는 본 발명에 따르는 제제의 경구 투여후의 바르데나필의 약력학적 파라메터 (용량 20 ㎎)

파라메터	실시예 39	실시예 40	실시예 41
AUC [㎍*h/L]	78.8	64.4	64.5
cmax [㎍/L]	7.93	5.05	4.30
tmax [h]	4.00	6.00	6.00
평균 체류시간 [h]	8.68	11.6	12.4

실시예 42 내지 44 : 조절방출 및 높은 초기방출을 갖는 본 발명에 따르는 제제의 경구 투여후의 바르데나필의 약력학적 파라메터 (용량 30 ㎎)

파라메터	실시예 42	실시예 43	실시예 44
AUC [㎍*h/L]	119	105	108
cmax [㎍/L]	15.6	12.7	11.6
tmax [h]	1.5	1.0	1.0
평균 체류시간 [h]	7.7	9.4	9.9

이들 실시예는 체내에서 바르데나필의 체류시간이 선행기술에 상응하는 속방출성 제제 (비교예 3 및 4)의 투여에 따르는 체류시간에 비해 활성성분의 조절방출성인 본 발명에 따르는 투약물에 의해서 유의하게 연장되는 것을 나타낸다. 비교적 낮은 초기방출을 갖는 본 발명에 따르는 의약 제제의 투여 후에 바르데나필에 대하여 실시예 39 내지 41에 상세히 기술된 역학적 파라메터는, 이러한 제제에 의해 선행기술의 속방출성 제제 (비교예 3 및 4)의 투여에 비해서 MRT의 연장뿐만 아니라 c_max의 현저한 감소도 달성할 수 있음을 나타낸다. 약력학적 특징 MRT 및 C_max에서의 이러한 변화는 AUC의 무시할 수 있는 정도의 변화와 함께 수득되는데, 즉 활성성분의 조절방출 및 비교적 낮은 초기방출을 갖는 제제의 생체이용율은 속방출성 제제에 비해서 거의 변화되지 않는다. 대조적으로, 실시예 42 내지 44는 비교적 높은 초기방출을 갖는 본 발명에 따르는 제제를 투여한 후의 약력학적 데이타를 나타낸다. 이들 제제에 의해 선행기술 제제 (비교예 3 및 4)에 비해서, 수준의 빠른 상승이 달성되어 원하는 혈액 수준에 도달하고, 추가로 체내에서 의약물질의 평균 체류시간이 적절한 방식으로 연장될 수 있다. 또한, 이들 제제의 경우에는 약력학적 프로필에서의 변화가 실질적으로 (용량-표준화된) 변화하지 않는 AUC (=생체이용율)로 달성되는 것이 사실이다.

Claims (44)

1. 활성성분으로서 PDE 5 억제제 바르데나필 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 포함하고, 2시간에 80％와 24시간에 80％ 사이의 평균 방출율을 갖는, 활성성분의 조절방출성 약제학적 투약물.
2. 제 1 항에 있어서, 3시간에 80％와 20시간에 80％ 사이의 평균 방출율을 갖는 약제학적 투약물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 3시간에 80％와 18시간에 80％ 사이의 평균 방출율을 갖고, 최초 30분의 방출에서 활성성분의 65％ 미만이 초기방출되는 약제학적 투약물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 하나에 있어서, 최초 30분의 방출에서 활성성분의 0 내지 30％가 초기방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
5. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 하나에 있어서, 최초 30분의 방출에서 활성성분의 30 내지 60％가 초기방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
6. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 하나에 있어서, 4시간에 80％와 18시간에 80％ 사이의 평균 방출율을 갖고, 최초 30분의 방출에서 활성성분의 0 내지 25％가 초기방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
7. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 5 항 중의 어느 하나에 있어서, 3시간에 80％와 16시간에 80％ 사이의 평균 방출율을 갖고, 최초 30분의 방출에서 활성성분의 35 내지 60％가 초기방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 하나에 있어서, 경구적으로 사용하기 위한 약제학적 투약물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 하나에 있어서, 활성성분의 방출을 조절하는 막에 의해서 둘러싸여 있는, 활성성분을 포함한 코어를 특징으로 하는 약제학적 투약물.
10. 제 9 항에 있어서, 방출-조절성 막이 필름-형성 폴리머 및 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 방출-조절성 막이 필름-형성 폴리머 및 공극 형성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
12. 제 9 항 내지 제 11 항 중의 어느 하나에 있어서, 필름-형성 폴리머로서 에틸셀룰로즈 및/또는 폴리메타크릴레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
13. 제 9 항 내지 제 12 항 중의 어느 하나에 있어서, 활성성분-함유 코어가 pH-변형성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
14. 제 9 항 내지 제 13 항 중의 어느 하나에 있어서, pH-변형성 물질이 숙신산, 시트르산, 타르타르산 또는 타르타르산 수소 칼륨임을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
15. 제 9 항 내지 제 14 항 중의 어느 하나에 있어서, 방출-조절성 막이 위액에 대해서 내성인 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
16. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 하나에 있어서, 액체의 침투 후에 팽윤 및 용적 팽창을 통해서 코팅이 균열되도록 야기하는 하나 이상의 팽윤성 부형제를 포함하는 코팅된 코어를 특징으로 하는 약제학적 투약물.
17. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 하나에 있어서, 확산 또는 침식을 통해서 활성성분을 전달하는 매트릭스 내에 활성성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 학적 투약물.
18. 제 17 항에 있어서, 매트릭스가 수팽윤성 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 정제임을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
20. 제 17 항 내지 제 19 항 중의 어느 하나에 있어서, 수팽윤성 폴리머가 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 하이드록시프로필셀룰로즈임을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
21. 제 17 항 내지 제 20 항 중의 어느 하나에 있어서, 매트릭스가 pH-변형성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
22. 제 17 항 내지 제 21 항 중의 어느 하나에 있어서, pH-변형성 물질이 숙신산, 시트르산 또는 타르타르산인 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
23. 제 17 항 내지 제 22 항 중의 어느 하나에 있어서, 매트릭스가 위액에 대해서 내성인 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
24. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 17 항 중의 어느 하나에 있어서, 활성성분을 용융방법을 이용하여 매트릭스 내에 혼입시킴으로써 제조되는 활성성분의 용융 압출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
25. 제 24 항에 있어서, 용융 압출물이 열가소성 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, 용융 압출물이 열가소성 폴리머 및 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
27. 제 24 항 내지 제 26 항 중의 어느 하나에 있어서, 열가소성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필셀룰로즈인 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
28. 제 24 항 내지 제 27 항 중의 어느 하나에 있어서, 용융 압출물이 pH-변형성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
29. 제 24 항 내지 제 28 항 중의 어느 하나에 있어서, 용융 압출물이 위액에 대해서 내성인 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
30. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 하나에 있어서, 삼투성 의약물질 방출 시스템인 것을 특징으로 하는 약제학적 투약물.
31. 제 30 항에 있어서,

    - 활성성분, 경우에 따라 친수성인 중합성 팽윤제, 및 경우에 따라 삼투현상을 개시하는 수용성 물질, 및 경우에 따라 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 코어, 및

    - 활성성분-함유 코어의 성분에 대해서 불투과성인 수-투과성 물질로 구성되며, 코어 내에 존재하는 활성성분이 방출될 수 있는 하나 이상의 오리피스를 갖는 외피로 구성되는 약제학적 투약물.
32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드, 크산탄 고무 및/또는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 약제학적 투약물.
33. 제 1 항 내지 제 32 항 중의 어느 하나에 있어서, 제 9 항 내지 제 32 항에서 정의된, 다수의 동일하거나 상이한 제제 입자를 포함하는 약제학적 투약물.
34. 제 1 항 내지 제 33 항 중의 어느 하나에 있어서, 활성성분의 일부를 속방출성 형태로 포함하는 약제학적 투약물.
35. 제 1 항 내지 제 34 항 중의 어느 하나에 있어서, 바르데나필 및/또는 그의 염, 수화물, 용매화물, 염의 수화물 및 염의 용매화물의 형태, 및 각각의 다형성, 결정성 및 무정형 형태인 바르데나필을 포함하는 약제학적 투약물.
36. 제 1 항 내지 제 35 항 중의 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 다른 의약물질을 더 포함하는 약제학적 투약물.
37. 제 1 항 내지 제 36 항 중의 어느 하나에 있어서, 바르데나필로 계산하여 1 내지 100 ㎎의 활성성분을 포함하는 약제학적 투약물.
38. 제 1 항 내지 제 37 항 중의 어느 하나에 있어서, 바르데나필로 계산하여 2 내지 50 ㎎의 활성성분을 포함하는 약제학적 투약물.
39. 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 하나에 있어서, 매트릭스의 총질량을 기준으로 하여, 1 내지 30％ (m/m)의 바르데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 10 내지 65％의 50 cP 이상의 공칭 점도를 갖는 수용성 폴리머, 및 10 내지 50％ (m/m)의 유기산을 포함하는 매트릭스를 포함하는 약제학적 투약물.
40. 제 39 항에 있어서, 매트릭스의 총질량을 기준으로 하여, 2 내지 20％ (m/m) 의 바르데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 20 내지 55％의 50 cP 이상의 공칭 점도를 갖는 수용성 폴리머, 및 20 내지 40％ (m/m)의 유기산을 포함하는 약제학적 투약물.
41. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서, 속방출성 층, 속방출성 외피 또는 속방출성 코어를 포함하는 다층 또는 외피/코어 정제 형태인 약제학적 투약물.
42. 제 1 항 내지 제 41 항 중의 어느 하나에서 정의된 약제학적 투약물을 제조하기 위한 PDE 5 억제제 바르데나필 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및 적절한 다형성, 결정성 및 무정형 형태인 바르데나필의 용도.
43. 발기 기능부전의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 41 항 중의 어느 하나에 따르는 약제학적 투약물의 용도.
44. cGMP 수준을 증가시킴으로써 치료학적 이점을 갖는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 41 항 중의 어느 하나에 따르는 약제학적 투약물의 용도.

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