JP4588281B2 - オキシカルバゼピン含有懸濁剤 - Google Patents

オキシカルバゼピン含有懸濁剤 Download PDF

Info

Publication number
JP4588281B2
JP4588281B2 JP2001546410A JP2001546410A JP4588281B2 JP 4588281 B2 JP4588281 B2 JP 4588281B2 JP 2001546410 A JP2001546410 A JP 2001546410A JP 2001546410 A JP2001546410 A JP 2001546410A JP 4588281 B2 JP4588281 B2 JP 4588281B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxcarbazepine
suspension
composition
composition according
antioxidant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2001546410A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003518036A (ja
Inventor
ユルゲン・ジーク
マイケル・ビリントン
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10866648&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4588281(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2003518036A publication Critical patent/JP2003518036A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4588281B2 publication Critical patent/JP4588281B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【0001】
本発明は、オキシカルバゼピン(トリレプタル(登録商標)の経口懸濁製剤に関する。
【0002】
オキシカルバゼピン(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ジ−ベンズ[b,f]アゼピン−5−カルボキシアミド)は、例えば、癲癇発作に由来する発作の処置に有用な抗痙攣剤である。その製造法は、例えば、ドイツ特許第2,011,087号に記載されている。
【0003】
オキシカルバゼピンの経口懸濁形は当分野で既知である。それらは、例えば、小児科での使用および錠剤の嚥下が困難な患者のための補助的な投与形を得るために開発された。
【0004】
我々は、予期されない非常に高い粘性/チキソトロピー、例えば、高い粘性および不十分な流動行動ならびに褐色への変色が、商品として入手可能な懸濁剤の長期貯蔵後に見られることを発見した。不十分な流動行動は、困難さを伴った非常に激しい振盪によってのみ再懸濁する“塊”の形として現れるようになる。褐色への変色は、抗酸化剤として添加された場合のアスコルビン酸の分解産物の形成によるものであろう。
【0005】
徹底的な試験の後、我々は、患者、例えば、癲癇の子供または錠剤の嚥下が困難な成人による使用が非常に容易になるような、改善された物理−化学的特性を有するオキシカルバゼピンの経口懸濁形の製造が可能であることを発見した。
【0006】
本発明は、第1の態様において、オキシカルバゼピンを含み、振盪した場合、5から52mPa.s、例えば、10から40mPa.sまたは10から30mPa.s、例えば、10から25mPa.sの範囲の粘性を有する懸濁剤の形の、安定で容易に注加することができる医薬組成物に関する。
【0007】
“振盪”下なる用語は、使用前に、例えば、患者が、例えば、手で、例えば、5秒から30秒間激しく振ることによる、振盪と理解される。
【0008】
粘性は、例えば、Haake VT 550粘度計(Searle-principle)を使用して測定し得る。例えば、SpindleタイプNVを使用し、剪断速度を1000s−1にセットする。測定温度は20℃である。サンプルを、測定ビーカーに充填する前に、例えば、手で激しく振る。ついで、測定を充填後に直接行なう。懸濁剤を読み取りを行なう前に5分間、1000s−1で撹拌し得る。
【0009】
更なる態様において、本発明は、オキシカルバゼピンと、1個以上のセルロース製ポリマーまたは、例えば、カルボキシメチルセルロース、例えば、そのナトリウム塩および微結晶性セルロースを含むそれらの混合物を含み、該混合物は全組成物の1.25から1.95%(g/ml)、例えば、1.35から1.65%の範囲、例えば、1.5%で存在する、懸濁剤の形の医薬組成物に関する。好ましくは混合物中のカルボキシメチルセルロースと微結晶性セルロースの比率は1:5から1:12、例えば、1:8から1:10である。好ましい混合物として、例えば、FMC Corporation, USAから商品として入手可能な、例えば、商品名アビセル(登録商標)RC、例えば、アビセル(登録商標)RC 591として既知の分散可能なセルロースを使用し得る。アビセル(登録商標)RC 591は、以下の特徴を示す:約8.3から約13.8%のカルボキシメチルセルロースナトリウム含量、約39から91cpsの粘性、6%を超えない乾燥による損失、0.001%を超えない重金属、約6から約8のpH、5%を超えない燃焼による残り(製造者情報)。
【0010】
本発明の懸濁剤は、組成物を使用のために振盪した場合、長期間の貯蔵の後でさえ“塊”がないこと、ならびに非常に改善された注加性(pourability)を含む、種々の利点を提供する。更に、個のような組成物は、例えば、3年まで安定であり、経口投与に十分耐容性である。
【0011】
好ましい態様において、本発明の組成物は抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、オキシカルバゼピンを酸化的分解から保護するために用い得る。抗酸化剤は、当分野で既知のこのような任意の化合物、例えば、アスコルビン酸、ピロ硫酸ナトリウム、グルタチオンまたはソルビン酸から選択し得る。用いる抗酸化剤のタイプおよび量は、当業者の一般的な知識により決定し得、例えば、用いるオキシカルバゼピンの濃度に依存し得る。例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸は、全組成物の0.75から2%(g/ml)の範囲、例えば、1%で存在し得る。更に、抗酸化剤の量およびタイプは、好ましくは、セルロース製ポリマーまたはそれらの混合物の分離に影響しないように選択する。前記よりも適当な他の抗酸化剤は、この条件が満たされる限り、使用し得る。
【0012】
抗酸化剤化合物の使用の代わりに、酸化的分解産物の可能性の可能性を減少するために、抗酸化効果が、オキシカルバゼピン懸濁剤との接触から酸素(空気)を置換することにより達成できる。これは通常、包装された場合、懸濁剤を含む容器を、例えば、窒素または二酸化炭素でパージすることにより行なわれる。それにもかかわらず、大容量のオキシカルバゼピン、例えば、60ml以上、より特には約250mlの充填容器の空気のパージのために注意してさえ、酸化的分解産物が相対的に短時間の貯蔵後でさえ検出され得る。低容量の経口懸濁液、例えば、約100ml以下のオキシカルバゼピンの場合、充填容器の窒素または他の不活性ガスでの注意深いパージにより、酸化的分解産物の形成は避け得る。製剤の酸素が注意深くパージされた場合、溶解酸素含量は2mg/ml未満、例えば1mg/ml以下であり得る。
【0013】
大容量の本発明の経口懸濁剤の場合でさえ、酸化的分解産物の形成は、上記のように抗酸化剤のタイプおよび量の賢明な選択により驚くべきことに避け得る。これは、注意を空気のシステムのパージに向けるかどうかに関係無く当てはまり得る。
【0014】
本発明の懸濁剤のpHは、ある賦形剤の特性、例えば、安定性に関連して選択する。あるpHが、例えば、抗酸化剤の分解産物、例えば、アスコルビン酸からのフルフラールの形成を促進し得ることが判明している。例えば、アスコルビン酸を抗酸化剤として含む懸濁剤のpHは、例えば、pH2から4、例えば、pH2.7から3.7の範囲になるように調節し得る。これは良好な安定性の懸濁剤を提供する。
【0015】
本発明の更なる態様において、懸濁剤は1から20%(g/ml)、例えば、5から7%の間、例えば、6%のオキシカルバゼピンを含み得、それは好ましくは微紛物質の形である。40マイクロメーター(μm)より大きい粒子の量は最大5重量%に制限され、Fraunhofer回折による平均粒子サイズは4−10μmの間と既定される。
【0016】
更なる態様において、本発明はオキシカルバゼピンと0.5%(g/ml)未満のヒドロキシエチルセルロース(HEC)、例えば、no HECを含む、懸濁剤の形の医薬組成物に関する。
【0017】
更なる態様において、本発明は、6%(g/ml)オキシカルバゼピンを含み、振盪した場合、5から52mPa.s、例えば、10から40mPa.sまたは10から30mPa.s、例えば、10から25mPa.sの範囲の粘性を有する、チキソトロピー経口懸濁剤の形の医薬組成物に関する。
【0018】
更なる態様において、本発明は、3mm直径を有するオリフィスから、0.3から4ml/秒、例えば、0.4から3ml/秒の範囲の速度で自由に流れ出ることができる、懸濁剤の形の医薬組成物に関する。
【0019】
経口投与に適した懸濁剤は水性ベースである。“水性ベース”なる用語は、水、または水と水混和性有機溶媒(複数もある)を含む懸濁剤を意味する。有機共溶媒を用いる場合、全組成物の0.5から10%(g/ml)の量で使用するのが好ましい。適当な溶媒は、当分野で慣用的に使用される水混和製溶媒、例えば、プロピレングリコール(1,2−プロパンジオール)、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400およびエタノールである。このような溶媒は、所望により本懸濁剤中に使用し得る防腐剤のための溶媒でもあり得る。
【0020】
本発明の経口懸濁剤は、必要な安定性および治療的効果を提供するために、経口懸濁剤で慣用的に用いられる他の賦形剤を含み得る。
【0021】
賦形剤は:
−防腐剤、例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、ソルビン酸;
−湿潤剤、例えば、ポリエチレングリコールステアレート、例えば、BASF, GermanyからCremophor S9(登録商標)として商品として既知であり、入手可能な、例えば、ポリエチレングリコール400モノステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート;
−甘味剤、例えば、サッカリンナトリウム、ソルビトール溶液、非結晶性ソルビトール溶液;
−香味剤、例えば、International Flavors and Fragrances, Franceから商品として入手可能なイエロー・プラム・レモン・アロマ:
を含み得る。
【0022】
必要な場合の水以外の溶媒、および他の試薬は、当分野で既知の医薬グレードの試薬および溶媒から選択し得る。
【0023】
懸濁製剤に使用する任意の賦形剤の製造者を本明細書に記載していない限りにおいて、本発明の賦形剤の詳細は、その内容を本明細書に引用して包含させるFiedler's “Lexikon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994)に記載されている。
【0024】
本発明の典型的な組成物は以下のものを含む(%は質量/容量である):
【表1】
Figure 0004588281
【0025】
イエロー・プラム・レモン・アロマおよびポリエチレングリコール−400−モノステアレート以外の全ての賦形剤はUSP/NF XXIIIに列記されている。
【0026】
本発明の製剤は、その中に含まれる特定の活性剤の既知の適応症に、例えば、その抗痙攣活性に有用であり、発作、例えば、癲癇、癲癇重積症、脳−血管疾患、頭部損傷およびアルコール離脱によりもたらされる、例えば、続発性汎化(secondary generalization)ありまたはなしの原発性全身緊張性間代性発作および部分的発作の制御、予防または処置に単独療法または補助療法として使用し得る。
【0027】
投与すべき活性剤および製剤の正確な量は多くの因子、例えば、処置する状態、所望の期間および活性剤の放出速度に依存する。例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、どのくらい長く血漿中に特定の活性剤濃度が治療効果のために許容されるレベルで残るかを決める、既知のインビトロおよびインビボ技術に基づいて決定し得る。
【0028】
投与量の例は:癲癇のために、経口懸濁剤を子供に30mg/kg/日の毎日の維持量で投与し得る。例えば、300mgのオキシカルバゼピンを含む5mlの1回投与量を1日3回まで投与し得る。成人においては、1日維持投与量は600から1200mg/日の範囲である。例えば、300mgのオキシカルバゼピンを含む5mlの1回投与量を1日4回まで投与し得る。
【0029】
本発明の他の態様において、上記で定義のような経口懸濁剤の製造法を提供する。
方法は、経口懸濁剤の製剤の分野で使用されている慣用法で、例えば、懸濁剤の全ての成分を1つのバッチで混合することにより行ない得る。
経口懸濁剤の製造法は、不活性、例えば、ステンレススチール反応器中で、所望により不活性雰囲気、例えば、窒素下で行ない得る。
【0030】
本発明の組成物の製造法は、以下の段階を含む:
一次的段階として、保存溶液(A)を、好ましくは40−45℃に加温した防腐剤の溶媒と防腐剤を混合することにより調製し、分散剤(B)を、好ましくは45−55℃、または40−50℃に加温した純水と湿潤剤を混合することにより調製する。
【0031】
次いでバルク懸濁剤を、純水とセルロース製ポリマー、例えば、Avicel RC 591を混合することにより調製する。得られた混合物を次いで溶液(A)と混合する。甘味剤または微生物活性を減少させる薬剤、例えば、ソルビトール溶液を添加し得る。得られる混合物に、分散剤(B)を添加する。次いで抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を、所望により香味剤、例えば、イエロー・プラム・レモン・アロマ、例えば、イエロー・プラム・レモン・アロマ39K020または20Fおよび更なる甘味剤、例えば、サッカリンナトリウムと共に添加する。オキシカルバゼピンを添加し、最終混合物を撹拌、例えば、激しく撹拌し、または均質化し、バルク経口懸濁剤(C)を得る。分酸剤を通した小さい泡の窒素のでのバブリングにより、および後の排気による残りの窒素泡の抜き取りにより、分散剤中の溶解酸素の量は最小まで減少する。
【0032】
得られた経口懸濁剤を、次いで、不活性雰囲気下に保存し、容器、例えば、ビンに、所望により再懸濁した後に移す。容器に充填する方法は下記である。
【0033】
更なる態様において、本発明は、先に記載のオキシカルバゼピン懸濁剤を含む、例えば、50mlから300mlの充填容量を有する容器に関する。
容器は、経口懸濁剤と非反応性のまたは実質的に非反応性の材料から成るものから選択し得る。
【0034】
ガラス容器を使用し得るが、プラスチック容器が好ましい。プラスチック容器は、それらが相対的に軽く、壊れにくく、したがってより容易に貯蔵されるため、ガラス容器よりも好ましい。これは、大容量の懸濁剤のときに特に当てはまる。プラスチック容器は、原則的に熱可塑性ポリマーから成る。プラスチック物質は、更に、添加剤、例えば、可塑剤、充填剤、抗酸化剤、静電気防止剤および具体的な目的について当分野で既知の他の成分を含み得る得る。
【0035】
容器システムの主な懸念は、それらが溶液にUV分解に対して提供できる保護である。望ましい場合、酸化鉄を用いた琥珀色のガラスまたは容器を覆っている不透明カバーが、適当なUV保護を提供し得る。
【0036】
広範囲の容器サイズを用い得る。容器サイズは、簡便には低容量として分類されているもの、例えば、100ml未満および高容量、例えば、100ml以上および典型的には250mlであり得る。25℃および5.8から6.0のpHで3.2から4.2mg/mlの溶解度を有する、オキシカルバゼピンの水への相対的に低い溶解度の観点から、高容量経口懸濁剤、例えば、100、より特には250ml以上の使用が、一容器中に有効量の活性剤を包含させるために、好ましい。
【0037】
低容量経口懸濁剤において有機共溶媒を用いることが好ましい場合があるにも関らず、低容量懸濁剤は、貯蔵および使用が容易であるという利点を提供する。更に、低容量経口懸濁剤に使用する容器は、小さいヘッドスペースを有し、充填した場合、高容量経口懸濁剤で必要な大きな容器よりも少ない酸素(空気)を含む。低容量経口懸濁剤は、したがって、例えば、窒素または他の不活性ガスを使用した空気のパージがより容易である。
【0038】
本発明の経口懸濁剤の貯蔵に使用するための容器は、活性剤の複数回投与量の投与に使用し得る。容器から患者の体に経口懸濁剤を運ぶために使用するデバイスは、上記の高または低容量容器のような、経口懸濁剤としての治療剤を容器から送達するために一般的に使用されるデバイスであり得る。本発明の好ましい容器は、該容器に適当なように適合させた投与用シリンジを含む。
【0039】
デバイスと経口懸濁液の接触時間は通常短時間であり得るが、それにも関らず密接であり得、したがって、経口懸濁剤との適合性を確認すべきである。したがって、デバイスの物質は容器の物質と同じであり得るか、または短時間接触が許容される場合、このようなデバイスで一般に使用される他の物質を含み得る。
【0040】
経口懸濁剤を容器に充填する方法は、当分野で既知の方法にしたがって、性的な衛生条件下で行なうべきである。好ましくは、この方法は層流条件下で行なう。
本発明に従い、および上記のように容器に包装された経口懸濁剤は、長期間の貯蔵に安定である。
【0041】
更なる態様において、本発明は、処置を必要とする患者に本発明の組成物を投与することを含む、癲癇の処置、例えば、続発性汎化ありまたはなしの原発性全身緊張性間代性発作または部分発作の予防または処置の方法に関する。
【0042】
更なる態様において、本発明は、癲癇の処置、続発性汎化ありまたはなしの原発性全身緊張性間代性発作または部分発作の予防または処置における、本発明の組成物の使用に関する。
【0043】
更に別の態様において、本発明は、続発性汎化ありまたはなしの原発性全身緊張性間代性発作または部分発作の予防または処置のための医薬の製造における、本発明の組成物の使用に関する。
【0044】
実施例
実施例1:オキシカルバゼピン経口懸濁剤の製剤
保存溶液(A)を、予め40−45℃に加温した2.5gのプロピレングリコールと0.12gのメチルパラベン、0.03gのプロピルパラベンおよび0.5gのソルビン酸を混合することにより調製する。ついで、分散剤(B)を、予め45−55℃に加温した0.5から50gの純水と0.1gのポリエチレングリコール400モノステアレートを混合することにより調製する。次いでバルク懸濁剤を、純水の残り(合計71.70gに到達するまで)とAvicel RC 591を混合することにより調製する。得られた混合物を次いで溶液(A)と混合する。25gのソルビトール溶液(非結晶化)を添加する。得られる混合物に、次いで分散剤(B)を添加する。次いでアスコルビン酸を、イエロー・プラム・レモン・アロマとサッカリンナトリウムと共に添加する。オキシカルバゼピンを添加し、最終混合物を激しく撹拌し、バルク経口懸濁剤(C)を得る。分酸剤を通した小さい泡の窒素のでのバブリングにより、および後の排気による残りの窒素泡の抜き取りにより、分散剤中の溶解酸素の量は2mg/Lまで減少する。得られた経口懸濁剤は、振盪した場合、15mPa.sの粘性を有する。
【0045】
得られた経口懸濁剤は、好ましくは不活性雰囲気下に保存し、保存し、容器、例えば、ビンに、所望により再懸濁した後に、上記の容器に充填する方法にしたがって移す。
【0046】
実施例2:懸濁剤の組成
【表2】
Figure 0004588281
【0047】
実施例2:懸濁剤の組成
【表3】
Figure 0004588281

Claims (10)

  1. オキシカルバゼピンと、全組成物の1.25から1.95%(g/ml)の範囲のカルボキシメチルセルロースと微結晶性セルロースの混合物を含む、懸濁剤の形の医薬組成物。
  2. カルボキシメチルセルロース対微結晶性セルロースの比率が1:5から1:12である、請求項に記載の組成物。
  3. 混合物におけるカルボキシメチルセルロースがナトリウム塩である、請求項またはに記載の組成物。
  4. 抗酸化剤を含む、請求項1からのいずれかに記載の組成物。
  5. 抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項に記載の組成物。
  6. 抗酸化剤が全組成物の0.75から2%(g/ml)の範囲で存在する、請求項またはに記載の組成物。
  7. 2から4の範囲のpHを有する、請求項1からのいずれかに記載の組成物。
  8. 全組成物の1から20%(g/ml)の量でオキシカルバゼピンを含む、請求項1からのいずれかに記載の組成物。
  9. 請求項1からのいずれかに記載の組成物と、投与用シリンジを含む、50mlから300mlの充填容量を有する容器。
  10. 続発性汎化ありまたはなしの原発性全身緊張性間代性発作または部分発作の予防または処置のための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物の使用。
JP2001546410A 1999-12-20 2000-12-19 オキシカルバゼピン含有懸濁剤 Expired - Lifetime JP4588281B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9930058.4 1999-12-20
GBGB9930058.4A GB9930058D0 (en) 1999-12-20 1999-12-20 Organic compounds
PCT/EP2000/012968 WO2001045671A2 (en) 1999-12-20 2000-12-19 Suspension comprising oxcarbazepine

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006221159A Division JP2006312651A (ja) 1999-12-20 2006-08-14 オキシカルバゼピン含有懸濁剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003518036A JP2003518036A (ja) 2003-06-03
JP4588281B2 true JP4588281B2 (ja) 2010-11-24

Family

ID=10866648

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001546410A Expired - Lifetime JP4588281B2 (ja) 1999-12-20 2000-12-19 オキシカルバゼピン含有懸濁剤
JP2006221159A Pending JP2006312651A (ja) 1999-12-20 2006-08-14 オキシカルバゼピン含有懸濁剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006221159A Pending JP2006312651A (ja) 1999-12-20 2006-08-14 オキシカルバゼピン含有懸濁剤

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8119148B2 (ja)
EP (2) EP1437127A1 (ja)
JP (2) JP4588281B2 (ja)
KR (2) KR20040098034A (ja)
CN (1) CN1216594C (ja)
AR (1) AR030175A1 (ja)
AT (1) ATE269694T1 (ja)
AU (1) AU777619B2 (ja)
BE (2) BE1013706A5 (ja)
BR (1) BR0016524A (ja)
CA (1) CA2390029C (ja)
CO (1) CO5261608A1 (ja)
CZ (1) CZ302737B6 (ja)
DE (1) DE60011809T2 (ja)
DK (1) DK1239832T3 (ja)
ES (1) ES2223641T3 (ja)
FR (1) FR2802423B1 (ja)
GB (1) GB9930058D0 (ja)
HK (1) HK1050474A1 (ja)
HU (1) HU226486B1 (ja)
IL (2) IL149498A0 (ja)
IT (1) ITMI20002717A1 (ja)
MX (1) MXPA02006142A (ja)
MY (1) MY126868A (ja)
NO (1) NO331990B1 (ja)
NZ (1) NZ518755A (ja)
PE (1) PE20010933A1 (ja)
PL (1) PL201331B1 (ja)
PT (1) PT1239832E (ja)
RU (1) RU2277912C2 (ja)
SK (1) SK287553B6 (ja)
TR (2) TR200201459T2 (ja)
WO (1) WO2001045671A2 (ja)
ZA (1) ZA200204863B (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
GB0221956D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Novartis Ag Organic compounds
EP1539098B1 (en) 2002-09-20 2011-08-10 Fmc Corporation Cosmetic composition containing microcrystalline cellulose
RU2369393C2 (ru) 2003-09-03 2009-10-10 Новартис Аг Применение окскарбазепина для лечения диабетической нейропатической боли и для улучшения сна
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2007007182A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Aurobindo Pharma Limited Solid and liquid dosage forms of an antiepileptic agent
US9198862B2 (en) 2005-07-22 2015-12-01 Rubicon Research Private Limited Dispersible tablet composition
EP2359830B1 (en) * 2006-04-26 2012-09-19 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
KR20080076667A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 주식회사 중외제약 요변성 약학 조성물
CA2773249A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 Bial-Portela & C.A., S.A. Oral suspension formulations of esclicarbazepine acetate
CN104288104A (zh) * 2014-09-24 2015-01-21 万特制药(海南)有限公司 奥卡西平干混悬剂及其制备方法
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN109010322A (zh) * 2018-07-13 2018-12-18 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种包含奥卡西平的口腔分散膜剂及其制备方法
CN115487145B (zh) * 2022-10-10 2023-09-01 上海奥科达医药科技股份有限公司 一种奥卡西平口服混悬液及其制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500196A (de) 1969-03-10 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
US4004029A (en) * 1974-05-13 1977-01-18 The Upjohn Company Compositions and method for treating epilepsy and convulsions
US4431641A (en) * 1980-10-17 1984-02-14 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action
RO81639A2 (ro) * 1981-02-27 1983-06-01 Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro Procedeu de obtinere a unei pulberi suspendabile oxrale de ampicilina
CH649080A5 (de) 1981-04-16 1985-04-30 Ciba Geigy Ag 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz.
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
JPS60204713A (ja) 1984-03-30 1985-10-16 Zenyaku Kogyo Kk 水性懸濁組成物
US4693901A (en) 1985-12-10 1987-09-15 Cardinal Biological, Ltd. Shelf stable dairylike products
GB8618847D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical formulations
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
IL90245A (en) 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it
EP0373103B1 (de) 1988-11-10 1993-03-31 Ciba-Geigy Ag Flüssige orale Formulierung
GB9102579D0 (en) 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
GB9219524D0 (en) * 1992-09-15 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Novel composition
FR2699077B1 (fr) 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
JP3254219B2 (ja) * 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のci−981製剤およびその製法
FR2702148B1 (fr) 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
FR2702151B1 (fr) 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
FR2702149B1 (fr) 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida.
US5472714A (en) * 1993-09-08 1995-12-05 Ciba-Geigy Corporation Double-layered oxcarbazepine tablets
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
NZ295132A (en) 1994-10-14 1998-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Sabeluzole aqueous suspension having ph from 8 to 10
DE4443966A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Basf Ag Thermoplastische Formmassen
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
IT1277663B1 (it) 1995-09-28 1997-11-11 Crinos Industria Farmaco Sospensioni acquose stabili di mesalazina per uso topico
PT101876B (pt) * 1996-05-27 1999-09-30 Portela & Ca Sa Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida
IT1286496B1 (it) 1996-11-20 1998-07-15 Leetrim Ltd Dublin Composizione farmaceutica orale ad attivita' antipiretica,analgesica ed antiinfiammatoria
US6037380A (en) * 1997-04-11 2000-03-14 Fmc Corporation Ultra-fine microcrystalline cellulose compositions and process
US6146876A (en) * 1999-06-11 2000-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 22025, a novel human cyclic nucleotide phosphodiesterase
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU226486B1 (en) 2009-03-02
MXPA02006142A (es) 2002-12-05
RU2277912C2 (ru) 2006-06-20
CZ20022138A3 (cs) 2002-09-11
US20030004155A1 (en) 2003-01-02
GB9930058D0 (en) 2000-02-09
CO5261608A1 (es) 2003-03-31
NO331990B1 (no) 2012-05-21
ITMI20002717A1 (it) 2002-06-15
CN1216594C (zh) 2005-08-31
EP1239832B1 (en) 2004-06-23
PT1239832E (pt) 2004-10-29
US8119148B2 (en) 2012-02-21
IL149498A (en) 2011-05-31
RU2002119210A (ru) 2004-02-27
CZ302737B6 (cs) 2011-10-12
IL149498A0 (en) 2002-11-10
HUP0203782A2 (hu) 2003-03-28
TR200201459T2 (tr) 2002-09-23
CA2390029C (en) 2010-01-26
DK1239832T3 (da) 2004-08-09
BR0016524A (pt) 2002-09-24
BE1014502A5 (fr) 2003-11-04
WO2001045671A3 (en) 2002-02-21
AU777619B2 (en) 2004-10-21
NO20022849D0 (no) 2002-06-14
CA2390029A1 (en) 2001-06-28
AR030175A1 (es) 2003-08-13
MY126868A (en) 2006-10-31
KR100496368B1 (ko) 2005-06-21
EP1239832A2 (en) 2002-09-18
AU2511801A (en) 2001-07-03
HK1050474A1 (en) 2003-06-27
FR2802423B1 (fr) 2005-03-25
ZA200204863B (en) 2003-03-17
DE60011809T2 (de) 2005-06-30
DE60011809D1 (en) 2004-07-29
KR20040098034A (ko) 2004-11-18
PL355535A1 (en) 2004-05-04
PL201331B1 (pl) 2009-03-31
JP2006312651A (ja) 2006-11-16
ATE269694T1 (de) 2004-07-15
SK287553B6 (sk) 2011-01-04
TR200402419T4 (tr) 2004-12-21
SK8652002A3 (en) 2002-12-03
NZ518755A (en) 2004-04-30
NO20022849L (no) 2002-06-14
WO2001045671A2 (en) 2001-06-28
ES2223641T3 (es) 2005-03-01
JP2003518036A (ja) 2003-06-03
FR2802423A1 (fr) 2001-06-22
PE20010933A1 (es) 2001-09-17
CN1411367A (zh) 2003-04-16
EP1437127A1 (en) 2004-07-14
HUP0203782A3 (en) 2005-01-28
KR20020062658A (ko) 2002-07-26
BE1013706A5 (fr) 2002-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006312651A (ja) オキシカルバゼピン含有懸濁剤
CA2333528C (en) A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer
US5631023A (en) Method for making freeze dried drug dosage forms
JP6300906B2 (ja) 併用医薬有効成分(api)用安定性経口液剤
KR19990008253A (ko) 아목시실린 및 클라불란산을 함유하는 조성물
WO2014149939A1 (en) Dye free liquid therapeutic solution
WO2019004953A1 (en) LEVOCLOPERASTIN FENDIZOATE SUSPENSION HAVING IMPROVED DISSOLUTION AND SUSPENSION CAPACITY
AU2004203644B2 (en) Pharmaceutical compositions
WO2019162755A1 (en) Liquid compositions of aprepitant
WO2024062443A1 (en) Pharmaceutical compositions
EP2968573A1 (en) Dye free liquid therapeutic solution

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060214

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060515

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060522

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060814

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20061219

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100908

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4588281

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130917

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term