CZ20022138A3

CZ20022138A3 - Suspenze obsahující oxkarbazepin

Info

Publication number: CZ20022138A3
Application number: CZ20022138A
Authority: CZ
Inventors: Juergen Sigg; Michael Billington
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2002-09-11
Also published as: AU777619B2; GB9930058D0; AR030175A1; TR200201459T2; PL201331B1; IL149498A; NO20022849D0; BR0016524A; US8119148B2; US20030004155A1; EP1239832B1; DE60011809T2; DE60011809D1; MXPA02006142A; CA2390029A1; CN1216594C; EP1239832A2; SK8652002A3; CN1411367A; RU2277912C2

Description

Suspenze obsahující oxkarbazepin

Oblast _techniky

Vynález se týká formulací perorálních suspenzí oxkarbazepinu /Trileptalu^R/, ?°savadní stav_techniky

Oxkarbazepin /10,ll-dihydro-10-oxo-5H-di-benz[b,fJ -azepin-5-karboxamid/ je známá protikřečová látka, použitelná při léčení záchvatů, které jsou například důsledkem náporu epilepsie. Její příprava je popsána například v německém patentovém spise č. 2,011,087.

Různé formy perorálních suspenzí oxkarbazepinu jsou známé. Byly vyvíjeny proto, aby se získala navíc dávkovači forma, například pro použití v pediatrii a u pacientů, kteří tablety nesnadno polykají.

Bylo zjištěno, že neočekávaně vysoká viskozita/tixotropie, například vysoká viskozita a nepříznivé fyzikální vlastnosti při toku a rovněž hnědavé zbarvení, se objevují u komerčně dostupných suspenzí po dlouhodobém skladování. Nepříznivé vlastnosti při toku se projevují v podobě chuchvalců **, které mohou být redispergovány jen obtížně velmi silným třepáním. Nežádoucí nahnědlé zbarvení je způsobeno tvorbou degradačních produktů askorbové kyseliny, když se přidává jako antioxidant.

Po intenzivním testování bylo s překvapením zjištěno, že je možno vyrábět takovou perorální suspenzi oxkarbazepinu, která má lepší fyzikálně-chemické vlastnosti, takže její aplikace pacientům, zejména epileptickým dětem nebo dospělým, kteří mají potíže s polykáním tablet, je mnohem snazší.

• ·

- 2 Podstata_vynálezu

Tento vynález se týká především stabilní a snadno tekoucí farmaceutické kompozice ve formě suspenze obsahující oxkarbazepin, která má po zatřepání viskozitu v rozmezí od 5 do 52 mPa.s, například 10 až 40 mPa.s nebo 10 až 30 mPa.s, například 10 až 25 mPa.s.

Pod pojmem zatřepání se rozumí zatřepání před použitím, například pacientem, zejména silné zatřepání, především v ruce, například po dobu 5 až 30 s.

Vískozita se může měřit například s použitím viskozimetru Haake VT 550 /Searleův princip/. Například při použití Spindle typ NV se rychlost střihu nastaví na 1000 s”\ Teplota při měření je 20 °C. Vzorek se silně třepe, například v ruce, dříve než se naplní do odměrky. Měření se potom provádí hned po naplnění. Suspenze se může míchat před odečtením po dobu 5 min při 1000

Dále se tento vynález týká farmaceutické kompozice ve formě suspenze obsahující oxkarbazepin a jeden nebo více polymerů celulózy nebo jejich směsi, například směs karboxymethylcelulózy, zejména její sodné soli, s mikrokrystalickou celulózou, přičemž obsah této směsi je v rozmezí od 1,25 do 1,95 ^ΰχ ₁ například od 1,35 do 1,65 například 1,5 vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Výhodně je ve směsi poměr karboxymethylcelulózy k mikr okry stal ické celulóze od 1 ; 5 do 1 : 12,např. od 1 : 8 do 1 :

10. Jako výhodná směs se může používat disper2ibilní celulóza, například ta, která je známa pod chráněným názvem Avicel^ RC, například Avicel^ RC 591 a komerčně dostupná od firmy PMC Corporation, USA. Avicel^R RC 591 má tyto charakteristické vlastnosti: obsah sodné soli karboxymethylcelulózy je asi od 8,3 do 13,8' viskozita asi od 39 do 91 cps, ztráta sušením ne více než 6 >>, obsah těžkých kovů ne vyšší než 0,001 Jb, hodnota pH asi oč. 6 do 8, zbytek po spálení ne vyšší než 5 $ /informace od výrobce/.

Suspenze podle vynálezu má mnohé výhody, včetně nevznikání chuchvalců , a to dokonce i po dlouhém skladování, když se kompozice • · roztřepává pro aplikaci, a rovněž mnohem lepší tekutost. Navíc je taková kompozice stabilní, například až 3 roky a dobře se sná ší při perorálním podávání.

Při výhodném provedení obsahuje kompozice podle vynálezu antioxidant. Antioxidanty se mohou používat k ochraně oxkarbazepinu před oxidační degradací. Antioxidanty se mohou vybírat z takových známých sloučenin, jako je například askorbová kyselina, pyrosiřičizan sodný, glutathion nebo sorbová kyselina. Druh a množství použitého antioxidantů lze stanovit podle obecných znalostí odborníka v této oblasti a může záviset například na koncentraci použitého oxkarbazepinu. Zvolený antioxidant, například askorbová kyselina, může být obsažen v rozmezí od 0,75 do 2 ýi /g/mol/, například 1 ýc, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Množství a druh antioxidantů se dále s výhodou vybírá tak, aby nevyvolával disociaci jednoho nebo více polymerů celulózy nebo jejich směsí. Další vhodné antioxidanty, jiné než ty již zmíněné, lze používat, pokud splňují popsané podmínky.

Jako alternativy používání antioxidačních sloučenin, aby se snížila pravděpodobnost tvorby produktů oxidační degradace, lze antioxidačního účinku dosáhnout zabráněním styku kyslíku /vzduchu/ se suspenzí oxkarbazepinu. To se obvykle provádí probubláváním, například dusíkem nebo dioxidem uhličitým, nádoby obsahující suspenzi, když se plní. I když se při pozorném probublávání plněné nádoby odstraňuje vzduch, lze ve velkém objemu suspenzí oxkarbazepinu, například větším než 60 ml, zejména asi 250 ml, zjistit produkty oxidační degradace po poměrně krátké době skladování. I v případě malého objemu perorálních suspenzí oxkarbazepinu, například asi 100 ml nebo méně, lze pečlivým probubláváním plné nádoby dusíkem nebo jiným inertním plynem, zabránit oxidační degradaci produktů. Když se formulace pečlivě zbaví kyslíku, může být obsah rozpuštěného kyslíku nižší než 2 mg/ml, například 1 mg/ml nebo « v w / nizsi.

Dokonce i u velkých objemů perorálních suspenzí podle vynálezu lze s překvapením bránit vzniku produktů oxidační degradace uvázeným výběrem typu a množství antioxidantů, jak je uvedeno výše.

V tomto případě se nemusí přihlížet k tomu, zda bylo realizováno opatření k odstranění vzduchu.

Hodnota pH suspenze podle vynálezu se volí se zřetelem k vlastnostem, například ke stabilitě, některých excipientů. Bylo zjištěno, že určitá hodnota pH může napomáhat tvorbě produktů oxidační degradaoeynapříklad antioxidantů, například furalu z askorbové kyseliny. Například hodnota pH suspenze, která například obsahuje askorbovou kyselinu jako antioxidant, by měla být nastavena tak, aby byla v rozmezí od 2 do 4, například od 2,7 do 3,7. To zaručí větší stabilitu suspenze,

Při dalším provedení vynálezu může suspenze obsahovat 1 až 20 f. /g/ml/, například 5 až 7 například 6 oxkarbazepinu, který je upr^aven s výhodou do formy mikronizované substance. Množství Částic větších než 40 mikrometrů /pm/ je omezeno nejvýše do 5 hmot. a průměrná velikost částic podle Praunhoferovy difrakce je uváděna v rozmezí od 4 do 10 pm.

Z dalšího hlediska se tento vynález týká farmaceutické kompozice ve formě suspenze obsahující oxkarbazepin a méně ne ž 0,5 /g/ml/ hydroxyethylcelulózy /HEC/, například žádnou HEC.

Z jiného hlediska se tento vynález týká farmaceutické kompozice ve formě tixotropní suspenze obsahující 6 jí, /g/ml/ oxkarbazepinu, která má po zatřepání viskozitu v rozmezí od 5 do 52 mPa.s nebo od 5 do 50 mPa.s, například od 10 do 40 mPa.s nebo od 10 do 30 mPa.s, například od 10 do 25 mPa.s.

Posléze se tento vynález týká farmaceutické kompozice ve formě suspenze obsahují oxkarbazepin, která může volně vytékat výpustí s průměrem 3 mm rychlostí v rozmezí od 0,3 do 4 ml/s, například od 0,4 do 3 ml/s.

Suspenze vhodné pro perorální aplikaci jsou na bázi vody. Pojmem na bázi vody** se rozumí suspenze obshující vodu nebo vodu a

4· ·· ί 4 · 4 • · · »4 ·* • 4 ··· • 4 I • 4 4 « ·· ·* jedno něho více s vodou mísitelných organických rozpouštědel.

Když se používá pomocné organické rozpouštědlo, je výhodné, když jeho množství je v rozmezí od 0,5 do 10 fgjmti./ vztaženo na celkovou hmot nos kompozice. Vhodná rozpouštědla jsou taková s vodou mísitelná rozpouštědla, běžně používaná v oboru, například propylenglykol /1,2-propandiol/, polyethylenglykol 300, polyethylenglykol 400 a ethanol. Tato rozpouštědla mohou také sloužit pro ochranná konzer vační činidla, která se popřípadě v suspenzi použijí.

Perorální suspenze podle vynálezu mohou obsahovat další excipienty, obvykle používané v perorálních suspenzích, aby se zaručila požadovaná stabilita a terapeutická účinnost.

Sxcipienty mohou být:

konzervační Činidla, například propylparaben, methylparaben, sorbová kyselina;

smáčedla, například polyethylenglykolstearany, například póly ethylenglykol-400-monostearan, známá a komerčně dostupná pod chrá r Ή něnými názvy Cremophor S9 od firmy BASF, Německo; Poloxamer, Polysorbáty;

sladidla, například sodná sůl sacharinu, roztok sorbitolu, na příklad roztok nekrystalujícího sorbitolu;

aromatizující činidla, například žluté aroma švestka-citron, které je komerčně dostupnéod firmy International Flavors and Frag rances, Francie.

Jiná rozpouštědla než voda, pokud jsou potřebná a jiná činidla, mohou být vybírána z činidel a rozpouštědel lékopisné kvality, která jsou v oboru dobře známa.

Pokud výrobci některých excipientů, používaných ve formulacích suspenzí, nejsou zde uvedeni, podrobnosti o excipientech, používaných v tomto vynálezu, popisuje Lexikon der Hílfstoffe, 4. vydání, ECV Aulendorf 1996 a * 'Handbook of Pharmaceutical Sxcipients*^z, Wade and Weller Ed. /1994/, na které se odkazuje.

·· · ·

0 • 0 «0 • 0 ···

Charakteristická kompozice podle vynálezu obsahuje /% jsou míněna jako hmota/objem/:

Oxkarbazepin, mikronizováný, např. TRILEPTA1/AS, zvláší jemný,

Avicel RC 591

Methylparaben

Pol y e t hy 1 e nglyk ol -400-m on o s t e ar an Propylenglykol /1,2-propandiol/, dest., Propylparab en

Sacharin, sodná sůl, kryst.,

Sorbová kyselina

Roztok sorbitolu /nekrystalují cí/, Askorbová kyselina Voda, čištěná,

Sluté aroma švestka-citron až 20 %

0,1 až 1,9 fy 0,01 až 1 0,01 až 1 0,5 až 10 fy 0,005 až 0,5 % 0,005 až 0,5 > 0,005 až 0,5 7* 10 až 40 fy 0,1 až 10 fy 40 až 85 % až 15 fy

S výjimkou aroma Slutá švestka-citron a polyethylenglykol-400-mono stearanu jsou všechny excipienty v USP/NF XXIII.

Formulace podle vynálezu jsou vhodné při známých indikacích pro účinná Činidla, která jsou v nich obsažena, například pro svůj protikřečový účinek a mohou sloužit jako monoterapie nebo jako pomocná terapie při kontrole, prevenci nebo léčení záchvatů, například primárních celkových tonicko-klonických záchvatů a částečných záchvatů, se sekundární nebo bez sekundární generalizace, například jako záchvat epilepsie, status epilepticus, cerebro-vaskulární poruchy, zranění hlavy a potíže při abstinenci.

Přesná množství účinných látek a formulací, jež mají být aplikovány, závisí na řadě faktorů, jako je stav, který má být léčen, žádoucí trvání a doba ukončení aplikace účinné látky. Například potřebné množství účinné látky a ukončení její aplikace l2e stanovit na základě známé techniky in vitro a in vivo, ukazující, jak dlouho má, zejména koncentrace účinné látky v krevní plazmě, přijatelnou hodnotu terapeutického účinku.

• 9 ·· «9 »

9 *

9 9

9 9 •9 9999 ·· ·· • · 9 · 9 »9 9 · 999

9 9 9 9 9 *9 9·>

99 *9

Příklady dávkování: při epilepsii se perorální suspense podává dětem v denní udržovací dávce 30 mg/kg/den. Například jednotlivá dávka 5 ml, která obsahu je 300 mg oxkarbazepinu, se může podávat až 3x denně. U dospělých, je denní udržovací dávka v rozmezí od 600 do 1200 mg/den. Například jednotlivá dávka 5 ml, která obsahuje 300 mg oxkarbazepinu, se může podávat až 4x denně.

Tento vynález se rovněž týká způsobu přípravy perorální suspenze, jak je výše definována. Způsob se může realizovat obvyklou metodou, která se používá podle dosavadního stavu techniky při výrobě perorálních suspenzí, například smícháváním všech složek suspenze v jedné násadě.

Způsob přípravy perorální suspenze se může realizovat v inertní reakční nádobě, například z nerezivějící oceli, popřípadě v inertní atmosféře, například dusíku.

Způsob přípravy kompozice podle vynálezu zahrnuje následující stupně:

přípravný stupeň; roztok konzervantu /A/ se získá mícháním rozpouštědla pro konzervant, s výhodou ohřátého na teplotu 40 až 45 °C, s konzervanty a disperze /B/ se připraví smícháním čištěné vody, s výhodou ohřáté na teplotu 45 až 55 °C nebo 40 až 50 °G se smáČedlem.

Konečná suspenze se potom připraví mícháním čištěné vody s polymery celulózy, například s Avicelem RC 5^1. Získaná směs se dále míchá s roztokem /A/. Může se přidat sladidlo nebo činidlo pro snížení mikrobiologické aktivity,například roztok sorbitolu. K získanému roztoku se přidá disperze /B/. Přidá se antioxidant, například askorbová kyselina, popřípadě s aromátem, například žlu tým aromátem švestká-citron, například žlutým aromátem 39KO2O nebo 203?, dále sladidlo, například sodná sůl sacharinu. Přidá se oxkarbazepin a konečná směs se míchá, například energicky míchá, nebo homogenizuje a získá se konečná perorální suspenze /C/. Probubláváním disperze malými bublinkami dusíku a následující extrak cí zbývajících bublinek dusíku evakuací, se obsah rozpuštěného ky slíku v disperzi sníží na minimum.

- 8 Získaná perorální suspense se s výhodou uchovává v inertní atmosféře a převádí se do nádob, například lahviček, popřípadě po resuspenai. Způsob plnění nádob je uveden níže.

Z dalšího hlediska se tento vynález týká nádob, které mají plnicí objem například asi od 50 ml asi do 300 ml a které obsahují suspenzi oxkarbazepinu, popsanou výše.

Volí se takové nádoby, které jsou vyrobeny z materiálu, jenž nereaguje nebo v podstatě nereaguje s perorální suspenzí.

Skleněné nádoby se mohou používat, ale přednost se dává plastovým nádobám. Plastové nádoby jsou výhodnější než skleněné nádoby, poněvadž jsou značně lehčí a nerozbitné a tedy i snáze skladovatelné. To je zejména důležité pro velké objemy suspenzí. Plastové nádoby jsou v podstatě vyrobeny z termoplastických polymerů. Plastické materiály mohou navíc obsahovat aditiva, například plas tifikátory, plniva, antioxidanty, antistatická činidla a další složky, známé v tomto oboru pro zvláštní účely.

U systémů nádob je ne jdůležitejší ochrana, kterou potřebuje roztokjproti UV-degradaci. Pokud je to žádoucí, jantarová sklo s použitím oxidu železitého nebo neprůhledný potah na nádobě, vytvářejí vhodnou ochranu před UV-kářením.

Používají se nádoby různých velikostí. Velikost nádob se běžně dělí na malý objem, například 100 ml nebo méně a velký objem, například nad 100 ml a především 250 ml. Vzhledem k poměrně malé rozpustnosti oxkarbazepinu ve vodě, jehož rozpustnost Činí 3,2 až 4,2 mg/ml při teplotě 25 °C a při pH 5,8 až 6,0, je výhodné použití velkého objemu perorální suspenze, například nad 100 ml, především 250 ml, aby v jedné nádobě bylo obsaženo účinné množství aktivní složky.

Výhodné může být i použití pomocných organických rozpouštědel u perorálních suspenzí malého objemu; orální suspenze malého objemu • 4 »·

4 4 • 4 « · • · « · · · 4

4· « 4

4 4 4 • 4 « • · ·

4 4 ·· ·»♦· mají tu přednost, že jsou lépe skladovatelné a snáze použitelné. Nádoby používané pro perorální suspenze malého objemu mají k plnění úzké hrdlo, takže obsahují méně kyslíku /vzduchu/ než větší nádoby pro perorální suspenzi velkého objemu. Nádoby malého objemu používané pro perorální suspenze, lze tedy mnohem snáze zbavit vzduchu, například s použitím dusíku nebo jiných inertních plynů.

Nádoby používané k uskladnění perorálních suspenzí podle vynálezu slouží k aplikaci více dávek účinné sloučeniny. Zařízení sloužící k zavedení perorální suspenze z nádoby do těla pacienta může být některé zařízení, běžně užívané . v oboru k aplikaci léčiv, jako perorálních suspenzí, z nádob, jako jsou již zmíněné nádoby velkého a malého objemu. S výhodou mají nádoby podle tohoto vynálezu dávkovači střičku přizpůsobenou k upevnění na nádobě.

Ačkoliv doba styku zařízení s perorální suspenzí může být obvykle krátká, může nastat těsný styk a proto musí být zajištěna kompatibilita s perorální suspenzí. Materiál zařízení mát být stejný jako materiál nádoby nebo může obsahovat jiné materiály běžně používané ve zmíněných zařízeních,je-li přijatelný jejich krátkodobý styk.

Způsob plnění nádob perorální suspenzí by se měl realizovat za optimálních hygienických podmínek podle postupů v oboru dobře známých. S výhodou se způsob plnění realizuje za podmínek laminárního proudění vzduchu. Perorální suspenze podle vynálezu, uložené v nádobách, jako je popsáno výše, jsou stabilní i při delších dobách skladování.

Tento vynález se také týká metody léčení epilepsie, např. prevence či léčení primárně celkových tonicko-klonických záchvatů a částečných záchvatů, se sekundární nebo bez sekundární generalizace _f přičemž se tato metoda týká podávání kompozic podle vynálezu subjektu, který to potřebuje.

Tento vynález se rovněž týká použití kompozice podle vynálezu k léčení epilepsie, například k prevenci nebo léčení primárních «· 00 ·0 «

0 0

0«*

0 0

00*0

Φ * »0 • · « * • · · « 0 · ·»· ··

0«

ΦΦ

0 • 0*0 « I 0 • 0 0 celkových tonicko-klonických záchvatů a částečných záchvatů, se sekundární něho hez sekundární generalizace.

Tento vynález se týká i použití kompozice podle vynálezu pro výro bu léčiva k prevenci nebo léčení primárně celkových tonicko-klonických záchvatů a částečných záchvatů, se sekundární nebo bez sekundární generalizace.

Ρ^ί^Ι^Σ-ΕϊθΥθάβηί _vynálezu

Příklad 1

Příprava perorální suspenze oxkarbazepinu

Konzervační roztok /A/ se připraví smícháním 2,5 g propylenglykolu, předem zahřátého na teplotu 40 až 45 °C, s 0,12 g methylparabenu, 0,05 g propylparabenu a 0,5 g sorbové kyseliny. Disperze /B/ se potom připraví smícháním 0,5 až 50 g čištěné vody, předem zahřáté na teplotu 45 až 55 °C, s 0,1 g polyethylenglykol-400-monostearanu. Převážná část suspenze se potom připraví smícháním zbytku čištěné vody /až k celkové hmotnosti 71,70 g/ s Avicelem KC 59L. Získaná směs se potom smíchá s roztokem /A/. Při dá se 25 g roztoku /nekrystalujícího/ sorbitolu. K získané směsi se potom přidá disperze /£/. Přidá se askorbová kyselina zároveň se žlutým aromátem švestka-citrón a sodná sůl sacharinu. Přidá se oxkarbazepin a konečná směs se energicky míchá a tak se získá konečná perorální suspenze /0/. Probubláváním disperze malými bublinkami dusíku a následující extrakcí zbývajících bublinek dusíku evakuací se obsah rozpuštěného kyslíku v disperzi sníží pod 2 mg/l. Získaná perorální suspenze má po zatřepání viskozitu 15 mPa* s.

Získaná perorální suspenze se s výhodou uchovává v inertní atmosféře a přelévá se do nádob, například lahviček, popřípadě po resuspendování, způsobem plnění do nádob, který je uveden výše.

·· «· * ·· • · · • * ·· • β • ··· « · • · »« «· «· • ♦ ·· ····

Příklad 2

Složení suspenze

Oxkarbazepin, mikronizováný, 6,00 g

Avicel RC 591 1,50 g

Methylparaben 0,12 g

Polyethylenglykol-400-monostearan 0,10 g

Propylenglykol /1,2-propandiol/, dest. , 2,50 g

Propylparaben 0,05 g

Sacharin, sodná sůl, kryst., 0,05 g

Sorbová kyselina 0,05 g

Roztok sorbitolu /nekrystalující/, 25,00 g

Askorbová kyselina 1,00 g

Voda, čištěná 71,70 g

Sluté aroma švestka-citron 59K020 0,25 g

108,50 g /= 100 ml/

Příklad 5

Složení suspenze

TR1LEPTA1/AS, zvláště jemný, 6,00 g

Avicel RG 591 1,50 g

Methylparaben 0,12 g

Polyethylenglykol-400-stearan 0,10 g

Propylenglykol /1,2-propandiol/, dest. 2,50 g

Propylparaben 0,05 g

Sacharin, sodná sůl, kryst., 0,05 g

Sorbová kyselina 0,05 g

Roztok sorbitolu 25,00 g

Vitamin C 1,00 g

Voda, čištěná 71,70 g

Žluté aroma švestka-citron 20 P 0,25 g

108,50 g /= 100 ml/ ·*« 9« 99 99 99 9»99

Průmys -Yí^žitelnost

Tento vynález umožňuje přípravu perorálních suspenzí oxkarbazepinu, vhodných k prevenci a/nebo léčení epilepsie a podobných stavů, pacientům snadno aplikovatelných. Příprava zmíněných per orálních suspenzí spočívá v relativně jednoduchých, ve farmaceu tickém průmyslu běžně používaných postupech a zařízeních.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice ve formě suspenze obsahující oxkarbazepin, která má po zatřepání viskozitu v rozmezí od 5 do 52 miPa.s,
2. Farmaceutická kompozice ve formě suspenze obsahující oxkarbazepin a směs kařboxymethylcelulózy s mikrokrystalickou celulózou v rozmezí od 1,25 do 1,95 /g/ml/, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

5. Kompozice podle nároku 2,vyznačující se tím še ve směsi je poměr kařboxymethylcelulózy k mikrokrystalické celulóze 1 : 5 až 1 : 12.
4. Kompozice podle nároku 2 nebo 5,vyznačující se tím, še ve směsi je karboxymethylcelulóza obsažena jako sodná sůl.
5. Kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačuj í c í se tím, že obsahuje antioxidant.
6. Kompozice podle nároku 5,vyznačující se tím že antioxidantem je askorbová kyselina.
7. Kompozice podle nároku 5 nebo 6,vyznačující se tím, še antioxidant je obsažen v rozmezí od 0,75 do 2 /&/nl/_t vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
8. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyzná Čující se tím, že hodnota p3 je v rozmezí od 2 do 4.
9. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyzná ěující se tím, Že obsahuje oxkarbazepin v množství od 1 do 20 %/g/ml/.
10. Farmaceutická kompozice ve formě suspenze obsahující oxkarbaze • « · · · · · ft ftft · ftftftft pln a méně než 0,5 % /g/ml/ hydroxyethyl celulózy.
11. Nádoba s objemem k plnění asi od 50 ml až asi do 300 ml, která obsahuje suspenzi oxkarbazepinu podle některého z předcházejících nároků, a dávkovači střičku, přizpůsobenou k nasazení na nádobu.

'
12. Farmaceutická kompozice ve formě tixotropní perorální suspenze obsahující 6 > /g/ml/ oxkarbazepinu, která má po zatřepání vis ' * kozitu v rozmezí od 5 do 52 mPa.s.
13. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 10 nebo 12, ve formě suspenze obsahující oxkarbazepin, která může volně vytékat otvorem o průměru 3 mm a rychlostí v rozmezí od 0,3 do 4 ml/s.
14. Metoda prevence nebo léčení primárních celkových tonicko-klonických . záchvatů a částečných záchvatů se sekundární nebo bez sekundární generalizací, vyznačující se tím, že se metoda týká podávání kompozice podle některého z nároků 1 až 10 nebo 12 nebo 13 subjektu, který to potřebuje.
15. Použití kompozice podle nároků 1 až 10, 12 nebo 13 k prevenci nebo léčení primárních celkových tonicko-klonických záchvatů a částečných záchvatů, se sekundární nebo bez sekundární generalizace .
16. Použití kompozice podle nároků 1 až 10, 12 nebo 13, pro výrobu léčiva k prevenci nebo léčení primárních celkových tonicko/ -klonických záchvatů a částečných záchvatů, se sekundární nebo bez sekundární generalizace.