PL201331B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny

Info

Publication number
PL201331B1
PL201331B1 PL355535A PL35553500A PL201331B1 PL 201331 B1 PL201331 B1 PL 201331B1 PL 355535 A PL355535 A PL 355535A PL 35553500 A PL35553500 A PL 35553500A PL 201331 B1 PL201331 B1 PL 201331B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
suspension
composition according
oxycarbazepine
container
Prior art date
Application number
PL355535A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355535A1 (pl
Inventor
Juergen Sigg
Michael Billington
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10866648&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201331(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL355535A1 publication Critical patent/PL355535A1/pl
Publication of PL201331B1 publication Critical patent/PL201331B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawieraj acej oksykarba- zepin e oraz mieszanin e karboksymetylocelulozy i celulozy mikrokrystalicznej w zakresie od 1,25 do 1,95% (wag./obj.) ca lo sci kompozycji. Ponadto wynalazek dotyczy pojemnika o pojemno sci napelnia- nia od oko lo 50 ml do oko lo 300 ml zawieraj acego zawiesin e oksykarbazepiny wed lug wynalazku oraz strzykawk e dozuj ac a pasuj ac a do tego pojemnika, a tak ze zastosowania kompozycji wed lug wynalaz- ku do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia pierwotnych uogólnionych napadów toniczno- klonalnych i napadów cz esciowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia. PL PL PL PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 355535 (11) 201331 (13) B1
(22) Data zgłoszenia: 19.12.2000 (51) Int.Cl. A61K 9/10 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 19.12.2000, PCT/EP00/12968 A61K 31/55 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej 28.06.2001, WO01/45671 PCT Gazette nr 26/01
Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę,
(54) pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
w postaci tej zawiesiny
(30) Pierwszeństwo: 20.12.1999,GB,9930058.4 (73) Uprawniony z patentu:
NOVARTIS AG,Bazylea,CH
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.05.2004 BUP 09/04 (72) Twórca(y) wynalazku: Juergen Sigg,Loerrach,DE Michael Billington,Riehen,CH
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik: Sławomira Łazewska, Łazewska & Łazewski
31.03.2009 WUP 03/09
(57) Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę oraz mieszaninę karboksymetylocelulozy i celulozy mikrokrystalicznej w zakresie od 1,25 do 1,95% (wag./obj.) całości kompozycji. Ponadto wynalazek dotyczy pojemnika o pojemności napełniania od około 50 ml do około 300 ml zawierającego zawiesinę oksykarbazepiny według wynalazku oraz strzykawkę dozującą pasującą do tego pojemnika, a także zastosowania kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia pierwotnych uogólnionych napadów tonicznoklonalnych i napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.
PL 201 331 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnika zawierającego tę zawiesinę oraz zastosowania kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny do zapobiegania lub leczenia objawów występujących m.in. przy padaczce.
Oksykarbazepina (10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid) jest znanym środkiem przeciwdrgawkowym użytecznym w leczeniu napadów wynikłych na przykład z ataku padaczkowego. Otrzymywanie jej ujawniono np. w niemieckim opisie patentowym DE 2011087.
W artykule Schicht S. i in. (1996) w Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 19, str. 27-31, pt. „Pharmacokinetics of oxcarbazepine in the dog, opisano zawiesinę oksykarbazepiny w 0,5%-owym roztworze metylocelulozy, podawaną psom poprzez zgłębnik ż o łądkowy. Z kolei w opisie patentowym EP-A-0810216 ujawniono preparat zawierają cy karbamazepinę w roztworze karboksymetylocelulozy podawany poprzez zgłębnik szczurom poddanym testowi maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES).
Doustne postacie zawiesinowe oksykarbazepiny są znane w dziedzinie. Opracowano je celem uzyskania dodatkowych postaci dawkowania do np. zastosowania pediatrycznego oraz dla pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek.
Stwierdziliśmy, że w komercyjnych zawiesinach po długotrwałym przechowywaniu nieoczekiwanie występuje wysoka lepkość/tiksotropowość np. wysoka lepkość i niewystarczająca płynność, jak również brązowawe przebarwienie. Niewystarczająca płynność staje widoczna w postaci grudek, które z trudem moż na ponownie zdyspergować drogą wyjątkowo silnego wstrzą sania. Brązowawe przebarwienie może wynikać z tworzenia się produktów rozkładu kwasu askorbinowego, jeśli jest on dodawany jako przeciwutleniacz.
W wyniku intensywnych badań nieoczekiwanie stwierdzono, ż e mo ż liwe jest wytwarzanie doustnej zawiesinowej postaci oksykarbazepiny mającej ulepszone właściwości fizyko-chemiczne tak, że stosowanie jej u pacjentów, np. dzieci lub dorosłych chorych na padaczkę, którzy mają trudności z przeł ykaniem tabletek, jest bardzo ułatwione.
Przedmiotowy wynalazek dotyczy zatem kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, charakteryzującej się tym, że zawiera również mieszaninę karboksymetylocelulozy i celulozy mikrokrystalicznej w zakresie od 1,25 do 1,95% (wag./obj.) całości kompozycji. W jednym z korzystnych wariantów realizacji kompozycji według wynalazku stosunek karboksymetylocelulozy do celulozy mikrokrystalicznej w mieszaninie wynosi od 1:5 do 1:12. W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku karboksymetyloceluloza w mieszaninie ma postać soli sodowej. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera przeciwutleniacz, którym w szczególności może być kwas askorbinowy. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera przeciwutleniacz w ilości od 0,75 do 2% (wag./obj.) całości kompozycji. W następnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku ma pH w zakresie od 2 do 4. W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera oksykarbazepinę w ilości od 1 do 20% (wag./obj.) całości kompozycji.
Przedmiotem wynalazku jest również pojemnik o pojemności napełniania od około 50 ml do około 300 ml zawierający zawiesinę oksykarbazepiny według wynalazku oraz strzykawkę dozującą pasującą do tego pojemnika.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia pierwotnych uogólnionych napadów tonicznoklonalnych i napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji kompozycji według wynalazku po wstrzą saniu, lepkość kompozycji wynosi w zakresie 5 do 52 mPa^s, np. 10 do 40 mPa^s lub 10 do 30 mPa^s, np. 10 do 25 mPa^s.
Poprzez wstrząsanie należy pojmować wstrząsanie przed użyciem, np. przez pacjenta, np. energiczne wstrząsanie, np. ręczne, np. przez 5 do 30 sekund.
Lepkość można mierzyć np. z użyciem wiskozymetru Haake VT 550 (Searle-principle). Na przykład, stosuje się wrzeciono typu NV i szybkość ścinania jest nastawiona na 1000 S-1. Temperaturą pomiarową jest 20°C. Próbka jest energicznie wstrząsana np. ręcznie przed napełnieniem zlewki pomiarowej. Pomiar przeprowadza się bezpośrednio po napełnieniu. Zawiesinę można mieszać przez 5 minut przy 1000 s-1 przed dokonaniem odczytu.
PL 201 331 B1
W kolejnym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę i jeden lub więcej polimerów celulozowych lub ich mieszanin, obejmujących np. mieszaninę karboksymetylocelulozy, np. jej soli sodowej, oraz celulozy mikrokrystalicznej, która to wymieniona mieszanina znajduje się w kompozycji w ilości od 1,25 do 1,95% (g/ml), np. 1,35 do 1,65%, np. 1,5%, względem całości kompozycji. Korzystnie stosunek karboksymetylocelulozy do celulozy mikrokrystalicznej w mieszaninie wynosi od 1:5 do 1:12, np od 1:8 do 1:10. Jako korzystną mieszaninę można stosować dyspergowalną celulozę, np. znaną pod nazwą handlową Avicel®, np. Avicel® RC 591 handlowo dostępną z np. FMC Corporation, USA. Avicel® RC 591 wykazuje następujące charakterystyki: zawartość karboksymetylocelulozy od około 8,3 do około 13,8%, lepkość od około 39 do 91 cps, utrata w trakcie suszenia nie więcej niż 6%, metale ciężkie nie więcej niż 0,001%, pH od około 6 do około 8, pozostałość po prażeniu nie więcej niż 5% (dane producenta).
Zawiesina według wynalazku zapewnia wiele zalet, m.in. brak grudek nawet po długotrwałym przechowywaniu, jeśli kompozycję wytrząsa się do użycia, jak również bardzo ulepszoną rozlewność. Ponadto, kompozycja jest trwała np. do 3 lat i dobrze tolerowana przy podawaniu doustnym.
W jednym ze wspomnianych powyżej korzystnych wariantów realizacji kompozycja według wynalazku zawiera przeciwutleniacz. Przeciwutleniacze mogą być wykorzystywane w celu zabezpieczenia oksykarbazepiny przed degradacją oksydatywną. Przeciwutleniacze można wybierać spośród któregokolwiek ze związków znanych w dziedzinie, np. kwasu askorbinowego, pirosiarczynu sodu, glutationu lub kwasu sorbinowego. Rodzaj i ilość stosowanego przeciwutleniacza można określić na podstawie ogólnej wiedzy specjalistycznej w dziedzinie; są one uzależnione np. od zastosowanego stężenia oksykarbazepiny. Na przykład przeciwutleniacz, np. kwas askorbinowy może stanowić 0,75 do 2% (g/ml), np. 1% całości kompozycji. Ponadto, rodzaj i ilość przeciwutleniacza są tak dobrane, aby nie wpływały na dysocjację polimerów celulozowych i ich mieszanin. Inne niż wymienione, odpowiednie przeciwutleniacze mogą być również użyte, o ile tylko ten warunek jest spełniony.
Alternatywnie do stosowania związków przeciwutleniających, w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa tworzenia produktów degradacji oksydatywnej, działanie przeciwutleniające może być uzyskane przez wyparcie tlenu (powietrza) ze styczności z zawiesiną okskarbazepinową. Uzyskuje się to zwykle przez przedmuchiwanie np. azotem lub dwutlenkiem węgla pojemnika zawierającego zawiesinę, w trakcie pakowania. Niemniej, nawet jeśli staranie przedmucha się pojemnik zawierający powietrze, to w dużej objętości zawiesin oksykarbazepiny, np. większych niż 60 ml, zwłaszcza około 250 ml, produkty degradacji oksydatywnej można wykryć po stosunkowo krótkich okresach przechowywania. W przypadku mał ych obję toś ci zawiesin doustnych, np. okoł o 100 ml oksykarbazepiny lub mniejszych, starannie przedmuchiwanie zapełnionego pojemnika azotem lub innym gazem obojętnym pozwala na umknięcie powstawania produktów degradacji oksydatywnej. Jeśli preparaty są starannie przedmuchiwane w celu usunięcia tlenu, to zawartość rozpuszczonego tlenu może być niższa od 2 mg/ml, np. 1 mg/ml lub niższa.
Nawet w przypadku dużych objętości zawiesin doustnych według wynalazku, można uniknąć tworzenia produktów degradacji oksydatywnej poprzez właściwe dobranie rodzaju i ilości przeciwutleniacza, ujawnionego powyżej. Może stać się tak niezależnie od tego, czy podjęto działanie mające na celu wydmuchanie powietrza z układu. pH zawiesiny według wynalazku jest dobrane z uwzględnieniem właściwości, np. trwałości, określonych zaróbek. Stwierdzono, że przy pewnych wartościach pH aktywowane jest tworzenie produktów degradacji oksydatywnej, np. przeciwutleniacza, np. furfurali z kwasu askorbinowego. Na przykład pH zawiesiny, np. zawierającej kwas askorbinowy jako przeciwutleniacza, może być skorygowane tak, że znajdzie się w zakresie pH 2 do 4, np. pH 2,7 do 3,7. To pozwala na uzyskanie zawiesiny o większej trwałości.
W kolejnym wariancie realizacji wynalazku, zawiesina moż e zawierać od 1 do 20% (g/ml), np. 5 do 7%, np. 6% oksykarbazepiny, która korzystnie ma postać substancji mikronizowanej. Ilość cząstek większych od 40 mikrometrów ^m) jest ograniczona do maksymalnie 5% wagowych, a wyznaczona mediana wielkości cząstki metodą dyfrakcji Frauhofer'a mieści się w zakresie 4-10 μm.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku ma postać zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę oraz poniżej 0,5% (g/ml) hydroksyetylocelulozy (HEC), np. bez HEC.
W następnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku ma postać tiksotropowej zawiesiny doustnej zawierającej 6% (g/ml) oksykarbazepiny i mającej, po wstrząsaniu, lepkość w zakresie 5 do 52 lub 5 do 50 mPa^s, np. 10 do 40 mPa^s lub 10 do 30 mPa^s, np. 10 do 25 mPa^s.
PL 201 331 B1
W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku ma postać zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, która jest zdolna do swobodnego płynięcia przez otwór o średnicy 3 mm z prędkością 0,3 do 4 ml/sekundę, np. 0,4 do 3 ml/sekundę.
Zawiesiny nadające się do podawania doustnego są zawiesinami wodnymi. Jako wodną należy rozumieć zawiesinę zawierającą wodę, lub wodę i mieszający się z wodą rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki organiczne. Jeśli wykorzystywany jest współrozpuszczalnik organiczny, to korzystnie w ilościach od 0,5 do 10% (g/ml) całości kompozycji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki mieszające się z wodą zwykle stosowane w dziedzinie, np. glikol propylenowy (1,2-propanodiol), poli(glikol etylenowy) 300, poli(glikol etylenowy) 400 i etanol. Rozpuszczalniki takie mogą być również rozpuszczalnikami dla środków konserwujących, które ewentualnie mogą być użyte do zawiesiny.
Zawiesiny doustne według wynalazku mogą zawierać inne zaróbki typowo stosowane w zawiesinach doustnych, w celu zapewnienia wymaganej trwałości i skuteczności terapeutycznej.
Zaróbki mogą obejmować:
- środki konserwujące, np. propyloparaben, metyloparaben, kwas sorbinowy;
- środki zwilż ają ce, np. stearyniany glikoli polietylenowych, np. monostearynian glikolu polietylenowego 400, znanego i handlowo dostępnego pod nazwą handlową Cremophor S9® z np. BASF, Niemcy, poloksamery, polisorbaty;
- słodziki, np. sól sodową sacharyny, roztwór sorbitolu, np. niekrystalizujący roztwór sorbitolu;
- ś rodki zapachowe, np. ż ó ł ty aromat ś liwkowo-cytrynowy, np. handlowo dostępny z International Flavors and Fragrances, Francja.
Rozpuszczalniki inne niż woda, jeśli wymagane, oraz inne reagenty można wybrać spośród reagentów i rozpuszczalników klasy farmaceutycznej ogólnie znanych w dziedzinie.
Ponieważ dotychczas nie podano producentów którejkolwiek z zaróbek stosowanych w preparatach zawiesinowych, to niniejszym powołujemy się na treść Lexicon der Hilfstoffe, Fiedler, 4-te wyd., ECV Aulendorf, 1996 oraz Handbook od Pharmaceutical Excipients, ed. Wade i Weller (1994), w zakresie szczegółów dotyczą cych zaróbek.
Typowa kompozycja według wynalazku zawiera (zawartość wyrażona w % masa/objętość):
Oksykarbazepina, mikronizowana np. TRILEPTAL/AS, bardzo rozdrobniony od 1 do 20%
Avicel RC 591 od 0,1 do 1,9%
Metyloparaben od 0,01 do 1%
Monostearynian poli(glikolu etylenowego) 400 od 0,01 do 1%
Glikol propylenowy (1,2-propanodiol), dest. od 0,5 do 10%
Propyloparaben od 0,005 do 0,5%
Sól sodowa sacharyny, kryst. od 0,005 do 0,5%
Kwas sorbinowy od 0,005 do 0,5%
Roztwór sorbitolu (niekrystalizujący) od 10 do 40%
Kwas askorbinowy od 0,1 do 10%
Woda oczyszczona od 40 do 85%
Żółty aromat śliwkowo-cytrynowy od 0 do 15%
Z wyją tkiem ż ó ł tego aromatu ś liwkowo-cytrynowego i monostearynianu poli(glikolu etylenowego) 400, wszystkie zaróbki są wymienione w USP/NF XXIII.
Preparaty według wynalazku są użyteczne do stosowania we wskazaniach właściwych dla konkretnego środka czynnego w nich zawartego, np. jako środki przeciwdrgawkowe, i mogą być stosowane w monoterapii lub w terapii skojarzonej do opanowywania, zapobiegania lub leczenia napadów, np. pierwotnych uogólnionych napadów toniczno-klonicznych i częściowych napadów, z lub bez wtórnego uogólnienia, np. wynikłych z zapoczątkowania epilepsji, stanu epileptycznego, zaburzeń mózgowonaczyniowych, urazu głowy i wycofania alkoholu.
PL 201 331 B1
Dokładna ilość środka czynnego i podawanego preparatu zależy od wielu czynników, np. stanu leczonego, spodziewanego czasu trwania i szybkości uwalniania środka czynnego. Na przykład wymagana ilość środka czynnego i szybkość uwalniania mogą być wyznaczone w oparciu o znane techniki in vitro i in vivo, drogą określenia jak długo stężenie konkretnego środka czynnego w osoczu krwi pozostaje na dopuszczalnym poziomie w kategoriach efektu terapeutycznego.
Przykładowe dawki: w przypadku epilepsji, zawiesina doustna może być podawana dzieciom jako dawka podtrzymująca 30 mg/kg/dzień. Na przykład 5 ml dawka jednostkowa zawierają 300 mg oksykarbazepiny może być podawana do 3 razy dziennie. Dla dorosłych dawka podtrzymująca wynosi od 600 do 1200 mg/dzień. Na przykład 5 ml dawka jednostkowa zawierająca 300 mg oksykarbazepiny może być podawana do 4 razy dziennie.
Zawiesina według wynalazku może być wytwarzana w sposób typowy w dziedzinie wytwarzania zawiesin doustnych, np. przez mieszanie wszystkich składników w jednej partii.
Sposób wytwarzania zawiesiny doustnej może być prowadzony w chemicznie odpornym reaktorze, np. ze stali nierdzewnej, ewentualnie w obojętnej atmosferze, np. pod azotem.
Sposób wytwarzania kompozycji według wynalazku może obejmować następujące etapy:
Wstępny etap, w którym przygotowuje się roztwór środka konserwującego (A) przez zmieszanie rozpuszczalnika środka konserwującego, korzystnie ogrzanego do 40-45°C, ze środkami konserwującymi, a dyspersję (B) przygotowuje się przez zmieszanie oczyszczonej wody, korzystnie ogrzanej do 45-55°C lub 40-50°C ze środkiem zwilżającym.
Następnie przygotowuje się podstawową zawiesinę przez zmieszanie oczyszczonej wody z polimerami celulozowymi, np. Avicel Re 591. Otrzymaną zawiesinę miesza się następnie z roztworem (A). Można dodać słodzik lub środek ograniczający aktywność mikrobiologiczną, np. roztwór sorbitolu. Do uzyskanej mieszaniny dodaje się dyspersję (B). Następnie dodaje się przeciwutleniacz, np. kwas askorbinowy, ewentualnie ze środkiem aromatyzującym, np. żółtym aromatem śliwkowo-cytrynowym, np. żółtym aromatem śliwkowo-cytrynowym 39K020 lub 20F i kolejnym słodzikiem, np. solą sodową sacharyny. Dodaje się oksykarbazepinę i finalną mieszaninę miesza się, np. miesza energicznie lub homogenizuje do otrzymania podstawowej zawiesiny doustnej (C). Poprzez barbotażowanie azotem zawiesiny, a następnie odciągnięcie resztkowych pęcherzyków azotu pod próżnią, zawartość rozpuszczonego tlenu w dyspersji zmniejsza się do minimum.
Uzyskaną zawiesinę doustną korzystnie utrzymuje się w atmosferze obojętnej i przenosi do pojemników, np. butelek, ewentualnie po ponownym zawieszeniu. Sposób napełniania pojemników jest omówiony poniżej.
W kolejnym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy pojemnika o pojemno ś ci np. od 50 do okoł o 300 ml, zawierającego uprzednio określoną zawiesinę oksykarbazepiny.
Pojemniki mogą być wybrane spośród wytworzonych z materiału, który jest niereaktywny lub zasadniczo niereaktywny względem zawiesiny doustnej.
Można zastosować pojemniki szklane, aczkolwiek korzystne jest użycie pojemników z tworzyw sztucznych. Pojemniki z tworzyw sztucznych są korzystniejsze w porównaniu ze szklanymi ze względu na stosunkowo niski ciężar i odporność na rozbicie, a zatem łatwiejsze przechowywanie. Szczególnie ma to znaczenie dla zawiesin o dużej objętości. Pojemniki z tworzyw sztucznych mogą być z reguły wykonane z polimerów termoplastycznych. Materiały z tworzyw sztucznych mogą ponadto zawierać dodatki, na przykład plastyfikatory, wypełniacze, przeciwutleniacze, środki antystatyczne i inne składniki znane w dziedzinie, dla celów specjalnych.
Zasadniczym problemem układów pojemnikowych jest ochrona roztworu przed rozkładem wywoływanym przez UV. Jeśli wymagane, odpowiednią ochronę przed UV może zapewnić szkło brunatne z użyciem tlenku żelaza lub matowa powłoka otaczająca pojemnik.
Mogą być stosowane wielkości pojemników o dużym zróżnicowaniu. Wielkość pojemnika może być dogodnie zakwalifikowana jako mała np. 100 ml lub mniejsza, oraz duża, np. ponad 100 ml, a zwykle 250 ml. Ze względu na stosunkowo niską rozpuszczalność oksykarbazepiny w wodzie, która to rozpuszczalność wynosi 3,2 do 4,2 mg/ml w 25°C przy pH od 5,8 do 6,0, korzystne jest stosowanie zawiesin doustnych o dużej objętości, np. wyższej od 100 ml, korzystniej 250 ml, aby dysponować skuteczną ilością składnika czynnego w pojedynczym pojemniku.
Niezależnie, może być korzystne wykorzystywanie organicznych, współrozpuszczalników w zawiesinach doustnych o małej objętości, gdyż zawiesina doustna o małej objętości ma tę zaletę, że jest łatwiejsza do przechowywania i użycia.
PL 201 331 B1
Ponadto, pojemniki stosowane do zawiesin doustnych po napełnieniu mają mniejszą przestrzeń nad płynem, która zawiera mniej tlenu (powietrza) niż większe pojemniki potrzebne do zawiesin doustnych o dużej objętości. Pojemniki stosowane do zawiesin doustnych o małej objętości są zatem łatwiejsze do przedmuchania z usunięciem powietrza, np. przy użyciu azotu lub innych gazów obojętnych.
Pojemniki stosowane do przechowywania zawiesin doustnych według wynalazku mogą być używane do podawania wielokrotnych dawek środka czynnego. Urządzeniem stosowanym do przeniesienia zawiesiny doustnej z pojemnika do organizmu pacjenta może być dowolne z urządzeń ogólnie stosowanych w dziedzinie do dostarczania środków terapeutycznych w postaci zawiesin doustnych z pojemników, takich jak wyżej wymienione pojemniki o dużej lub małej pojemności. Korzystnie, pojemniki według wynalazku zawierają strzykawkę dozującą przystosowaną do współpracy z wymienionym pojemnikiem.
Wprawdzie czas zetknięcia urządzenia i zawiesiny doustnej zwykle może być krótki, ale niemniej następuje bezpośredni kontakt, a zatem należy zapewnić kompatybilność z zawiesiną doustną. Stosownie, materiał urządzenia może być identyczny jak materiał pojemnika lub może zawierać inne materiały zwykle stosowane w takich urządzeniach, jeśli krótkookresowe zetknięcie jest dopuszczalne.
Proces napełniania pojemników zawiesiną doustną powinien być przeprowadzany w optymalnie higienicznych warunkach, według procedur ogólnie znanych w dziedzinie. Korzystnie proces jest przeprowadzany w warunkach laminarnego przepływu powietrza.
Zawiesiny doustne według wynalazku i zapakowane do określonych powyżej pojemników są trwałe podczas długookresowego magazynowania.
Kompozycja według wynalazku znajduje zastosowanie w leczeniu epilepsji, a w szczególności w zapobieganiu lub leczeniu pierwotnych uogólnionych napadów toniczno-klonalnych i napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.
P r z y k ł a d y:
P r z y k ł a d 1: Przygotowanie doustnej zawiesiny oksykarbazepiny
Roztwór środka konserwującego (A) przygotowuje się mieszając 2,5 g glikolu propylenowego, uprzednio ogrzanego do 40-45°C, z 0,12 g metyloparabenu, 0,03 g propyloparabenu i 0,5 g kwasu sorbinowego. Następnie przygotowuje się dyspersję (B) mieszając 0,5 do 50 g oczyszczonej wody, uprzednio ogrzanej do 45-55°C, z 0,1 g monostearynianu poli(glikolu etylenowego) 400. Następnie przygotowuje się podstawową zawiesinę mieszając resztę oczyszczonej wody (do uzyskania w sumie 71,70 g) z Avicel RC 591. Otrzymaną mieszaninę miesza się następnie z roztworem (A). Dodaje się 25 g niekrystalizującego roztworu sorbitolu. Następnie do uzyskanej mieszaniny dodaje się dyspersję (B). Następnie dodaje się kwas askorbinowy łącznie z żółtym aromatem śliwkowo-cytrynowym i solą sodową sacharyny. Dodaje się oksykarbazepinę i końcową mieszaninę miesza energicznie otrzymując podstawową zawiesinę doustną (C). Poprzez barbotażowanie dyspersji azotem w postaci małych bąbelków i dalsze usuwanie resztkowych bąbelków azotu pod próżnią, zawartość tlenu w dyspersji zmniejsza się do poniżej 2 mg/l. Uzyskana zawiesina doustna po wstrząsaniu ma lepkość 15 mPa^s.
Otrzymaną zawiesinę doustną korzystnie utrzymuje się w atmosferze obojętnej i przenosi do pojemników, np. butelek, ewentualnie po ponownym zawieszeniu, stosownie do sposobu napełniania pojemników omówionego powyżej.
P r z y k ł a d 2: Skład zawiesiny Oksykarbazepina, mikronizowana 6,00 g
Avicel RC 591 1,50 g
Metyloparaben 0,12 g
Monostearynian poli(glikolu etylenowego) 400 0,10 g
Glikol propylenowy (1,2-propanodiol), dest. 2,50 g
Propyloparaben 0,03 g
Sól sodowa sacharyny, kryst. 0,05 g
Kwas sorbinowy 0,05 g
Roztwór sorbitolu (nie krystalizujący) 25,00 g
Kwas askorbinowy 1,00 g
Woda oczyszczana 71,70 g
Żółty aromat śliwkowo-cytrynowy 39K020 0,25 g
108,30 g (= 100 ml)
PL 201 331 B1
P r z y k ł a d 3: Skład zawiesiny
TRILEPTAL/AS, bardzo rozdrobniony
Avicel RC 591
Metyloparaben
Stearynian poli(glikolu etylenowego) 400
Glikol propylenowy (1,2-propanodiol), dest.
Propyloparaben
Sól sodowa sacharyny, kryst.
Kwas sorbinowy Roztwór sorbitolu Witamina C
Woda oczyszczana
Żółty aromat śliwkowo-cytrynowy 20 F
6,00 g 1,50 g 0,12 g 0,10 g 2,50 g 0,03 g 0,05 g 0,05 g 25,00 g 1,00 g 71,70 g 0,25 g
108,30 g (= 100 ml)

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, znamienna tym, że zawiera również mieszaninę karboksymetylocelulozy i celulozy mikrokrystalicznej w zakresie od 1,25 do 1,95% (wag./obj.) całości kompozycji.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek karboksymetylocelulozy do celulozy mikrokrystalicznej w mieszaninie wynosi od 1:5 do 1:12.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że karboksymetyloceluloza w mieszaninie ma postać soli sodowej.
  4. 4. Kompozycja według jednego z zastrz. od 1 do 3, znamienna tym, że zawiera przeciwutleniacz.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że przeciwutleniaczem jest kwas askorbinowy.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że zawiera przeciwutleniacz w ilości od 0,75 do 2% (wag./obj.) całości kompozycji.
  7. 7. Kompozycja według jednego z zaostrz. od 1 do 6, znamienna tym, że ma pH w zakresie od 2 do 4.
  8. 8. Kompozycja według jednego z zastrz. od 1 do 7, znamienna tym, że zawiera oksykarbazepinę w ilości od 1 do 20% (wag./obj.) całości kompozycji
  9. 9. Pojemnik o pojemności napełniania od około 50 ml do około 300 ml zawierający zawiesinę oksykarbazepiny określoną w zastrz. 1 oraz strzykawkę dozującą pasującą do tego pojemnika.
  10. 10. Zastosowanie kompozycji określonej zastrz. 1, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia pierwotnych uogólnionych napadów toniczno-klonalnych i napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.
PL355535A 1999-12-20 2000-12-19 Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny PL201331B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9930058.4A GB9930058D0 (en) 1999-12-20 1999-12-20 Organic compounds
PCT/EP2000/012968 WO2001045671A2 (en) 1999-12-20 2000-12-19 Suspension comprising oxcarbazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355535A1 PL355535A1 (pl) 2004-05-04
PL201331B1 true PL201331B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=10866648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355535A PL201331B1 (pl) 1999-12-20 2000-12-19 Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8119148B2 (pl)
EP (2) EP1437127A1 (pl)
JP (2) JP4588281B2 (pl)
KR (2) KR20040098034A (pl)
CN (1) CN1216594C (pl)
AR (1) AR030175A1 (pl)
AT (1) ATE269694T1 (pl)
AU (1) AU777619B2 (pl)
BE (2) BE1013706A5 (pl)
BR (1) BR0016524A (pl)
CA (1) CA2390029C (pl)
CO (1) CO5261608A1 (pl)
CZ (1) CZ302737B6 (pl)
DE (1) DE60011809T2 (pl)
DK (1) DK1239832T3 (pl)
ES (1) ES2223641T3 (pl)
FR (1) FR2802423B1 (pl)
GB (1) GB9930058D0 (pl)
HU (1) HU226486B1 (pl)
IL (2) IL149498A0 (pl)
IT (1) ITMI20002717A1 (pl)
MX (1) MXPA02006142A (pl)
MY (1) MY126868A (pl)
NO (1) NO331990B1 (pl)
NZ (1) NZ518755A (pl)
PE (1) PE20010933A1 (pl)
PL (1) PL201331B1 (pl)
PT (1) PT1239832E (pl)
RU (1) RU2277912C2 (pl)
SK (1) SK287553B6 (pl)
TR (2) TR200402419T4 (pl)
WO (1) WO2001045671A2 (pl)
ZA (1) ZA200204863B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
MXPA05002891A (es) 2002-09-20 2005-06-22 Fmc Corp Composicion cosmetica que contiene celulosa microcristalina.
GB0221956D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Novartis Ag Organic compounds
RU2369393C2 (ru) 2003-09-03 2009-10-10 Новартис Аг Применение окскарбазепина для лечения диабетической нейропатической боли и для улучшения сна
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2007007182A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Aurobindo Pharma Limited Solid and liquid dosage forms of an antiepileptic agent
US9198862B2 (en) 2005-07-22 2015-12-01 Rubicon Research Private Limited Dispersible tablet composition
ATE496623T1 (de) * 2006-04-26 2011-02-15 Supernus Pharmaceuticals Inc Oxcarbazepin-zubereitungen für kontrollierte freisetzung mit sigmoidalem freisetzungsprofil
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
KR20080076667A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 주식회사 중외제약 요변성 약학 조성물
US20130040939A1 (en) * 2009-09-10 2013-02-14 Bial - Portela & Ca, S.A. Oral Suspension Formulations of Esclicarbazepine Acetate
CN104288104A (zh) * 2014-09-24 2015-01-21 万特制药(海南)有限公司 奥卡西平干混悬剂及其制备方法
MX2018008021A (es) 2015-12-30 2018-11-09 Adamas Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con convulsiones.
CN109010322A (zh) * 2018-07-13 2018-12-18 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种包含奥卡西平的口腔分散膜剂及其制备方法
CN115487145B (zh) * 2022-10-10 2023-09-01 上海奥科达医药科技股份有限公司 一种奥卡西平口服混悬液及其制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500196A (de) 1969-03-10 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
US4004029A (en) * 1974-05-13 1977-01-18 The Upjohn Company Compositions and method for treating epilepsy and convulsions
US4431641A (en) * 1980-10-17 1984-02-14 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action
RO81639A2 (ro) * 1981-02-27 1983-06-01 Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro Procedeu de obtinere a unei pulberi suspendabile oxrale de ampicilina
CH649080A5 (de) 1981-04-16 1985-04-30 Ciba Geigy Ag 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz.
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
JPS60204713A (ja) 1984-03-30 1985-10-16 Zenyaku Kogyo Kk 水性懸濁組成物
US4693901A (en) 1985-12-10 1987-09-15 Cardinal Biological, Ltd. Shelf stable dairylike products
GB8618847D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical formulations
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
IL90245A (en) 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorbate comprising ranitidine together with a synthetic cation exchange resin, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ES2054089T3 (es) 1988-11-10 1994-08-01 Ciba Geigy Ag Formulaciones orales liquidas.
GB9102579D0 (en) 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
GB9219524D0 (en) * 1992-09-15 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Novel composition
FR2699077B1 (fr) 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
DE69324504T2 (de) * 1993-01-19 1999-08-26 Warner-Lambert Co. Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren
FR2702148B1 (fr) 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
FR2702151B1 (fr) 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
FR2702149B1 (fr) 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida.
US5472714A (en) * 1993-09-08 1995-12-05 Ciba-Geigy Corporation Double-layered oxcarbazepine tablets
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
DE4423078B4 (de) * 1994-07-01 2005-01-13 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
RU2141821C1 (ru) 1994-10-14 1999-11-27 Жансен Фармасетика Н.В. Водная суспензия сабелюзола для орального применения и способ ее изготовления
DE4443966A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Basf Ag Thermoplastische Formmassen
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
IT1277663B1 (it) 1995-09-28 1997-11-11 Crinos Industria Farmaco Sospensioni acquose stabili di mesalazina per uso topico
PT101876B (pt) * 1996-05-27 1999-09-30 Portela & Ca Sa Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida
IT1286496B1 (it) 1996-11-20 1998-07-15 Leetrim Ltd Dublin Composizione farmaceutica orale ad attivita' antipiretica,analgesica ed antiinfiammatoria
US6037380A (en) * 1997-04-11 2000-03-14 Fmc Corporation Ultra-fine microcrystalline cellulose compositions and process
US6146876A (en) * 1999-06-11 2000-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 22025, a novel human cyclic nucleotide phosphodiesterase
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20022138A3 (cs) 2002-09-11
JP4588281B2 (ja) 2010-11-24
KR100496368B1 (ko) 2005-06-21
CO5261608A1 (es) 2003-03-31
EP1437127A1 (en) 2004-07-14
CZ302737B6 (cs) 2011-10-12
NO20022849L (no) 2002-06-14
BE1014502A5 (fr) 2003-11-04
HK1050474A1 (en) 2003-06-27
SK8652002A3 (en) 2002-12-03
GB9930058D0 (en) 2000-02-09
KR20040098034A (ko) 2004-11-18
HUP0203782A2 (hu) 2003-03-28
BE1013706A5 (fr) 2002-06-04
FR2802423B1 (fr) 2005-03-25
KR20020062658A (ko) 2002-07-26
JP2003518036A (ja) 2003-06-03
RU2277912C2 (ru) 2006-06-20
ITMI20002717A1 (it) 2002-06-15
IL149498A0 (en) 2002-11-10
WO2001045671A2 (en) 2001-06-28
SK287553B6 (sk) 2011-01-04
RU2002119210A (ru) 2004-02-27
US20030004155A1 (en) 2003-01-02
AU777619B2 (en) 2004-10-21
TR200402419T4 (tr) 2004-12-21
ES2223641T3 (es) 2005-03-01
PL355535A1 (pl) 2004-05-04
ATE269694T1 (de) 2004-07-15
IL149498A (en) 2011-05-31
DE60011809D1 (en) 2004-07-29
MXPA02006142A (es) 2002-12-05
US8119148B2 (en) 2012-02-21
CA2390029A1 (en) 2001-06-28
PE20010933A1 (es) 2001-09-17
AR030175A1 (es) 2003-08-13
WO2001045671A3 (en) 2002-02-21
MY126868A (en) 2006-10-31
TR200201459T2 (tr) 2002-09-23
BR0016524A (pt) 2002-09-24
PT1239832E (pt) 2004-10-29
AU2511801A (en) 2001-07-03
DE60011809T2 (de) 2005-06-30
HU226486B1 (en) 2009-03-02
NZ518755A (en) 2004-04-30
CN1411367A (zh) 2003-04-16
JP2006312651A (ja) 2006-11-16
EP1239832A2 (en) 2002-09-18
ZA200204863B (en) 2003-03-17
NO331990B1 (no) 2012-05-21
FR2802423A1 (fr) 2001-06-22
CN1216594C (zh) 2005-08-31
DK1239832T3 (da) 2004-08-09
NO20022849D0 (no) 2002-06-14
EP1239832B1 (en) 2004-06-23
CA2390029C (en) 2010-01-26
HUP0203782A3 (en) 2005-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201331B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny
EP2057982A1 (en) Intranasal compositions
KR20110102393A (ko) 벤다무스틴의 경구 투약 형태
EP1708680A2 (en) Mitratapide oral solution
EP3613436B1 (en) Oral suspension of temozolomide
EP3354283B1 (en) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
JP2021512869A (ja) 経口製剤及びその使用
JP2009500387A (ja) 精油を含有するフェンタニル製剤
EP3644968B1 (en) Levocloperastine fendizoate suspension having enhanced dissolution and resuspendability
AU2004203644B2 (en) Pharmaceutical compositions
MXPA05000301A (es) Formas de dosificacion liquida de inhibidores de bomba de proton.
HK1070267A (en) Suspension comprising oxcarbazepine
HK1050474B (en) Suspension comprising oxcarbazepine