PL201331B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesinyInfo
- Publication number
- PL201331B1 PL201331B1 PL355535A PL35553500A PL201331B1 PL 201331 B1 PL201331 B1 PL 201331B1 PL 355535 A PL355535 A PL 355535A PL 35553500 A PL35553500 A PL 35553500A PL 201331 B1 PL201331 B1 PL 201331B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- suspension
- composition according
- oxycarbazepine
- container
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 50
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 title abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 19
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 19
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 16
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 11
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 6
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 6
- 235000011229 Prunus domestica subsp. syriaca Nutrition 0.000 description 6
- 244000169641 Spondias dulcis Species 0.000 description 6
- 235000005138 Spondias dulcis Nutrition 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 6
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 5
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 5
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 5
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940100528 polyoxyl 8 stearate Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000006750 UV protection Effects 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- -1 e.g. Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawieraj acej oksykarba- zepin e oraz mieszanin e karboksymetylocelulozy i celulozy mikrokrystalicznej w zakresie od 1,25 do 1,95% (wag./obj.) ca lo sci kompozycji. Ponadto wynalazek dotyczy pojemnika o pojemno sci napelnia- nia od oko lo 50 ml do oko lo 300 ml zawieraj acego zawiesin e oksykarbazepiny wed lug wynalazku oraz strzykawk e dozuj ac a pasuj ac a do tego pojemnika, a tak ze zastosowania kompozycji wed lug wynalaz- ku do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia pierwotnych uogólnionych napadów toniczno- klonalnych i napadów cz esciowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia. PL PL PL PL PL PL PL
Description
RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 355535 | (11) 201331 (13) B1 |
(22) Data zgłoszenia: 19.12.2000 | (51) Int.Cl. A61K 9/10 (2006.01) | |
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 19.12.2000, PCT/EP00/12968 | A61K 31/55 (2006.01) | |
Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
Rzeczypospolitej Polskiej | 28.06.2001, WO01/45671 PCT Gazette nr 26/01 |
Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, | |
(54) pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
w postaci tej zawiesiny | |
(30) Pierwszeństwo: 20.12.1999,GB,9930058.4 | (73) Uprawniony z patentu: |
NOVARTIS AG,Bazylea,CH | |
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.05.2004 BUP 09/04 | (72) Twórca(y) wynalazku: Juergen Sigg,Loerrach,DE Michael Billington,Riehen,CH |
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: Sławomira Łazewska, Łazewska & Łazewski |
31.03.2009 WUP 03/09 |
(57) Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę oraz mieszaninę karboksymetylocelulozy i celulozy mikrokrystalicznej w zakresie od 1,25 do 1,95% (wag./obj.) całości kompozycji. Ponadto wynalazek dotyczy pojemnika o pojemności napełniania od około 50 ml do około 300 ml zawierającego zawiesinę oksykarbazepiny według wynalazku oraz strzykawkę dozującą pasującą do tego pojemnika, a także zastosowania kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia pierwotnych uogólnionych napadów tonicznoklonalnych i napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.
PL 201 331 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnika zawierającego tę zawiesinę oraz zastosowania kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny do zapobiegania lub leczenia objawów występujących m.in. przy padaczce.
Oksykarbazepina (10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid) jest znanym środkiem przeciwdrgawkowym użytecznym w leczeniu napadów wynikłych na przykład z ataku padaczkowego. Otrzymywanie jej ujawniono np. w niemieckim opisie patentowym DE 2011087.
W artykule Schicht S. i in. (1996) w Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 19, str. 27-31, pt. „Pharmacokinetics of oxcarbazepine in the dog, opisano zawiesinę oksykarbazepiny w 0,5%-owym roztworze metylocelulozy, podawaną psom poprzez zgłębnik ż o łądkowy. Z kolei w opisie patentowym EP-A-0810216 ujawniono preparat zawierają cy karbamazepinę w roztworze karboksymetylocelulozy podawany poprzez zgłębnik szczurom poddanym testowi maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES).
Doustne postacie zawiesinowe oksykarbazepiny są znane w dziedzinie. Opracowano je celem uzyskania dodatkowych postaci dawkowania do np. zastosowania pediatrycznego oraz dla pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek.
Stwierdziliśmy, że w komercyjnych zawiesinach po długotrwałym przechowywaniu nieoczekiwanie występuje wysoka lepkość/tiksotropowość np. wysoka lepkość i niewystarczająca płynność, jak również brązowawe przebarwienie. Niewystarczająca płynność staje widoczna w postaci grudek, które z trudem moż na ponownie zdyspergować drogą wyjątkowo silnego wstrzą sania. Brązowawe przebarwienie może wynikać z tworzenia się produktów rozkładu kwasu askorbinowego, jeśli jest on dodawany jako przeciwutleniacz.
W wyniku intensywnych badań nieoczekiwanie stwierdzono, ż e mo ż liwe jest wytwarzanie doustnej zawiesinowej postaci oksykarbazepiny mającej ulepszone właściwości fizyko-chemiczne tak, że stosowanie jej u pacjentów, np. dzieci lub dorosłych chorych na padaczkę, którzy mają trudności z przeł ykaniem tabletek, jest bardzo ułatwione.
Przedmiotowy wynalazek dotyczy zatem kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, charakteryzującej się tym, że zawiera również mieszaninę karboksymetylocelulozy i celulozy mikrokrystalicznej w zakresie od 1,25 do 1,95% (wag./obj.) całości kompozycji. W jednym z korzystnych wariantów realizacji kompozycji według wynalazku stosunek karboksymetylocelulozy do celulozy mikrokrystalicznej w mieszaninie wynosi od 1:5 do 1:12. W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku karboksymetyloceluloza w mieszaninie ma postać soli sodowej. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera przeciwutleniacz, którym w szczególności może być kwas askorbinowy. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera przeciwutleniacz w ilości od 0,75 do 2% (wag./obj.) całości kompozycji. W następnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku ma pH w zakresie od 2 do 4. W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera oksykarbazepinę w ilości od 1 do 20% (wag./obj.) całości kompozycji.
Przedmiotem wynalazku jest również pojemnik o pojemności napełniania od około 50 ml do około 300 ml zawierający zawiesinę oksykarbazepiny według wynalazku oraz strzykawkę dozującą pasującą do tego pojemnika.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia pierwotnych uogólnionych napadów tonicznoklonalnych i napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji kompozycji według wynalazku po wstrzą saniu, lepkość kompozycji wynosi w zakresie 5 do 52 mPa^s, np. 10 do 40 mPa^s lub 10 do 30 mPa^s, np. 10 do 25 mPa^s.
Poprzez wstrząsanie należy pojmować wstrząsanie przed użyciem, np. przez pacjenta, np. energiczne wstrząsanie, np. ręczne, np. przez 5 do 30 sekund.
Lepkość można mierzyć np. z użyciem wiskozymetru Haake VT 550 (Searle-principle). Na przykład, stosuje się wrzeciono typu NV i szybkość ścinania jest nastawiona na 1000 S-1. Temperaturą pomiarową jest 20°C. Próbka jest energicznie wstrząsana np. ręcznie przed napełnieniem zlewki pomiarowej. Pomiar przeprowadza się bezpośrednio po napełnieniu. Zawiesinę można mieszać przez 5 minut przy 1000 s-1 przed dokonaniem odczytu.
PL 201 331 B1
W kolejnym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę i jeden lub więcej polimerów celulozowych lub ich mieszanin, obejmujących np. mieszaninę karboksymetylocelulozy, np. jej soli sodowej, oraz celulozy mikrokrystalicznej, która to wymieniona mieszanina znajduje się w kompozycji w ilości od 1,25 do 1,95% (g/ml), np. 1,35 do 1,65%, np. 1,5%, względem całości kompozycji. Korzystnie stosunek karboksymetylocelulozy do celulozy mikrokrystalicznej w mieszaninie wynosi od 1:5 do 1:12, np od 1:8 do 1:10. Jako korzystną mieszaninę można stosować dyspergowalną celulozę, np. znaną pod nazwą handlową Avicel®, np. Avicel® RC 591 handlowo dostępną z np. FMC Corporation, USA. Avicel® RC 591 wykazuje następujące charakterystyki: zawartość karboksymetylocelulozy od około 8,3 do około 13,8%, lepkość od około 39 do 91 cps, utrata w trakcie suszenia nie więcej niż 6%, metale ciężkie nie więcej niż 0,001%, pH od około 6 do około 8, pozostałość po prażeniu nie więcej niż 5% (dane producenta).
Zawiesina według wynalazku zapewnia wiele zalet, m.in. brak grudek nawet po długotrwałym przechowywaniu, jeśli kompozycję wytrząsa się do użycia, jak również bardzo ulepszoną rozlewność. Ponadto, kompozycja jest trwała np. do 3 lat i dobrze tolerowana przy podawaniu doustnym.
W jednym ze wspomnianych powyżej korzystnych wariantów realizacji kompozycja według wynalazku zawiera przeciwutleniacz. Przeciwutleniacze mogą być wykorzystywane w celu zabezpieczenia oksykarbazepiny przed degradacją oksydatywną. Przeciwutleniacze można wybierać spośród któregokolwiek ze związków znanych w dziedzinie, np. kwasu askorbinowego, pirosiarczynu sodu, glutationu lub kwasu sorbinowego. Rodzaj i ilość stosowanego przeciwutleniacza można określić na podstawie ogólnej wiedzy specjalistycznej w dziedzinie; są one uzależnione np. od zastosowanego stężenia oksykarbazepiny. Na przykład przeciwutleniacz, np. kwas askorbinowy może stanowić 0,75 do 2% (g/ml), np. 1% całości kompozycji. Ponadto, rodzaj i ilość przeciwutleniacza są tak dobrane, aby nie wpływały na dysocjację polimerów celulozowych i ich mieszanin. Inne niż wymienione, odpowiednie przeciwutleniacze mogą być również użyte, o ile tylko ten warunek jest spełniony.
Alternatywnie do stosowania związków przeciwutleniających, w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa tworzenia produktów degradacji oksydatywnej, działanie przeciwutleniające może być uzyskane przez wyparcie tlenu (powietrza) ze styczności z zawiesiną okskarbazepinową. Uzyskuje się to zwykle przez przedmuchiwanie np. azotem lub dwutlenkiem węgla pojemnika zawierającego zawiesinę, w trakcie pakowania. Niemniej, nawet jeśli staranie przedmucha się pojemnik zawierający powietrze, to w dużej objętości zawiesin oksykarbazepiny, np. większych niż 60 ml, zwłaszcza około 250 ml, produkty degradacji oksydatywnej można wykryć po stosunkowo krótkich okresach przechowywania. W przypadku mał ych obję toś ci zawiesin doustnych, np. okoł o 100 ml oksykarbazepiny lub mniejszych, starannie przedmuchiwanie zapełnionego pojemnika azotem lub innym gazem obojętnym pozwala na umknięcie powstawania produktów degradacji oksydatywnej. Jeśli preparaty są starannie przedmuchiwane w celu usunięcia tlenu, to zawartość rozpuszczonego tlenu może być niższa od 2 mg/ml, np. 1 mg/ml lub niższa.
Nawet w przypadku dużych objętości zawiesin doustnych według wynalazku, można uniknąć tworzenia produktów degradacji oksydatywnej poprzez właściwe dobranie rodzaju i ilości przeciwutleniacza, ujawnionego powyżej. Może stać się tak niezależnie od tego, czy podjęto działanie mające na celu wydmuchanie powietrza z układu. pH zawiesiny według wynalazku jest dobrane z uwzględnieniem właściwości, np. trwałości, określonych zaróbek. Stwierdzono, że przy pewnych wartościach pH aktywowane jest tworzenie produktów degradacji oksydatywnej, np. przeciwutleniacza, np. furfurali z kwasu askorbinowego. Na przykład pH zawiesiny, np. zawierającej kwas askorbinowy jako przeciwutleniacza, może być skorygowane tak, że znajdzie się w zakresie pH 2 do 4, np. pH 2,7 do 3,7. To pozwala na uzyskanie zawiesiny o większej trwałości.
W kolejnym wariancie realizacji wynalazku, zawiesina moż e zawierać od 1 do 20% (g/ml), np. 5 do 7%, np. 6% oksykarbazepiny, która korzystnie ma postać substancji mikronizowanej. Ilość cząstek większych od 40 mikrometrów ^m) jest ograniczona do maksymalnie 5% wagowych, a wyznaczona mediana wielkości cząstki metodą dyfrakcji Frauhofer'a mieści się w zakresie 4-10 μm.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku ma postać zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę oraz poniżej 0,5% (g/ml) hydroksyetylocelulozy (HEC), np. bez HEC.
W następnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku ma postać tiksotropowej zawiesiny doustnej zawierającej 6% (g/ml) oksykarbazepiny i mającej, po wstrząsaniu, lepkość w zakresie 5 do 52 lub 5 do 50 mPa^s, np. 10 do 40 mPa^s lub 10 do 30 mPa^s, np. 10 do 25 mPa^s.
PL 201 331 B1
W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku ma postać zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, która jest zdolna do swobodnego płynięcia przez otwór o średnicy 3 mm z prędkością 0,3 do 4 ml/sekundę, np. 0,4 do 3 ml/sekundę.
Zawiesiny nadające się do podawania doustnego są zawiesinami wodnymi. Jako wodną należy rozumieć zawiesinę zawierającą wodę, lub wodę i mieszający się z wodą rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki organiczne. Jeśli wykorzystywany jest współrozpuszczalnik organiczny, to korzystnie w ilościach od 0,5 do 10% (g/ml) całości kompozycji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki mieszające się z wodą zwykle stosowane w dziedzinie, np. glikol propylenowy (1,2-propanodiol), poli(glikol etylenowy) 300, poli(glikol etylenowy) 400 i etanol. Rozpuszczalniki takie mogą być również rozpuszczalnikami dla środków konserwujących, które ewentualnie mogą być użyte do zawiesiny.
Zawiesiny doustne według wynalazku mogą zawierać inne zaróbki typowo stosowane w zawiesinach doustnych, w celu zapewnienia wymaganej trwałości i skuteczności terapeutycznej.
Zaróbki mogą obejmować:
- środki konserwujące, np. propyloparaben, metyloparaben, kwas sorbinowy;
- środki zwilż ają ce, np. stearyniany glikoli polietylenowych, np. monostearynian glikolu polietylenowego 400, znanego i handlowo dostępnego pod nazwą handlową Cremophor S9® z np. BASF, Niemcy, poloksamery, polisorbaty;
- słodziki, np. sól sodową sacharyny, roztwór sorbitolu, np. niekrystalizujący roztwór sorbitolu;
- ś rodki zapachowe, np. ż ó ł ty aromat ś liwkowo-cytrynowy, np. handlowo dostępny z International Flavors and Fragrances, Francja.
Rozpuszczalniki inne niż woda, jeśli wymagane, oraz inne reagenty można wybrać spośród reagentów i rozpuszczalników klasy farmaceutycznej ogólnie znanych w dziedzinie.
Ponieważ dotychczas nie podano producentów którejkolwiek z zaróbek stosowanych w preparatach zawiesinowych, to niniejszym powołujemy się na treść Lexicon der Hilfstoffe, Fiedler, 4-te wyd., ECV Aulendorf, 1996 oraz Handbook od Pharmaceutical Excipients, ed. Wade i Weller (1994), w zakresie szczegółów dotyczą cych zaróbek.
Typowa kompozycja według wynalazku zawiera (zawartość wyrażona w % masa/objętość):
Oksykarbazepina, mikronizowana np. TRILEPTAL/AS, bardzo rozdrobniony | od 1 do 20% |
Avicel RC 591 | od 0,1 do 1,9% |
Metyloparaben | od 0,01 do 1% |
Monostearynian poli(glikolu etylenowego) 400 | od 0,01 do 1% |
Glikol propylenowy (1,2-propanodiol), dest. | od 0,5 do 10% |
Propyloparaben | od 0,005 do 0,5% |
Sól sodowa sacharyny, kryst. | od 0,005 do 0,5% |
Kwas sorbinowy | od 0,005 do 0,5% |
Roztwór sorbitolu (niekrystalizujący) | od 10 do 40% |
Kwas askorbinowy | od 0,1 do 10% |
Woda oczyszczona | od 40 do 85% |
Żółty aromat śliwkowo-cytrynowy | od 0 do 15% |
Z wyją tkiem ż ó ł tego aromatu ś liwkowo-cytrynowego i monostearynianu poli(glikolu etylenowego) 400, wszystkie zaróbki są wymienione w USP/NF XXIII.
Preparaty według wynalazku są użyteczne do stosowania we wskazaniach właściwych dla konkretnego środka czynnego w nich zawartego, np. jako środki przeciwdrgawkowe, i mogą być stosowane w monoterapii lub w terapii skojarzonej do opanowywania, zapobiegania lub leczenia napadów, np. pierwotnych uogólnionych napadów toniczno-klonicznych i częściowych napadów, z lub bez wtórnego uogólnienia, np. wynikłych z zapoczątkowania epilepsji, stanu epileptycznego, zaburzeń mózgowonaczyniowych, urazu głowy i wycofania alkoholu.
PL 201 331 B1
Dokładna ilość środka czynnego i podawanego preparatu zależy od wielu czynników, np. stanu leczonego, spodziewanego czasu trwania i szybkości uwalniania środka czynnego. Na przykład wymagana ilość środka czynnego i szybkość uwalniania mogą być wyznaczone w oparciu o znane techniki in vitro i in vivo, drogą określenia jak długo stężenie konkretnego środka czynnego w osoczu krwi pozostaje na dopuszczalnym poziomie w kategoriach efektu terapeutycznego.
Przykładowe dawki: w przypadku epilepsji, zawiesina doustna może być podawana dzieciom jako dawka podtrzymująca 30 mg/kg/dzień. Na przykład 5 ml dawka jednostkowa zawierają 300 mg oksykarbazepiny może być podawana do 3 razy dziennie. Dla dorosłych dawka podtrzymująca wynosi od 600 do 1200 mg/dzień. Na przykład 5 ml dawka jednostkowa zawierająca 300 mg oksykarbazepiny może być podawana do 4 razy dziennie.
Zawiesina według wynalazku może być wytwarzana w sposób typowy w dziedzinie wytwarzania zawiesin doustnych, np. przez mieszanie wszystkich składników w jednej partii.
Sposób wytwarzania zawiesiny doustnej może być prowadzony w chemicznie odpornym reaktorze, np. ze stali nierdzewnej, ewentualnie w obojętnej atmosferze, np. pod azotem.
Sposób wytwarzania kompozycji według wynalazku może obejmować następujące etapy:
Wstępny etap, w którym przygotowuje się roztwór środka konserwującego (A) przez zmieszanie rozpuszczalnika środka konserwującego, korzystnie ogrzanego do 40-45°C, ze środkami konserwującymi, a dyspersję (B) przygotowuje się przez zmieszanie oczyszczonej wody, korzystnie ogrzanej do 45-55°C lub 40-50°C ze środkiem zwilżającym.
Następnie przygotowuje się podstawową zawiesinę przez zmieszanie oczyszczonej wody z polimerami celulozowymi, np. Avicel Re 591. Otrzymaną zawiesinę miesza się następnie z roztworem (A). Można dodać słodzik lub środek ograniczający aktywność mikrobiologiczną, np. roztwór sorbitolu. Do uzyskanej mieszaniny dodaje się dyspersję (B). Następnie dodaje się przeciwutleniacz, np. kwas askorbinowy, ewentualnie ze środkiem aromatyzującym, np. żółtym aromatem śliwkowo-cytrynowym, np. żółtym aromatem śliwkowo-cytrynowym 39K020 lub 20F i kolejnym słodzikiem, np. solą sodową sacharyny. Dodaje się oksykarbazepinę i finalną mieszaninę miesza się, np. miesza energicznie lub homogenizuje do otrzymania podstawowej zawiesiny doustnej (C). Poprzez barbotażowanie azotem zawiesiny, a następnie odciągnięcie resztkowych pęcherzyków azotu pod próżnią, zawartość rozpuszczonego tlenu w dyspersji zmniejsza się do minimum.
Uzyskaną zawiesinę doustną korzystnie utrzymuje się w atmosferze obojętnej i przenosi do pojemników, np. butelek, ewentualnie po ponownym zawieszeniu. Sposób napełniania pojemników jest omówiony poniżej.
W kolejnym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy pojemnika o pojemno ś ci np. od 50 do okoł o 300 ml, zawierającego uprzednio określoną zawiesinę oksykarbazepiny.
Pojemniki mogą być wybrane spośród wytworzonych z materiału, który jest niereaktywny lub zasadniczo niereaktywny względem zawiesiny doustnej.
Można zastosować pojemniki szklane, aczkolwiek korzystne jest użycie pojemników z tworzyw sztucznych. Pojemniki z tworzyw sztucznych są korzystniejsze w porównaniu ze szklanymi ze względu na stosunkowo niski ciężar i odporność na rozbicie, a zatem łatwiejsze przechowywanie. Szczególnie ma to znaczenie dla zawiesin o dużej objętości. Pojemniki z tworzyw sztucznych mogą być z reguły wykonane z polimerów termoplastycznych. Materiały z tworzyw sztucznych mogą ponadto zawierać dodatki, na przykład plastyfikatory, wypełniacze, przeciwutleniacze, środki antystatyczne i inne składniki znane w dziedzinie, dla celów specjalnych.
Zasadniczym problemem układów pojemnikowych jest ochrona roztworu przed rozkładem wywoływanym przez UV. Jeśli wymagane, odpowiednią ochronę przed UV może zapewnić szkło brunatne z użyciem tlenku żelaza lub matowa powłoka otaczająca pojemnik.
Mogą być stosowane wielkości pojemników o dużym zróżnicowaniu. Wielkość pojemnika może być dogodnie zakwalifikowana jako mała np. 100 ml lub mniejsza, oraz duża, np. ponad 100 ml, a zwykle 250 ml. Ze względu na stosunkowo niską rozpuszczalność oksykarbazepiny w wodzie, która to rozpuszczalność wynosi 3,2 do 4,2 mg/ml w 25°C przy pH od 5,8 do 6,0, korzystne jest stosowanie zawiesin doustnych o dużej objętości, np. wyższej od 100 ml, korzystniej 250 ml, aby dysponować skuteczną ilością składnika czynnego w pojedynczym pojemniku.
Niezależnie, może być korzystne wykorzystywanie organicznych, współrozpuszczalników w zawiesinach doustnych o małej objętości, gdyż zawiesina doustna o małej objętości ma tę zaletę, że jest łatwiejsza do przechowywania i użycia.
PL 201 331 B1
Ponadto, pojemniki stosowane do zawiesin doustnych po napełnieniu mają mniejszą przestrzeń nad płynem, która zawiera mniej tlenu (powietrza) niż większe pojemniki potrzebne do zawiesin doustnych o dużej objętości. Pojemniki stosowane do zawiesin doustnych o małej objętości są zatem łatwiejsze do przedmuchania z usunięciem powietrza, np. przy użyciu azotu lub innych gazów obojętnych.
Pojemniki stosowane do przechowywania zawiesin doustnych według wynalazku mogą być używane do podawania wielokrotnych dawek środka czynnego. Urządzeniem stosowanym do przeniesienia zawiesiny doustnej z pojemnika do organizmu pacjenta może być dowolne z urządzeń ogólnie stosowanych w dziedzinie do dostarczania środków terapeutycznych w postaci zawiesin doustnych z pojemników, takich jak wyżej wymienione pojemniki o dużej lub małej pojemności. Korzystnie, pojemniki według wynalazku zawierają strzykawkę dozującą przystosowaną do współpracy z wymienionym pojemnikiem.
Wprawdzie czas zetknięcia urządzenia i zawiesiny doustnej zwykle może być krótki, ale niemniej następuje bezpośredni kontakt, a zatem należy zapewnić kompatybilność z zawiesiną doustną. Stosownie, materiał urządzenia może być identyczny jak materiał pojemnika lub może zawierać inne materiały zwykle stosowane w takich urządzeniach, jeśli krótkookresowe zetknięcie jest dopuszczalne.
Proces napełniania pojemników zawiesiną doustną powinien być przeprowadzany w optymalnie higienicznych warunkach, według procedur ogólnie znanych w dziedzinie. Korzystnie proces jest przeprowadzany w warunkach laminarnego przepływu powietrza.
Zawiesiny doustne według wynalazku i zapakowane do określonych powyżej pojemników są trwałe podczas długookresowego magazynowania.
Kompozycja według wynalazku znajduje zastosowanie w leczeniu epilepsji, a w szczególności w zapobieganiu lub leczeniu pierwotnych uogólnionych napadów toniczno-klonalnych i napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.
P r z y k ł a d y:
P r z y k ł a d 1: Przygotowanie doustnej zawiesiny oksykarbazepiny
Roztwór środka konserwującego (A) przygotowuje się mieszając 2,5 g glikolu propylenowego, uprzednio ogrzanego do 40-45°C, z 0,12 g metyloparabenu, 0,03 g propyloparabenu i 0,5 g kwasu sorbinowego. Następnie przygotowuje się dyspersję (B) mieszając 0,5 do 50 g oczyszczonej wody, uprzednio ogrzanej do 45-55°C, z 0,1 g monostearynianu poli(glikolu etylenowego) 400. Następnie przygotowuje się podstawową zawiesinę mieszając resztę oczyszczonej wody (do uzyskania w sumie 71,70 g) z Avicel RC 591. Otrzymaną mieszaninę miesza się następnie z roztworem (A). Dodaje się 25 g niekrystalizującego roztworu sorbitolu. Następnie do uzyskanej mieszaniny dodaje się dyspersję (B). Następnie dodaje się kwas askorbinowy łącznie z żółtym aromatem śliwkowo-cytrynowym i solą sodową sacharyny. Dodaje się oksykarbazepinę i końcową mieszaninę miesza energicznie otrzymując podstawową zawiesinę doustną (C). Poprzez barbotażowanie dyspersji azotem w postaci małych bąbelków i dalsze usuwanie resztkowych bąbelków azotu pod próżnią, zawartość tlenu w dyspersji zmniejsza się do poniżej 2 mg/l. Uzyskana zawiesina doustna po wstrząsaniu ma lepkość 15 mPa^s.
Otrzymaną zawiesinę doustną korzystnie utrzymuje się w atmosferze obojętnej i przenosi do pojemników, np. butelek, ewentualnie po ponownym zawieszeniu, stosownie do sposobu napełniania pojemników omówionego powyżej.
P r z y k ł a d 2: Skład zawiesiny Oksykarbazepina, mikronizowana 6,00 g
Avicel RC 591 1,50 g
Metyloparaben 0,12 g
Monostearynian poli(glikolu etylenowego) 400 0,10 g
Glikol propylenowy (1,2-propanodiol), dest. 2,50 g
Propyloparaben 0,03 g
Sól sodowa sacharyny, kryst. 0,05 g
Kwas sorbinowy 0,05 g
Roztwór sorbitolu (nie krystalizujący) 25,00 g
Kwas askorbinowy 1,00 g
Woda oczyszczana 71,70 g
Żółty aromat śliwkowo-cytrynowy 39K020 0,25 g
108,30 g (= 100 ml)
PL 201 331 B1
P r z y k ł a d 3: Skład zawiesiny
TRILEPTAL/AS, bardzo rozdrobniony
Avicel RC 591
Metyloparaben
Stearynian poli(glikolu etylenowego) 400
Glikol propylenowy (1,2-propanodiol), dest.
Propyloparaben
Sól sodowa sacharyny, kryst.
Kwas sorbinowy Roztwór sorbitolu Witamina C
Woda oczyszczana
Żółty aromat śliwkowo-cytrynowy 20 F
6,00 g 1,50 g 0,12 g 0,10 g 2,50 g 0,03 g 0,05 g 0,05 g 25,00 g 1,00 g 71,70 g 0,25 g
108,30 g (= 100 ml)
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, znamienna tym, że zawiera również mieszaninę karboksymetylocelulozy i celulozy mikrokrystalicznej w zakresie od 1,25 do 1,95% (wag./obj.) całości kompozycji.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek karboksymetylocelulozy do celulozy mikrokrystalicznej w mieszaninie wynosi od 1:5 do 1:12.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że karboksymetyloceluloza w mieszaninie ma postać soli sodowej.
- 4. Kompozycja według jednego z zastrz. od 1 do 3, znamienna tym, że zawiera przeciwutleniacz.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że przeciwutleniaczem jest kwas askorbinowy.
- 6. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że zawiera przeciwutleniacz w ilości od 0,75 do 2% (wag./obj.) całości kompozycji.
- 7. Kompozycja według jednego z zaostrz. od 1 do 6, znamienna tym, że ma pH w zakresie od 2 do 4.
- 8. Kompozycja według jednego z zastrz. od 1 do 7, znamienna tym, że zawiera oksykarbazepinę w ilości od 1 do 20% (wag./obj.) całości kompozycji
- 9. Pojemnik o pojemności napełniania od około 50 ml do około 300 ml zawierający zawiesinę oksykarbazepiny określoną w zastrz. 1 oraz strzykawkę dozującą pasującą do tego pojemnika.
- 10. Zastosowanie kompozycji określonej zastrz. 1, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia pierwotnych uogólnionych napadów toniczno-klonalnych i napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9930058.4A GB9930058D0 (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Organic compounds |
PCT/EP2000/012968 WO2001045671A2 (en) | 1999-12-20 | 2000-12-19 | Suspension comprising oxcarbazepine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL355535A1 PL355535A1 (pl) | 2004-05-04 |
PL201331B1 true PL201331B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=10866648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL355535A PL201331B1 (pl) | 1999-12-20 | 2000-12-19 | Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8119148B2 (pl) |
EP (2) | EP1437127A1 (pl) |
JP (2) | JP4588281B2 (pl) |
KR (2) | KR20040098034A (pl) |
CN (1) | CN1216594C (pl) |
AR (1) | AR030175A1 (pl) |
AT (1) | ATE269694T1 (pl) |
AU (1) | AU777619B2 (pl) |
BE (2) | BE1013706A5 (pl) |
BR (1) | BR0016524A (pl) |
CA (1) | CA2390029C (pl) |
CO (1) | CO5261608A1 (pl) |
CZ (1) | CZ302737B6 (pl) |
DE (1) | DE60011809T2 (pl) |
DK (1) | DK1239832T3 (pl) |
ES (1) | ES2223641T3 (pl) |
FR (1) | FR2802423B1 (pl) |
GB (1) | GB9930058D0 (pl) |
HK (1) | HK1050474A1 (pl) |
HU (1) | HU226486B1 (pl) |
IL (2) | IL149498A0 (pl) |
IT (1) | ITMI20002717A1 (pl) |
MX (1) | MXPA02006142A (pl) |
MY (1) | MY126868A (pl) |
NO (1) | NO331990B1 (pl) |
NZ (1) | NZ518755A (pl) |
PE (1) | PE20010933A1 (pl) |
PL (1) | PL201331B1 (pl) |
PT (1) | PT1239832E (pl) |
RU (1) | RU2277912C2 (pl) |
SK (1) | SK287553B6 (pl) |
TR (2) | TR200201459T2 (pl) |
WO (1) | WO2001045671A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200204863B (pl) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9930058D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
GB0221956D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1539098B1 (en) | 2002-09-20 | 2011-08-10 | Fmc Corporation | Cosmetic composition containing microcrystalline cellulose |
RU2369393C2 (ru) | 2003-09-03 | 2009-10-10 | Новартис Аг | Применение окскарбазепина для лечения диабетической нейропатической боли и для улучшения сна |
US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
WO2007007182A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Aurobindo Pharma Limited | Solid and liquid dosage forms of an antiepileptic agent |
US9198862B2 (en) | 2005-07-22 | 2015-12-01 | Rubicon Research Private Limited | Dispersible tablet composition |
EP2359830B1 (en) * | 2006-04-26 | 2012-09-19 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Controlled released preparations of oxcarbazepine having sigmoidal release profile |
GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
KR20080076667A (ko) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | 주식회사 중외제약 | 요변성 약학 조성물 |
CA2773249A1 (en) * | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Oral suspension formulations of esclicarbazepine acetate |
CN104288104A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-21 | 万特制药(海南)有限公司 | 奥卡西平干混悬剂及其制备方法 |
EP3397253A1 (en) | 2015-12-30 | 2018-11-07 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders |
CN109010322A (zh) * | 2018-07-13 | 2018-12-18 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种包含奥卡西平的口腔分散膜剂及其制备方法 |
CN115487145B (zh) * | 2022-10-10 | 2023-09-01 | 上海奥科达医药科技股份有限公司 | 一种奥卡西平口服混悬液及其制备方法 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH500196A (de) | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
US4004029A (en) * | 1974-05-13 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | Compositions and method for treating epilepsy and convulsions |
US4431641A (en) * | 1980-10-17 | 1984-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action |
RO81639A2 (ro) * | 1981-02-27 | 1983-06-01 | Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro | Procedeu de obtinere a unei pulberi suspendabile oxrale de ampicilina |
CH649080A5 (de) | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
US4427681A (en) | 1982-09-16 | 1984-01-24 | Richardson-Vicks, Inc. | Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids |
JPS60204713A (ja) | 1984-03-30 | 1985-10-16 | Zenyaku Kogyo Kk | 水性懸濁組成物 |
US4693901A (en) | 1985-12-10 | 1987-09-15 | Cardinal Biological, Ltd. | Shelf stable dairylike products |
GB8618847D0 (en) | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
IL90245A (en) | 1988-05-11 | 1994-04-12 | Glaxo Group Ltd | Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it |
EP0373103B1 (de) | 1988-11-10 | 1993-03-31 | Ciba-Geigy Ag | Flüssige orale Formulierung |
GB9102579D0 (en) | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
US5272137A (en) | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
GB9219524D0 (en) * | 1992-09-15 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
FR2699077B1 (fr) | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
JP3254219B2 (ja) * | 1993-01-19 | 2002-02-04 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 安定な経口用のci−981製剤およびその製法 |
FR2702148B1 (fr) | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
FR2702151B1 (fr) | 1993-06-03 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
FR2702149B1 (fr) | 1993-06-03 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida. |
US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
US5646131A (en) * | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
NZ295132A (en) | 1994-10-14 | 1998-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sabeluzole aqueous suspension having ph from 8 to 10 |
DE4443966A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Basf Ag | Thermoplastische Formmassen |
PT101732B (pt) | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
IT1277663B1 (it) | 1995-09-28 | 1997-11-11 | Crinos Industria Farmaco | Sospensioni acquose stabili di mesalazina per uso topico |
PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
IT1286496B1 (it) | 1996-11-20 | 1998-07-15 | Leetrim Ltd Dublin | Composizione farmaceutica orale ad attivita' antipiretica,analgesica ed antiinfiammatoria |
US6037380A (en) * | 1997-04-11 | 2000-03-14 | Fmc Corporation | Ultra-fine microcrystalline cellulose compositions and process |
US6146876A (en) * | 1999-06-11 | 2000-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 22025, a novel human cyclic nucleotide phosphodiesterase |
GB9930058D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
1999
- 1999-12-20 GB GBGB9930058.4A patent/GB9930058D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-12-12 CO CO00094330A patent/CO5261608A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-13 FR FR0016220A patent/FR2802423B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 BE BE2000/0787A patent/BE1013706A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 IT IT2000MI002717A patent/ITMI20002717A1/it unknown
- 2000-12-18 AR ARP000106730A patent/AR030175A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 PE PE2000001359A patent/PE20010933A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-19 RU RU2002119210/15A patent/RU2277912C2/ru active
- 2000-12-19 KR KR10-2004-7015495A patent/KR20040098034A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-19 KR KR10-2002-7007846A patent/KR100496368B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-19 DK DK00988803T patent/DK1239832T3/da active
- 2000-12-19 AT AT00988803T patent/ATE269694T1/de active
- 2000-12-19 CN CN008173478A patent/CN1216594C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 TR TR2002/01459T patent/TR200201459T2/xx unknown
- 2000-12-19 WO PCT/EP2000/012968 patent/WO2001045671A2/en active Application Filing
- 2000-12-19 EP EP20040007509 patent/EP1437127A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-19 HU HU0203782A patent/HU226486B1/hu unknown
- 2000-12-19 IL IL14949800A patent/IL149498A0/xx unknown
- 2000-12-19 EP EP00988803A patent/EP1239832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 CA CA2390029A patent/CA2390029C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 PT PT00988803T patent/PT1239832E/pt unknown
- 2000-12-19 SK SK865-2002A patent/SK287553B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 MY MYPI20005952A patent/MY126868A/en unknown
- 2000-12-19 ES ES00988803T patent/ES2223641T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 MX MXPA02006142A patent/MXPA02006142A/es active IP Right Grant
- 2000-12-19 AU AU25118/01A patent/AU777619B2/en not_active Expired
- 2000-12-19 DE DE60011809T patent/DE60011809T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 PL PL355535A patent/PL201331B1/pl unknown
- 2000-12-19 TR TR2004/02419T patent/TR200402419T4/xx unknown
- 2000-12-19 NZ NZ518755A patent/NZ518755A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 BR BR0016524-7A patent/BR0016524A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-19 US US10/168,248 patent/US8119148B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-19 CZ CZ20022138A patent/CZ302737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 JP JP2001546410A patent/JP4588281B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-30 BE BE2001/0779A patent/BE1014502A5/fr not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-06 IL IL149498A patent/IL149498A/en active IP Right Grant
- 2002-06-14 NO NO20022849A patent/NO331990B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 ZA ZA200204863A patent/ZA200204863B/xx unknown
-
2003
- 2003-02-14 HK HK03101098A patent/HK1050474A1/xx unknown
-
2006
- 2006-08-14 JP JP2006221159A patent/JP2006312651A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL201331B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny zawierającej oksykarbazepinę, pojemnik zawierający tę zawiesinę oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej w postaci tej zawiesiny | |
CN101534792A (zh) | 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂 | |
KR101688038B1 (ko) | 벤다무스틴의 경구 투약 형태 | |
WO2005070390A2 (en) | Mitratapide oral solution | |
EP2057982A1 (en) | Intranasal compositions | |
EP3613436B1 (en) | Oral suspension of temozolomide | |
JP2021512869A (ja) | 経口製剤及びその使用 | |
EP3354283B1 (en) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin | |
CA3002755A1 (en) | Physically and chemically stable oral suspensions of givinostat | |
AU2004203644B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
WO2019004953A1 (en) | LEVOCLOPERASTIN FENDIZOATE SUSPENSION HAVING IMPROVED DISSOLUTION AND SUSPENSION CAPACITY | |
MXPA05000301A (es) | Formas de dosificacion liquida de inhibidores de bomba de proton. | |
US20130108701A1 (en) | Solid Dosage Forms of Antipsychotics |