RU2277912C2 - Суспензия, содержащая окскарбазепин - Google Patents

Суспензия, содержащая окскарбазепин Download PDF

Info

Publication number
RU2277912C2
RU2277912C2 RU2002119210/15A RU2002119210A RU2277912C2 RU 2277912 C2 RU2277912 C2 RU 2277912C2 RU 2002119210/15 A RU2002119210/15 A RU 2002119210/15A RU 2002119210 A RU2002119210 A RU 2002119210A RU 2277912 C2 RU2277912 C2 RU 2277912C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxcarbazepine
suspension
composition according
composition
epileptic seizures
Prior art date
Application number
RU2002119210/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002119210A (ru
Inventor
Юрген ЗИГГ (DE)
Юрген ЗИГГ
Майкл БИЛЛИНГТОН (CH)
Майкл БИЛЛИНГТОН
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10866648&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2277912(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2002119210A publication Critical patent/RU2002119210A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2277912C2 publication Critical patent/RU2277912C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция используется в качестве антиконвульсивного средства для предупреждения и лечения эпилептических припадков. Приготавливается в форме суспензии, содержащей окскарбазепин. Суспензия после встряхивания харатеризуется вязкостью от 5 до 52 мПа·с. В предпочтительном варианте тиксотропная пероральная суспензия содержит 6% (г/мл) окскарбазепина. В следующем варианте суспензия окскарбазепина содержит смесь карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы, составляющую от 1,25 до 1,95% (г/мл) в пересчете на общий объем композиции. В следующем варианте суспензия содержит окскарбазепин и менее 0,5% (г/мл) гидроксиэтилцеллюлозы. Новая пероральная суспензия окскарбазепина может долго храниться без образования комков, имеет удовлетворительные характеристики текучести, сохраняет стабильность и хорошо переносится при пероральном введении. 5 н. и 8 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к пероральным суспензионным композициям, содержащим окскарбазепин (Trileptal®).
Окскарбазепин (10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид) представляет собой известное противосудорожное средство, которое можно применять для лечения припадков, обусловленных, например, приступом эпилепсии. Его получение описано, например, в немецком патенте 2011087.
Пероральные суспензионные формы окскарбазепина известны в данной области. Они были разработаны с целью получения дополнительной дозируемой формы, например, для применения в педиатрии и для пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием таблеток.
При создании изобретения было установлено, что у поступающих в продажу суспензий после продолжительного хранения неожиданно сильно повышается вязкость/тиксотропность, например они приобретают высокую вязкость и их текучесть становится недостаточной, а также у них наблюдается коричневатое окрашивание. Недостаточная текучесть связана с образованием "комков", которые можно повторно диспергировать лишь с большим трудом путем очень интенсивного встряхивания. Коричневатое окрашивание может возникать в результате образования продуктов разложения аскорбиновой кислоты, которую добавляют в качестве антиоксиданта.
В результате обширных исследований при создании изобретения неожиданно было установлено, что можно приготавливать пероральную суспензионную форму окскарбазепина, обладающую улучшенными физико-химическими свойствами, которые сильно облегчают ее применение для пациентов, например для детей или взрослых людей, страдающих эпилепсией, у которых имеются трудности с проглатыванием таблеток.
Одним из объектов настоящего изобретения является стабильная и обладающая хорошей текучестью фармацевтическая композиция в форме суспензии, содержащая окскарбазепин, которая характеризуется вязкостью после встряхивания, составляющей от 5 до 52 мПа·с, например от 10 до 40 мПа·с или от 10 до 30 мПа·с, например от 10 до 25 мПа·с.
Под "встряхиванием" следует понимать встряхивание перед применением, производимое, например, пациентом, например, интенсивное встряхивание, например, вручную, например, в течение 5-30 с.
Вязкость можно измерять, например, с помощью вискозиметра типа Haak VT 550 (фирма Searleprinciple). Например, используют шпиндельное устройство типа NV и устанавливают скорость сдвига, равную 1000 с-1. Измерения проводят при температуре 20°С. Перед внесением в измерительный стакан образец интенсивно встряхивают, например, вручную. Затем непосредственно после внесения образца проводят измерения. Перед проведением измерений суспензию следует перемешивать в течение 5 мин при 1000 с-1.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме суспензии, содержащая окскарбазепин и один или несколько целлюлозных полимеров или их смесей, в том числе, например, смесь карбоксиметилцеллюлозы, например, ее натриевой соли, и микрокристаллической целлюлозы, причем указанная смесь составляет от 1,25 до 1,95% (г/мл), например от 1,35 до 1,65%, например 1,5%, в пересчете на общее количество композиции. Предпочтительно соотношение карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы в смеси составляет от 1:5 до 1:12, например от 1:8 до 1:10. В качестве предпочтительной смеси можно применять диспергируемую целлюлозу, например, известную под товарным знаком Avicel® RC, например Avicel® RC 591, например, поступающую в продажу от фирмы FMC Corporation, США. Avicel® RC 561 имеет следующие характеристики: содержание карбоксиметилцеллюлозы натрия составляет от приблизительно 8,3 до приблизительно 13,8%, вязкость составляет от приблизительно 39 до 91 сП, потеря при сушке не превышает 6%, содержание тяжелых металлов не превышает 0,001%, значение рН составляет от приблизительно 6 до приблизительно 8, остаток после сжигания не превышает 5% (информация производителя).
Суспензия по изобретению обладает различными преимуществами, в том числе отличается тем, что в ней не образуются "комки" при встряхивании перед применением даже после продолжительного хранения, а также очень хорошими характеристиками текучести. Кроме того, такая композиция сохраняет стабильность, например, в течение периода времени до 3 лет и является хорошо переносимой при пероральном введении.
В предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит антиоксидант. Антиоксиданты можно применять для защиты окскарбазепина от окислительного разложения. В качестве антиоксидантов можно применять любые обладающие такими свойствами соединения, известные в данной области, например аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, глутатион или сорбиновую кислоту. Специалист в данной области может определять на основе собственных знаний тип и количество применяемого антиоксиданта, которые могут зависеть, например, от концентрации применяемого окскарбазепина. Например, антиоксидант, например аскорбиновая кислота, может присутствовать в количестве, составляющем от 0,75 до 2% (г/мл), например 1% в пересчете на общий объем композиции. Кроме того, количество и тип антиоксиданта предпочтительно выбирают так, чтобы антиоксидант не оказывал влияния на диссоциацию целлюлозного(ных) полимера(ов) или их смесей. Если это условие выполняется, то можно применять и другие приемлемые антиоксиданты, отличные от вышеперечисленных.
В качестве альтернативы применению антиоксидантов антиоксидантное действие, необходимое для уменьшения вероятности образования продуктов окислительного разложения, может быть достигнуто путем предотвращения контакта кислорода (воздуха) с суспензией, содержащей окскарбазепин. Это обычно осуществляют в процессе упаковки путем продувания контейнера, содержащего суспензию, например, азотом или диоксидом углерода. Тем не менее, даже после вытеснения воздуха из заполненного контейнера путем его тщательной продувки в больших объемах суспензий, содержащих окскарбазепин, например, превышающих 60 мл, более конкретно, превышающих приблизительно 250 мл, уже после сравнительно коротких периодов хранения можно обнаружить продукты окислительного разложения. В случае небольших объемов пероральных суспензий, содержащих окскарбазепин, например, составляющих 100 мл или менее, путем тщательной продувки заполненного контейнера азотом или другим инертным газом можно избежать образования продуктов окислительного разложения. Если композиции тщательно продувают, удаляя кислород, то содержание растворенного кислорода может составлять менее 2 мг/мл, например 1 мг/мл или менее.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что путем соответствующего выбора типа и количества описанного выше антиоксиданта можно избежать образования продуктов окислительного разложения даже в больших объемах пероральных суспензий по изобретению. Это может иметь место вне зависимости от того, принимаются ли меры предосторожности, касающиеся продувки системы с целью удаления воздуха.
Значение рН суспензии по изобретению выбирают с учетом свойств конкретных эксципиентов, например их стабильности. Было установлено, что при определенных значениях рН усиливается образование продуктов окислительного разложения, например продуктов разложения антиоксидантов, например образование фурфуралов из аскорбиновой кислоты. Например, значение рН суспензии, например суспензии, содержащей в качестве антиоксиданта аскорбиновую кислоту, следует регулировать таким образом, чтобы оно находилось в диапазоне от 2 до 4, например от 2,7 до 3,7. Это позволяет обеспечить суспензии лучшую стабильность.
Еще в одном варианте осуществления изобретения суспензия может содержать от 1 до 20% (г/мл), например от 5 до 7%, например 6% окскарбазепина, который предпочтительно находится в форме тонкоизмельченного вещества. Количество частиц, имеющих размер более 40 мкм, не превышает 5 мас.%, а средний размер частиц, определяемый с помощью дифракции Фраунгофера, должен составлять 4-10 мкм.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме суспензии, содержащая окскарбазепин и менее 0,5% (г/мл) гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ), например не содержащая ГЭЦ.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме тиксотропной пероральнои суспензии, которая содержит 6% (г/мл) окскарбазепина и имеет после встряхивания вязкость от 5 до 52 или от 5 до 50 мПа·с, например от 10 до 40 мПа·с или от 10 до 30 мПа·с, например от 10 до 25 мПа·с.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме суспензии, содержащая окскарбазепин, которая может свободно вытекать из отверстия диаметром 3 мм со скоростью от 0,3 до 4 мл/с, например от 0,4 до 3 мл/с.
Суспензии, которые можно вводить пероральным путем, приготавливают на водной основе. Понятие "водная основа" относится к суспензии, содержащей воду или воду и смешивающийся(еся) с водой органический(ие) растворитель или растворители. Если используют органический сорастворитель, то предпочтительно его применяют в количестве от 0,5 до 10% (г/мл) в пересчете на общий объем композиции. Приемлемые растворители включают обычно применяемые в данной области смешивающиеся с водой растворители, например пропиленгликоль (1,2-пропандиол), полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400 и этанол. Такие растворители могут также представлять собой растворители для консервантов, которые необязательно входят в состав композиции.
Пероральные суспензии по изобретению могут содержать другие эксципиенты, обычно применяемые в пероральных суспензиях для обеспечения требуемой стабильности и терапевтической эффективности.
Эксципиенты могут включать:
- консерванты, например пропилпарабен, метилпарабен, сорбиновую кислоту;
- смачивающие агенты, например, стеараты полиэтиленгликоля, например моностеарат полиэтиленгликоля 400, например, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Cremophor S9® от фирмы BASF, Германия, полоксамер, полисорбаты;
- подслащивающие вещества, например сахарин натрия, раствор сорбита, например некристаллизирующийся раствор сорбита;
- корригенты, например ароматизатор желтый с запахом сливы-лимона, например, поступающий в продажу от фирмы International Flavors and Fragrance, Франция.
При необходимости можно применять растворители, отличные от воды, и другие реагенты, которые выбирают из реагентов и растворителей, широко известных в данной области, имеющих необходимую с медицинской точки зрения чистоту.
В том случае если производители каких-либо эксципиентов, применяемых в суспензионных композициях, не указаны в настоящем описании, то подробности, касающиеся эксципиентов по изобретению, можно найти в "Lexicon der Hilfstoffe", Fiedler, 4-е изд., ECV Aulendorf, 1966 и в "Handbuch of Pharmaceutical Excipients", Wade и Weller (ред-ры) (1994), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Типичная композиция по изобретению включает (% представляют собой % (мас./об.)):
Таблица
окскарбазепин, тонкоизмельченный, например, TRILEPTAL/AS, очень тонко измельченный 1-20%
Avicel RC 591 0,1-1,9%
метилпарабен 0,01-1%
моностеарат полиэтиленгликоля 400 0,01-1%
пропиленгликоль (1,2-пропандиол), дистиллированный 0,5-10%
пропилпарабен 0,005-0,5%
сахарин натрия, кристаллический 0,005-0,5%
сорбиновая кислота 0,005-0,5%
раствор сорбита (некристаллизующийся) 10-40%
аскорбиновая кислота 0,1-10%
вода очищенная 40-85%
ароматизатор желтый с запахом сливы-лимона 0-15%
За исключением ароматизатора желтого с запахом сливы-лимона и моностеарата полиэтиленгликоля 400 все эксципиенты перечислены в USP/NF XXIII.
Композиции по изобретению можно применять для известных показаний, для которых используют входящее в их состав конкретное действующее вещество, например, в качестве антиконвульсивных средств, и их можно применять в рамках монотерапии или совместной терапии для устранения, предупреждения или лечения припадков, например первичных основных эпилептических припадков и припадков эпилептических парциальных, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, например возникающих при начале эпилепсии, эпилептическом статусе, нарушениях сосудов головного мозга, травмах головы и прекращении употребления алкоголя.
Точные количества действующего вещества и композиции, предназначенной для введения, зависят от различных факторов, например от состояния, подлежащего лечению, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения действующего вещества. Например, необходимое количество действующего вещества и скорость его высвобождения можно устанавливать с помощью известных методов исследования in vitro или in vivo путем определения того, как долго концентрация конкретного действующего вещества в плазме сохраняется на уровне, достаточном для достижения терапевтического действия.
Примерами доз могут служить следующие дозы: при эпилепсии детям можно вводить суспензию перорально в суточной поддерживающей дозе 30 мг/кг/день. Например, можно вводить до 3 раз в день по однократной дозе объемом 5 мл, содержащей 300 мг окскарбазепина. Для взрослых суточная поддерживающая доза составляет от 600 до 1200 мг/день. Например, можно вводить до 4 раз в день по однократной дозе объемом 5 мл, содержащей 300 мг окскарбазепина.
Еще одним объектом изобретения является способ получения описанной выше суспензии для перорального введения (пероральной суспензии).
Способ можно осуществлять с помощью обычных процессов, применяемых в области приготовления пероральных суспензий, например путем смешения всех компонентов суспензии в одной партии.
Процесс получения пероральной суспензии можно осуществлять в реакционном сосуде из инертного материала, например из нержавеющей стали, необязательно в атмосфере инертного газа, например азота.
Способ приготовления композиции по изобретению может включать следующие стадии:
На предварительной стадии получают консервирующий раствор (А) путем смешения растворителя для консерванта, предпочтительно нагретого до 40-45°С, с консервантами и получают дисперсию (Б) путем смешения очищенной воды, предпочтительно нагретой до 45-55°С или до 40-45°С, со смачивающим агентом.
Затем приготавливают основную фазу суспензии путем смешения очищенной воды с целлюлозными полимерами, например с Avicel RC 591. После этого полученную смесь смешивают с раствором (А). Можно добавлять подслащивающее вещество или агент для понижения активности микроорганизмов, например раствор сорбита. К образовавшейся смеси добавляют дисперсию (Б). После этого добавляют антиоксидант, например аскорбиновую кислоту, необязательно в сочетании с корригентом, например ароматизатором желтым с запахом сливы-лимона, например ароматизатором желтым с запахом сливы-лимона 39К020 или 20F, а также подслащивающее вещество, например сахарин натрия. Добавляют окскарбазепин и конечную смесь перемешивают, например интенсивно перемешивают, или гомогенизируют, получая нерасфасованную пероральную суспензию (В). Путем барботирования азотом, пропуская его в виде малых пузырьков через дисперсию, и последующего удаления оставшихся пузырьков азота с помощью вакуумного насоса доводят до минимума содержание растворенного кислорода в дисперсии.
Образовавшуюся пероральную суспензию предпочтительно содержат в атмосфере инертного газа и вносят в контейнеры, например бутылки, не обязательно после ресуспендирования. Процесс заполнения контейнеров описан ниже.
Еще одним объектом изобретения является контейнер с заполняемым объемом, например, от приблизительно 50 мл до приблизительно 300 мл, который содержит описанную выше суспензию окскарбазепина.
Следует выбирать контейнеры, сделанные из материала, который не взаимодействует или практически не взаимодействует с пероральной суспензией.
Можно использовать стеклянные контейнеры, хотя предпочтительно применяют пластиковые контейнеры. Пластиковые контейнеры более предпочтительны по сравнению со стеклянными, поскольку они имеют относительно малую массу и не бьются и, следовательно, их более легко хранить. Это прежде всего важно в случае больших объемов суспензий. Пластиковые контейнеры могут состоять в основном из термопластичных полимеров. Пластиковые материалы могут дополнительно содержать добавки, например пластификаторы, наполнители, антиоксиданты, антистатики и другие ингредиенты, которые применяются в данной области для конкретных целей.
Основной функцией контейнерных систем является обеспечение защиты раствора от разложения под действием УФ-света. При необходимости можно обеспечить необходимую защиту от УФ-света, используя желтое стекло содержащее оксид железа, или с помощью непрозрачного покрытия, нанесенного на контейнер.
Можно использовать контейнеры, имеющие широкое разнообразие размеров. По размерам контейнеры обычно подразделяют на малообъемные, например имеющие объем 100 мл или менее, и крупнообъемные, например имеющие объем более 100 мл, обычно 250 мл. Принимая во внимание относительно малую растворимость окскарбазепина в воде, которая составляет от 3,2 до 4,2 мг/мл при 25°С и значении рН, составляющем 5,8-6,0, предпочтительно использовать крупнообъемные контейнеры для пероральной суспензии, например имеющие объем более 100, более конкретно 250 мл, для того чтобы в одном контейнере содержалось эффективное количество действующего вещества.
Несмотря на то что для пероральных суспензий, находящихся в малообъемных контейнерах (малообъемные суспензии), может оказаться предпочтительным использовать органические сорастворители, малообъемные суспензии обладают преимуществом, заключающимся в том, что их легче хранить и применять. Кроме того, контейнеры, применяемые для малообъемных пероральных суспензий, после заполнения имеют меньшее свободное пространство над жидкостью, в котором содержится меньшее количество кислорода (воздуха), чем в больших контейнерах, необходимых для крупнообъемных пероральных суспензий. Таким образом, контейнеры, используемые для малообъемных пероральных суспензий, более легко продувать для удаления воздуха, например, с использованием азота или других инертных газов.
Контейнеры, используемые для хранения пероральных суспензий по изобретению, можно применять для введения нескольких доз действующего вещества. Устройство, используемое для переноса пероральной суспензии из контейнера в организм пациента, может представлять собой любое из устройств, обычно используемых в данной области для введения терапевтических агентов, таких как пероральные суспензии, из контейнеров, таких как указанные выше крупнообъемные или малообъемные контейнеры. Предпочтительно контейнеры по настоящему изобретению содержат дозирующий шприц, адаптированный таким образом, чтобы он подходил к контейнеру.
Хотя время контакта устройства и пероральные суспензии обычно бывает коротким, тем не менее контакт должен быть плотным и поэтому должна быть обеспечена совместимость материала, из которого изготовлено устройство с пероральной суспензией. Поэтому материал, из которого изготавливают устройство, может представлять собой тот же материал, из которого изготавливают контейнер, или может включать другие материалы, обычно применяемые в таких устройствах, если кратковременный контакт с ними является допустимым.
Процесс заполнения контейнеров пероральных композицией следует осуществлять в оптимальных гигиенических условиях с использованием методов, хорошо известных в данной области. Предпочтительно процесс осуществляют в условиях ламинарного потока воздуха.
Пероральные суспензии, приготовленные согласно изобретению и упакованные в контейнеры, как описано выше, сохраняют стабильность при продолжительном хранении.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения эпилепсии, например предупреждения или лечения первичных основных эпилептических припадков и припадков эпилептических парциальных, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят композицию по изобретению.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение композиции по изобретению для лечения эпилепсии, например для предупреждения или лечения первичных основных эпилептических припадков и припадков эпилептических парциальных, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение композиции по изобретению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения первичных основных эпилептических припадков и припадков эпилептических парциальных, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией.
Примеры.
Пример 1. Получение пероральной суспензии, содержащей окскарбазепин
Консервирующий раствор (А) получают путем смешения 2,5 г пропиленгликоля, предварительно нагретого до 40-45°С, с 0,12 г метилпарабена, 0,03 г пропилпарабена и 0,5 г сорбиновой кислоты. Затем получают дисперсию (Б) путем смешения 0,5-50 г очищенной воды, предварительно нагретой до 45-55°С, с 0,1 г моностеарата полиэтиленгликоля 400. После этого путем смешения оставшейся части очищенной воды с Avicel RC 591 (до достижения суммарной массы смеси 71,70 г) получают нерасфасованную суспензию. Затем полученную смесь смешивают с раствором (А). Добавляют 25 г раствора сорбита (некристаллизующегося). После этого к образовавшейся смеси добавляют дисперсию (Б). Затем добавляют аскорбиновую кислоту вместе с ароматизатором желтым с запахом сливы-лимона и сахарин натрия. Добавляют окскарбазепин и конечную смесь интенсивно перемешивают, получая нерасфасованную пероральную суспензию (В). С помощью барботирования суспензии азотом в виде небольших пузырьков и последующего удаления оставшихся пузырьков азота путем вакуумной откачки содержание растворенного кислорода в дисперсии снижают до уровня ниже 2 мг/л. Образовавшаяся пероральная суспензия после встряхивания имеет вязкость 15 мПа·с.
Полученную пероральную суспензию предпочтительно содержат в атмосфере инертного газа и переносят в контейнеры, например в бутылки, необязательно после ресуспендирования, согласно описанному выше методу заполнения контейнеров.
Пример 2. Состав суспензии
окскарбазепин тонкоизмельченный 6,00 г
Avicel RC 591 1,50 г
метилпарабен 0,12 г
моностеарат полиэтиленгликоля 400 0,10 г
пропиленгликоль (1,2-пропандиол) дистиллированный 2,50 г
пропилпарабен 0,03 г
сахарин натрия, кристаллический 0,05 г
сорбиновая кислота 0,05 г
раствор сорбита (не кристаллизующийся) 25,00 г
аскорбиновая кислота 1,00 г
вода очищенная 71,70 г
ароматизатор желтый с запахом сливы-лимона 39К020 0,25 г
  108,30 г (100 мл)
Пример 3. Состав суспензии
TRILEPTAL/AS тонкоизмельченный 6,00 г
Avicel RC 591 1,50 г
метилпарабен 0,12 г
моностеарат полиэтиленгликоля 400 0,10 г
пропиленгликоль (1,2-пропандиол) дистиллированный 2,50 г
пропилпарабен 0,03 г
сахарин натрия, кристаллический 0,05 г
сорбиновая кислота 0,05 г
раствор сорбита 25,00 г
витамин С 1,00 г
вода очищенная 71,70 г
ароматизатор желтый с запахом сливы-лимона 20F 0,25 г
  108,30 г (100 мл)

Claims (13)

1. Фармацевтическая композиция в качестве антиконвульсивного средства для предупреждения и лечения эпилептических припадков в форме суспензии, содержащей окскарбазепин, имеющая после встряхивания вязкость от 5 до 52 мПа·с.
2. Фармацевтическая композиция в качестве антиконвульсивного средства для предупреждения и лечения эпилептических припадков в форме суспензии, содержащей окскарбазепин и смесь карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы, составляющую от 1,25 до 1,95% (г/мл) в пересчете на общий объем композиции.
3. Композиция по п.2, где соотношение карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы в смеси составляет от 1:5 до 1:12.
4. Композиция по п.2 или 3, где карбоксиметилцеллюлоза в смеси находится в форме натриевой соли.
5. Композиция по любому из пп.1-4, содержащая антиоксидант.
6. Композиция по п.5, где антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту.
7. Композиция по п.5 или 6, где антиоксидант присутствует в количестве от 0,75 до 2% (г/мл) в пересчете на общее количество композиции.
8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, имеющая значение рН от 2 до 4.
9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где содержание окскарбазепина составляет от 1 до 20% (г/мл).
10. Фармацевтическая композиция в качестве антиконвульсивного средства для предупреждения и лечения эпилептических припадков в форме суспензии, содержащей окскарбазепин и менее 0,5% (г/мл) гидроксиэтилцеллюлозы.
11. Фармацевтическая композиция в качестве антиконвульсивного средства для предупреждения и лечения эпилептических припадков в форме тиксотропной пероральной суспензии, содержащей 6% (г/мл) окскарбазепина и имеющей после встряхивания вязкость от 5 до 52 мПа·с.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11 в форме суспензии, содержащей окскарбазепин, обладающая способностью свободно вытекать из отверстия диаметром 3 мм со скоростью от 0,3 до 4 мл/с.
13. Способ предупреждения или лечения первичных основных эпилептических припадков и припадков эпилептических парциальных, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят композицию по любому из пп.1-12.
RU2002119210/15A 1999-12-20 2000-12-19 Суспензия, содержащая окскарбазепин RU2277912C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9930058.4 1999-12-20
GBGB9930058.4A GB9930058D0 (en) 1999-12-20 1999-12-20 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002119210A RU2002119210A (ru) 2004-02-27
RU2277912C2 true RU2277912C2 (ru) 2006-06-20

Family

ID=10866648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002119210/15A RU2277912C2 (ru) 1999-12-20 2000-12-19 Суспензия, содержащая окскарбазепин

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8119148B2 (ru)
EP (2) EP1239832B1 (ru)
JP (2) JP4588281B2 (ru)
KR (2) KR20040098034A (ru)
CN (1) CN1216594C (ru)
AR (1) AR030175A1 (ru)
AT (1) ATE269694T1 (ru)
AU (1) AU777619B2 (ru)
BE (2) BE1013706A5 (ru)
BR (1) BR0016524A (ru)
CA (1) CA2390029C (ru)
CO (1) CO5261608A1 (ru)
CZ (1) CZ302737B6 (ru)
DE (1) DE60011809T2 (ru)
DK (1) DK1239832T3 (ru)
ES (1) ES2223641T3 (ru)
FR (1) FR2802423B1 (ru)
GB (1) GB9930058D0 (ru)
HK (1) HK1050474A1 (ru)
HU (1) HU226486B1 (ru)
IL (2) IL149498A0 (ru)
IT (1) ITMI20002717A1 (ru)
MX (1) MXPA02006142A (ru)
MY (1) MY126868A (ru)
NO (1) NO331990B1 (ru)
NZ (1) NZ518755A (ru)
PE (1) PE20010933A1 (ru)
PL (1) PL201331B1 (ru)
PT (1) PT1239832E (ru)
RU (1) RU2277912C2 (ru)
SK (1) SK287553B6 (ru)
TR (2) TR200402419T4 (ru)
WO (1) WO2001045671A2 (ru)
ZA (1) ZA200204863B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
GB0221956D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05002891A (es) 2002-09-20 2005-06-22 Fmc Corp Composicion cosmetica que contiene celulosa microcristalina.
BRPI0414112A (pt) 2003-09-03 2006-10-31 Novartis Ag uso de oxcarbazepina para o tratamento de dor neuropática diabética e a melhora do sono
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
WO2007007182A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Aurobindo Pharma Limited Solid and liquid dosage forms of an antiepileptic agent
US9198862B2 (en) 2005-07-22 2015-12-01 Rubicon Research Private Limited Dispersible tablet composition
DE602007012236D1 (de) * 2006-04-26 2011-03-10 Supernus Pharmaceuticals Inc Oxcarbazepin-zubereitungen für kontrollierte freisetzung mit sigmoidalem freisetzungsprofil
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
KR20080076667A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 주식회사 중외제약 요변성 약학 조성물
CN102612359A (zh) * 2009-09-10 2012-07-25 拜欧波尔特拉及正大有限公司 醋酸艾司利卡西平的口服混悬剂制剂
CN104288104A (zh) * 2014-09-24 2015-01-21 万特制药(海南)有限公司 奥卡西平干混悬剂及其制备方法
BR112018012870A2 (pt) 2015-12-30 2018-12-04 Adamas Pharmaceuticals Inc métodos e composições para o tratamento de transtornos relacionados à crise
CN109010322A (zh) * 2018-07-13 2018-12-18 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种包含奥卡西平的口腔分散膜剂及其制备方法
CN115487145B (zh) * 2022-10-10 2023-09-01 上海奥科达医药科技股份有限公司 一种奥卡西平口服混悬液及其制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500196A (de) 1969-03-10 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
US4004029A (en) * 1974-05-13 1977-01-18 The Upjohn Company Compositions and method for treating epilepsy and convulsions
US4431641A (en) * 1980-10-17 1984-02-14 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical compositions having antiepileptic and antineuralgic action
RO81639A2 (ro) * 1981-02-27 1983-06-01 Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro Procedeu de obtinere a unei pulberi suspendabile oxrale de ampicilina
CH649080A5 (de) 1981-04-16 1985-04-30 Ciba Geigy Ag 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz.
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
JPS60204713A (ja) 1984-03-30 1985-10-16 Zenyaku Kogyo Kk 水性懸濁組成物
US4693901A (en) 1985-12-10 1987-09-15 Cardinal Biological, Ltd. Shelf stable dairylike products
GB8618847D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical formulations
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
IL90245A (en) 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it
EP0373103B1 (de) 1988-11-10 1993-03-31 Ciba-Geigy Ag Flüssige orale Formulierung
GB9102579D0 (en) 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
GB9219524D0 (en) * 1992-09-15 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Novel composition
FR2699077B1 (fr) 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
FR2702148B1 (fr) 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
FR2702151B1 (fr) 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
FR2702149B1 (fr) 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida.
US5472714A (en) * 1993-09-08 1995-12-05 Ciba-Geigy Corporation Double-layered oxcarbazepine tablets
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
HUT77362A (hu) 1994-10-14 1998-03-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Sabeluzolt tartalmazó vizes orális szuszpenziók és eljárás előállításukra
DE4443966A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Basf Ag Thermoplastische Formmassen
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
IT1277663B1 (it) 1995-09-28 1997-11-11 Crinos Industria Farmaco Sospensioni acquose stabili di mesalazina per uso topico
PT101876B (pt) * 1996-05-27 1999-09-30 Portela & Ca Sa Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida
IT1286496B1 (it) 1996-11-20 1998-07-15 Leetrim Ltd Dublin Composizione farmaceutica orale ad attivita' antipiretica,analgesica ed antiinfiammatoria
US6037380A (en) * 1997-04-11 2000-03-14 Fmc Corporation Ultra-fine microcrystalline cellulose compositions and process
US6146876A (en) * 1999-06-11 2000-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 22025, a novel human cyclic nucleotide phosphodiesterase
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИИ М.Д., Лекарственные средства, Москва, "Медицина", 1993, ч.1, с.34-52, 44. *

Also Published As

Publication number Publication date
MY126868A (en) 2006-10-31
BE1014502A5 (fr) 2003-11-04
HUP0203782A3 (en) 2005-01-28
JP2003518036A (ja) 2003-06-03
WO2001045671A3 (en) 2002-02-21
DE60011809D1 (en) 2004-07-29
TR200201459T2 (tr) 2002-09-23
CA2390029C (en) 2010-01-26
FR2802423A1 (fr) 2001-06-22
CZ20022138A3 (cs) 2002-09-11
BE1013706A5 (fr) 2002-06-04
EP1437127A1 (en) 2004-07-14
DE60011809T2 (de) 2005-06-30
SK287553B6 (sk) 2011-01-04
MXPA02006142A (es) 2002-12-05
PT1239832E (pt) 2004-10-29
RU2002119210A (ru) 2004-02-27
TR200402419T4 (tr) 2004-12-21
AU777619B2 (en) 2004-10-21
CZ302737B6 (cs) 2011-10-12
JP2006312651A (ja) 2006-11-16
PL355535A1 (en) 2004-05-04
CN1216594C (zh) 2005-08-31
EP1239832A2 (en) 2002-09-18
PE20010933A1 (es) 2001-09-17
FR2802423B1 (fr) 2005-03-25
HU226486B1 (en) 2009-03-02
IL149498A0 (en) 2002-11-10
CN1411367A (zh) 2003-04-16
AR030175A1 (es) 2003-08-13
GB9930058D0 (en) 2000-02-09
NO331990B1 (no) 2012-05-21
HK1050474A1 (en) 2003-06-27
SK8652002A3 (en) 2002-12-03
HUP0203782A2 (hu) 2003-03-28
US8119148B2 (en) 2012-02-21
CA2390029A1 (en) 2001-06-28
JP4588281B2 (ja) 2010-11-24
NO20022849L (no) 2002-06-14
KR20040098034A (ko) 2004-11-18
KR20020062658A (ko) 2002-07-26
NO20022849D0 (no) 2002-06-14
CO5261608A1 (es) 2003-03-31
EP1239832B1 (en) 2004-06-23
AU2511801A (en) 2001-07-03
BR0016524A (pt) 2002-09-24
NZ518755A (en) 2004-04-30
IL149498A (en) 2011-05-31
US20030004155A1 (en) 2003-01-02
KR100496368B1 (ko) 2005-06-21
WO2001045671A2 (en) 2001-06-28
ES2223641T3 (es) 2005-03-01
ATE269694T1 (de) 2004-07-15
ITMI20002717A1 (it) 2002-06-15
ZA200204863B (en) 2003-03-17
PL201331B1 (pl) 2009-03-31
DK1239832T3 (da) 2004-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2277912C2 (ru) Суспензия, содержащая окскарбазепин
CA2333528C (en) A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer
JP6300906B2 (ja) 併用医薬有効成分（ａｐｉ）用安定性経口液剤
US11426413B2 (en) Oral liquid compositions including chlorpromazine
RU2242231C2 (ru) Парентеральная композиция для лечения эпилепсии
WO2014149939A1 (en) Dye free liquid therapeutic solution
AU2004203644B2 (en) Pharmaceutical compositions
US20210213024A1 (en) Liquid compositions of aprepitant
WO2019063735A1 (en) LIQUID DOSAGE FORM OF CAPTOPRIL AND DISTRIBUTION SYSTEM
EP2968573A1 (en) Dye free liquid therapeutic solution

Legal Events

Date Code Title Description
RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20061230