PT101876B - Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida - Google Patents
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Description
Descrição
Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de 10,11 -di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida e à preparação de composições farmacêuticas que os contêm. Estes compostos apresentam propriedades farmacêuticas válidas no tratamento de algumas perturbações do sistema nervoso central e periférico.
A 10,11-di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (oxcarbazepina) demonstrou ser um agente eficaz no controlo da epilepsia, nevralgia do trigémio e perturbações afectivas (veja-se Drugs 43(6), 873 (1992)). No entanto, em alguns pacientes, a oxcarbazepina dá origem a reacções adversas graves, particularmente reacções alérgicas e diminuição dos níveis de sódio sérico. Outra desvantagem apresentada pela oxcarbazepina é o seu rápido metabolismo; o que consequentemente resulta em que a droga deve ser administrada geralmente três vezes ao dia.
Esta invenção tem como objectivo conseguir uma melhoria em algumas das caracteristicas mencionadas acima e diz respeito a novos compostos de fórmula geral I,
em que:
R é um grupo hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo ou;
R é um grupo -O-CO-R1 em que R1 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, arilo ou heteroarilo ou;
R é um grupo -O-CO-OR1 em que R1 foi já definido acima ou;
R é um grupo -0-R2 em que R2 é alquilo ou alquilarilo ou;
R é um grupo -N-R3R4 em que R3 é hidrogénio, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, alquilo ou alquilarilo. e R4 é hidrogénio, alquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilcarbonilo ou arilcarbonilo; 0 termo alquilo representa uma cadeia carbonada linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono podendo ser substituída por um grupo alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo ou hidroxicarbonilo; 0 termo cicloalquilo representa um grupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; o termo arilo representa um grupo fenilo ou naftilo podendo ser substituído por um grupo alcoxilo, halogéneo ou grupo nitro; o termo heteroarilo representa um anel aromático de cinco ou seis membros contendo um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto; o termo halogéneo representa flúor, cloro, bromo ou iodo.
/
Os compostos preferidos de fórmula I incluem:
1. 10,11 -di-hidro-10-hidroxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
2. 10-benziloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
3. 10-acetiloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
4. 10,11-di-hidro-10-propioniloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-
-5-carboxamida
5. 10-butiriloxiimino-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
6. 10,11 -di-hidro-10-pivaloiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-
-5-carboxamida
7. 10,11 -d i-hidro-10-[( 1 -naftoiloxi)imino]-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida
8. 10-benzoiloxiimino-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-
-5-carboxamida
9. 10,11-di-hidro-10-succinoiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida
10. 10,11 -di-hidro-10-glutaroiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-
-5-carboxamida
11. 10,11 -di-hidro-10-isobutoxicarboniloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-
-5-carboxamida
12. 10,11 -di-hidro-10-metoxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
13. 10,11 -di-hidro-10-(S)-(-)-canfanoiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida
14. 10,11 -di-hidro-10-[(3-metoxibenzoiloxi)imino]-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida
15. 10,11 -di-hidro-10-nicotinoiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida
16. 1O-etoxicarboniloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida
17.10-butoxicarboniloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida
18. 10-benziloxicarboniloxiimino-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida
19. 10,11 -di-hidro-10-(fenil-hidrazono)-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
20. 10-hidrazono-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
21. 10,11 -di-hidro-10-(dinitrofenil-hidrazono)-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
22. 10,11-di-hidro-10-semicarbazono-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida
23. 10,11 -di-hidro-10-tiosemicarbazono-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
24. 10,11 -di-hidro-10-(2-clorofenilsemicarbazono)-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida
25. 10,11 -di-hidro-10-metoxicarbonilpropilimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Outro aspecto da invenção diz respeito à preparação de compostos de fórmula I, onde o substituinte R foi já definido acima, por reacção de um composto de fórmula II
com hidroxilamina ou derivados de fórmula III h2nor2 III em que o substituinte R2 foi já definido acima, ou por reacção do composto de fórmula II com semicarbazida, tiosemicarbazida ou derivados de hidrazina de fórmula IV
H2NNR3R4 IV em que os substituintes R3 e R4 foram já definidos acima, ou por reacção do composto de fórmula V
NOH
com reagentes de acilação de fórmula VI
A-CO-R1 VI
V em que R1 é igual ao já definido para o composto de fórmula geral I; A é hidroxilo, halogéneo ou -O-CO-R' ou -O-CO-OR', em que R' é alquilo inferior (C1-C4); ou por reacção do composto de fórmula V com reagentes de acilação de fórmula VII
CI-CO-OR1 VII em que R1 é igual ao já definido para o composto de fórmula geral I; A reacção de acilação pode ser conduzida num solvente inerte como hidrocarbonetos, éteres, alcanos clorados, num solvente dipolar aprótico ou em misturas destes solventes ou na ausência de solvente; na presença de agentes condensantes como diciclo-hexilcarbodiimida, carbonildiimidazol e cloroformiato de etilo ou isobutilo e/ou na presença de bases orgânicas ou inorgânicas tal como piridina, trietilamina, quinolina, imidazol ou carbonatos alquílicos.
A reacção de acilação descrita acima pode ser realizada a várias temperaturas e a diferentes pressões, entre 0 °C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional e à pressão atmosférica ou a pressão mais elevada.
O composto de fórmula II é já conhecido (veja-se Patente de Invenção Alemã n° 2.001.087), assim como os compostos de fórmula III, IV, VI, e VII que podem ser sintetizados por processos familiares aos conhecedores da arte, que incluem, por exemplo, métodos descritos em Comprehensive Organic Transformations, de Richard C. Larock, VCH Publishers, 1989.
Ainda outro aspecto da invenção diz respeito ao processo para a preparação de uma composição farmacêutica consistindo na combinação de um composto de fórmula I com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
O emprego de alguns compostos de fórmula I pode ser útil no tratamento da epilepsia, nevralgia do trigémio, perturbações afectivas cerebrais e alterações da função nervosa em doenças de tipo degenerativo e pósisquémico.
A epilepsia é uma das doenças mais comuns no Homem, com uma prevalência de aproximadamente 1%. Desde o tempo de Hughlings Jakson, há mais de 100 anos, que as convulsões epilépticas são tidas como descargas eléctricas do tecido nervoso ocasionais, súbitas, excessivas, rápidas e locais. As crises epilépticas dividem-se fundamentalmente em 2 grupos: parciais e generalizadas. Crises parciais são aquelas em que a descarga se inicia localmente e geralmente permanece localizada. Crises generalizadas envolvem a totalidade do cérebro, incluindo o sistema reticular, originando actividade eléctrica anormal em ambos os hemisférios e perda imediata da consciência. As crises parciais dividem-se em: a) Crises parciais simples, b) crises parciais complexas e c) crises parciais generalizadas secundaríamente. As crises generalizadas incluem: 1) crises tónico-clónicas (grande mal); 2) ausências (pequeno mal); 3) crises mioclónicas; 4) crises atónicas; 5) crises clónicas; 6) crises tónicas. A epilepsia é, ao contrário das crises, uma perturbação crónica caracterizada por ataques recorrentes (Gastaut H. Dictionary of epilepsy. World Health Organization, Geneve, 1973).
Existem duas vias pelas quais os fármacos podem atenuar ou eliminar as convulsões: a) através de efeitos em neurónicos alterados nos focos epileptogénicos para evitar ou reduzir a sua descarga excessiva e b) através de efeitos que irão reduzir o alastramento da excitação a partir dos focos epileptogénicos e evitar a ruptura de funções dos agregados normais de neurónios. A maioria, senão a totalidade, dos fármacos antiepilépticos disponíveis actuam pelo menos pelo segundo mecanismo, uma vez que todos modificam a capacidade do cérebro para responder a vários estímulos que suscitam convulsões. São geralmente usados no teste de fármacos anticonvulsivantes, agentes convulsivantes como o pentilenotetrazol (metrazol) e convulsões causadas por estimulação eléctrica da totalidade do cérebro. Verificou-se empiricamente que a inibição das convulsões induzidas pelo metrazol e o aumento do limiar de excitabilidade, para convulsões induzidas electricamente, corresponde a um índice de eficácia em relação às ausências. Por outro lado, a redução da duração e do alastramento das descargas neuroniais anormais no decurso da estimulação eléctrica cerebral correlaciona-se com a eficácia no controlo de outros tipos de epilepsia como as convulsões tónicoclónicas.
O efeito anticonvulsivante de compostos da fórmula I foi estudado num modelo de convulsões induzidas electricamente, o teste do electrochoque máximo (ECM), e num modelo de convulsões induzidas quimicamente, o teste do metrazol. O teste do ECM permite a avaliação da capacidade de fármacos em prevenir a extensão tónica do trem posterior do Rato induzida electricamente, cuja eficácia é tida como predictiva de acção anticonvulsivante nas crises generalizadas tónico-clónicas no Homem (grande mal). O teste de metrazol é predictivo da capacidade de fármacos com potencial antiepiléptico para prevenir crises de tipo clónico e serem eficazes na terapêutica das ausências (pequeno mal).
Materiais e Métodos
Nas experiências foram utilizados ratos machos Wistar, obtidos no Biotério do Instituto Gulbenkian de Ciência (Oeiras, Portugal), pesando entre 190 e 280 g. Os animais foram mantidos em número de 2 por gaiola em ambiente controlado (ciclos de luz/escuro de 12 horas e temperatura ambiente de 24 °C). Comida e água da torneira foram permitidas ad libitum e as experiências foram todas realizadas durante as horas de exposição solar.
- Teste do ECM
O ECM foi aplicado, através de eléctrodos bipolares corneanos, durante 0.2 s, utilizando uma unidade Ugo Basile ECT 7801, com uma frequência de 100 Hz, duração de pulso de 0.6 ms e uma corrente de 150 mA. Foi aplicada, nos olhos dos animais, uma gota de um electrólito/anestésico, cloreto de oxibuprocaína, imediatamente antes da colocação dos eléctrodos corneanos. A inibição da componente extensora tónica do trem posterior foi utilizada como indicadora do fim do teste. Estas condições experimentais provocaram convulsões tónico-clónicas em 97% dos animais testados e apenas foram usados os ratos que tenham apresentado convulsões tónico-clónicas típicas. Todos os ratos foram submetidos a um máximo de 3 sessões de ECM: a primeira sessão de ECM foi realizada para testar os animais e seleccionar aqueles que apresentavam um comportamento convulsivo típico. No dia seguinte, os animais eram submetidos a uma segunda sessão de ECM, 2, 4, 8 ou 12 horas após a administração dos fármacos-teste ou do veículo. O intervalo de tempo entre cada sessão de ECM era de, pelo menos, 4 horas (os ratos testados às 2 horas eram novamente testados às 12 horas e ratos testados às 4 horas eram novamente testados às 8 horas). A avaliação do perfil anticonvulsivante dos fármacos testados foi baseada na duração da fase tónica (em segundos) sendo cada rato o seu próprio controlo (controlo interno), obtido na primeira sessão de ECM. Foi também estudado um grupo de controlo externo; neste caso particular, foi administrado o veículo e os animais foram submetidos às 3 sessões de ECM, tal como descrito acima. Todos os fármacos foram administrados por sonda gástrica sob a forma de suspensão em carboximetilcelulose a 0,5% (4 ml/kg).
- Teste do metrazol
Os compostos de fórmula I foram administrados por via oral, tal como acima descrito, 2 horas antes da administração do metrazol. O metrazol foi administrado no dorso por via subcutânea (70 mg/kg; solução a 5%); verificou-se que esta dose de metrazol provoca convulsões em 95% dos animais. A duração das convulsões, durante um período de observação de 30 minutos logo após a administração do metrazol, foi o parâmetro observado.
Resultados
- Teste de ECM
Alguns compostos de fórmula I apresentaram protecção completa contra o ECM 4 horas após a administração quando foi testada a dose mais elevada (30 mg/kg). A protecção conferida pelos compostos de fórmula I foi similar à apresentada pelo composto de referência, a carbamazepina, ao fim de 2 e 4 horas. A dose mais elevada de carbamazepina (30 mg/kg) conferiu protecção completa contra o ECM 2 horas após a administração. A carbamazepina apresentou valores de DE50 de 9.5, 10.8 e 57.3 mg/kg respectivamente 2, 4 e 8 horas após a administração. Verificou-se que compostos de fórmula I eram mais potentes ao fim de 8 horas. Os compostos de fórmula I mais potentes apresentaram valores de DE50 de 15.2, 11.3 e 11.8 mg/kg ao fim de, respectivamente, 2, 4 e 8 horas após a administração. A oxcarbazepina apresentou menor potência que a carbamazepina e os compostos de fórmula I. Os valores de DE50 da oxcarbazepina ao fim de 2, 4 e 8 horas após a administração foram, respectivamente, de 16.2, 16.3 e 13.2 mg/kg.
- Teste do metrazol
Os compostos de fórmula I mostraram pouca eficácia na protecção contra convulsões induzidas pelo metrazol. A dose eficaz mais elevada dos compostos de fórmula I foi de 30 mg/kg, tendo reduzido o tempo total de duração da convulsão em 40%. A dose mais elevada de oxcarbazepina
testada (60 mg/kg) originou uma diminuição de 32% na duração das convulsões. A carbamazepina mostrou ser mais potente que a oxcarbazepina. Observou-se uma diminuição de 41% e 44% na duração das convulsões, quando foram administrados respectivamente 30 e 60 mg/kg de carbamazepina.
Conclusão
Alguns compostos de fórmula I revelaram possuir actividade antiepiléptica, tal como avaliada nos testes do ECM, e apresentam uma potência anticonvulsivante maior ou igual à dos compostos referência, carbamazepina e oxcarbazepina.
O emprego de alguns compostos de fórmula I pode ser útil no tratamento da epilepsia, nevralgia do trigémio, perturbações afectivas cerebrais e alterações da função nervosa em doenças de tipo degenerativo e pósisquémico. Para a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula I, adjuvantes farmaceuticamente inertes são misturados com os compostos activos. Os adjuvantes empregados podem ser sólidos ou líquidos. As formas sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis e cápsulas. O adjuvante sólido pode ser uma ou mais substâncias que actuam como diluentes, aromatizantes, edulcorantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes suspensores, ligantes ou agentes desagregantes e pode ainda ser um agente encapsulante.
A preparação farmacêutica apresenta-se de preferência sob a forma de dosagem unitária; a embalagem contém quantidades discretas do preparado tal como comprimidos revestidos, cápsulas e pós em frascos ou ampolas.
A dosagem pode variar de acordo com as necessidades do paciente, a gravidade da doença e o composto que se está a utilizar. A determinação da dosagem apropriada para uma situação em particular compete aos conhecedores da arte da medicina. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada por partes ao longo do dia.
Vários exemplos se seguem para a preparação dos compostos a que se refere esta invenção. No entanto, processos alternativos e estruturas análogas podem ser usados pelos conhecedores da arte.
// // ij
Exemplos
Exemplo 1: 10,11 -di-hidro-10-hidroxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida.
A uma suspensão de 4.0 g (15.86 mmol) de 10,11-di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida e 3.86 g (55.49 mmol) de cloridrato de hidroxilamina em 100 ml de etanol absoluto sob agitação magnética foi adicionado 3.76 g (45.57 mmol) de piridina. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 1 hora sendo o etanol posteriormente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solubilizado numa mistura de 150 ml de água e 150 ml de diclorometano. A fase orgânica foi separada e lavada com 50 ml de uma solução aquosa 1M de HCI, com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e com uma solução aquosa saturada de NaCl, sendo depois seca com sulfato de sódio. Por filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida foi obtido um sólido quase branco que foi triturado com etanol quente originando o composto desejado sob a forma de um pó branco de p.f. 230.4 a 231.5 °C.
Exemplo 2: Utilizando um processo similar ao descrito no exemplo anterior mas empregando uma hidroxilamina apropriada, foi sintetizado 10-benziloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida.
Exemplo 3: IO-acetiloxiimino-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
A uma suspensão de 0.5 g (1.87 mmol) de 10,11-di-hidro-10-hidroxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida em 25 ml de diclorometano e 0.72 g (9.16 mmol) de piridina foi adicionado 0.57 g (5.61 mmol) de anidrido acético. Ao fim de 16 horas, sob agitação magnética a 20 °C, a mistura reaccional foi diluída com 10 ml de diclorometano. A fase orgânica foi extraída com 20 mi de solução aquosa 1M de HCI, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem da fase orgânica com sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo originando o composto desejado sob a forma de cristais brancos de p.f. 175.8-176.9 °C.
Exemplo 4-11: Utilizando o processo descrito acima, mas usando anidridos apropriados, foram sintetizados os seguintes compostos:
10.11- di-hidro-10-propioniloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-but iri I oxi i m ino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10,11 -di-hidro-10-pivaloiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10.11- di-hidro-10-{(1-naftoiloxi)imino]-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-benzoiloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10,11 -di-hidro-10-succinoiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10,11 -di-hidro-10-glutaroiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10,11 -di-hidro-10-isobutoxicarboniloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Exemplo 12: 10,11-di-hidro-10-metoxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
A uma suspensão de 0.2 g (0.75 mmol) de 10,11-di-hidro-10-hidroxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida em 2 ml de acetona à temperatura de 0 °C, foi adicionada uma solução de 0.065 g (1.16 mmol) de hidróxido de potássio em 1 ml de água seguido de 0.164 g (1.16 mmol) de iodometano. Ao fim de 16 horas, sob agitação magnética a 20 °C, foram adicionados 10 ml de água à mistura reaccional. Esta mistura foi depois extraída com éter etílico e a fase orgânica lavada com água, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi cromatografado em gel de sílica, utilizando uma solução de 3% de metanol em diclorometano como eluente. As fracções homogéneas foram combinadas e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com tolueno sendo obtido o produto sob a forma de cristais quase brancos de p.f. 157.9-159.4 °C.
Exemplo 13: 10,11 -di-hidro-10-(S)-(-)-canfanoiloxiimino-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida
A uma suspensão de 0.15 g (0.56 mmol) de 10,11-di-hidro-10-hidroxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida e 0.01 g (0.08 mmol) de
4-dimetilaminopiridina em 5 ml de diclorometano e 0.22 g (2.8 mmol) de piridina, foi adicionado lentamente 0.15 g (0.67mmol) de cloreto (S)-(-)-canfânico. Ao fim de 2 horas sob agitação magnética a 20 °C, foi adicionado mais 0.1 g (0.46 mmol) de cloreto (S)-(-)-canfânico. Após 1,5 hora foram adicionados 5 ml de diclorometano seguido de 5 ml de água e gelo. A fase orgânica foi separada e lavada com 10 ml de uma solução aquosa 2M de HCl, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com éter etílico resultando um sólido quase branco que foi recristalizado com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo sendo obtido o produto sob a forma de cristais brancos de p.f. 187-187.9 °C.
Exemplo 14-15: Utilizando o processo descrito acima, usando halogenetos de ácido apropriados, foram sintetizados os seguintes compostos:
10,11 -di-hidro-10-[(3-metoxibenzoiloxi)imino]-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10,11 -di-hidro-10-nicotinoiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Exemplo 16: 10-etoxicarboniloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
A uma suspensão de 0.2 g (0.74 mmol) de 10,11-di-hidro-10-hidroxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida e 0.01 g (0.08 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 10 ml de diclorometano e 0.29 g (3.7 mmol) de piridina, foi adicionado lentamente 0.28 g (2.6 mmol) de cloroformiato de etilo. Ao fim de 2 horas sob agitação magnética a 20 °C, esta mistura foi extraída com 20 ml de solução aquosa 1M de HCl e com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo sendo obtido o produto sob a forma de cristais brancos de p.f. 188.9-190 °C.
Exemplo 17-18: Utilizando o processo descrito acima, usando cloroformiatos apropriados, foram sintetizados os seguintes compostos:
10-butoxicarboniloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-benziloxicarboniloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Exemplo 19: 10,11 -di-hidro-10-(fenil-hidrazono)-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida
A uma mistura de 0.2 g (0.8 mmol) de 10,11-di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida, 0.5 g (4.6 mmol) de fenil-hidrazina e 0.5 g (6 mmol) de acetato de sódio foram adicionados 5 ml de água, 5 ml de etanol e 3 gotas de HCI concentrado. Após aquecimento da mistura a 60 °C durante 30 minutos deixou-se arrefecer à temperatura ambiente. O precipitado formado foi filtrado e lavado com água fria e etanol diluído originando o produto desejado sob a forma de cristais amarelos de p.f. 220220.8 °C.
Exemplo 20-21: Utilizando o processo descrito acima, usando hidrazinas apropriadas, foram sintetizados os seguintes compostos:
10-hidrazono-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10,11 -di-hidro-10-(dinitrofenil-hidrazono)-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Exemplo 22: 10,11 -di-hidro-10-semicarbazono-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carbpxamida
A uma solução de 0.4 g (3.59 mmol) de cloridrato de semicarbazida e 0.6 g (7.32 mmol) de acetato de sódio em 4 ml de água foi adicionado 0.2 g (0.8 mmol) de 10,11-di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida. A suspensão resultante foi aquecida em banho de água e após adição de 6 ml de etanol obteve-se uma solução. Esta solução foi aquecida a 60 °C durante 1.5 hora e arrefecida à temperatura ambiente. O etanol foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo arrefecido a 5 °C durante 2 horas. O precipitado cristalino formado foi filtrado e lavado com água fria originando o produto desejado sob a forma de cristais amarelo pálido de p.f. 247.2-248.6 °C.
Exemplo 23-24: Utilizando o processo descrito acima, usando semicarbazidas apropriadas, foram sintetizados os seguintes compostos:
10.11- di-hidro-10-tiosemicarbazono-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10.11- di-hidro-10-(2-clorofenilsemicarbazono)-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Exemplo 25: 10,11-di-hidro-10-metoxicarbonilpropilimino-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida
A uma suspensão de 0.2 g (0.79 mmol) de 10,11-di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida e 0.1 g (0.67 mmol) de cloridrato de
4-aminobutirato de metilo em 5 ml de xileno foi adicionado 0.07 g (0.49 mmol) de trifluoreto de boro dietil eterato. Após aquecimento da mistura a 135 °C durante 7 horas deixou-se arrefecer à temperatura ambiente. 0 precipitado formado foi filtrado e extraído com tolueno. Os extractos foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo cromatografado em gel de sílica utilizando uma mistura de éter petróleo/acetato de etilo 4:1 como eluente. As fracções homogéneas foram combinadas e o solvente evaporado sob pressão reduzida originando um óleo amarelo. Deste precipitou o produto desejado sob a forma de cristais amarelos que sofreram decomposição por aquecimento sem terem fundido.
Claims (6)
1. Compostos de fórmula geral I, caracterizados pelo facto de:
NR
I
R representar um grupo hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo ou;
R representar um grupo -O-CO-R1 em que R1 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, arilo ou heteroarilo ou;
R representar um grupo -O-CO-OR1 em que R1 foi já definido acima ou;
R representar um grupo -O-R2 em que R2 é alquilo ou alquilarilo ou;
R representar um grupo -N-R3R4 em que R3 é hidrogénio, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, alquilo ou alquilarilo e R4 é hidrogénio, alquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilcarbonilo ou arilcarbonilo; o termo alquilo representa uma cadeia carbonada linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono podendo ser substituída por um grupo alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo ou hidroxicarbonilo; o termo cicloalquilo representa um grupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; 0 termo arilo representa um grupo fenilo ou naftilo podendo ser substituído por um grupo alcoxilo, halogéneo ou grupo nitro; o termo heteroarilo representa um anel aromático de cinco ou seis membros contendo um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto; o termo halogéneo representa flúor, cloro, bromo ou iodo.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem escolhidos entre:
(1) 10,11-di-hidro-10-hidroxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-
-5-carboxamida (2) 10-benziloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (3) 10-acetiloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (4) 10,11 -di-hidro-10-propioniloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (5) 1O-but i ri loxi i mi no-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (6) 10,11 -di-hidro-10-pivaloiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (7) 10,11 -di-hidro-10-[(1 -naftoiloxi)imino]-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (8) 10-benzoiloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (9) 10,11 -di-hidro-10-succinoiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (10) 10,11 -di-hidro-10-glutaroiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (11) 10,11 -di-hidro-10-isobutoxicarboniloxiimino-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida (12) 10,11 -di-hidro-10-metoxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (13) 10,11 -di-hidro-10-(S)-(-)-canfanoiloxiimino-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida (14) 10,11 -di-hidro-10-[(3-metoxibenzoiloxi)imino]-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida (15) 10,11 -di-hidro-10-nicotinoiloxiimino-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (16) 10-etoxicarboniloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (17) 10-butoxicarboniloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida (18) 10-benziloxicarboniloxiimino-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida (19) 10,11 -di-hidro-10-(fenil-hidrazono)-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (20) 10-hidrazono-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (21) 10,11 -di-hidro-10-(dinitrofenil-hidrazono)-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida (22) 10,11 -di-hidro-10-semicarbazono-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-
-carboxamida (23) 10,11 -di-hidro-10-tiosemicarbazono-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (24) 10,11-di-hidro-10-(2-clorofenilsemicarbazono)-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida . , (25) 10,11 -di-hidro-10-metoxicarbonilpropilimino-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida
3. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I
NR nh2 em que:
R é um grupo hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo ou;
R é um grupo -O-CO-R1 em que R1 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, arilo ou heteroarilo ou;
R é um grupo -O-CO-OR1 em que R1 foi já definido acima ou;
R é um grupo -O-R2 em que R2 é alquilo ou alquilarilo ou;
R é um grupo -N-R3R4 em que R3 é hidrogénio, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, alquilo ou alquilarilo e R4 é hidrogénio, alquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilcarbonilo ou arilcarbonilo; 0 termo alquilo representa uma cadeia carbonada linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono podendo ser substituída por um grupo alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo ou hidroxicarbonilo; 0 termo cicloalquilo representa um grupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; 0 termo arilo representa um grupo fenilo ou naftilo podendo ser substituído por um grupo alcoxilo, halogéneo ou grupo nitro; o termo heteroarilo representa um anel aromático de cinco ou seis membros contendo um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto; 0 termo halogéneo representa flúor, cloro, bromo ou iodo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II
O
II com hidroxilamina ou derivados de fórmula III
H2NOR2 em que o substituinte R2 foi já definido acima, ou por reacção do composto de fórmula II com semicarbazida, tiosemicarbazida ou derivados de hidrazina de fórmula IV
H2NNR3R4 IV em que os substituintes R3 e R4 foram já definidos acima, ou por reacção do composto de fórmula V com reagentes de acilação de fórmula VI
A-CO-R1 VI em que R1 é igual ao já definido para o composto de fórmula geral I; A é hidroxilo, halogéneo ou -O-CO-R' ou -O-CO-OR', em que R' é alquilo inferior (C1-C4); ou por reacção do composto de fórmula V com reagentes de acilação de fórmula VII
CI-CO-OR1 VII em que R1 é igual ao já definido para o composto de fórmula geral I.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção na presença de agentes condensantes e/ou bases.
5. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou 2 caracterizada pelo facto de permitir uma preparação de uma composição farmacêutica útil no tratamento de perturbações do sistema nervoso central e periférico, nomeadamente no tratamento da epilepsia, nevralgia do trigémio, perturbações afectivas cerebrais e alterações da função nervosa em doenças de tipo degenerativo e pós-isquémico.
6. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar um composto de fórmula geral I em associação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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