KR100492027B1 - 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드의새로운유도체 - Google Patents

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포텔라 앤 씨에이 에스 에이
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Abstract

화학식 1의 조성물은 특히 중추신경계와 말초신경계의 여러 질병을 치료하는데 있어서 약학적으로 유용한 특성을 가지고 있다.
화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용된 담체와 혼합하여 약제학적 조성물로 제형화 될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3 의 히드록실아민 또는 그들의 유도체와 반응시키거나 ; 또는 화학식 2의 화합물을 세미카르바지드(semicarbazide), 티오세미카르바지드 또는 화학식 4의 히드라진 유도체와 반응시키거나 ; 또는 R이 OH인 화학식 1의 화합물을 화학식 6 또는 화학식 7의 아실화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 1
화학식 2
화학식 3
H2NOR2
화학식 4
H2NNR3R4
화학식 6
A-CO-R1
화학식 7
Cl-CO-OR1

Description

10,11-디히드로-10-옥소-5Ｈ-디벤즈/ｂ,f/아제핀-5-카르복사마이드의 새로운 유도체
본 발명은 10,11-디히드로(dihydro)-10-옥소(oxo)-5H-디벤즈(dibenz)/b,f/아제핀(azepine)-5-카르복사마이드(carboxamide)의 새로운 유도체(derivatives), 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 특히 중추신경계와 말초신경계의 여러 질병 치료에 있어서 약제학적으로 유용한 특성을 가지고 있다.
10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드(옥스카바제핀(oxcarbazepine))은 간질, 삼차신경통 및 정서적 장애(참조 : Drugs 43(6), 873(1992))의 치료에서 잘 알려진 약품이다. 그러나 몇몇의 환자에게서 옥스카바제핀은 심각한 역반응, 특히 알레르기 반응을 촉진하며 또한 혈청나트륨의 수준을 감소시킨다. 또한 옥스카바제핀은 대사속도가 빨라서 보통 하루에 3번 복용하여야 하는 단점이 있다.
본 발명은 상술한 몇가지 특성을 개선하고자 하는 것을 목적으로 하며, 하기 화학식 1의 새로운 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 히드록시(hydroxy), 알킬(alkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 알킬시클로알킬(alkylcycloalkyl), 알킬아릴(alkylaryl) 또는 알킬헤테로아릴(alkylhetero-aryl) 기이거나,
또는 R은 -O-CO-R1 기이고, 여기에서 R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며,
또는 R은 -O-CO-OR1 기이고, 여기에서 R1은 상기에서 정의한 바와 같으며,
또는 R은 -O-R2 기이고, 여기에서 R2 는 알킬 또는 알킬아릴 기이며,
또는 R은 -NR3R4 기이고, R3 는 수소, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, 알킬 또는 알킬아릴 기이며, R4는 수소, 알킬, 알킬시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카보닐(alkylcarbonyl) 또는 아릴카보닐 기이다.
이때 알킬이라는 용어는 하나 이상의 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 하나에서 여섯 개의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소원자를 포함하는 탄소사슬(carbon chain)을 의미하고 ;
시클로알킬이라는 용어는 세 개에서 여섯 개의 탄소원자를 가지는 알리시클릭(alicyclic) 기를 나타내며 ;
아릴이라는 용어는 하나 이상의 알콕시, 할로겐 또는 니트로(nitro) 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 기를 나타내며 ;
히테로아릴이라는 용어는 산소, 황, 질소 원자를 포함하는 5원환 또는 6원환을 나타내며 ;
할로겐이라는 용어는 플루오르, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 하기와 같은 화합물을 포함한다 ;
(1) 10,11-디히드로-10-히드록시이미노(hydroxyimino)-5H-디벤즈/b, f/아제핀-5-카르복사마이드
(2) 10-벤질옥시이미노(benzyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(3) 10-아세틸옥시이미노(acetyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(4) 10,11-디히드로-10-프로피오닐옥시이미노(propionyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(5) 10-부티로일옥시이미노(butyroyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(6) 10,11-디히드로-10-피발로일옥시이미노(pivaloyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(7) 10,11-디히드로-10-[(1-나프토일옥시)이미노((naphthoyloxy)imino)]-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(8) 10-벤조일옥시이미노(benzoyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(9) 10,11-디히드로-10-숙시노일옥시이미노(succinoyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(10) 10,11-디히드로-10-글루타로일옥시이미노(glutaroyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드
(11) 10,11-디히드로-10-이소부톡시카보닐옥시이미노(isobutoxycarbonyloxy-imino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(12) 10,11-디히드로-10-메톡시이미노(methoxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(13) 10,11-디히드로-10-(S)-(-)-캄파노일옥시이미노(camphanoyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(14) 10,11-디히드로-10-[(3-메톡시벤조일옥시이미노(methoxybenzoyloxy-imino))]-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(15) 10,11,디히드로-10-니코티노일옥시이미노(nicotinoyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(16) 10,11-디히드로-10-에톡시카보닐옥시이미노(ethoxycarbonyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(17) 10-부톡시카보닐옥시이미노(butoxycarbonyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(18) 10-벤질옥시카보닐옥시이미노(benzyloxycarbonyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(19) 10,11-디히드로-10-페닐히드라조노(phenylhydrazono)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(20) 10,11-디히드로-10-히드라조노(hydrazono)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(21) 10,11-디히드로-10-(2,4-디니트로페닐히드라조노(dinitrophenyl-hydrazono))-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(22) 10,11-디히드로-10-세미카르보조노(semicarbozono)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(23) 10,11-디히드로-10-티오세미카르보조노(thiosemicarbozono)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(24) 10-(2-클로로페닐세미카르보조노(chlorophenylsemicarbozono))-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
(25) 10,11-디히드로-10-메톡시카르보닐프로필이미노(methoxycarbonylpropyl-imino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다 ;
화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 히드록실아민 또는 그들의 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
H2NOR2
상기 화학식 3에서 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 세미카르바지드, 티오세미카르바지드 또는 화학식 4의 히드라진의 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
[화학식 4]
H2NNR3R4
상기 화학식 4에서 R3 및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한 화학식 1의 화합물은 화학식 5의 화합물을 화학식 6 또는 화학식 7의 아실화제(acylating reagent)와 반응시켜서 제조할 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
A-CO-R1
R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A는 히드록시, 할로겐 또는 O-CO-R′ 기 또는 -O-CO-OR′기이며, 여기에서 R1은 저급 알킬(C1∼C4)이다.
[화학식 7]
Cl-CO-OR1
상기 화학식 7에서 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기에서 아실화(acylation) 반응은, 예를들면 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide), 카보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole), 에틸(ethyl) 또는 이소부틸클로로포메이트(isobutylchloroformate)와 같은 축합제(condensing agent) 존재하에서 수행되거나, 또는 탄화수소(hydrocarbon), 염소화 알칸(alkane), 에테르(ether) 또는 어프로틱(aprotic) 2극성 용매와 같은 비활성 용매에서 피리딘(pyridine), 트리에틸아민(triethylamine) 또는 알칼리 바이카보네이트(bicarbonate)와 같은 유기 또는 무기 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 아실화 반응은 전술한 용매들의 혼합물내에서 수행될 수도 있고, 용매없이 수행될 수도 있다.
상술한 반응은 다양한 온도와 압력에서 수행될 수 있는데, 예를들면 0℃로부터 사용된 압력하에서 반응혼합물이 끓는 온도사이에서 수행될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 이미 알려진 화합물이며(참조 : 독일특허 2 001 087), 화학식 3, 4, 6 및 7의 화합물은 문헌에 실시예로 기재되어 있는 방법에 의해서 만들어질 수 있다(R. C. Larock, Comprehensive Organic Tansformation, VCH Publishers, 1989)"이라는 책에 나타난 방법으로 종래기술에 의해서 만들어질 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합한 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어진 중추 및 말초신경계 질환의 치료용 약제학적 조성물을 포함한다.
또한 본 발명은, 예를들어 본 발명의 약제학적 조성물내에 함유된 본 발명의 화합물을 투여함으로써 중추 및 말초 신경계 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
화학식 1의 화합물중 일부는 간질(epilepsy), 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 정서적 두뇌질환 및 퇴행성 질병과 후허혈성(post-ischemic) 질병에서의 신경기능 변질 등의 치료에 유용하다.
간질은 인류의 대략 1% 정도가 가지고 있는 가장 일반적인 질환 중의 하나이다. 과거 100여년전 훌링스 잭슨(Hughlings Jackson)의 시대 이후로, 간질에 의한 발작은 "수시의, 갑작스런, 과도한, 빠른, 국부적인 신경조직의 교란(discharge)" 이라고 알려져 왔다. 간질에 의한 경련(seizure)은 근본적으로 국부적인 경련과 전신 경련의 두 가지로 나뉘어 진다. 국부적인 경련은 신경조직의 교란이 국부적으로 시작되며, 종종 일부분에 머무른다. 전신 경련은 복잡한 체계로 이루어진 두뇌 전체에 영향을 미쳐 각각의 대뇌반구 전체에 비정상적인 전기적 활동을 초래하며 갑자스럽게 의식을 잃게 한다. 국부적인 경련은 (a) 국부적이며 단순한 경련, (b) 복잡하고 국부적인 경련, (c) 국부에서 전신으로 진행되는 경련으로 나뉘어 진다. 전신경련은 (1) 강직성이며 간헐적인 경련(대발작), (2) 결여증 경련(소발작), (3) 간헐성근경련(myoclonic seizures), (4) 이완증(atonic) 경련, (5) 간헐성 경련(clonic seizures) 및 (6) 강직성 경련(tonic seizures)으로 나뉘어 진다. 경련에 따라 구분되는 간질은 경련이 재발되는 특징을 갖는 만성적인 질환이다[게쉬타우트, H : 간질에 관한 사전(Dictionary of epilepsy), 세계보건기구, 제네바, 1973].
약품으로 경련을 없애거나 약화시키는데는 두 가지 방식이 있으며, 그것은 (a) 신경세포의 과도한 교란을 방지하거나 감소시키기 위해 경련 병소(seizure foci)의 변경된 뉴우런에 영향을 줌으로써, 그리고 (b) 경련 병소로부터 자극이 퍼지는 것을 줄이고 정상적인 뉴우런 집합체의 기능을 분열시키는 것을 방지하는 효과를 통한 것이다. 전체는 아니지만 대다수의 사용가능한 항간질성(antiepileptic) 약은 적어도 제2의 메카니즘(the second mechanism)에 의해서 작용된다. 왜냐하면 이러한 약은 모두 다양한 경련유발성 자극에 반응하는 뇌의 능력을 변경시키는 것이기 때문이다. 펜틸렌테트라졸(pentylenetetrazol; metrazol)과 같은 경련유발 약이, 특히 항경련성 시약의 테스트에 종종 사용된다. 또한 같은 목적을 위해 전 두뇌(whole brain)의 전기적인 자극에 의해 일어나는 경련(seizure)이 이용된다. 메트라졸에 의해 유발된 경련을 제지시키고 전기적으로 유발되는 경련을 일으키기 위한 역가(threshold)을 높이는 활성은 결여증 경련(absence seizure)를 방지하는데 매우 효과적인 지침이라는 것은 경험을 통해 알려져 있다. 반면에 전기적으로 유발된 발작의 지속과 확산을 축소시키는 활성은 강직성이며 간헐적인 경련과 같이 다른 형태의 간질을 제어하는 효능과 관련이 있다.
화학식 1의 화합물의 항경련성 효능은 전기적으로 유발된 발작의 모형인, 최대 전기충격 테스트 (maximal electroshock test; MES test)와 화학적으로 유발된 발작의 모형인 메트라졸 테스트(metrazol test)에서 연구되었다. MES 테스트는 쥐를 이용하여 전기적으로 유발된 강직성의 후지(hindlimb) 확장을 예방하기 위한 시약의 효능을 평가하는 것이, 그 약효로부터 인간에 있어서 전신의 강직성이며 간헐적인 경련(대발작)에 대한 항경련성 효능이 있는 것으로 예측할 수 있다. 메트라졸 테스트는 간헐적인 경련을 예방하고 결여증 경련(소발작)에 효과적인 잠재적 항간질성 시약으로서의 효능을 예견할 수 있다.
재료 및 방법
스페인 바르셀로나의 할랜 인터파우나 이베리카(Harlan Interfauna Iberica) 동물원에서 얻은 180g에서 280g 무게의 위스타 수컷쥐(male Wistar rat)가 사용되었다. 쥐들은 조절된 환경조건(12시간씩 순환되는 밤/낮, 24℃의 실내온도)하에 한 우리당 두 마리씩 수용되었다. 음식물과 수돗물은 임의대로(ad libitum) 공급되었고 실험은 모두 낮시간에 수행되었다.
1 - MES 테스트
MES 자극은 100Hz의 주파수, 0.6ms의 파장과 150mA의 전류조건에서 Ugo Basile ECT unit 7801을 사용하여, 양극의 각막 전극을 통해 0.2초 동안 적용되었다. 각막 전극을 놓기 직전에 전해질/마취제, 염소화 옥시뷰프로카인(oxibuprocaine chloride)을 모든 동물의 눈에 한 방울씩 넣었다. 후지 강직성 확장성분(hindleg tonic extensor component)을 제거하는 것은 마지막에 이루어졌다. 이러한 실험적 조건에서 테스트한 동물의 97%가 강직성이며 간헐적인 발작을 일으켰으며, 전형적인 강직성의 간헐적인 발작을 보이는 쥐들만이 사용되어졌다. 모든 쥐가 최대 세 개의 MES 세션(session)에 제공되었으며: 첫 번째 MES 세션은 쥐들을 심사하여 전형적인 발작행위를 보이는 쥐들을 골라내는 것으로 이루어졌다. 다음날, 쥐들에게 테스트할 화합물 또는 이를 함유하는 용액(vehicle)을 투여하여, 시약투여 후 2시간 또는 4시간 후에 두 번째의 MES 세션에 제공되었다. 세 번째 MES 세션은 시약투여 후 6시간, 8시간 또는 12시간 후에 수행되었다. 각각의 MES 세션 사이의 시간차는 적어도 4시간이었다(투여후 2시간 후에 테스트를 받은 쥐들은 투여후 6시간후에 다시 테스트 되었고, 투여후 4시간 후에 테스트를 받은 쥐들은 투여후 8시간후에 다시 테스트를 받았다). 시약의 항경련성에 대한 평가는 첫 번째의 MES 세션에서 얻어진 강직상태가 지속되는 시간(초단위)을 기준으로 하였으며, 이때 상기 지속시간은 각각의 쥐들 자신의 제어(내부제어)하에 있다. 외적인 제어 그룹 또한 연구되었으며, 특히 이런 경우에 쥐들은 테스트할 화합물을 함유하는 용액(vehicle)을 투여받고 상술한 바와 같이 세 개의 MES 세션 과정에 제공되었다. 사용된 모든 약품은 0.5%의 카르복시메틸셀룰로즈(4ml/kg)에서 현탁되었고, 튜브를 통해서 위에 투여되었다.
2 - 메트라졸 테스트
화학식 1의 화합물은 메트라졸 투여 2시간 전에 투여되었다. 메트라졸(75mg/kg)이 등의 피하부분에 투여되었으며, 이러한 메트라졸의 투여량은 95%의 동물에게서 발작을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 관찰된 파라미터는 메트라졸 투여 후 30분의 관찰시간 후의 경련시간과 관련이 있다. ED50(mg/kg)은 경련지속시간을 50% 감소시키는 투여량이다.
결과
1 - MES 테스트
테스트투여량을 최고(30mg/kg)로 하였을 때, 화학식 1의 화합물은 투여한지 2시간 후에 MES를 완벽하게 막아냈다. 4시간과 8시간 후에 화학식 1의 화합물에 의한 차단(protection)은 비교화합물인 카르밤아제핀(carbamazepine)에 의한 것과 유사하였다. 테스트투여량을 최고(30mg/kg)로 하였을 때, 카르밤아제핀은 투여한지 2시간 후에 MES를 완벽하게 차단하였고 ; 투여한지 4시간 및 8시간 후에도 여전히 80%이상을 차단하였다. 투여한지 2시간, 4시간 및 8시간 후의 카르밤아제핀의 ED50 값은 각각 5.6, 11.3 및 20.6mg/kg이었다. 투여한지 2시간, 4시간 및 8시간 후의 화학식 1의 화합물에 대한 ED50 값은 각각 6.9, 19.8 및 18.9mg/kg이었다. 옥스카르바제핀(oxcarbazepine)은 카르밤아제핀과 화학식 1의 화합물 만큼의 효능을 보이지 않았다. 투여한지 2시간, 4시간 및 8시간 후의 옥스카르바제핀에 대한 ED50 값은 각각 9.7, 20.2 및 22.3 mg/kg이었다.
2 - 메트라졸 테스트
화학식 1의 화합물은 쥐들의 메트라졸에 의해 유발된 발작을 차단하는데 효과적이었다. 화학식 1의 화합물의 가장 효과적인 투여량은 30mg/kg이었으며, 전체 경련시간을 44% 단축시켰다. 카르밤아제핀을 30mg/kg 및 60mg/kg 투여했을 때 전체 경련시간은 각각 41%와 44% 단축되었다. 옥스카르바제핀은 카르밤아제핀 보다 효과적이지 않았으며, 30mg/kg 및 60mg/kg 투여량의 옥스카르바제핀은 전체 경련시간을 각각 3%와 32% 단축시키는 것으로 관찰되었다.
결론
화학식 1의 화합물은 MES 테스트와 메트라졸 테스트에서 나타난 것 처럼 뛰어난 항간질성 활성을 가지며, 비교화합물인 카르밤아제핀 또는 옥스카르바제핀 보다 우수하거나 비슷한 항발작성 효능을 가지고 있다.
화학식 1의 화합물의 사용은 삼차신경통, 정서적 두뇌질환 및 퇴행성 질병과 후허혈성(post-ischemic) 질병에서의 신경기능 변질 등과 같은 다른 중추 및 말초신경계 질환의 치료를 위해 인류에게 유용한 것임이 판명될 수 있다.
화학식 1의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 불활성의 약제학적으로 허용가능한 담체가 활성이 있는 화합물과 혼합된다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체이다. 고체형태의 제제는 분말, 정제, 분산가능한 미립과 캡슐을 포함한다. 고체의 담체는, 희석제(diluent), 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제분해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질이며, 또한 피막을 형성할 수 있는(encapsulating) 물질일 수도 있다.
약제학적 제제는 1회 복용량 단위로 하여 포장하되, 예를들면 포장된 정제, 캡슐 및 바이알(vial) 또는 앰풀(ampoule)에 든 분말과 같이 제조량을 다르게 하여 포장되는 제제가 바람직하다.
투여량은 환자의 요구, 질병의 중증 정도 및 적용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 편리를 위해 하루의 총 투여량을 하루 전체에 걸쳐 일부분씩 나누어 투여할 수 있다. 특별한 상황에서의 적절한 투여량은 의학적인 기술의 범위내에서 결정된다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일뿐 실시예에 의하여 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 10,11-디히드로-10-히드록시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사마이드
100mL의 순수알콜내의 4.0g(15.86mmol)의 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사마이드와 3.86g(55.49mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드의 현탁액을, 3.76g(47.57mmol)의 피리딘으로 처리하였다. 혼합물을 한시간 동안 환류하면서 가열한 다음 감압하에서 에탄올을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 150mL의 물과 150mL의 디클로로메탄(dichloromethane)으로 나누었다. 유기층을 분리여 1 M의 염산수용액 50mL, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 여과하고 용매를 증발시켜 흰색빛을 띈 고체를 얻고, 이 고체를 고온의 에탄올로 가루로 만들어 목적 화합물을 흰색분말로 제조하였다(m.p. 230.4-231.5℃).
실시예 2 : 적절한 히드록실아민을 사용하는 것을 제외하고는 상기한 실시예 1과 유사한 과정을 이용하여, 10-벤질옥시이미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사마이드를 제조하였다.
실시예 3 : 10-아세틸옥시이미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사마이드
25mL의 디클로로메탄내의 0.5g(1.87mmol)의 10,11-디히드로-10-히드록시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사마이드 현탁액과 0.72g(9.16mmol)의 피리딘을 0.57g(5.61mmol)의 아세트산 무수물(acetic anhydride)로 처리하였다. 그리고 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 10mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 20mL의 1 M 염화수용액, NaHCO3 포화용액 및 염수로 추출한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 다음 용매를 감압하에서 증발하여 제거시키고,조생성물을 디클로로메탄과 에틸아세테이트의 혼합물로부터 결정화시켜 목적화합물을 흰색 결정으로 제조하였다(m.p. 175.8-176.9℃).
실시예 4-11 : 적절한 무수물을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 3의 방법을 적용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
10,11-디히드로-10-프로피오닐옥시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10-부티로일옥시이미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10,11-디히드로-10-피발로일옥시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10,11-디히드로-10-[(1-나프토일옥시이미노)]-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10-벤조일옥시이미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10,11-디히드로-10-숙시노일옥시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10,11-디히드로-10-글루타로일옥시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10,11-디히드로-10-이소부톡시카보닐옥시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
실시예 12 : 10,11-디히드로-10-메톡시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
0℃로 냉각된 아세톤 2mL내의 10,11-디히드로-10-히드록시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사마이드 현탁액 0.2g(0.75mmol)에, 1mL 물에 0.065g(1.16mmol) 수산화 칼륨이 포함된 용액을 첨가한 다음 요오드화메탄을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 10mL의 물을 더 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 물과 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물은 3%의 메탄올-디클로로메탄 혼합물로 실리카겔 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피 상에서 균질분획(homogeneous fraction)들이 모여졌고, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시켜 흰빛이 나는 목적화합물을 제조하였다(m.p. 157.9-159.4℃).
실시예 13 : 10,11-디히드로-10-(S)-(-)-캄파노일옥시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드(carboxamide)
5mL 디클로로메탄내의 0.15g(0.56mmol)의 10,11-디히드로-10-히드록시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사마이드와 0.01g(0.08mmol)의 4-디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine)의 현탁액 및 0.22g(2.8mmol)의 피리딘에, 0.15g(0.67 mmol)의 (S)-(-)-캄파닉 클로라이드(camphanic chloride)를 부분적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 0.1g(0.46mmol)의 (S)-(-)캄파닉 클로라이드를 더 첨가하였다. 1.5시간을 더 교반한 후, 5mL의 디클로로메탄과 5mL의 냉수를 차례로 첨가하였다. 유기층을 분리하고 2 M 염산수용액 10mL, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에테르를 이용해 가루로 만든 다음, 흰빛을 띄는 고체를 얻고, 이를 디클로로메탄과 에틸아세테이트로부터 결정화시켜 목적 화합물을 흰색 결정으로 제조하였다(m.p. 187-187.9℃).
실시예 14-15 : 적절한 할로겐화 산(acid halogenides)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 13의 방법을 적용하여 하기 화합물을 제조하였다.
10,11-디히드로-10-[(3-메톡시벤조일옥시)이미노]-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10,11-디히드로-10-니코티노일옥시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
실시예 16 : 10,11-디히드로-10-에톡시카보닐옥시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10mL의 디클로로메탄 내의 10,11-디히드로-10-히드록시이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사마이드 0.2g(0.74mmol)과 0.01g(0.08mmol)의 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)의 현탁액 및 0.29g(3.7mmol)의 피리딘에 0.28g (2.6mmol)의 에틸 클로로포메이트(chloroformate)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 20mL의 1 M 염산수용액과 NaHCO3의 포화용액으로 추출한 다음, 황산나트륨에 의해 건조시키고 여과하였다. 용매는 감압하에서 증발하여 제고하고, 잔류물을 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하여 흰색 결정을 얻었다(m.p. 188.9-190℃).
실시예 17-18 : 적절한 클로로포메이틀를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 방법을 적용하여 하기 화합물을 제조하였다.
10-부톡시카보닐옥시이미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10-벤질옥시카보닐옥시이미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
실시예 19 : 10,11-디히드로-10-페닐히드라조노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
0.2g(0.8mmol)의 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카복사마이드, 0.5g(4.6mmol)의 페닐히드라진(phenylhydrazine) 및 0.5g(6mmol)의 나트륨 아세테이트 혼합물이 5mL의 물, 5mL의 에탄올 및 3 방울의 진한 염산의 혼합물에서, 60℃에 온도로 30분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하고 찬물 및 희석된 에탄올로 세척하여 목적 화합물을 노란색 고체로 제조하였다(m.p. 220-220.8℃).
실시예 20-21 : 적절한 히드라진을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 19의 방법을 적용하여 하기 화합물을 제조하였다.
10,11-디히드로-10-히드라조노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10,11-디히드로-10-(2,4-디니트로페닐히드라조노)-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
실시예 22 : 10,11-디히드로-10-세미카르보조노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
4mL의 물에서 0.4g(3.59mmol)의 세미카르바지드 히드로클로라이드와 0.6g(7.32mmol)의 나트륨 아세테이트를 교반한 용액에 0.2g(0.8mmol)의 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드를 첨가하였다. 이 현탁액을 수조에서 덥힌 후, 용액이 될 때까지 6mL의 에탄올을 첨가하였다. 이 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 에탄올을 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물은 5℃에서 2시간 동안 냉각하였다. 결정침전물을 여과하고 찬물로 세척하여 목적 화합물을 연노란색의 결정으로 제조하였다(m.p. 247-248.6℃).
실시예 23-24 : 적절한 세미카르바지드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 22의 방법을 적용하여 하기 화합물을 제조하였다.
10,11-디히드로-10-티오세미카르보조노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
10-(2-클로로페닐세미카르보조노)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
실시예 25 : 10,11-디히드로-10-메톡시카보닐프로필이미노-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드
5mL의 크실렌(xylene)내의 0.2g(0.79mmol)의 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드와 0.1g(0.67mmol)의 메틸-4-아미노부티레이트 히드로클로라이드의 현탁액에, 0.07g(0.49mmol)의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(boron trifluoride diethyl etherate)를 첨가하였다. 이 혼합물을 135℃에서 7시간동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음 혼합물을 여과하고 잔류물을 톨루엔으로 추출하였다. 혼합된 추출물(combined extracts) 감압하에서 증발시키고, 잔류물을은 석유 에테르(petroleum ether)-에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피에서 균질분획들을 모으고, 용매를 감압하에서 제거하여 노란색 오일로 목적화합물을 제조하고, 이 노란색 오일을 방치하면 결정화되어, 녹이지 않고도 가열하면 분해되는 노란색 결정을 얻었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R은 히드록시(hydroxy), 알킬(alkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 알킬시클로알킬(alkylcycloalkyl), 알킬아릴(alkylaryl) 또는 알킬헤테로아릴(alkylhetero-aryl) 기이거나,
    또는 R은 -O-CO-R1 기이고, 여기에서 R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며,
    또는 R은 -O-CO-OR1 기이고, 여기에서 R1은 상기에서 정의한 바와 같으며,
    또는 R은 -O-R2 기이고, 여기에서 R2 는 알킬 또는 알킬아릴 기이며,
    또는 R은 -NR3R4 기이고, R3 는 수소, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, 알킬 또는 알킬아릴 기이며, R4는 수소, 알킬, 알킬시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카보닐(alkylcarbonyl) 또는 아릴카보닐 기이다.
    이때 알킬이라는 용어는 하나 이상의 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 하나에서 여섯 개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄소사슬(carbon chain)을 의미하고 ;
    시클로알킬이라는 용어는 세 개에서 여섯 개의 탄소원자를 가지는 알리시클릭(alicyclic) 기를 나타내며 ;
    아릴이라는 용어는 하나 이상의 알콕시, 할로겐 또는 니트로(nitro) 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 기를 나타내며 ;
    히테로아릴이라는 용어는 산소, 황, 질소 원자를 포함하는 5원환 또는 6원환을 나타내며 ;
    할로겐이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물은
    (1) 10,11-디히드로-10-히드록시이미노(hydroxyimino)-5H-디벤즈/b, f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (2) 10-벤질옥시이미노(benzyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (3) 10-아세틸옥시이미노(acetyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (4) 10,11-디히드로-10-프로피오닐옥시이미노(propionyloyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (5) 10-부티로일옥시이미노(butyroyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (6) 10,11-디히드로-10-피발로일옥시이미노(pivaloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (7) 10,11-디히드로-10-[(1-나프토일옥시)이미노((naphthoyloxy)imino)]-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (8) 10-벤조일옥시이미노(benzoyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (9) 10,11-디히드로-10-숙시노일옥시이미노(succinoyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (10) 10,11-디히드로-10-글루타로일옥시이미노(glutaroyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드,
    (11) 10,11-디히드로-10-이소부톡시카보닐옥시이미노(isobutoxycarbonyloxy-imino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (12) 10,11-디히드로-10-메톡시이미노(methoxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (13) 10,11-디히드로-10-(S)-(-)-캄파노일옥시이미노(camphanoyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (14) 10,11-디히드로-10-[(3-메톡시벤조일옥시이미노(methoxybenzoyloxy-imino))]-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (15) 10,11,디히드로-10-니코티노일옥시이미노(nicotinoyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (16) 10,11-디히드로-10-에톡시카보닐옥시이미노(ethoxycarbonyloxyimino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (17) 10-부톡시카보닐옥시이미노(butoxycarbonyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (18) 10-벤질옥시카보닐옥시이미노(benzyloxycarbonyloxyimino)-10,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (19) 10,11-디히드로-10-페닐히드라조노(phenylhydrazono)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (20) 10,11-디히드로-10-히드라조노(hydrazono)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (21) 10,11-디히드로-10-(2,4-디니트로페닐히드라조노(dinitrophenyl-hydrazono))-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (22) 10,11-디히드로-10-세미카르보조노(semicarbozono)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (23) 10,11-디히드로-10-티오세미카르보조노(thiosemicarbozono)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드,
    (24) 10-(2-클로로페닐세미카르보조노(chlorophenylsemicarbozono))-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드 및
    (25) 10,11-디히드로-10-메톡시카르보닐프로필이미노(methoxycarbonylpropyl-imino)-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물.
  3. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 히드록실아민 또는 그들의 유도체와 반응시키거나 ;
    화학식 2
    화학식 3
    H2NOR2
    (상기 화학식 3에서 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
    또는 화학식 2의 화합물을 세미카르바지드, 티오세미카르바지드 또는 화학식 4의 히드라진의 유도체와 반응시키거나 ;
    화학식 4
    H2NNR3R4
    (상기 화학식 4에서 R3 및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
    또는 화학식 5의 화합물을 화학식 6 또는 화학식 7의 아실화제(acylating reagent)와 반응시키는 ;
    화학식 5
    화학식 6
    A-CO-R1
    (R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A는 히드록시, 할로겐 또는 O-CO-R′ 기 또는 -O-CO-OR′기이며, 여기에서 R1은 저급 알킬(C1～C4)이다.)
    화학식 7
    Cl-CO-OR1
    (상기 화학식 7에서 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
    것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 알킬이라는 용어는 하나 이상의 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 하나에서 여섯 개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄소사슬(carbon chain)을 의미하고 ;
    시클로알킬이라는 용어는 세 개에서 여섯 개의 탄소원자를 가지는 알리시클릭(alicyclic) 기를 나타내며 ;
    아릴이라는 용어는 하나 이상의 알콕시, 할로겐 또는 니트로(nitro) 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 기를 나타내며 ;
    히테로아릴이라는 용어는 산소, 황, 질소 원자를 포함하는 5원환 또는 6원환을 나타내며 ;
    할로겐이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 반응은 축합제(condensing agent) 및/또는 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  5. 제 1항에서 정의된 화학식 1의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 중추신경계 및 말초신경계 질환 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화합물은 제 2항에서 청구된 화합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 5항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중추신경계 및 말초신경계 질환이 간질, 삼차신경통, 정서적 두뇌질환 및 퇴행성 질병과 후허혈성 질병에서의 신경기능변질인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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