KR20010052597A - 1,5-벤조디아제핀 유도체 - Google Patents

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무라타마사카즈
요네타토모유키
시노자키카츠오
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이베 사치아키
제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 식(1)
(식중, R1은 저급 알킬기를 나타내고, R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R4는 시클로헥실기 또는 페닐기를, n은 1∼3의 정수를 나타낸다)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체와 이를 함유하는 의약에 관한 것이다. 이들 화합물은 가스트린 수용체와 CCK-B 수용체가 관여하는 질병의 치료, 예방에 유용하다.

Description

1,5-벤조디아제핀 유도체{1,5-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES}
콜레시스토키닌(CCK)은 십이지장과 공장점막(空腸粘膜)에서 생산, 방출되는 소화관 호르몬으로, 췌장분비, 담낭수축, 인슐린 분비자극 등의 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 또한, CCK는 대뇌피질, 시상하부 그리고 해마에도 고농도로 존재하는 것이 알려져 있으며, 섭식억제, 기억증강, 불안작용 등을 갖는 것이 알려져 있다. 한편, 가스트린은 위유문부에 분포하는 G세포에서 생산, 방출되는 소화관 호르몬이며, 위산분비, 위유문부, 담낭의 수축 등의 작용을 갖는 것이 알려져 있다.
이 CCK와 가스트린은 C-말단에 5개의 아미노산이 동일하고, 모두 수용체를 통하여 작용을 발현한다. CCK수용체는 췌장, 담낭과 장관 등에 분포하는 말초형 CCK-A와 뇌내 분포하는 중추형 CCK-B로 분류된다. 가스트린 수용체와 CCK-B는 수용체 결합실험에서 유사한 성질을 나타내고, 상동성이 높은 점에서, "CCK-B/가스트린 수용체"로 불리기도 한다. 이들 수용체, 예를 들면 가스트린 수용체나 CCK-B수용체의 길항 화합물,은 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 췌장염, 졸링거-엘리손 증후군, 공동G세포과형성, 기저부점막 과형성, 담낭염, 담석발작, 소화관운동장애, 감염성 장증후군, 어떤 종류의 종양, 섭식장해, 불안, 판니크장애, 우울병, 정신분열병, 파킨슨병, 지발성 디스키네시아, 길 데 라 뚜레떼 증후군, 약물섭취에 의한 의존증, 퇴약 증후의 치료, 예방에 사용될 수 있다. 또한, 진통 유도와 오피오이드계 약물에 의한 진통 유도의 증강 작용도 기대된다[Bulletin of Japanese Pharmacological Society, 106, 171-180(1995) ; Drugs of the Future, 18, 919-931(1993); American Journal of Physiology, 269, G628-G646(1995) ; American Journal of Physiology, 259, G184-G190(1990); European Journal of Pharmacology, 261, 257-263(1994); Trends in Pharmacological Science, 15, 65-66(1994)].
이미 가스트린 수용체의 길항제로서는 위궤양이나 위염의 치료약으로서 프로글루미드가 알려져 있다. 그러나, 프로글루미드는 가스트린 수용체 또는 CCK-B수용체에 대한 친화성이 매우 낮고, 그 치료 효과도 약하다. 또한, L-365,718(디바제파이드, 일본국 특개소61-63666호 공보)과 L-365,260(일본국 특개소63-238069호 공보) 등의 일부 벤조디아제핀 유도체가 CCK-A 수용체 길항작용 또는 CCK-B 수용체 길항작용을 나타내는 것이 보고되어 있다. 더욱이 CCK-B 길항작용이 강한 화합물이 펜타가스트린 자극에 의한 위산 분비를 억제한다는 것이 개시되어있으나(WO 94/438호 공보, WO95/18110호 공보), 생체에 투여한 경우, 반드시 만족할 만한 것은 아니고, 임상적용이 가능한 가스트린 수용체 또는 CCK-B 수용체 길항제는 아직까지 제공되어지고 있지 않고 있다.
가스트린 수용체 또는 CCK-B 수용체와 강력하게 결합할 수 있는 화합물은 소화관 및 중추신경계에서 각각의 수용체에 관여하는 질환의 예방, 치료에 유용하며, 이 화합물이 요망되고 있다.
본 발명은 의료분야에서 중요한 벤조디아제핀 유도체에 관한 것으로, 상세히는 가스트린 수용체 및/또는 콜레시스토키닌-B (CCK-B) 수용체에 길항하는 신규 1,5-벤조디아제핀 유도체 및 상기 수용체가 관여하는 질환의 예방, 치료용 의약에 관한 것이다.
이러한 실정에서 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 특정한 구조를 갖는 1,5-벤조디아제핀 유도체가 강한 가스트린 수용체 및/또는 CCK-B 수용체의 길항작용, 강한 위산 분비 억제 작용을 가지며, 이들 수용체가 관여하는 질환의 예방, 치료용 의약으로 유용하다는 것을 발견하고, 이미 특허출원(PCT/JP97/04534)하였다. 그리고, 다시 연구를 계속한 결과, 분지지방산기를 갖는 1,5-벤조디아제핀 유도체가 더욱 우수한 랫트 펜타가스트린 자극 위산 분비 억제작용 및 하이덴하인 파우치 견 펜타가스트린 자극 위산 분비 억제 작용을 가짐을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 일반식(1)
(식중, R1은 저급알킬기를 나타내고, R2및 R3은 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R4는 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타내고, n은 1∼3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 1,5-벤조디아제핀 유도체(1) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 1,5-벤조디아제핀 유도체(1) 또는 그의 염 그리고 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 1,5-벤조디아제핀 유도체(1) 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 1,5-벤조디아제핀 유도체(1) 또는 그의 염을 투여함을 특징으로 하는 가스트린 수용체 및/또는 CCK-B 수용체가 관여하는 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 저급이란, 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 의미한다.
따라서, 일반식(1)에서 R1, R2, R3로 표시되는 저급알킬기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-메틸-1-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸페닐기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 1-프로필부틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 1-프로필펜틸기, 2-프로필펜틸기, 3,3,4-트리메틸펜틸기, 3,4,4-트리메틸펜틸기, 1,1,2,2,-테트라메틸부틸기, 2,2,3,3-테트라메틸부틸기 및 1,1,3,3-테트라메틸부틸기 등을 들 수 있다. 이들 중 탄소수 1∼4의 알킬기가 바람직하고, 특히 메틸기가 더 바람직하다.
일반식(1) 중, R1과 R2는 메틸기이며, n은 1이고, R3가 수소원자인 다음 식(1a)의 화합물이 특히 바람직하다.
(식중, R4는 전술한 바와 같다.)
본 발명화합물(1)의 염으로는, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염 그리고 요드화수소산염 같은 무기산과의 산부가염; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 유기산과의 산부가염; 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염과 마그네슘염과 같은 무기염류 그리고 암모늄염, 피리딘염, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, 트랜스-4-아미노시클로헥산올염과 N,N'-디벤질에틸렌디아민염과 같은 유기염류를 들 수 있다. 이중에서도 나트륨염, 트랜스-4-아미노시클로헥산올염 그리고 N, N'-디벤질에틸렌디아민염 등이 특히 바람직하다.
본 발명에는 본 발명화합물(1) 및 이 화합물의 수화물 등의 각종 용매화물, 결정다형의 물질도 포함되며, 더욱이 본 발명화합물(1)의 라세미체, 각종 디아스테레오머, 디아스테레오머 혼합물, 광학 활성체도 모두 포함된다. 이들 중 광학적 활성체가 특히 바람직하다.
본 발명화합물(1)은 그의 기본 골격이나 기의 특징을 고려하여 각종 합성법을 적용하여 제조할 수 있으며, 이하에 그의 대표적인 제조법을 나타낸다.
제조법 A
(식중, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고 R1, R2, R3, R4와 n은 전술한 바와 같다.)
즉, 2-아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산에 디-tert-부틸디카보네이트를 반응시켜 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산을 얻은 후, 이를 팔라듐/탄소 촉매 및 수소 존재하에서, 탈벤질화하여 3-아미노-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산으로 전환시킨다. 여기에 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 2-플루오로니트로벤젠을 반응시켜 2-tert-부톡시-카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐)아미노프로피온산을 얻고, 이를 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에 접촉 환원을 일으키고, 톨루엔중에서 가열, 환류하여 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀으로 한다. 여기에 3-브로모시클로헥센을 반응시켜 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 얻고. 이를 팔라듐/탄소 또는 산화백금 촉매의 존재하에 수소첨가 반응을 행하면 화합물(A)이 얻어진다. 한편, 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐-아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀에 니트로벤젠 및 팔라듐/탄소 또는 산화백금 촉매의 존재하에서 수소첨가 반응을 행하면 화합물(B)가 얻어진다. 이 화합물(A) 또는 화합물(B)에 탄산칼륨 등의 염기 존재하에서 브로모메틸 tert-부틸케톤을 반응시키고, 이어서 염산 등의 처리에 의해 탈보호시키면 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실(또는 페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀이 얻어지며, 여기에 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하 이 화합물을 트리포스겐과 3-아미노페닐 분지 지방산류를 반응시킴으로서 본 발명화합물(1)을 얻을 수 있다.
제조법 B
(식중, Boc, R1, R2,R3, R4와 n은 전술한 바와 같다)
즉, 화합물(A)과 화합물(B)에 염산 등을 반응시켜 탈보호한 후, 트리에틸아민 등의 염기 존재하, 트리포스겐과 3-아미노페닐 분지 지방산류를 반응시켜 우레이도체를 얻고, 이 우레이도체를 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 브로모메틸 tert-부틸케톤과 반응시킴으로서 본 발명화합물(1)을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명화합물(1)은 R3가 저급알킬기인 경우, 통상의 방법에 따라 산 또는 염기로 가수분해함으로서, R3가 수소원자인 본 발명 화합물(1)로의 유도할 수 있다.
이렇게 하여 제조된 본 발명화합물(1)은 유리상태 또는 염으로서 분리되어 정제된다. 분리, 정제는 추출, 농축, 증류, 결정화, 여과, 재결정, 분쇄, 크로마토그래피 등의 통상의 조작을 적절하게 선택해서 행한다. 또한, 유리상태로 분리되어 정제된 본 발명화합물(1)은 통상의 방법에 따라, 산 또는 염기와 혼합하고, 가열, 용해 등을 행함으로써 산 또는 염기와의 염을 할 수 있다. 더욱이, 본 발명화합물(1)의 광학 활성체는 적당한 원료 화합물을 사용함으로서 제조할 수 있으나, 일반적인 라세미 분할법, 예를 들어 디벤조일타르타르산 등의 일반적인 광학 활성산과의 디아스테레오머염으로 유도하고, 광학 분할하는 방법 또는 디아스테레오머 화합물로 유도한 후, 분리하고, 다시 에드만 분해반응을 행하는 방법 등에 의해서도 제조할 수 있다.
본 발명 화합물(1) 또는 그의 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여형태로는, 본 발명화합물을 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 락토오즈, 만니톨, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오즈 등의 부형제; 셀룰로오즈 유도체, 아라비아 검, 젤라틴 등의 결합제; 카르복실메틸셀룰로오즈 칼슘 등의 붕괴제; 활석과 스테아르산마그네슘 등의 활택제와 적절히 조합하여 정제, 산제, 캡슐제와 같은 고형 제제로 할 수 있고, 또한 액제, 현탁제, 유탁액과 같은 액체 제제로 할 수 있다.
비경구 투여 형태로서는 예를 들면 물, 에탄올, 글리세린 등과 조합함으로서 주사용 액체 제제로 할 수 있다.
상기 질환의 예방 또는 치료효과에 필요한 본 발명화합물(1) 또는 그의 염의 투여량은 제제형태, 투여경로, 연령 및 증상에 따라 다르나, 통상 성인에 대한 1일 경구 투여량은 1∼1000 mg, 바람직하게는 5-500 mg이다. 투약방법으로서는 1일 1회 또는 1일 2∼3회 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명화합물(1) 또는 그의 염은 후술하는 바와 같이, 강한 가스트린 수용체및/또는 CCK-B 수용체 길항작용 및 강한 위산분비 억제작용을 갖기 때문에 이들에 작용에 관여하는 질환, 예를 들면 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 췌장염, 졸링거-엘리손 증후군, 공동G세포과형성, 기저부점액 과형성, 담낭염, 담석발작, 소화관 운동장해, 감응성 장증후군, 어떠한 종류의 종양, 섭식장애, 불안, 공황장애, 우울병, 정신분열병, 파킨슨병, 지발성 디스키네시아, 질 데 라 투레떼 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 약물 섭취에 의한 의존증 및 퇴약 증후의 치료, 향상과 예방 그리고 진통 유도와 오피오이드계 약물에 의한 진통 유도 증강에 유용하다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(±)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐-메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산의 제조.
(공정 1)
(±)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산 제조.
탄산나트륨 2.05 g의 수용액 100 ㎖에 공지의 방법(Chem. Pharm. Bull., 7, 616(1959))에 따라 제조한(±)-2-아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산 4.6 g을 가하고, 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 4.68 g의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 세척하고, 수층에 1 N의 염산을 가하여 pH를 3으로 조정한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표제 화합물 6.51 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (9H,s), 3.45-3.70 (2H,m), 4.20-4.42 (1H,m),
5.08 (2H,s), 5.50 (1H,brs), 5.73 (1H,brs), 7.32 (5H,s), 8.27(1H, brs).
(공정 2)
(±)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐)아미노프로피온산 제조.
(±)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-벤질옥시카르보닐-아미노프로피온산 1.06 g을 메탄올 50 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 100 mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축함으로서(±)-3-아미노-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 540 mg을 얻었다. 이것을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 365 mg 및 플루오로니트로벤젠 377 mg을 가하고, 3시간 가열, 환류하였다. 반응액은 감압 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 생성 혼합물을 디에틸에테르로 세척하였다. 수층에 1 N의 염산을 가하여 pH 3으로 조정한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표제 화합물 530 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (9H,s), 3.60-3.95 (2H,m), 4.50-4.70 (1H,m),
5.37 (1H,brs), 6.67-6.73 (1H,m), 6.96-7.03 (1H,m),
7.43-7.49 (1H,m), 8.13-8.19 (1H,m), 8.26 (1H,brs), 11.50 (1H,brs).
(공정 3)
(±)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조.
(±)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐)-아미노프로피온산 325 mg을 메탄올 50 ㎖에 용해되어 10% 팔라듐/탄소 50 mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축함으로서(±)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노페닐)-아미노프로피온산을 얻었다. 이것을 톨루엔 30 ㎖중에 현탁하고, 3시간 동안 딘-스타크를 이용하고 물을 제거하면서 가열 환류하였다. 이 액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 = 20:1)로 정제한 후, 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고, 여과함으로서 표제 화합물 210 mg을 얻었다. 수율: 76%,
융점: 185∼187℃
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (9H,s), 3.39-3.47 (1H,m), 3.80-3.98 (2H,m),
4.44-4.55 (1H,m), 5.73 (1H,brs), 6.71-6.88 (3H,m), 6.97-7.03 (1H,m),
7.82 (1H,brs).
(공정 4)
(±)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 제조.
(±)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐-아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 28.6 g의 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖에 탄산수소나트륨 17.3 g 및 3-브로모시클로헥센 33.2 g을 가한 후, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방냉하고, 빙수를 가한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척되고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화하고, 여과하여 수집하였다. 생서 결정을 에탄올로 세척한 후, 건조하여 표제 화합물 30.1 g을 얻었다. 수율: 82%.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.41 (9H,s), 1.55-2.08 (6H,m), 3.23-3.37 (1H,m),
3.69-3.82 (1H,m), 3.87-4.12 (1H,m), 4.42-4.55 (1H,m), 5.47-5.54 (1H,m),
5.62-6.01 (2H,m), 6.90-6.99 (2H,m), 7.08-7.22 (2H,m), 7.47 (1H,brs).
(공정 5)
(±)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 제조.
(±)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐-아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 4.5 g의 에탄올 200 ㎖ 용액에 10% 팔라듐/탄소 1 g을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여액을 감압 농축한 후, 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 3.35 g을 얻었다. 수율: 74%.
융점: 207∼208℃
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.11-2.07 (19H,m), 3.15-3.27 (1H,m), 3.33 (1H,dd),
3.68 (1H,dd), 4.38-4.49 (1H,m), 5.53 (1H,d), 6.91-6.96 (2H,m),
7.11-7.16 (2H,m), 7.45 (1H,brs).
(공정 6)
(±)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥세닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 제조.
(±)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.35 g의 디메틸술폭시드 30 ㎖ 용액에 브로모메틸 tert-부틸케톤 2 g, 탄산칼륨 1.55 g, 요오드화칼륨 125 mg 및 테트라(n-부틸)암모니아 브로마이드 120 mg을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매는 감압 증류하여 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헥산 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g)을 얻었다.
융점 : 155∼156℃
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.15-2.07 (28H,m), 3.13-3.24 (1H,m), 3.26 (1H,dd),
3.61 (1H,dd), 4.11 (1H,d), 4.39-4.50 (1H,m), 5.17 (1H,d), 5.57 (1H,d),
6.92-7.03 (2H,m), 7.12-7.20 (2H,m).
(공정 7)
(±)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 제조.
(±)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.2g의 에탄올 10 ㎖용액에 4N 염산-디옥산용액 10 ㎖를 가하고, 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 중화하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매는 감압 증류하여 제거하고, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화하고, 여과하여 표제화합물 1.1 g를 얻었다.
융점: 124∼125℃
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.11-2.08 (21H,m), 3.12-3.27 (2H,m), 3.40 (1H,dd),
3.53-3.62 (1H,m), 4.01 (1H,d), 5.29 (1H,d), 6.92-7.04 (2H,m),
7.15-7.19 (2H,m).
(공정 8)
(±)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-메톡시카르보닐)에틸페닐]우레아 제조.
메틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸-프로피오네이트 142 mg의 건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 용액에 빙냉하 트리포스겐 81.7 mg을 가하고, 이어서 트리에틸아민 335 ㎕을 67 ㎕씩 5번 나누어 15분에 걸쳐 가하였다. 실온으로 하고, 5분간 교반한 후, 이 액에 빙냉하에서(±)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 250 mg을 가하고, 실온으로 한 후, 1시간 교반하였다. 반응액에 물에 가하고, 석출한 결정들을 여과하여 수집하였다. 이 결정을 메탄올에 현탁하고, 가열하였다. 방냉하고, 결정을 여과하여 표제화합물 250 mg을 얻었다. 수율: 62%
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.10-1.82 (24H,m), 1.94-2.05 (1H,m),
3.16-3.45 (3H,m), 3.56 (3H,s), 4.30-4.43 (2H,m), 5.12 (1H,d),
6.52 (1H,d), 6.80-6.85 (1H,m), 6.98-7.35 (7H,m), 8.87 (1H,s).
(공정 9)
(±)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐-메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산 제조.
(±)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-메톡시카르보닐)에틸페닐]우레아 250 mg의 물-테트라히드로푸란(1:1) 10 ㎖ 용액에 수산화리튬 1수화물 91 mg를 가하고, 6시간 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨다. 반응액을 산성화시키기 위해 1 N염산을 가한 뒤, 반응액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매는 감압 증류, 제거되고 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 10:1)로 정제하고, 이소프로필알코올로부터 재결정하여, 표제 화합물 128 mg을 얻었다.
융점: 215∼216℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.10-1.82 (24H,m), 1.94-2.05 (1H,m),
3.16-3.45 (3H,m), 4.30-4.43 (2H,m), 5.12 (1H,d), 6.52 (1H,d),
6.84-6.88 (1H,m), 6.98-7.39 (7H,m), 8.85 (1H,s), 12.20 (1H,brs).
MS (FAB) m/z : 563 (MH+).
실시예 2
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐-메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산 제조.
(공정 1)
(R)-(-)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐아미노)프로피온산 제조.
2-플루오로니트로벤젠 3.45 g의 N,N-디메틸포름아미드 60 ㎖ 용액에(R)-(-)-2-tert-부톡시-카르보닐아미노-3-아미노-3-프로피온산 5 g과 탄산칼륨 6.77 g을 가하고, 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 방냉후, 반응액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수층에 1N 염산을 가하여 pH 3으로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물에 n-헥산을 가하여 결정화하고, 여과하여 표제 화합물 7.9 g을 얻었다. 수율: 99%
융점: 141∼142℃(분해)
[α]D25(C=1.00, CHCl3): -145。.
(공정 2)
(R)-(+)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 제조.
(R)-(-)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐아미노)프로피온산 7.6 g의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에 10% 팔라듐/탄소 1 g을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액은 감압 농축하여(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노페닐아미노)프로피온산을 얻었다. 이것을 톨루엔 100 ㎖에 용해하고, 하룻밤 가열, 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 5.16 g을 얻었다.
수율: 80%
융점: 158∼160℃
[α]D25(C=1.01, CHCl3): +7.21。.
광학적 순도: 98%ee(액체 크로마토그래피에 의해 측정).
(공정 3)
(3R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 제조.
(R)-(+)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 6.08 g의 건조 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖의 용액에 탄산수소나트륨 3.68 g과 3-브로모시클로헥센 7.06 g을 가하고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응액을 방냉하고, 빙수를 가한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산= 1:3)로 정제하여 표제화합물 7.84 g을 얻었다.
[α]D25(C=1.00, CHCl3): -179°.
(공정 4)
(R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 제조.
(3R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 7.7 g의 테트라히드로푸란 200 ㎖의 용액에 산화백금 200 mg을 전환원한 후에 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액은 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산= 1:3)로 정제하였다. 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화하고, 여과하여 표제 화합물 5.16 g을 얻었다. 수율: 67%.
[α]D23(C=1.00, CHCl3): -184°.
(공정 5)
(R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 제조.
(R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 5.11 g의 에탄올 15 ㎖ 용액에 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사의 결정을 디이소프로필로 세척하고, 여과하여 수집하고, 에탄올과 디이소프로필에테르의 혼합 용매로 재결정하여 표제 화합물 2.1 g을 얻었다.
융점: 180∼182 ℃
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.06-2.07 (12H,m), 3.17-3.32 (2H,m),
3.49-3.62 (2H,m), 6.90-6.99 (2H,m), 7.09-7.18 (2H,m), 7.45 (1H,s).
[α]D25(C=1.04, CHCl3): -163°.
광학적 순도: 99%ee 또는 이상(액체 크로마토그래피로 측정)
(공정 6)
(R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-tert-부톡시카르보닐)에틸페닐]우레아 제조.
tert-부틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트 1.88 g의 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에, 빙냉하에 트리포스겐 890 mg을 가하고, 이어서, 트리에틸아민 3.45 ㎖를 690㎕씩 5번에 나누어 15분에 걸쳐 가하였다. 실온으로 하고, 5분간 교반한 후, 빙냉하에서 (R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.0 g을 가하고, 실온으로 하고, 1시간 교반하였다. 반응액은 감압 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴로 재결정하여 표제 화합물 2.64 g을 얻었다. 수율: 64%.
융점: 185∼187℃.
[α]D23(C=1.03, CHCl3): -159°.
(공정 7)
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-tert-부톡시카르보닐)에틸페닐]우레아 제조.
(R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-tert-부톡시카르보닐)에틸페닐]우레아 2.6 g의 디메틸술폭시드 50 ㎖ 용액에 브로모메틸 tert-부틸케톤 1.34 g, 탄산칼륨 1.04 g, 요드화칼륨 62 mg 및 테트라(n-부틸)암모늄브로마이드 73 mg을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산= 1:2)로 정제하여 표제 화합물 2.8 g을 얻었다. 수율: 90 %.
융점: 159∼161℃.
[α]D21(C=1.2, CHCl3): -69°.
(공정 8)
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산 제조.
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-tert-부톡시카르보닐)-에틸페닐]우레아 2.6 g의 메틸렌클로라이드 10 ㎖ 용액에 트리플루오로아세트산 10 ㎖를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액은 감압 농축하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화하고, 여과하여 표제 화합물 960 mg을 얻었다.
융점: 139∼144℃
[α]D23(C=1.03, CHCl3): -111°.
실시예 3
(R)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산·트랜스-4-아미노시클로헥산올 염 제조.
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산 42 mg을 아세토니트릴 0.5 ㎖에 용해하고, 트랜스-4-아미노시클로헥산올 8 mg을 가한 후, 가열 용해하였다. 하룻밤 방치한 후, 석출된 결정을 여과하고, 건조하여 표제 혼합물 39 mg을 얻었다. 수율: 77%.
융점: 180∼182℃
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.09-1.97 (22H,m), 1.17 (9H,s), 1.35 (6H,s),
2.63 (1H,m), 3.18-3.42 (5H,m), 4.34 (2H,m), 5.11 (1H,d), 6.64 (1H,d),
6.86-7.31 (8H,m), 8.95 (1H,s).
실시예 4
(R)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산·N,N-디벤질에틸렌디아민 염 제조.
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산 158 mg과 N,N'-디벤질에틸렌디아민 67 mg을 아세토니트릴 2 ㎖에 가하고, 가열 용해하였다. 정치하여 석출된 결정들을 여과하고, 건조함으로서 표제 화합물 200 mg을 얻었다. 수율: 89 %
융점: 105∼106℃
1H-NMR (DMSO-d6)δ : 1.17 (9H,s), 1.20-1.99 (10H,m), 1.40 (6H,s),
2.58 (4H,s), 3.17-3.44 (5H,m), 3.67 (4H,s), 4.34-4.43 (2H,m),
5.12 (1H,d), 6.53 (1H,d), 6.87-7.37 (18H,m), 8.87 (1H,s).
실시예 5
나트륨 (R)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5 -테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피오네이트의 제조.
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산 960 mg의 메탄올 10 ㎖ 용액에 1N 수산화나트륨 1.79 ㎖을 가하였다. 생성 용액을 감압 농축하고, 잔류물은 물 및 메탄올을 이용하여 HP-20("디아이온", 미쯔비시화학주식회사 제)를 통과시켜 정제하고, 동결 건조함으로서 표제화합물 900 mg을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.10-1.83 (24H,m), 1.90-2.05 (1H,m),
3.15-3.50 (3H,m), 4.34-4.43 (2H,m), 5.09 (1H,d), 6.85-6.95 (2H,m),
6.97-7.12 (3H,m), 7.20-7.30 (4H,m), 9.20 (1H,s).
실시예 6
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산의 제조.
(공정 1)
(3R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조.
(3R)-2-옥소-3-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 12.87 g의 크실렌 200 ㎖ 용액에로 니트로벤젠 22.16 g 및 10% 팔라듐/탄소 6 g을 가한 후, 1시간 30분 가열, 환류하였다. 반응액을 방냉하고, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올 30 ㎖에 용해하고, 4 N 염산-디옥산 용액 20 ㎖을 가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 방냉후, 석출된 결정을 여과하여 수집하고, 2-프로판올로 세정하여 표제화합물의 염산염을 얻었다. 이것을 메탄올-물의 혼합용액에서 가열 용해시키고, 방냉후, 포화 탄산수소나트륨을 가하여 중화시키고, 석출 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제화합물 5.55 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.83 (2H,brs), 3.41-3.53 (2H,m), 3.89 (1H,ABq),
6.62-6.68 (2H,m), 6.74-6.81 (1H,m), 7.08-7.25 (6H,m), 9.87 (1H,s).
[α]D23(C=1.00, DMSO): -66.0 °.
(공정 2)
(R)-(-)-1-(2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-tert-부톡시카르보닐)에틸페닐]우레아의 제조.
tert-부틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트 941 mg의 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에 빙냉하에서 트리포스겐 445 mg을 가하고 교반한 후, 트리에틸아민 1.7㎖을 5회로 나누어 0.34㎖ 씩 15분에 걸쳐 가하였다. 실온으로 하고, 5분간 교반한 후, 이 액에 빙냉하에서 (R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1 g을 가하고, 실온으로 하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 이 잔류물에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사에 아세토니트릴을 가하여 결정화하고, 여과하여 표제화합물 850 mg을 얻었다.
융점: 166∼168℃(분해)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (9H,s), 1.50 (3H,s), 1.53 (3H,s), 3.74 (1H,dd),
4.44 (1H,dd), 4.97 (1H,dt), 6.22 (1H,d), 6.72-6.98 (4H,m),
7.14-7.33 (8H,m), 7.67-7.71 (1H,m), 8.30 (1H,s), 8.43 (1H,s).
[α]D21(C=1.00, CHCl3): -191°.
(공정 3)
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-tert-부톡시카르보닐)에틸페닐]우레아의 제조.
60% 수소화나트륨 75 mg의 건조 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖ 용액에 빙냉하에서 (R)-(-)-1-(2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-tert-부톡시카르보닐)에틸페닐)우레아 800 mg을 가하고, 1시간 교반한 후, 클로로메틸 tert-부틸케톤 251 mg을 가하여, 1시간 교반하고, 실온으로 하고, 30분간 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:n-헥산= 1:2)로 정제하여 표제화합물 920 mg을 얻었다. 수율: 97%.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (9H,s), 1.36 (9H,s), 1.48 (6H,s), 3.65 (1H,dd),
4.26 (1H,dd), 4.39 (1H,d), 4.90 (1H,dt), 5.14 (1H,d), 6.77-6.89 (4H,m),
6.95-7.00 (1H,m), 7.10-7.33 (10H,m).
[α]D21(C=1.02, CHCl3): -108°.
(공정 4)
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산의 제조.
(R)-(-)-1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(1-메틸-1-tert-부톡시카르보닐)에틸페닐]우레아 850 mg의 아세톤 10 ㎖ 용액에 농염산 2 ㎖을 가하고, 10℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 10:1)로 정제하여 표제화합물 760 mg을 얻었다. 수율: 98%.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.17 (9H,s), 1.42 (6H,s), 3.57 (1H,dd),
3.97-4.07 (2H,m), 4.58 (1H,dt), 4.79 (1H,d), 5.12 (1H,d), 6.63 (1H,d),
6.78-6.92 (4H,m), 7.13-7.33 (8H,m), 7.42 (1H,s), 8.94 (1H,s),
12.25 (1H,brs).
[α]D25(C=1.01, CHCl3): -160°.
참고 제조예 1
메틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트의 제조
(공정 1)
3-니트로페닐아세토니트릴 2 g의 메탄올 50 ㎖ 용액에 빙냉하에서 염화수소가스를 불어넣어 포화시켰다. 이 액을 1시간 실온에서 교반한 후, 물 0.4 ㎖를 가하고, 1시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방냉후, 감압 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하여 메틸 3-니트로페닐아세테이트 2.31 g를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.73 (3H,s), 3.75 (2H,s), 7.48-7.55 (1H,m),
7.61-7.65 (1H,m), 8.10-8.19 (2H,m).
(공정 2)
60 % 수소화나트륨 1.04 g의 건조 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖ 현탁액에 빙냉하에서 메틸 3-니트로페닐아세테이트 2.3 g의 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액을 적하하고, 10분간 교반한 후, 메틸아이오다이드 1.62 ㎖를 적하하고, 실온으로 하고, 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산= 1:5)로 정제하여, 메틸 2-(3-니트로페닐)-2-메틸프로피오네이트 1.8 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.65 (6H,s), 3.68 (3H,s), 7.47-7.55 (1H,m),
7.67-7.70 (1H,m), 8.10-8.15 (1H,m), 8.22-8.25 (1H,m).
(공정 3)
메틸 2-(3-니트로페닐)-2-메틸프로피오네이트 1.8 g의 메탄올 50 ㎖용액에 10% 팔라듐/탄소 200 mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액은 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:n-헥산= 1:2)로 정제하여 메틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트 1.5 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54 (6H,s), 3.65 (3H,s), 3.70 (2H,brs),
6.54-6.59 (1H,m), 6.63-6.67 (1H,m), 6.70-6.75 (1H,m), 7.11 (1H,t).
참고 제조예 2
tert-부틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트의 제조.
(공정 1)
3-니트로페닐아세트산 2.9 g의 tert-부틸알코올-테트라히드로푸란(1:1) 40㎖ 용액에 디(tert-부틸)디카르보네이트 5.24 g과 4-디메틸아미노피리딘 0.5 g을 가하고, 실온에서 발포가 멈출 때까지 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물에 에틸아세테이트를 가하여 추출하고, 10% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 식염수으로 순차세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 tert-부틸 3-니트로페닐아세테이트 3.8 g를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H,s), 3.65 (3H,s), 7.47-7.54 (1H,m),
7.59-7.64 (1H,m), 8.11-8.17 (2H,m).
(공정 2)
60% 수소화나트륨 1.41 g의 건조 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖ 용액에 빙냉하에서 tert-부틸 3-니트로페닐아세테이트 3.8 g의 건조 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액을 적하하고, 10분간 교반한 후, 메틸아이오다이드 2.2㎖를 적하하고 실온으로 하고, 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산= 1:5)로 정제하여 tert-부틸 2-(3-니트로페닐)-2-메틸프로피오네이트 3.6 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (9H,s), 1.59 (6H,s), 7.45-7.53 (1H,m),
7.64-7.71 (1H,m), 8.08-8.14 (1H,m), 8.22-8.26 (1H,m).
(공정 3)
t-부틸 2-(3-니트로페닐)-2-메틸프로피오네이트 3.6 g의 에탄올 100 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐/탄소 400 mg을 가하고, 수소분위기하, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헥산= 1:5)로 정제하여 tert-부틸 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트 2.87 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (9H,s), 1.48 (6H,s), 3.62 (2H,brs),
6.52-6.57 (1H,m), 6.65-6.68 (1H,m), 6.71-6.76 (1H,m), 7.09 (1H,t).
시험예 1
＜CCK-B 수용체 결합시험＞
하트레이계 수컷 몰모트로부터 대뇌피질을 적출하고, 50배량의 50 mM 트리스-염산 완충용액(pH 7.4)으로 호모지네이트한 후, 50,000 g에서 10분간 원심 분리하였다. 이 침사에 대하여 동량의 동일 완충용액을 가하고, 2회 반복하여 원심 분리하였다. 최종적으로 얻어진 침사를 5 mM 염화마그네슘, 1 mM EGTA, 0.25 mg/㎖ 바시트라신, 130 mM 염화나트륨을 함유하는 10 mM HEPES 완충용액(pH 6.5, 이하 "용매"라 한다)로 호모지네이트한 것을 수용체 표품으로 하였다.
결합 실험은 용매, 최종 농도 1.0μM의 CCK-8 용액 또는 시험 화합물 용액 50㎕에 최종 농도 1.0 nM의 [3H]CCK-8 용액 50㎕ 및 수용체 표품( 단백질 함유량: 800μg/튜브) 900 ㎕를 가하고, 25℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 종료후, 반응액을 0.1% BSA로 처치한 와트만 GF/B 필터로 흡인 여과하고, 곧 필터를 빙냉한 50 mM 트리스-염산 완충용액(pH 7.4) 3 ㎖로 4회 세척하였다. 필터상의 방사능 농도는 ACS-II 신틸레이터를 가하고, 24 시간동안 방치한 후, 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 1 μM CCK-8 존재하에서의 결합량을 비특이적 결합량으로 하고, 전결합량(CCK-B 대신에 용매를 사용한 것)으로부터 비특이적 결합량을 뺀 값을 특이결합량으로 하였다. [3H]CCK-B의 특이 결합으로부터 화합물의 결합저해정수(Ki 값)를 계산하였다. 그 결과, 실시예 2의 화합물에 있어서는 Ki 값이 0.74 nM이었다.
시험예 2
＜랫트에서 펜타가스트린-자극 위산 분비 억제시험＞
수컷 스프라규-돌리(SD)계 랫트를 사용하였다. 에틸에테르로 마취하고, 랫트에 유문결찰, 내부십이지장내 카테테르 및 위루관(胃瘻管)의 설치 수술을 하였다. 수술 종료후 랫트를 바르만(Barmann) 케이지에 넣고, 펜타가스트린 15μg/kg/hr을 꼬리 정맥으로부터 지속적으로 주입하였다. 시험 화합물은 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨 용액(이후 "용매"라 한다)을 사용하여 현탁액으로 하였다. 펜타가스트린 주입 개시로부터 1시간 후에 용매 또는 시험화합물을 십이지장내 카테테르로 주입하였다. 채취한 위액의 산도를 오토타이트레이터를 사용하여 측정하고, 이것과 위액량과의 곱을 산배출량으로 하였다. 시험 화합물 투여 1시간부터 4시간 후까지의 3시간의 산배출량에 대하여, 다음 식을 이용하여 산배출 억제율을 구하였다. 그 결과, 실시예 2의 화합물은 0.3 mg/kg 투여에서 72.7%, 실시예 5의 화합물은 0.1 mg/kg 및 0.3 mg/kg 투여에서 각각 48.4 %와 79.3 %의 위산분비 억제를 나타내었다.
억제율(%)=
시험예 3
＜CCK-A 수용체 결합 시험＞
하트레이계 몰모트로부터 췌장을 적출하고, 40배량의 10 mM PIPES 완충용액(pH 6.5, 이후 "용매"라 한다)으로 췌장을 호모지나이즈하였다. 용매는 1 mM EGTA, 30 mM 염화마그네슘, 0.02 % 바시트라신, 0.02 % 대두트립신 인히비터 및 0.3 M 자당을 함유한다. 거즈로 여과한 후, 50,000g에서 10분간 원심 분리하였다. 얻어진 침사에 대하여 다시 동량의 용매를 가하고, 원심 분리시켰다. 이렇게 하여 얻어진 침사에 40배량의 용매를 가하고, 호모지나이즈한 것을 수용체 표품으로 하였다.
결합실험은 용매, 최종농도 1μM의 L-364,718(디바제파이드) 용액 또는 시험 화합물 용액 50 ㎕에 최종농도 0.2 nM의 [3H]L-364,718 용액 50㎕ 및 수용체 표품(단백질 함량: 50μg/튜브) 900 ㎕를 가하고, 25℃에서 2시간 반응시킨다. 반응 종료후, 반응액을 0.1% BSA(소혈청 알부민)로 처치한 와트만 GF/B 필터로 흡인 여과하고, 즉시 필터를 빙냉한 10 mM PIPES 완충액(pH 6.5) 3 ㎖로 3회 세척하였다. 필터상의 방사능 농도는 ACS-II 신틸레이터를 가하고, 24시간 방치한 후, 액체 신틸레이터 카운터로 측정하였다. 1μM의 L-364,718 존재하에서의 결합량을 비특이적 결합량으로 하고, 전결합량(L-364,718 대신 용매를 사용한 것)으로부터 비특이적 결합량을 뺀 값을 특이적 결합량으로 하였다. [3H]L-364,718의 특이적 결합으로부터 화합물의 결합 저해정수(Ki 값)를 산출하였다. 그 결과, 실시예 2의 화합물에서는 Ki 값이 438 nM이었다.
실시예 4
＜하이덴하인 파우치 개의 펜타가스트린 자극 위산분비 억제시험＞
미리 하이덴하인 파우치를 작성한 수컷 비이글 견(犬)을 사용하였다. 펜타가스트린 4μg/kg/hr을 정맥내로 지속적으로 주입하였다. 펜타가스트린 지속 주입 개시 3시간 후, 시험화합물을 젤라틴 캡슐에 넣어 경구투여하였다. 채취한 위산의 산도를 오토타이트레이터를 사용하여 측정하고, 이것과 위액량의 곱을 산배출량으로 하였다. 시험 화합물 투여후 1시간부터 4시간까지의 3시간의 산배출량을, 투여전 1시간의 산배출량을 100%로 한 비율(산배출비율)로 변환하고, 산배출비율에 대하여 다음 식을 사용하여 산배출 억제율을 개체별로 구하고, 그의 평균치를 화합물의 산분비 억제율로 하였다. 그 결과, 실시예 2의 화합물은 1mg/kg로 투여에서, 77.9%의 위산분비 억제를 나타냈다.
저해율(%)=
제제예1
실시예 5의 화합물 20g
락토오즈 315g
옥수수 전분 125g
결정 셀룰로오즈 25g
상기 성분을 균일하게 혼합하고, 7.5%의 히드록시프로필셀룰로오즈 200 ㎖를 가하고, 압출 조립기에 의해 직경 0.5 mm 스크린을 사용하여 과립하고, 곧 마루메라이저로 환으로 한 후, 건조하여 과립제로 하였다.
제제예 2
실시예 2의 화합물 20g
락토오즈 100g
옥수수 전분 36g
결정셀룰로오즈 30g
카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘 10g
스테아르산마그네슘 4g
상기 성분을 균일하게 혼합하고, 단발타정기에서, 직경 7.5 mm 타정에 의해 1 정당 200 mg의 정제로 하였다.
제제예 3
실시예 6의 화합물 100 mg
아세트산나트륨 2 mg
아세트산(pH 5.8로 조절) 적량
증류수 적량
합계 10 ㎖/바이알
상기 처방에 따라, 통상의 방법에 따라 주사제로 하였다.
본 발명의 화합물은 우수한 가스트린 수용체 및/또는 CCK-B 수용체 길항작용 및 강한 위산분비 억제작용을 가지며, 더욱이 안정성도 높으므로 이들 작용에 관여하는 질환, 예를 들면 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 췌장염, 졸링거-에리손 증후군, 공동 G세포과형성, 기저부점막과형성, 담낭염, 담석발작, 소화관운동장애, 감염성장증후군, 종양, 식욕장애, 불안, 공황장애, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 지발성 디스키네시아, 길 데 라 뚜르떼 증후군, 약물섭취에 의한 의존증, 퇴약증후 등의 치료, 완화, 예방 및 진통의 유도 또는 오피오이등계 약물에 의한 진통 유도의 증강 등의 의료분야에서 광범위하게 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 일반식(1)
    (식중, Rl은 저급알킬기를 나타내며, R2및 R3는 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R4는 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타내며, n은 l∼3의 정수를 나타낸다)
    로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그의 염.
  2. 청구항 1에 있어서, R1및 R2는 메틸기이고 R3는 수소원자이고, n이 1인 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그의 염.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2 기재의 1,5-벤조디아제핀 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2기재의 1,5-벤조디아제핀과 그의 염을 유효성분으로 하는 가스트린 수용체 및/또는 CCK-B 수용체에 대한 길항제.
  5. 청구항 3에 있어서, 위산분비 억제제인 의약.
  6. 청구항 3에 있어서, 섭식장해, 불안, 공황장애, 우울병, 정신분열병, 파킨슨병, 지발성 디스키네시아, 길 데 라 뚜레떼 증후군, 약물 섭취에 의한 의존증, 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 졸링거-엘리손 증후군 예방, 치료제인 의약.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2기재의 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  8. 청구항 1 또는 청구항 2기재의 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 염의 의약으로서의 사용.
  9. 청구항 8에 있어서, 식욕장애, 불안, 공황장애, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 지발성 디스키네시아, 길 데 라 뚜레떼 증후군, 약물의존, 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 졸링거-엘리손 증후군의 예방, 치료제로의 사용.
  10. 청구항 1 또는 청구항 2기재의 1,5-벤조디아제핀 수용체 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 가스트린 수용체 및/또는 CCK-B 수용체가 관여하는 질병의 처치방법.
  11. 청구항 10항에 있어서, 질환이 섭식장애, 불안, 공황장애, 우울병, 정신분열병, 파킨슨병, 지발성 디스키네시아, 길 데 라 뚜레떼 증후군, 약물섭취에 의한 의존증, 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 환류성 식도염 및 졸링거-엘리손 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 것인 처치 방법.
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