ES2228633T3 - Sales de calcio de derivados de 1,5-benzodiazepina, procedimiento de fabricacion de estas sales y medicamentos que las incluyen. - Google Patents
Sales de calcio de derivados de 1,5-benzodiazepina, procedimiento de fabricacion de estas sales y medicamentos que las incluyen.Info
- Publication number
- ES2228633T3 ES2228633T3 ES00979047T ES00979047T ES2228633T3 ES 2228633 T3 ES2228633 T3 ES 2228633T3 ES 00979047 T ES00979047 T ES 00979047T ES 00979047 T ES00979047 T ES 00979047T ES 2228633 T3 ES2228633 T3 ES 2228633T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- derivative
- calcium
- following formula
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Abstract
Una sal de calcio de un derivado de 1, 5- benzodiazepina representada por la siguiente fórmula (I): (donde, R1 representa un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, R2 representa un grupo fenilo o ciclohexilo, e Y representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1- C4 lineal o ramificado).
Description
Sales de calcio de derivados de
1,5-benzodiazepina, procedimiento de fabricación
de estas sales y medicamentos que las incluyen.
La presente invención se refiere a derivados de
benzodiazepina que tienen un papel importante en el campo médico.
Más específicamente, la invención se refiere a sales de calcio de
derivados de 1,5-benzodiazepina que tienen un efecto
antagónico sobre receptor de gastrina y/o CCK-B
(colecistoquinina B) y al mismo tiempo tienen una potente acción
inhibidora de la secreción de ácido gástrico; los procedimientos
para la preparación de los compuestos; y los fármacos que contienen
los compuestos como ingredientes efectivos.
La colecistoquinina (CCK) es una hormona
gastrointestinal que es producida y liberada desde las membranas
mucosas duodenal y yeyunal, y es conocida por tener acciones tales
como la secreción de jugo pancreático, la constricción de la
vesícula biliar, y la estimulación de la secreción de insulina. La
CCK también es conocida por estar presente en el córtex cerebral,
el hipotálamo, y el hipocampo a una alta concentración y mostrar
acciones tales como la inhibición del apetito y del hambre, el
aumento de la memoria, y la generación de ansiedad. La gastrina es
una hormona gastrointestinal que es producida por y liberada desde
las células G distribuidas en el píloro y se sabe que muestra
acciones tales como la secreción de ácido gástrico y la constricción
del píloro y la vesícula biliar. La CCK y la gastrina, que tienen
los cinco mismos aminoácidos en sus extremos C, expresan acciones a
través de los receptores. Los receptores de CCK se clasifican en
CCK-A que son receptores de tipo periférico
distribuidos en el páncreas, la vesícula biliar y los intestinos; y
CCK-B que son receptores de tipo central
distribuidos en el cerebro. Puesto que los receptores de gastrina y
los receptores de CCK-B muestran propiedades
similares en los ensayos de unión al receptor y poseen una elevada
homología, a menudo se denominan receptores de
CCK-B/gastrina. Se presume que los compuestos que
tienen un efecto antagónico sobre estos receptores, por ejemplo, el
receptor de gastrina o CCK-B, son útiles para la
prevención o el tratamiento de la úlcera gástrica, la úlcera
duodenal, la gastritis, la esofagitis de reflujo, la pancreatitis,
el síndrome de Zollinger-Ellison, la hiperplasia de
las células G vacuolizante, la hiperplasia de la membrana mucosa
basal, la colecistitis, el ataque de cólico biliar, las
dismotilidades del canal alimentario, el síndrome del intestino
irritable, ciertos tipos de tumores, los trastornos del apetito, la
ansiedad, el trastorno por pánico, la depresión, la esquizofrenia,
la enfermedad de Parkinson, la disquinesia tardía, el síndrome de
Gilles de la Tourette, la drogodependencia, y los síntomas del
síndrome de abstinencia. Por otra parte, se espera que los
compuestos induzcan el alivio del dolor o aceleren la inducción del
alivio del dolor por medicamentos opiáceos (Folia Pharmacologica
Japonica, Vol. 106, 171-180 (1995), Drugs of the
Future, Vol. 18, 919-931 (1993), American Journal
of Physiology, Vol. 269, G628-G646 (1995), American
Journal of Physiology, Vol. 259, G184-G190 (1990),
European Journal of Pharmacology, 261, 257-263
(1994), Trends in Pharmacological Science, Vol. 15,
65-66 (1994)).
En cuanto al antagonista del receptor de
gastrina, se conoce la proglumida como remedio para la úlcera
gástrica y la gastritis. No obstante, la afinidad de la proglumida
por los receptores de gastrina o CCK-B es muy baja,
y su efecto curativo es débil. Se informa que algunos derivados de
benzodiazepina tales como L-364.718 (devazepida,
Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública
(kokai) Núm. 63666/1986 y L-365.260 (Solicitud de
Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública (kokai) Núm.
238069/1988) muestran antagonismo sobre el receptor de
CCK-A o antagonismo sobre el receptor de
CCK-B. También se describe que compuestos que
tienen un fuerte efecto antagónico sobre el receptor de
CCK-B suprimen la secreción estimulada por
pentagastrina de ácido gástrico (WO 94/438 y WO 95/18110). No
obstante, la administración in vivo de estos compuestos no
siempre acarrea efectos satisfactorios. En WO98/25911 y WO99/64403,
los autores de la presente invención describieron por tanto
derivados de 1,5-benzodiazepina que tienen un
potente efecto antagónico sobre el receptor de gastrina y/o
CCK-B y al mismo tiempo, tienen una fuerte acción
inhibidora de la secreción de ácido gástrico. No obstante, existe la
demanda de compuestos que tengan un potente efecto antagónico sobre
el receptor de gastrina y/o CCK-B y una acción
inhibidora de la secreción de ácido gástrico, concretamente fuerte
en la acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico, y sean
adecuados para el uso clínico.
En vista de lo anterior, los autores de la
presente invención han llevado a cabo una extensa investigación.
Como resultado, se ha encontrado que en comparación con los
derivados de 1,5-benzodiazepina descritos
específicamente en WO98/25911 y WO99/64403, las sales de calcio de
los derivados de 1,5-benzodiazepina que tienen una
estructura específica, cuyas sales se encuentran en una clase
descrita en WO98/25911 y WO99/64403 pero no se describen
específicamente allí, tienen una actividad inhibidora marcadamente
potente de la secreción de ácido gástrico; y debido al bajo
carácter higroscópico y la fácil purificación, son deseables como
fármacos desde el punto de vista de la conservación de la calidad
de manera que son útiles como fármacos, particularmente agentes
preventivos o remedios contra diferentes enfermedades del tracto
digestivo resultantes de la secreción excesiva de ácido gástrico,
conduciendo a la terminación de la invención.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona por tanto una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina representado por la siguiente
fórmula (I):
(donde, R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
R^{2} representa un grupo fenilo o ciclohexilo, e Y representa un
enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado); y un
procedimiento para la preparación de la sal de
calcio.
En otro aspecto de la invención, también se
proporciona un inhibidor de la secreción de ácido gástrico, que
comprende, como ingrediente efectivo, una sal de calcio de un
derivado de 1,5-benzodiazepina representado por la
fórmula (I).
En un aspecto adicional de la invención, también
se proporciona un fármaco que comprende, como ingrediente efectivo,
una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina representado por la fórmula (I),
concretamente, un agente preventivo o remedio para la úlcera
gástrica, la úlcera duodenal, la gastritis, la esofagitis de
reflujo o el síndrome de Zollinger-Ellison.
En otro aspecto adicional de la invención,
también se proporciona una composición farmacéutica que comprende
una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina representado por la fórmula (I) y
un portador farmacéuticamente aceptable, concretamente, una
composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la úlcera
gástrica, la úlcera duodenal, la gastritis, la esofagitis de
reflujo o el síndrome de Zollinger-Ellison.
En otro aspecto de la presente invención, también
se proporciona el uso de una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina representado por la fórmula (I)
para la preparación de un agente preventivo y/o un remedio para la
úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la gastritis, la esofagitis de
reflujo o el síndrome de Zollinger-Ellison.
En otro aspecto de la presente invención, también
se proporciona un método de tratamiento de la úlcera gástrica, la
úlcera duodenal, la gastritis, la esofagitis de reflujo o el
síndrome de Zollinger-Ellison, que comprende la
administración de una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina representado por la fórmula
(I).
Por consiguiente, entre los ejemplos del "grupo
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado" se
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y t-butilo, mientras que
en los del "grupo alquileno C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado" se incluyen metileno, etileno, propileno,
butileno, metilmetileno, dimetilmetileno,
1-metiletileno, 1,1-dimetiletileno,
1-metilpropileno y
2-metilpropileno.
El término "átomo de halógeno" según se
utiliza aquí significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "átomo metálico" según se utiliza
aquí significa un átomo metálico que puede ser convertido en un
catión monovalente o divalente y entre los ejemplos se incluyen los
átomos de sodio, potasio y calcio.
Se prefiere que en la fórmula (I), R^{1}
represente un grupo alquilo C_{4} ramificado, concretamente un
grupo t-butilo; R^{2} represente un grupo
ciclohexilo e Y represente un enlace sencillo o dimetilmetileno.
La presente invención no sólo abarca los isómeros
ópticamente activos y los diastereómeros sino también solvatos
tales como los hidratos y las formas polimórficas.
De los compuestos (I) de la invención, son
particularmente preferidos desde el punto de vista de la acción
inhibidora contra la secreción de ácido gástrico y de la
estabilidad de almacenamiento
(R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,
4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoato
de calcio (Compuesto del Ejemplo 1) y
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenil]-2-metilpropionato
de calcio (Compuesto del Ejemplo 4), siendo aun más preferido el
compuesto del Ejemplo 1.
Los compuestos (I) de la invención pueden ser
preparados mediante diferentes procedimientos de síntesis
considerando su esqueleto esencial o las características de los
grupos constitutivos. Los siguientes son procedimientos de
preparación típicos de ellos.
Procedimiento de preparación
A
(donde, R^{1}, R^{2} e Y tienen
los mismos significados que se han descrito antes, Boc representa
un grupo t-butoxicarbonilo y X representa un átomo
de
halógeno).
Etapa
A1
La reacción de un derivado de aminobenzodiazepina
sustituido en la posición 3 (V) con ciclohexanona conduce a la
preparación del correspondiente derivado sustituido en la posición
5 (VI). Para la preparación del correspondiente derivado sustituido
en la posición 5 (VI) que tiene un grupo ciclohexilo como R^{2},
se añade un catalizador tal como óxido de platino o paladio sobre
carbono a una solución del derivado (V) disuelto en ácido acético,
seguido de agitación a presión normal o a presión en una atmósfera
de hidrógeno. Usualmente, esta reacción se puede llevar a cabo a la
temperatura ambiente, templando o calentando. Para la preparación
de un derivado sustituido en la posición 5 (VI) que tiene un grupo
fenilo como R^{2}, por otra parte, se añade un aceptor de
hidrógeno tal como cicloocteno o nitrobenceno al derivado (V) sin
disolvente o en un disolvente inerte para la reacción tal como
xileno, y después se añade un catalizador tal como
paladio-carbono, seguido de agitación. Usualmente,
esta reacción se puede llevar a cabo templando o calentando.
Etapa
A2
La reacción del derivado sustituido en la
posición 5 (VI) con un compuesto halometilcetona (VII) conduce a la
preparación del correspondiente derivado sustituido en la posición
1,5 (VIII). Esta reacción se lleva a cabo usualmente añadiendo una
base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o
t-butóxido de potasio al derivado sustituido en la
posición 5 (VI), añadiendo el compuesto (VII) a la mezcla
resultante y añadiendo después, si fuera necesario, un catalizador
de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio. En la
reacción, es utilizable cualquier disolvente inerte para la
reacción. Usualmente se emplea un disolvente etérico tal como
tetrahidrofurano o dioxano, tolueno, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Alternativamente, la reacción se puede efectuar en un sistema de dos
fases tal como agua-tolueno en presencia de un
catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de
tetrabutilamonio. La reacción se lleva a cabo usualmente en un
intervalo de temperatura -78ºC a
150ºC.
150ºC.
Etapa
A3
El derivado sustituido en la posición 1,5 (VIII)
puede ser convertido en un oxalato (III) de un derivado de
3-amino-1,5-benzodiazepina
tras la desprotección. La desprotección se efectúa añadiendo un
ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético al
derivado (VIII). Esta reacción se lleva a cabo usualmente en
presencia o ausencia de un disolvente en un intervalo de
temperatura de 0 a 100ºC. Entre los ejemplos de los disolventes
utilizables aquí se incluyen alcoholes tales como metanol y etanol,
disolventes halogenados tales como cloroformo y disolventes
etéricos tales como dioxano y éter dietílico. La posterior
conversión en un oxalato se lleva a cabo de una manera conocida
per se en la técnica añadiendo ácido oxálico o un hidrato del
mismo al producto hidrolizado obtenido mediante la reacción
anteriormente descrita.
Etapa
A4
La reacción del oxalato (III) de un derivado de
3-amino-1,5-benzodiazepina
con el Compuesto (IV) conduce a la preparación del correspondiente
derivado de 1,5-benzodiazepina (II). Esta reacción
se lleva a cabo usualmente en presencia o ausencia de una base tal
como trietilamina en un intervalo de 0ºC a la temperatura de
reflujo. En la reacción, se puede utilizar cualquier disolvente
inerte para la reacción y usualmente se emplea
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Etapa
A5
Después se añade amoníaco acuoso al derivado de
1,5-benzodiazepina (II), seguido del tratamiento de
la mezcla mediante la adición a ésta de una solución de cloruro de
calcio, con lo que se puede preparar el compuesto (I) de la
invención. Esta reacción se lleva a cabo usualmente añadiendo
amoníaco acuoso enfriando con hielo, a la temperatura ambiente,
templando o calentando; agitando la mezcla; y añadiendo después una
solución de cloruro de calcio. En esta reacción, se puede utilizar
cualquier disolvente inerte para la reacción y usualmente se emplea
etanol.
Procedimiento de preparación
B
(donde, R^{1}, R^{2} e Y tienen
los mismos significados que se han descrito antes, R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o un átomo metálico y X representa
un átomo de
halógeno).
Etapa
B1
La reacción del oxalato (III) de un derivado de
3-amino-1,5-benzodiazepina
con el Compuesto (IX) conduce a la preparación del correspondiente
derivado de 3-fenoxicarbonilamino (X). Esta
reacción se lleva a cabo usualmente enfriando con hielo, a la
temperatura ambiente, templando o calentando en presencia o
ausencia de una base tal como carbonato de potasio o trietilamina.
En la reacción, es utilizable cualquier disolvente inerte para la
reacción y usualmente se emplea acetato de etilo, tetrahidrofurano
o N,N-dimetilformamida.
Etapa
B2
Mediante la adición de un derivado de anilina
(XI) al derivado de 3-fenoxicarbonilamina (X), se
puede preparar el correspondiente derivado de
1,5-benzodiazepina (II). Esta reacción se lleva a
cabo usualmente en presencia o ausencia de una base tal como
trietilamina o carbonato de potasio en un intervalo de 0ºC a la
temperatura de reflujo. En la reacción, es utilizable cualquier
disolvente inerte para la reacción y usualmente se emplea
dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida.
El derivado de 1,5-benzodiazepina
(II) obtenido en la Etapa B2 puede ser introducido en el compuesto
(I) de la invención según la etapa A5 del Procedimiento de
Preparación A.
El compuesto (I) de la invención preparado de
este modo se aísla y después se purifica mediante la operación
empleada comúnmente seleccionada según se necesite entre
extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración,
recristalización, pulverización, y cromatografía. El compuesto (I)
de la invención ópticamente activo puede ser producido utilizando un
compuesto apropiado como materia prima, o mediante un método de
resolución racémica empleado comúnmente tal como un método en el
que se introduce el compuesto en la sal diastereomérica
correspondiente con un ácido ópticamente activo típico tal como
tartrato de dibenzoilo, seguido de resolución óptica; o un método en
el que se introduce el compuesto en el compuesto diastereomérico
correspondiente, separándolo y sometiendo después el compuesto
separado a degradación de Edman.
El compuesto (I) de la invención puede ser
administrado oralmente o parenteralmente tras incorporar a éste un
portador o coadyuvante farmacéuticamente aceptable. Para la
administración oral, el compuesto de la presente invención puede
ser formado en preparaciones sólidas tales como tabletas, polvo y
cápsulas utilizando, combinados, los aditivos apropiados, por
ejemplo, excipientes tales como lactosa, manitol, almidón de maíz, y
celulosa cristalina; aglutinantes tales como derivados de celulosa,
goma arábiga, y gelatina; disgregantes tales como la sal de calcio
de carboximetilcelulosa; lubricantes tales como talco y estearato de
magnesio. Estas preparaciones sólidas pueden ser formadas en
preparaciones con recubrimiento entérico utilizando una base de
recubrimiento tal como ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa, acetatosuccinato de
hidroxipropil-metilcelulosa, acetatoftalato de
celulosa o copolímero de metacrilato. Alternativamente, pueden ser
formadas en preparaciones líquidas tales como soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Para la administración parenteral, el compuesto
de la presente invención puede ser formado en una formulación
líquida para inyectables utilizando, combinados, agua, etanol,
glicerina o un tensioactivo empleado comúnmente. También se puede
formar en un supositorio utilizando una base para supositorios.
La dosis del compuesto (I) de la invención varía
dependiendo de la forma de dosificación, la ruta de administración,
la edad, o los síntomas. Oralmente, la dosis es de
1-1.000 mg, preferiblemente 5-500
mg, por día para un adulto y se administra preferiblemente de una
vez o en 2 o 3 porciones al día.
Como se describe más adelante, los compuestos (I)
de la invención muestran una fuerte acción inhibidora de la
secreción de ácido gástrico en comparación con los compuestos
descritos en WO98/25911 y WO99/64403. Además, tienen un bajo
carácter higroscópico y pueden ser purificados fácilmente de manera
que desde el punto de vista del mantenimiento de su calidad, son
excelentes como fármaco. Por otra parte, muestran un potente
antagonismo sobre el receptor de gastrina y/o
CCK-B, y por consiguiente, son útiles para el
tratamiento, la mejoría, o la prevención de diferentes enfermedades
de los tractos digestivos resultantes de la secreción excesiva de
ácido gástrico, por ejemplo, la úlcera gástrica, la úlcera
duodenal, la gastritis, la esofagitis de reflujo, la pancreatitis y
el síndrome de Zollinger-Ellison. También son
útiles para el tratamiento, la mejoría, o la prevención de
enfermedades relacionadas con el antagonismo del receptor de
gastrina y/o CCK-B, tales como la hiperplasia de las
células G vacuolizante, la hiperplasia de la membrana mucosa basal,
la colecistitis, el ataque de cólico biliar, las dismotilidades del
canal alimentario, el síndrome del intestino irritable, ciertos
tipos de tumores, los trastornos del apetito, la ansiedad, el
trastorno por pánico, la depresión, la esquizofrenia, la enfermedad
de Parkinson, la disquinesia tardía, el síndrome de Gilles de la
Tourette, la drogodependencia, y los síntomas del síndrome de
abstinencia; y la inducción del alivio del dolor o el aumento de la
inducción del alivio del dolor mediante una medicación con
opiáceos.
La presente invención se describirá de aquí en
adelante mediante Ejemplos. No obstante, se debe tener presente que
la invención no está limitada a ellos o por ellos.
Etapa
1
A una solución de 50 g de
(R)-(+)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
descrita en WO98/25911 en 43,3 g de ácido acético se añadieron 70,8
g de ciclohexanona y 1,5 g de óxido de platino. La mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas a una
presión de 3 a 3,5 kg/cm^{2} en una atmósfera de gas hidrógeno. A
la mezcla de reacción se añadieron 200 ml de acetato de etilo y 5 g
de carbón activado, seguido de agitación durante 1 hora adicional a
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró. Se añadió
gota a gota una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio al
producto filtrado para neutralizar la misma agitando y después, se
separó en capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a
presión reducida. Al residuo se añadieron 200 ml de etanol y 200 ml
de agua. La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora y después durante
2 horas enfriando con hielo. Los cristales precipitados de este
modo se recogieron mediante filtración con succión, se lavaron con
una mezcla disolvente de etanol y agua (1:1) y después se secaron
para obtener 59,3 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 156 a 159ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,11-2,07 (19H, m), 3,15-3,27 (1H,
m), 3,33 (1H, dd), 3,68 (1H, dd), 4,38-4,49 (1H,
m), 5,53 (1H, d), 6,91-6,96 (2H, m),
7,11-7,16 (2H, m), 7,45 (1H, s ancho).
[\alpha]D^{23}: -188º (C=1,02,
CHCl_{3})
Incidentemente, la
2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
también se preparó mediante la operación descrita más abajo.
En 1,2 g de ácido acético se disolvieron 1,39 g
de
2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina.
A la solución resultante 302 mg de paladio-carbono
al 10%. Bajo una presión de hidrógeno de 10 kg/cm^{2}, la mezcla
se agitó de 50 a 55ºC durante 12 horas. Después de enfriar la
mezcla de reacción a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción
se filtró a través de Celite. Se añadió agua al producto filtrado y
los cristales precipitados de ese modo se recogieron mediante
filtración con succión. Los cristales resultantes se
recristalizaron en una mezcla disolvente de etanol y agua, con lo
que se obtuvieron 1,63 g del compuesto del título.
\newpage
Etapa
2
A una solución de 50 g de
(R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
en 200 ml de dimetilsulfóxido se añadieron 28,1 g de
1-cloropinacolona, 28,8 g de carbonato de potasio
(polvo), 1,15 g de yoduro de potasio y 1,35 g de bromuro de
tetrabutilamonio. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo.
El precipitado formado de ese modo se recogió mediante filtración
con succión, se lavó con agua y después se secó, con lo que se
obtuvieron 63,5 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,15-2,07 (28H, m), 3,13-3,24 (1H,
m), 3,26 (1H, dd), 3,61 (1H, dd), 4,11 (1H, dd),
4,39-4,50 (1H, m), 5,17 (1H, d), 5,57 (1H, d),
6,92-7,03 (2H, m), 7,12-7,20 (2H,
m).
Etapa
3
A una solución de 63,5 g de
(R)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
en 100 ml de etanol se añadieron 100 ml de ácido clorhídrico 6 N.
La mezcla se agitó a 60ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar la
mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadió una mezcla
disolvente de agua y éter dietílico (1:1). La capa acuosa se
separó, se neutralizó con una solución acuosa 6 N de hidróxido de
sodio, y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporó a presión reducida, con lo que se obtuvieron 46,3 g de
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,11-2,08 (2H, m), 3,12-3,27 (2H,
m), 3,40 (1H, dd), 3,53-3,62 (1H, m), 4,01 (1H, d),
5,29 (1H, d), 6,92-7,04 (2H, m),
7,15-7,19 (2H, m)
[\alpha]D^{25}: -28,9º (C=1,04,
MeOH)
La
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
obtenida de este modo se disolvió en 550 ml de acetato de etilo. A
la solución resultante se añadieron 16,31 g de dihidrato de ácido
oxálico para disolver el último en el primero. Después, se añadieron
367 ml de n-hexano y la mezcla se agitó durante la
noche. Los cristales precipitados de este modo se recogieron
mediante filtración con succión, se lavaron con una mezcla
disolvente de acetato de etilo y n-hexano (1:1), y
después se secaron, con lo que se obtuvieron 55 g de oxalato
monohidrato de
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina.
Punto de fusión: 97 a 99ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,10-1,83 (18H, m), 1,93-2,07 (1H,
m), 3,15-3,28 (1H, m), 3,39-3,57
(2H, m), 3,88 (1H, dd), 4,47 (1H, d), 5,10 (1H, d), 6,70 (6H,
ancho), 7,03-7,16 (2H, m), 7,22-7,33
(2H, m).
[\alpha]D^{27}: -12,2º (C=1,00,
MeOH)
Análisis elemental: (C) 59,15, (H) 7,45, (N) 9,03
(C_{21}H_{31}N_{3}O_{2} \cdot C_{2}H_{2}O_{4}
\cdot H_{2}O)
En 10 ml de acetato de etilo se disolvió 1 g de
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina.
Se añadió anhídrido oxálico a la solución resultante, seguido de
agitación durante la noche. Los cristales precipitados de este modo
se recogieron mediante filtración con succión, se lavaron con
acetato de etilo y después se secaron para obtener 1,05 g de
oxalato de
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,10-1,83 (18H, m), 1,93-2,07 (1H,
m), 3,15-3,28 (1H, m), 3,39-3,57
(2H, m), 3,88 (1H, dd), 4,47 (1H, d), 4,70 (4H, ancho), 5,10 (1H,
d), 7,03-7,16 (2H, m), 7,22-7,33
(1H, m).
[\alpha]D^{27}: -13,3º (C=1,00,
MeOH)
Análisis elemental: (C) 61,75, (H) 7,47, (N) 9,28
(C_{21}H_{31}N_{3}O_{2} \cdot C_{2}H_{2}O_{4})
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Después de disolver 274,3 g de ácido
3-aminobenzóico en 4 litros de una solución acuosa
0,5 N de hidróxido de sodio, se añadió gota a gota a 10ºC una
solución de 328,8 g de cloroformiato de fenilo en 1 litro de
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a la misma
temperatura durante 1 hora, y después a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Los cristales precipitados de este modo se
recogieron mediante filtración con succión, se lavaron con agua, se
secaron y después se recristalizaron en etanol para obtener 412 g
del compuesto del título.
Punto de fusión: 131 a 133ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
7,21-7,32 (3H, m), 7,40-7,49 (3H,
m), 7,61-7,6 (1H, m), 7,71-7,77
(1H, m), 8,16 (1H, t), 10,42 (1H, s), 12,96 (1H, s ancho).
\newpage
Etapa
5
A una solución de 51,2 g de oxalato monohidrato
de
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
en 550 ml de dimetilsulfóxido anhidro se añadieron 28,0 g de ácido
(N-fenoxicarbonil)aminobenzoico y 44,5 g de
trietilamina. La mezcla resultante se agitó de 60 a 65ºC durante 2
horas. Después se añadió etanol (550 ml) a la mezcla de reacción.
Enfriando con hielo, se añadieron gota a gota 550 ml de ácido
clorhídrico 1 N y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. Los cristales precipitados de este modo se
recogieron y se recristalizaron en una mezcla disolvente de etanol y
agua, con lo que se obtuvieron 46,3 g del compuesto del título en
forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 159 a 161ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,05-2,08 (19H, m),
3,16-3,49 (3H, m), 4,33-4,40 (1H,
m), 4,39 (1H, d), 5,12 (1H, d), 6,62 (1H, d),
6,98-7,14 (2H, m), 7,23-7,36 (3H,
m), 7,44-7,52 (2H, m), 7,99 (1H, s ancho), 9,06 (1H,
s ancho), 11,50 (1H, s ancho)
EM (BAR) m/z: 521 (MH^{+}), 543
(M+Na)^{+}
IR (KBr) cm^{-1}: 3370, 2932, 2855, 1727, 1644,
1561, 1497
[\alpha]D^{25}: -148º (C=1,0,
CHCl_{3})
Análisis elemental: (C) 64,32, (H) 7,41, (N)
10,16 (C_{29}H_{36}N_{4}O_{5} \cdot 0,5 C_{2}H_{5}OH
\cdot H_{2}O)
Etapa
6
En 220 ml de etanol se suspendieron 22,0 g de
monohidrato de
(R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzóico.
Enfriando con hielo, la suspensión resultante se disolvió en 26,4
ml de amoníaco acuoso concentrado. A la mezcla de reacción se
añadieron 22 ml de una solución acuosa de 3,05 g de cloruro de
calcio, seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadió agua. El
precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con una mezcla
disolvente de agua y etanol (2:1), con lo que se obtuvieron 21,0 g
del compuesto del título en forma de polvo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 0,94-1,96 (38H, m),
3,21-3,44 (6H, m), 4,36-4,43 (4H,
m), 5,12 (2H, d), 6,77 (2H, d), 7,00-7,29 (10H, m),
7,52-7,56 (4H, m), 7,90 (2H, s), 9,16 (2H, s)
EM (BAR) m/z: 1079 (MH^{+}), 559, 521
IR (KBr) cm^{-1}: 2932, 2361, 1662, 1552, 1498,
1396, 1217, 767
[\alpha]D^{25}: -66,1º (C=1, MeOH)
Etapa
1
A una suspensión de 8,9 g de oxalato de
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
en 45 ml de acetato de etilo se añadieron 45 ml de una solución
acuosa de 8,25 g de carbonato de potasio enfriando con hielo. La
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Tras la
adición de 3,12 g de clorocarbonato de fenilo enfriando con hielo,
la mezcla se agitó durante 5 minutos enfriando con hielo y después a
la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción
se separó después en capas. La capa acuosa se extrajo con acetato
de etilo y la capa orgánica obtenida de este modo se combinó con la
capa orgánica obtenida de antemano. La capa orgánica combinada se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporó a presión reducida, con lo que se obtuvieron 9,19 g del
compuesto del título.
RMN H^{1}(CDCl_{3}) \delta:
1,10-1,90 (9H, m), 1,28 (9H, s),
1,97-2,08 (1H, m), 3,14-3,27 (1H,
m), 3,38 (1H, dd), 3,73 (1H, dd), 4,15 (1H, d), 4,53 (1H, td), 5,20
(1H, d), 6,11 (1H, d), 6,93-7,24 (7H, m),
7,28-7,36 (2H, m).
[\alpha]D: -45,6º (C=1,0,
CHCl_{3})
Etapa
2
Preparación de ácido
(R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonil-metil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoico
En una atmósfera de argón, se añadieron 2,0 g de
3-aminobenzoato de sodio, 77 mg de
4-dimetilaminopiridina y 3,0 g de Tamices
Moleculares 3A a una solución de 3,0 g de
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-fenoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
en 30 ml de dimetilsulfóxido anhidro. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 horas. Tras la filtración de la
mezcla de reacción, se añadieron agua con hielo y una solución
acuosa 1 N de hidróxido de sodio al producto filtrado. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadió una
mezcla disolvente de etanol y agua (2:1). Los cristales precipitados
de este modo se recogieron mediante filtración, con lo que se
obtuvieron 2,32 g del compuesto del título.
El ácido
(R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)
ureido]benzoico obtenido en la Etapa 2 se trató de una manera similar a la Etapa 6 del Ejemplo 1, con lo que se preparó (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoato de calcio.
ureido]benzoico obtenido en la Etapa 2 se trató de una manera similar a la Etapa 6 del Ejemplo 1, con lo que se preparó (R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoato de calcio.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5 g de
(R)-(+)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
en 25 ml de ciclohexanona se añadieron 5,96 g de cicloocteno y 0,5
g de paladio-carbono al 10%. La mezcla se agitó a la
temperatura interna de 145ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar
la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron 20 ml
de acetato de etilo. La mezcla se filtró y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó añadiendo a
esto éter diisopropílico y n-hexano y los cristales
resultantes se recogieron mediante filtración, con lo que se
obtuvieron 3,2 g del compuesto del título.
Punto de Fusión: 160 a 165ºC
RMN H^{1}(CDCl_{3}) \delta: 1,43
(9H, s), 3,67 (1H, dd), 4,27 (1H, dd), 4,57-4,65
(1H, m), 5,60 (1H, d), 6,69-6,90 (3H, m),
7,09-7,25 (6H, m), 7,60 (1H, s)
[\alpha]D^{25}: -233º (C=1,00,
CHCl_{3})
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo mediante una
operación similar a la Etapa 2 del Ejemplo 1 excepto por el uso de
(R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
en lugar de
(R)-(-)-2-oxo-3-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina,
seguido de una operación similar a la Etapa 3 del Ejemplo 1.
Punto de Fusión: 130 a 135ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,17 (9H, s), 3,90 (1H, dd), 4,04-4,13
(2H, m), 4,79 (1H, d), 5,13 (1H, d), 6,38 (6H, ancho), 6,76 (2H, d),
6,88 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,21-7,34 (5H, m).
[\alpha]D^{25}: -56º (C=1,0, MeOH)
Análisis elemental: (C) 60,24, (H) 6,51, (N) 9,13
(C_{21}H_{25}N_{3}O_{2} \cdot C_{2}H_{2}O_{4}
\cdot H_{2}O)
\newpage
Etapa
3
El compuesto del título se obtuvo llevando a cabo
una operación similar a la última fase de la Etapa 3 del Ejemplo 1
excepto por el uso de oxalato monohidrato de
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
en lugar de
(R)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina,
seguido de una operación similar a la Etapa 5 del Ejemplo 1.
RMN H^{1}(CDCl_{3}) \delta: 1,29
(9H, s), 3,72 (1H, dd), 4,32 (1H, d), 4,43 (1H, dd),
4,81-4,90 (1H, m), 5,223 (1H, d),
7,13-8,41 (13H, m), 7,50 (1H, d), 8,29 (1H, s),
10,71-10,77 (1H, ancho).
[\alpha]D^{25}: -134,8º (C=1,00,
MeOH)
Etapa
4
El compuesto del título se obtuvo llevando a cabo
una operación similar a la Etapa 6 del Ejemplo 1 excepto por el uso
de ácido
(R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoico
en lugar de ácido
(R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoico.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,17 (18H, s), 3,60 (2H, dd), 4,00 (2H, dd),
4,55-4,65 (2H, m), 4,75 (2H, d), 5,11 (2H, d),
6,77-6,93 (8H, m), 7,12-7,35 (14H,
m), 7,50-7,57 (4H, m), 7,88 (2H, s), 9,20 (2H,
s).
EM (BAR) m/z: 1067 (MH^{+}), 553, 514
IR (KBr) cm^{-1}: 3368, 2969, 1664, 1552, 1500,
1397, 1296, 1240, 764
Etapa
1
En 500 ml de N,N-dimetilformamida
se suspendieron 38,7 g de hidruro de sodio al 60%, seguido de la
adición gota a gota de 50,0 g de ácido
4-cloroacético a la temperatura ambiente en una
atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. Enfriando con hielo, se añadieron gota a gota
167,3 g de yoduro de metilo y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió
en agua con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida,
con lo que se obtuvieron 62,3 g del compuesto del título.
RMN H^{1}(CDCl_{3}) \delta: 1,56
(6H, s), 3,66 (3H, s), 7,24-7,31 (4H, m).
Etapa
2
Tras la adición gota a gota de 40,0 g de ácido
nítrico concentrado a 90,7 g de ácido sulfúrico concentrado
enfriando con hielo, se añadieron gota a gota 62,3 g de
2-(4-clorofenil)-2-metilpropionato
de metilo. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con
hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se evaporó a presión reducida, con lo que se
obtuvieron 75,5 g del compuesto del título.
Punto de Fusión: 160 a 161ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,61 (6H, s), 3,68 (3H, s), 7,52 (2H, s), 7,86 (1H,
s)
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
En 200 ml de metanol se disolvieron 75,5 g de
2-(4-cloro-3-nitrofenil)
-2-metilpropionato de metilo. Enfriando con hielo,
se añadieron gota a gota 70 ml de una solución acuosa de 49,3 g de
hidróxido de potasio y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida. Al residuo se añadieron agua y n-hexano
para separar la mezcla en capas. Se añadió ácido clorhídrico
concentrado a la capa acuosa para ajustar el pH a 2 o menos,
seguido de extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. El
residuo se recristalizó en acetato de etilo para obtener 53,1 g del
compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,64 (6H, s),
7,50-7,58 (2H, m), 7,91-7,92 (1H,
m).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
En 50 ml de metanol se disolvieron 10,0 g de
ácido
2-(4-cloro-3-nitrofenil)-2-metilpropiónico.
A la mezcla resultante se añadieron 1,0 g de
paladio-carbono al 10%. En una atmósfera de gas
hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se
concentró a presión reducida para obtener 8,84 g del compuesto del
título.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,48 (6H, s), 3,80 (2H, s ancho),
7,22-7,26 (1H, m), 7,35-7,48 (3H,
m), 10,20 (2H, s ancho).
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la Etapa 4 del Ejemplo 1
excepto por el uso de hidrocloruro de ácido
2-(3-aminofenil)-2-metilpropiónico
en lugar de ácido 3-aminobenzoico, se obtuvo el
compuesto del título.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 1,59 (6H, s),
6,79-6,94 (1H, m), 7,04 (1H, s ancho),
7,12-7,42 (8H, m), 7,50 (1H, s).
\newpage
Etapa
6
En una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio se suspendieron 5,04 g de oxalato de
(R)-(-)-1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-3-amino-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepina
para obtener la base libre, seguido de extracción con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo
se disolvió en 12 ml de dimetilsulfóxido. A la solución resultante
se añadieron 3,0 g de ácido
2-metil-2-(3-feniloxicarbonilamino)-fenilpropiónico,
seguido de agitación a 70ºC durante 1 hora. Después de enfriar la
mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadieron 100 ml
de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó después
sucesivamente con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó a presión reducida. Se añadió una mezcla
disolvente 1:1 de tolueno y heptano al residuo para la
cristalización. Los cristales precipitados de este modo se
recogieron mediante filtración y se secaron, con lo que se
obtuvieron 3,99 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 139 a 144ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta:
1,13-2,04 (25H, m), 3,15-3,35 (2H,
m), 3,64-3,70 (1H, m), 4,20 (1H, d),
4,64-4,73 (1H, m), 5,06 (1H, d), 6,74 (1H, d),
6,96-7,22 (7H, m), 7,50-7,53 (1H,
m), 7,58 (1H, s).
[\alpha]D^{23}: -111º (C=1,03,
CHCl_{3})
Etapa
7
El compuesto del título se obtuvo de una manera
similar a la Etapa 6 del Ejemplo 1 excepto por el uso de ácido
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenil]-2-metilpropiónico
en lugar de ácido
(R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]-benzoico.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,17 (18H, s), 1,34 (12H, s), 1,08-1,82
(18H, m), 1,92-2,05 (2H, m),
3,13-3,45 (6H, m), 4,31-4,43 (4H,
m), 5,11 (2H, d), 6,64 (2H, d), 6,90-7,35 (16H, m),
8,95 (2H, s).
EM (BAR) m/z: 1163 (MH^{+})
IR (KBr) cm^{-1}: 3300, 2932, 2857, 1727, 1665,
1497, 1406, 1366, 1215, 756, 702
[\alpha]D^{26}: -66,1º (C=1, MeOH)
Análisis elemental: (C) 63,95, (H) 7,50, (N)
9,21, (Ca) 3,24 (C_{64}H_{82}N_{8}O_{10}Ca)
Ensayo
1
Se utilizaron ratas de la cepa (SD)
Sprague-Dawley macho. Bajo anestesia de éter, cada
rata se sometió a la operación de ligadura del píloro y colocación
de un catéter duodenal y una fístula gástrica. Una vez completada la
operación, cada rata fue mantenida en una jaula de tipo Bollman e
infundida constantemente con 15 \mug/kg/hora de pentagastrina a
través de la vena de la cola. Los compuestos de ensayo fueron
suspendidos en una solución de carboximetilcelulosa sódica al 0,5%
(que será denominada de aquí en adelante "vehículo"). La
administración de vehículo o compuesto de ensayo se llevó a cabo a
través de un catéter intraduodenal 1 hora después del comienzo de
la infusión de pentagastrina. La acidez del jugo gástrico recogido
se midió mediante un aparato de titulación automático. La
producción de ácido se determinó multiplicando el volumen de jugo
gástrico por su acidez. La inhibición de la producción de ácido
durante 3 horas a partir de 1 a 4 horas de la administración del
compuesto de ensayo se calculó mediante la siguiente ecuación.
Inhibición (%) = (media de la producción de ácido
del grupo administrado con vehículo - media de la administración de
ácido del grupo del compuesto)/media de la producción de ácido del
grupo administrado con vehículo x 100
Los resultados se muestran en la Tabla 1 y 2.
\newpage
Ensayo
2
El córtex cerebral extirpado de cobayas macho de
la cepa Hartley fue homogeneizado en 50 veces la cantidad de un
tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), seguido de
separación centrífuga a 50.000 x g durante 10 minutos. La adición de
la misma cantidad del mismo tampón al precipitado obtenido de este
modo y la centrifugación se repitieron 2 veces. El precipitado
final se homogeneizó en un tampón HEPES 10 mM (pH 6,5) conteniendo
cloruro de magnesio 5 mM, EGTA 1 mM, 0,25 mg/ml de bacitracina y
cloruro de sodio 130 mM, y se utilizó como preparación de
receptor.
El ensayo de unión se llevó a cabo añadiendo, a
50 \mul de una solución de compuesto de ensayo, 50 \mul de una
solución de CCK-8[H^{3}] que tenía una
concentración final 1 nM y 900 \mul de la preparación de receptor
(contenido de proteína: 800 \mug/tubo) haciéndolas reaccionar a
25ºC durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se
filtró con succión a través de un filtró Whatman GF/B tratado de
antemano con BSA al 0,1%. Inmediatamente después de la filtración,
el filtro se lavó cuatro veces, cada vez con 3 ml de tampón
Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Después
se añadió un líquido de centelleo al filtro y el filtro resultante
se dejó estar durante un día, la radiactividad del filtro se midió
mediante un contador de centelleo en líquido. La unión de
CCK-8[H^{3}] en presencia de
CCK-8 1 \muM cuando no se añadía el compuesto de
ensayo fue definida como unión no específica. La diferencia entre
la unión total (en ausencia de CCK-8) y la unión no
específica fue definida como unión específica. Se calculó la
concentración (CI_{50}) del compuesto de ensayo que inhibía el
50% de la unión específica de
CCK-8[H^{3}].
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Ensayo
3
(1) Una solución acuosa saturada de sulfato de
potasio se cargó en un desecador y se dejó estar durante al menos
un día en una sala a temperatura controlada ajustada a 25ºC. La
muestra (0,5 g) se almacenó y se pesó. Se midió el carácter
higroscópico mediante su cambio de peso. La humedad relativa en este
momento fue del 97,3% HR.
Como resultado, el Compuesto del Ejemplo 1 (sal
de Ca) mostró un carácter higroscópico menor que el de la sal de
sodio correspondiente (sal de sodio del Compuesto del Ejemplo 143
en WO98/25911).
(2) Una solución acuosa saturada de sulfato de
potasio se cargó en un desecador y se dejó estar durante al menos
un día en una sala a temperatura controlada ajustada a 25ºC. La
muestra (0,1 g) se almacenó y se pesó. Se midió el carácter
higroscópico mediante su cambio de peso. La humedad relativa en este
momento fue del 97,3% HR.
Como resultado, el Compuesto del Ejemplo 4 (sal
de Ca) mostró un carácter higroscópico menor que el de la sal de
sodio correspondiente (sal de sodio del Compuesto del Ejemplo 143
en WO99/25911).
Se utilizaron ratas de 5,5 semanas de edad macho
SD y un grupo constaba de 3 ratas. Después de suspender el
compuesto de cada Ejemplo en metilcelulosa al 0,5%, se
administraron oralmente 1.000 mg/kg de la suspensión resultante. Se
llevó a cabo la observación durante una semana, pero no se observó
muerte en cada grupo administrado.
Ejemplo de preparación
1
| Compuesto del Ejemplo 3 | 20 g |
| Lactosa | 315 g |
| Almidón de maíz | 125 g |
| Celulosa cristalina | 25 g |
Los ingredientes descritos anteriormente se
mezclaron uniformemente. A la mezcla resultante se añadieron 200 ml
de una solución acuosa al 7,5% de hidroxipropilcelulosa. Mediante
un granulador de extrusión equipado con un tamiz de 0,5 mm de
diámetro, la mezcla se granuló e inmediatamente antes de esto, la
mezcla granulada se redondeó en un Marumerizer y se secó, con lo que
se obtuvieron gránulos.
Ejemplo de preparación
2
| Compuesto del Ejemplo 1 | 20 g |
| Lactosa | 100 g |
| Almidón de maíz | 36 g |
| Celulosa cristalina | 30 g |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 10 g |
| Estearato de magnesio | 4 g |
Los ingredientes descritos anteriormente se
mezclaron uniformemente, seguido de la formación de tabletas en la
máquina para formar tabletas de un solo troquel que tenía un
troquel de 7,5 mm de diámetro en tabletas, cada una de 200 mg de
peso.
Ejemplo de preparación
3
| Compuesto del Ejemplo 4 | 100 mg |
| Acetato de sodio | 2 mg |
| Acido acético (para ajustar el pH a 5,8) | c.s. |
| Agua destilada | c.s. |
| total 10 ml/vial |
Según la formulación antes descrita, se preparó
un inyectable.
Los compuestos de la invención tienen una potente
acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico y un fuerte
antagonismo sobre el receptor de gastrina y/o
CCK-B, y son favorables como fármacos desde el punto
de vista del mantenimiento de la calidad debido a su escaso
carácter higroscópico y fácil purificación. Por consiguiente pueden
ser utilizados para el tratamiento, la mejoría, la prevención de
enfermedades relacionadas con las acciones anteriormente descritas
tales como la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la gastritis, la
esofagitis de reflujo, la pancreatitis, el síndrome de
Zollinger-Ellison, la hiperplasia de las células G
antrales, la hiperplasia de la membrana mucosa basal, la
colecistitis, el ataque de cólico biliar, las dismotilidades
gastrointestinales, el síndrome del intestino irritable, ciertos
tipos de tumores, los trastornos del apetito, la ansiedad, el
trastorno por pánico, la depresión, la esquizofrenia, la enfermedad
de Parkinson, la disquinesia tardía, el síndrome de Gilles de la
Tourette, la drogodependencia, y los síntomas del síndrome de
abstinencia; o la facilitación de la inducción del alivio del dolor
mediante el uso de un fármaco opiáceo.
Claims (12)
1. Una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina representada por la siguiente
fórmula (I):
(donde, R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
R^{2} representa un grupo fenilo o ciclohexilo, e Y representa un
enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado).
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde
R^{1} representa un grupo t-butilo, R^{2}
representa un grupo ciclohexilo e Y representa un enlace sencillo o
un grupo dimetilmetileno.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1, que es
(R)-(-)-3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]benzoato
de calcio o
(R)-(-)-2-[3-[3-(1-t-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]fenil]-2-metilpropionato
de calcio.
4. Un fármaco que comprende, como ingrediente
efectivo, una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina como se ha reivindicado en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3.
5. Un inhibidor de la secreción de ácido
gástrico, que comprende, como ingrediente efectivo, una sal de
calcio de un derivado de 1,5-benzodiazepina como se
ha reivindicado en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3.
6. Un remedio preventivo para la úlcera gástrica,
la úlcera duodenal, la gastritis, la esofagitis de reflujo o el
síndrome de Zollinger-Ellison, que comprende, como
ingrediente efectivo, una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina como se ha reivindicado en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3.
7. Una composición farmacéutica, que comprende
una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina como se ha reivindicado en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de la
Reivindicación 7, que es una composición farmacéutica para la
prevención o el tratamiento de la úlcera gástrica, la úlcera
duodenal, la gastritis, la esofagitis de reflujo o el síndrome de
Zollinger-Ellison.
9. El uso de una sal de calcio de un derivado de
1,5-benzodiazepina como se ha reivindicado en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un
fármaco preventivo o curativo de la úlcera gástrica, la úlcera
duodenal, la gastritis, la esofagitis de reflujo o el síndrome de
Zollinger-Ellison.
10. Un procedimiento para preparar una sal de
calcio de un derivado de 1,5-benzodiazepina
representada por la siguiente fórmula (I):
(donde, R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
R^{2} representa un grupo fenilo o ciclohexilo e Y representa un
enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado), que comprende
añadir amoníaco acuoso a un derivado de
1,5-benzodiazepina representado por la siguiente
fórmula
(II):
(donde, R^{1}, R^{2} e Y tienen
los mismos significados que se han definido antes) y tratar después
la mezcla resultante mediante la adición de cloruro de
calcio.
11. Un procedimiento para preparar una sal de
calcio de un derivado de 1,5-benzodiazepina
representada por la siguiente fórmula (I):
(donde, R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
R^{2} representa un grupo fenilo o ciclohexilo e Y representa un
enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado), que comprende
hacer reaccionar un oxalato de un derivado de
3-amino-1,5-benzodiazepina
representado por la siguiente fórmula
(III):
(donde, R^{1} y R^{2} tienen
los mismos significados que se han definido antes) con un compuesto
representado por la siguiente fórmula
(IV):
(donde, Y tiene el mismo
significado que se ha definido antes), añadir amoníaco acuoso al
derivado de 1,5-benzodiazepina resultante
representado por la siguiente fórmula
(II):
(donde, R^{1}, R^{2} e Y tienen
los mismos significados que se han definido antes) y tratar después
el derivado resultante mediante la adición de cloruro de
calcio.
12. Un procedimiento para preparar una sal de
calcio de un derivado de 1,5-benzodiazepina
representada por la siguiente fórmula (I):
(donde, R^{1} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
R^{2} representa un grupo fenilo o ciclohexilo, e Y representa un
enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado), que comprende
hacer reaccionar un oxalato de un derivado de
3-amino-1,5-benzodiazepina
representado por la siguiente fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
(donde, R^{1} y R^{2} tienen
los mismos significados que se han definido antes) con un compuesto
representado por la siguiente fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
(donde, X representa un átomo de
halógeno); hacer reaccionar el derivado de
3-fenoxicarbonilamino representado por la siguiente
fórmula
(X):
(donde, R^{1} y R^{2} tienen
los mismos significados que se han definido antes) con un compuesto
de anilina sustituido en la posición 3 representado por la
siguiente fórmula
(XI):
(donde, R^{3} representa un átomo
de hidrógeno o un átomo metálico e Y tiene el mismo significado que
se ha definido antes); añadir amoníaco acuoso al derivado de
1,5-benzodiazepina resultante representado por la
siguiente fórmula
(II):
(donde, R^{1}, R^{2} e Y tienen
los mismos significados que se han definido antes) y tratar después
la mezcla resultante mediante la adición de cloruro de
calcio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34279999 | 1999-12-02 | ||
| JP342799 | 1999-12-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2228633T3 true ES2228633T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=18356597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00979047T Expired - Lifetime ES2228633T3 (es) | 1999-12-02 | 2000-12-01 | Sales de calcio de derivados de 1,5-benzodiazepina, procedimiento de fabricacion de estas sales y medicamentos que las incluyen. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6747022B2 (es) |
| EP (1) | EP1234818B1 (es) |
| JP (1) | JP3922024B2 (es) |
| KR (1) | KR100753005B1 (es) |
| CN (1) | CN1221538C (es) |
| AT (1) | ATE275403T1 (es) |
| AU (1) | AU776283B2 (es) |
| CA (1) | CA2392057C (es) |
| DE (1) | DE60013639T2 (es) |
| ES (1) | ES2228633T3 (es) |
| PT (1) | PT1234818E (es) |
| TW (1) | TWI288747B (es) |
| WO (1) | WO2001040197A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100481894C (zh) * | 2000-08-28 | 2009-04-22 | 索尼电子有限公司 | 用于交互式电视的系统 |
| WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
| DK1839662T3 (da) * | 2005-01-19 | 2010-05-10 | Zeria Pharm Co Ltd | Antitumormiddel |
| RU2523909C2 (ru) | 2007-06-25 | 2014-07-27 | Эндосайт, Инк. | Конъюгаты, содержащие гидрофильные спейсеры линкеров |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| TWI459948B (zh) * | 2008-05-15 | 2014-11-11 | Zeria Pharm Co Ltd | The use of a 1,5-benzodiazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pain therapeutic agent composition |
| US20120010401A1 (en) * | 2009-03-31 | 2012-01-12 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for manufacturing 1,5-benzodiazepine derivative |
| US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
| CN104604880A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-05-13 | 江阴苏利化学股份有限公司 | 一种含有氮杂卓的防治甘蓝蚜虫的农药组合物 |
| JP2019131467A (ja) * | 2016-04-08 | 2019-08-08 | ゼリア新薬工業株式会社 | １，５−ベンゾジアゼピン化合物の結晶 |
| JP2019167295A (ja) * | 2016-07-04 | 2019-10-03 | ゼリア新薬工業株式会社 | １，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1332410C (en) | 1984-06-26 | 1994-10-11 | Roger M. Freidinger | Benzodiazepine analogs |
| US4820834A (en) | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
| WO1994000438A1 (en) | 1992-06-24 | 1994-01-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzodiazepine derivative |
| US5776929A (en) | 1993-12-28 | 1998-07-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzodiazepine derivative |
| AU721081B2 (en) * | 1996-12-10 | 2000-06-22 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,5-benzodiazepine derivatives |
| JP2000026434A (ja) | 1998-06-05 | 2000-01-25 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体 |
-
2000
- 2000-12-01 EP EP00979047A patent/EP1234818B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 KR KR1020027006687A patent/KR100753005B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-01 AU AU16503/01A patent/AU776283B2/en not_active Ceased
- 2000-12-01 US US10/130,305 patent/US6747022B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 CA CA002392057A patent/CA2392057C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-01 CN CNB00817010XA patent/CN1221538C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-01 ES ES00979047T patent/ES2228633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 DE DE60013639T patent/DE60013639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 TW TW089125610A patent/TWI288747B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 PT PT00979047T patent/PT1234818E/pt unknown
- 2000-12-01 JP JP2001541882A patent/JP3922024B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-01 AT AT00979047T patent/ATE275403T1/de active
- 2000-12-01 WO PCT/JP2000/008511 patent/WO2001040197A1/ja active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1234818A4 (en) | 2002-11-06 |
| ATE275403T1 (de) | 2004-09-15 |
| KR20020058038A (ko) | 2002-07-12 |
| TWI288747B (en) | 2007-10-21 |
| CN1409706A (zh) | 2003-04-09 |
| EP1234818B1 (en) | 2004-09-08 |
| WO2001040197A1 (fr) | 2001-06-07 |
| US20030096809A1 (en) | 2003-05-22 |
| CA2392057C (en) | 2009-10-27 |
| AU1650301A (en) | 2001-06-12 |
| AU776283B2 (en) | 2004-09-02 |
| PT1234818E (pt) | 2005-01-31 |
| DE60013639T2 (de) | 2005-02-03 |
| CN1221538C (zh) | 2005-10-05 |
| DE60013639D1 (de) | 2004-10-14 |
| CA2392057A1 (en) | 2001-06-07 |
| EP1234818A1 (en) | 2002-08-28 |
| US6747022B2 (en) | 2004-06-08 |
| KR100753005B1 (ko) | 2007-08-30 |
| JP3922024B2 (ja) | 2007-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3497164B2 (ja) | 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 | |
| KR100364948B1 (ko) | 콜레시스토키닌길항활성또는작용활성을갖는1,5-벤조디아제핀유도체 | |
| JP5893085B2 (ja) | バソプレシン拮抗剤として使用されるベンゾアゼピン誘導体 | |
| PT96228A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes de analogos da benzodiazepina para o tratamento da reaccao de panico e para inducao directa da analgesia e respectivos metodos de tratamento | |
| ES2228633T3 (es) | Sales de calcio de derivados de 1,5-benzodiazepina, procedimiento de fabricacion de estas sales y medicamentos que las incluyen. | |
| EP1636197A1 (en) | Novel 3-substituted-1,4-benzodiazepines | |
| SK280173B6 (sk) | 1,5-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich výroby, | |
| JPH09511998A (ja) | １，４ − ベンゾジアゼピン化合物を用いたコレシストキニンアゴニスト活性の誘導方法 | |
| JPH07509482A (ja) | ベンゾジアセピン誘導体 | |
| US20060235007A1 (en) | Substituted 1,4-diazepines and uses thereof | |
| JPH0665673B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| ES2203616T3 (es) | Derivados de benzodiazepina utiles como antagonistas receptores de cck. | |
| JPH08505120A (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| JPH0680649A (ja) | コレシストキニン拮抗剤 | |
| US6344452B1 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives | |
| JPH10504293A (ja) | 新規ｎ−置換ナフト縮合ラクタム | |
| WO1999065874A1 (fr) | Derives de benzanilide et compositions medicinales | |
| CZ267695A3 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| WO1995006041A1 (en) | 3-phenylureido-1,4-benzodiazepines useful as selective cck-b antagonists | |
| JP3222051B2 (ja) | ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体 | |
| PT100191B (pt) | Derivados n-acil-2,3-benzodiazepinicos, composicoes farmaceuticas que os contem e processos para a preparacao dos derivados e da composicao, metodo de bloqueioe metodo de tratamento | |
| JP2010168377A (ja) | 医薬及び医薬製剤 |