TWI288747B

TWI288747B - Calcium salts of a 1,5-benzodiazepine derivative, a process for preparing the same, and drugs containing the same as the active ingredient

Info

Publication number: TWI288747B
Application number: TW089125610A
Authority: TW
Inventors: Katsuo Shinozaki; Masakazu Marata; Kiyoto Maeda; Hiroaki Taguchi; Nobuo Kawase
Original assignee: Zeria Pharm Co Ltd
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-12-01
Publication date: 2007-10-21
Also published as: EP1234818A4; DE60013639T2; CA2392057C; US6747022B2; KR20020058038A; PT1234818E; ATE275403T1; DE60013639D1; AU1650301A; KR100753005B1; EP1234818A1; CN1409706A; CN1221538C; AU776283B2; JP3922024B2; EP1234818B1; CA2392057A1; WO2001040197A1; US20030096809A1; ES2228633T3

Description

1288747 A7 B7 五、發明說明（1 ) 技術領域本發明係關於一種在醫療領域中十分重要的苯並二氮雜萆衍生物；詳言之，係關於一種不僅擁有強效的胃泌素及 /或CCK-B(縮膽囊素-B )受體拮抗作用，亦具有強效的胃酸分泌抑制作用的1，5-苯並二氮雜萆衍生物鈣鹽、其製造方法，以及含該化合物作爲有效成分之醫藥。技術背景縮膽囊素（CCK)係一種於十二指腸、空腸黏膜中所產生、釋出之消化管荷爾蒙，目前已知其具有刺激胰液分泌、膽囊收縮、胰島素分泌等作用。此外，亦知其在大腦皮質、視丘下部及海馬體中亦存在著相當高的濃度，且扮演著進食抑制、記憶增強與導致不安等作用。另一方面，胃泌素係一種由分佈於胃幽門處之G細胞所產生、釋出之消化管荷爾蒙，目前所知之機能包括胃酸分泌作用以及諸如胃幽門與膽囊之收縮作用等。前述之C c κ與胃泌素，二者的C端最末5個胺基酸相同，並且均係透過受體來表現其作用。CCK之受體，可分類爲分布於胰臟、膽囊及腸管等之末稍型CCK-A，以及分布於腦内之中樞型CCK_ B。胃泌素受體與CCK-B，由於在受體結合實驗中展現類似的性質’且具有極高之相同性，因此有時也將二者合稱爲CCK-B/胃泌素受體。此等受體（例如胃泌素或cCK_B受體）之拮抗化合物，對於胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胰炎、若埃二氏（z〇Uinger-E1Hs〇n)症候群、空洞G細胞過度形成、基底部黏膜過度形成、膽囊 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288747 A7 __B7 五、發明說明（2 ) 炎、膽結石發作、消化管蠕動障害、感應性腸症候群、特定之腫瘤、飲食障礙、不安、恐慌症、憂#症、精神分裂症、帕金森氏症、遲發性運動困難、吉魯·德·拉·多雷林氏症候群、藥物攝取依賴症，以及退藥症候等病症之治療及預防上，應有相當之效用。此外，其在鎮痛之功能方面，或是對於增強類鴉片系藥物之鎮痛效果方面，亦應具有令人期待之作用（日藥理誌，Vol. 106，171-180 (1995); Drugs of the Future, Vol. 18, 919-93 1 (1993); American Journal of Physiology, Vol. 269, G628-G646 (1995);

American Journal of Physiology, Vol. 259, G184-G190 (1990); European Journal of Pharmacology, 261, 257-263 (1994); Trends in Pharmacological Science, Vol. 15, 65-66 (1994))。在胃泌素受體拮抗劑方面，目前已知者如作爲胃潰瘍、胃炎之治療藥使用的普羅古嘧（7。口 / ί卜’）。然而，普羅古嘧對於胃泌素或CCK-B受體之親和性相當低，其治療效果亦相當差。此外，也有報告指出L-364,718(迪巴傑哌 (歹4 七、〆彳K )，特開昭61-63666號公報）、L-365,260(特開昭63-238069號公報）等部分苯並二氮雜萆衍生物具有CCK-A受體拮抗作用或CCK-B受體拮抗作用。此外，文獻中亦曾揭示，具有強效CCK-B受體拮抗作用之化合物’可抑制因五肽胃泌素刺激所致之胃酸分泌現象 (W094/43 8、WO95/18110);惟此等化合物投予活體時，其功效卻未必能令人滿意。因此，本案發明人等，便於 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項身填寫本頁) --------訂---------

1288747 五、發明說明（3 ) W098/2591 1及W〇99/644〇3中，揭示一種具有田及/或CCK-Β受體括抗作用以及強效胃酸分泌抑=^素 1，5·苯並二氮雜萆衍生物。然而，雖該等化合物〈效胃泌素及/或CCK_B受體括抗作用與強效胃酸八=強作：’仍有必要再由其中尋找一種胃酸分泌抑制：用：且能利用於臨床上之化合.物。強本發明之揭示内交項本案之發明人等，鑑於前述需求而進行深入研究後，

現一種雖涵蓋於W〇98/2591 1及WO/64403之揭示範園内，但並未被具體記載之具有特定構造的π苯並二氮雜萆衍生.物鈣鹽；此化合物與冒〇98/2591 1及貿〇/644〇3中具體揭 π义1，5-丰並二氮雜萆衍生物相較之下，不僅擁有格外強力的胃酸分泌抑制作用，且其物性上吸溼性低並容易純化；如由醫藥品的品質確保觀點來看，其性質亦極爲優越故而此等化合物乃十分適於作爲醫藥使用，特別是作馬因θ酸過度分泌所導致之各種消化管疾病的預防治療用醫藥。至此，本發明即告完成。亦即，本發明係提供一種下式（1) _一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 A7 ___B7 一 " ^___ 五、發明說明（4 ) (式中，R1表低碳烷基，R2表苯基或環己基，γ表單鍵低碳伸烷基）所示之1，5_苯並二氮雜革衍生物鈣鹽及其製= 方法。 "" 此外，本發明亦關於一種以式（1)之丨，5_苯並二氮雜革衍生物鈣鹽作爲有效成分之胃酸分泌抑制劑。 /Τ 其次，本發明亦提供一種以式（^之丨，弘苯並二氮雜箪衍生物鈣鹽作爲有效成分之醫藥；特言之，係潰瘍、十二指

腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎或若埃二氏症候群之預防= 療藥。 /Q 再其次，本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含式（工）之1，5-苯並二氮雜萆衍生物鈣鹽及藥學上容許載劑；特言之，係一種用於預防治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎: 逆流性食道炎或若埃二氏症候群之醫藥組合物。此外，本發明尚關於一種式（”之^-苯並二氮雜革衍生物鈣鹽於製造胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎或若埃二氏症候群之預防治療藥方面之用途。，最後，本發明亦提供一種胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎或若埃二氏症候群之治療方法，其特徵在於係投予式（I)之1,5-苯並二氮雜萆衍生物鈣鹽。實施本發明之最佳熊槎本發明中低碳」，係指碳數丨_4之直鏈或支鏈狀碳鏈。從而，「低碳烷基」係指諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等；而「低碳伸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） 1288747 A7 五、發明說明（5 ^基」’係指伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、甲基伸甲基伸甲基、〗·甲基伸乙基、1，1-二甲基伸乙基、b甲基伸丙基、2_甲基伸丙基等。本發明Φ rr> _原子」，係指氟原子、氣原子、溴原子、碘原子。發明中〈「金屬原子」，係指可形成1價或2價陽離子至屬原子，例如鈉原子、钟原子、鈣原子等。、（）中R爲碳數4、屬支鏈狀碳鏈的燒基，特佳爲第一丁基，R2則較佳爲環己基；至γ則以單基爲佳。〜τ 土邛丫本發明〈範圍’除當然包含光學活性體及非鏡像異構物夕，自亦包含水合物等溶劑合物及多晶形物質等，無庸贅述。 …月 —本發明化合物⑴中，如由胃酸分泌抑制作用與保存安觀（，則以⑻十)_3·[3仆第三丁基襞甲基I氧巧_ =基-1，3,4,5-四氫_2Η]，5_苯並二氮雜萆^基）…苯甲實例^之化合物）與（RH-)_2-[3_[3-(l-第三丁基裂甲基，己基-丨，3,4,5·四氫_2H]，5·苯並二氮雜萆基）脲]苯基]-2-甲基丙酸舞（實例4之化合物）爲佳；土實例1化合物更佳。，、r又以本發明化合物⑴，可考量其基本骨架及基團特徵等因 :、’選用各種it當方法加以製造。α下則μ #其代表性製法0

製法A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------^---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8 - 1288747 A7 B7 五、發明說明（6 ) α： •NHBoc •NHBoc

XxAr1 (VII) (步驟Al) (γ) R2 (VI) (步驟A2) α：

•NHBoc u •水解 2) (C00H)2 (步驟A3)

八 Λ GC

，ΝΗ2 · (C〇〇H)2 (III) (VIII)

Y—COOH (請先閱讀背面之注意事項再〃填寫本頁) 裝--------訂i 1) 氨水 2) CaCI2 (步驟A5)

Q(^-nhc〇nhhQ iz Y〜CO(T

Ca 2+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) (式中，R1、R2、Y與前述同義，B〇c表第三丁氧羰基，X 表鹵原子。）步驟A1 將3 -經取代胺基苯並二氮雜革衍生物（V)與環己酮反應，即可使其成爲5-取代物（VI)。如欲製得R2爲環己基之 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1288747 A7

五、發明說明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-取代物（VI)，則可將（V)溶於醋酸，再加入氧化麵、紅碳等觸媒，並於氫氣環境及常壓或加壓條件下攪拌，即可完成。其反應通常可於室溫、加溫或加熱狀態下進行。如欲製得R 2爲苯基之5 -取代物（VI)，則須將（v )在諸如二甲苯等不影響反應的溶劑之存在或不存在下，加入環辛缔、硝基苯等氫受體，再加入鈀碳等觸媒後攪捽之，即可完成。其反應通常可於加溫或加熱狀態下進行。步驟A2 將5 -取代物（VI)與鹵甲基g同化合物（vh)反應，即可製得 1，5-取代物（VIII)。此反應通常是於5_取代物（VI)上添加氫化鈉、碳酸、第三丁氧卸等驗基，再加上（VII)，並視情況需要加入四丁基銨溴化物等相間移動觸媒，便可完成。反應所用溶劑’只要是不會影響反應者即可，一般可用四氫吱喃與二嘮烷等醚類溶劑、甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞職等。此外，亦可藉由利用四丁基铵溴化物等相間移動觸媒之水-甲苯系等二相系統來進行。反應溫度通常於_78°C至150°C之範圍内。步驟A3 將1，5-取代物（νίπ)進行脱保護反應後，經由變換爲草酸鹽之反應’即可將之轉換爲3-胺基―丨，％苯並二氮雜革衍生物草酸鹽（ΠΙ)。.脱保護反應是在（VIII)上添加鹽酸、三氟乙酸等酸而進行。其反應通常於〇°C-l〇〇°C之範圍内，且於溶劑之存在下或不存在下進行。可用之溶劑爲甲醇、乙醇等醇類’氣仿等_系溶劑；二p号燒、二乙醚等醚類溶劑等。 -10- (請先閱讀背面之注意事項身填寫本頁) ·裝 0 %- 本紙張尺錢财_家標準（CNiX4規格（21〇x 297公釐） 1288747 A7 B7 五、發明說明（β ) 緊接著的草酸鹽變換反應，可依常法，將草酸或其水合物，添加於前述水解反應所得之生成物上，即可完成。步驟A4 將3 -胺基-1，5-苯並二氮雜革衍生物草酸鹽（ΙΠ)與化合物 (IV)反應，即可製得丨，5_苯並二氮雜革衍生物（π)。反應通常在0C-迴流溫度範圍内.，且於三乙胺等鹼基存在下或不存在下進行。反應所用溶劑，只要是不會影響反應者即可，一般可用Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二甲亞颯等。步驟Α5 於1，5-苯並二氮雜萆衍生物（11)上加氨水，再加氣化鈣溶液處理，便可製得本發明化合物（1)。反應通常是在冰冷條件下、主溫下、加溫下，或加熱下，添加氨水攪拌，再加入氯化鈣溶液而進行。反應所用溶劑，只要是不會影響反應者即可，一般可用乙醇等。製法Β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XI) (步驟B2)

0 …NHCONH —^ ^ Y—COOH (II) ⑴ (式中，R1、R2、Y與前述同義；R3表氫原子或金屬原 11 -

,COOR3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 A7 五、發明說明（9 ) 子；X表南原子。）步驟B 1 將3胺基丨，5·苯並二氮雜箪衍生物草酸鹽（in)與化合物 (IX)反應，即可製得3_苯氧羰基胺體。反應通常是在冰冷條件下、室溫下、加溫下，或加熱下，於碳㈣、三 ?胺等鹼基存在下或不存在下進行。反應所用溶劑，只要疋不會々響反應者即可，一般可用醋酸乙醋、四氮咬喃、 N，N-二甲基甲醯胺等。步驟B2 於3 -苯氧幾基胺體（X)上添加苯胺衍生物（χι)，即可製得1，5-苯並二氮雜萆衍生物（π)。反應通常在ot — 迴流溫度範圍内，且於三乙胺、碳酸鉀等鹼基存在下或不存在下進行。反應所用各劑，只要是不會影響反應者即可，一般可用二甲亞砜、Ν，Ν-二甲基甲醯胺等。步驟Β 2所得之ι，5-苯並二氮雜革衍生物（π)，可依製法Α 之步驟A5 ’轉換爲本發明化合物（〗）。將如此製得之本發明化合物（I )，適當地選擇萃取、濃縮、餾去、結晶、過濾、再結晶、粉碎、色層分析等常用方法加以處理，即可將之分離、純化。此外，具有光學活性之本發明化合物（I )，可利用適當的原料化合物加以製造；並可藉由一般的外消旋分離法，例如將之轉爲二芊醯酒石酸等一般性光學活性酸與非鏡像異構物鹽的光學分離方法’或是先將其謗導成爲非鏡像異構物後加以分離，再進行艾得曼分解反應等方法，製得具光學活性之本發明化 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

. 緩濟部智慧財產局員X消費合作社印製 1288747 A7 -----— B7________ 五、發明說明（1〇 ) 合物。本發月化口物（I )，可調配藥學上容許之載劑或補助劑以、，.工口或非紅口方式投予。經口投予之劑型，可將本發明化合物與適當添加劑，如乳糖、甘露糖醇、玉米殿粉、結晶纖維素等賦形劑；纖維素衍生物、阿拉伯膠、明膠等結合劑；羧甲基纖維素料崩壞劑；滑石、硬脂酸錢等/閏滑劑等，加以適當组合，製成諸如鍵劑'散劑'膠囊等固形製劑。此外，此等固形製劑亦可用經丙基甲基纖維酉大酸酉B、起丙基甲基纖維素乙酸醋琥拍酸醋、纖維素乙酸酯酞酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物等被覆用基劑，製成腸溶性製劑。其次’亦可製成液劑、懸浮劑、乳濁劑等液體製劑。非經口投予之劑型，可組合諸如水、乙醇、甘油、常用界面活性劑等，製成注射用液劑。此外，亦可以坐劑用基劑製成坐劑。 1 本發明化合物（I)之投予量，依其製劑型態、投予路徑、年齡及症狀等因素而有不同；通常成人一日之經口投予兩爲1-1000毫克，較佳爲5_500毫克。投予方法較佳爲夏曰1次或者1日分爲2-3次投予。正如後述，本發明化合物⑴比起w〇98/259U及 WO99/64403所載之化合物，具有更強效之胃酸分泌抑制作用；且其物性上吸濕性低，亦易於純化，就作爲醫藥品的 W質確保觀點而& ’其性質誠屬優越。再者，由於其擁有強效之胃泌素及/或CCK-B受體拮抗作用，故對於胃酸分 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背 S 之注意事項 Ί * I裝頁吕丁 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288747 A7 B7 五、發明說明（11) 泌過剩所引發的各種消化管疾病，例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胰炎、若.埃二氏（z〇Uinger_ Ellison)症候群等疾病之治療、緩和及預防上，極爲有用。此外’該化合物對於各種與胃泌素及/或CCK-]B受體拮抗作用有關之疾病，諸如空洞G細胞過度形成、基底部黏膜過度形成、膽臺炎、.膽結石發作、消化管蠕動障害、感應性財症候群、特定之腫瘤、飲食障礙、不安、恐慌症、憂鬱症、精神分裂症、帕金森氏症、遲發性運動困難、吉魯·德·拉·多雷林氏症候群、藥物攝取依賴症、退藥症候等病症之治療、缓和、預防上，以及在鎮痛之功能.或是對於增強類鴉片系藥物之鎮痛效果方面，亦應具有極佳之功效。實施例以下兹舉若干實例以更詳細説明本發明；惟本發明之範圍並不受限於此。實例1 (11)_(-)-3_[3-(1-第三丁基羰甲基-2-氧-5-環己基_1 34 5_ 四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆_3_基）脲]苯甲酸鈣之製造，裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟

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Ca2 1288747 A7 B7 五、發明說明（12) (R)-(_)-2-氧-3 -第三丁氧羰胺基環己基4,3,4,弘四氫 2H-1，5-苯並二氮雜革之製造 a 卜.""NHBoc 人經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於W098/25911所載之（R)_(+>孓氧_3·第三丁氧羰胺基_ 1，3,4,5-四氫-211-1，5-苯並二氮雜萆50克之醋酸43.3克溶液中’加入環己酮70.8克及氧化鉑丨·5克，在氫氣環境中及3_ 3.5公斤/平方公分之壓力下，於室溫下攪拌$小時。在此液中加入醋酸乙酯200毫升及活性碳5克，於室溫下再攪捽1小時。過濾反應液，在一邊攪摔的同時，滴入2N氫氧化鈉水溶液中和之並進行分液。依序以飽和小蘇打水、飽和食鹽水沖洗，用無水硫酸鈉乾燥之。減壓餾去溶劑，在殘留物上加乙醇200毫升及水200毫升，於5〇χ：下攪拌ι 小時，然後於冰冷條件下攪摔2小時。抽氣過濾所析出之結晶，得到的結晶再用乙醇-水（1 :丨）混合溶劑沖洗，乾燥後，得到59.3克之標題化合物。匕熔點：156-159°C W-NMR (CDC13) δ:1·11 〜2·07(19Η，m)，3.15〜3.27(1h m) 3·33(1Η，dd)，3·68(1Η，dd)，4.38〜4·49(1Η，m)，5·53(1η，=)’ 6·91 〜6·96(2Η，m)，7·11 〜7·16(2Η，m)，7·45(1η，brs) ’ ’ [a]D23：-180° (C = 1.02, CHC13) -15- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）^----- ------------il裝 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>

I 1288747 A7 _________B7_ 五、發明說明（13 ) 至於2 -氧-3-第三丁氧羰胺基-5-環己基-1，3,4,5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜革，亦可依下述步驟製造。將2_氧-3-第三丁氧羰胺基-1，3,4,5_四氫-2H-1，5-苯並二氮雜革1.3 9克與環己酮3.9克溶於1.2克醋酸中，加入1〇 % 鈀碳302毫克，於10公斤/平方公分乏氫壓下，在50-55°C 中揽摔1 2小時。放多後’將反應液以碎蕩土過滤’於滤液上加水，再抽氣過濾析出之結晶。所得結晶用乙醇與水之混合溶劑再結晶，得到1.63克之標題化合物。步驟2 (R)-l-第三丁基羰甲基_2_氧-3·第三丁氧羰胺基-5-環己基-1，3,4,5-四氫-2H-1，5_苯並二氮雜萆之製造裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•NHBoc ·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於（R)· (-)-2 _氧-3-第三丁氧羰胺基-5-環己基-1，3，4,5·四氫-2H-1，5-苯i二氮雜萆50克之二甲亞颯200亳升溶液中，加入1 -氣化第三丁基乙酮28.1克、碳酸鉀（粉末）28.8 克、碘化鉀1.15克及四丁基銨溴化物1.35克，於室溫下攪拌4小時。將反應液注入冰水中，抽氣過濾析出物。以水沖洗滤取物並乾燥後，得63 ·5克之標題化合物。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 Α7 Β7 五、發明說明（14) ^-NMR (CDC13) δ··1·15〜2.07(28H，m)，3.13〜3·24(1Η，m) 3_26(1Η，dd)，3.61(1Η，dd)，4·11(1Η，d)，4·39〜4·50(1Η，m) 5·17(1Η，d)，5·57(1Η，d)，6·92〜7·03(2Η，m)，7.12〜7·20(2Η，m) 步驟3 ’ (RM-)-l -第三丁基羰甲基-2-氧-3 -胺基-5_環己基_ 1，·3,4,5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆草酸鹽1水合物及 )-1-第二丁基羰甲基_2-氧_3-胺基_5-環己基-1，3,4,5-四氫_ 2H-1，5-苯並二氮雜革草酸鹽之製造 a

INH2 . (COOH)2 裝—— (請先閱讀背面之注意事項身填寫本頁) J^T. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於（R)-l·第三丁基羰甲基_2-氧第三丁氧羰胺基環己基-1，3,4,5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆63.5克之乙醇1〇〇毫升落液中’加入6N鹽酸1〇〇毫升，在6〇 °c下揽摔j 5小時。將反應液放冷後，加入水_二乙醚（1 :丨）之混合溶劑使其分液；其中水層以6Ν氫氧化鈉溶液中和，再用醋酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水沖洗，再用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑，得到（…—（小^第三丁基羰甲基氧-3-胺基-5-環己基·1，3,4,5_四氫-211-1，5_苯並二氮雜萆 46.3 克。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） % 1288747 A7 B7 五、發明說明（15 H-NMR (CDC13) δ··1·11 〜2.08(2H，m)，3.12〜3·27(2Η，m)， 3·40(1Η，dd)，3.53〜3·62(1Η，m)，4·01(1Η，d)，5·29(1Η，d)， 6.92〜7.04(2Η，m)，7·15〜7·19(2Η，m) [a]D25:-28_90 (C = 1.04，MeOH) 將前述步驟所得之（R)-(+l_第三丁基羰甲基-2-氧-3 -胺基-5-環己基-1，3,4,5_四氫^丨込弘苯並二氮雜革溶於醋酸乙酯550毫升中，加入草酸2水合物1631克溶解之；再加入正己烷3 6 7毫升，攪拌一夜。抽氣過濾析出之結晶，用醋酸乙酯-正己燒（1 : 1 )混合溶劑沖洗後乾燥，即可得 (R)_(-)-l-第三丁基談甲基-2-氧-3-胺基-5-環己基Ί4，％四氫-2H-1，5·苯並二氮雜萆草酸鹽1水合物55克。

熔點：97-99°C iH-NMR (DMSO-d6) δ:1·10〜1·83(18Η，m)，1.93〜2·07(1Η， m)，3.15 〜3·28(1Η，m)，3·39-3·57(2Η，m)，3·88(1Η5 dd)， 4·47(1Η，d)，5·10(1Η，d)，6·70(6Η，br)，7·03〜7·16(2Η，m)， 7.22〜7·33(2Η，m) [cc]D27:-12.2〇 (C = 1.00，MeOH) 元素分析：（C)59.15,（Η)7·45,（N)9.〇3 (C21H31N3〇2 · c2h2o4 · h20) 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一方面，將（R)-㈠小第三丁基羰甲基-2-氧_3_胺基· 5-環己基-1，3,4,5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆i克溶於醋酸乙醋10毫升中，加入無水草酸252毫克，攪拌一夜。抽氣過濾析出之結晶，用醋酸乙酯沖洗後乾燥，即可得（R)_(_)_ 1-第三丁基幾甲基-2-氧-3-胺基-5-環己基」，3,4,5-四氫_ -18- 1288747 A7 __B7 五、發明說明（16 ) 2H-1，5-苯並二氮雜革草酸鹽1·〇5克。

熔點：147-150°C ^-NMR (DMSO-d6) δ:1·10〜1·83(18Η，m)，ι·93〜2〇7(旧 m)，3.15 〜3·28(1Η，m)5 3·39-3·57(2Η，m)，3·88(1η ^ .4·47(1Η，d)，4·70(4Η，br)，5·10(1Η，dd)，7.03〜7·16(2Η 7.22〜7·33(1Η，m) ，耵): [ct]D27:-13.3〇 (C=1.00，MeOH) 元素分析··（C)61.67,（Η)7·47，（Ν)9·28 (C21H3lN〇 C2H204) 步驟4 3-苯氧羰胺基苯甲酸之製造

I 將3-胺基苯甲酸274.3克溶於0·5Ν氫氧化鈉水溶液4升，在1 0°C下滴入氣化甲酸苯328.8克之四氫呋喃1升溶液，·於同溫中攪拌1小時，再於室溫下攪捽1小時。抽氣過濾所析出之結晶，再用水沖洗結晶並乾燥後，經乙醇再結晶所得之結晶，得標題化合物4 1 2克。

熔點·· 131-133°C W-NMR (DMSO-d6) δ:7.21 〜7·32(3Η，m)，7.40〜7·49(3Η， m)，7.61 〜7·66(1Η，m)，7·71 〜7·77(1Η，m)，8·16(1Η，t)， 10·42(1Η，s)，12·96(1Η，brs) 步驟5 -19 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） rtt先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁，> --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288747 A7

五、發明說明〇7 ) ⑻-(-)-3-[3-(1-第三丁基幾甲基-2_氧_5_環己基_u，4,5_ 四氣-2H-1，5-苯並二氮雜革-3-基）脲]苯甲酸i水合物之製造

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於（汉)-(-)-1·第三丁基羰甲基-2-氧-3-胺基_5_環己基-13,4,5-四氫-2H-1,5-苯並二氮雜革草酸鹽1水合物51·2克之乾燥二甲亞减550毫升溶液中，加入3-(Ν-苯氧羧基）胺基苯甲酸28·0克、三乙胺44.5克，於60-65 °C下撥拌2小時。在反應液中加入乙醇5 5 0毫升，於冰冷條件下滴入1 N鹽酸 5 5 0毫升，再於室溫下攪拌2小時。濾取所析出之結晶，所得結晶經乙醇與水之混合溶劑再結晶，得無色結晶之標題化合物46.3克。熔點：159_161°C W-NMR (DMSO-d6) δ:1·05〜2·08(19Η，m)5 3.16〜3·49(3Η， m)，4·33〜4·40(1Η，m)，4·39(1Η，d)，5·12(1Η，d)，6.62(1H，d)， 6.98 〜7·14(2Η，m)，7.23 〜7·36(3Η，m)，7·44 〜7·52(2Η，m)， 7·99(1Η，brs)，9·06(1Η，brs)，11·50(1Η，br) MS (FAB) m/z: 521 (ΜΗ) +，543 (M+Na)+ IR (KB〇公分-1 : 3370, 2932, 2855, 1727, 1644, 1561，1497 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

• ϋ ϋ I

H ϋ I n^OJ· n n ϋ n n n I 參. 1288747

五、發明說明（18) [a]D25:-148〇 (C = 1.0, CHC13) 元素分析：（C)64.32,（H)7.41，（N)1〇:1 〇-5C2H5OH · H20) 步驟6 (R)·㈠-3-[3-(l-第三丁基羰甲基_2_氧環己基心，^% 四氫_2H-1，5-苯並二氮雜革-3-基）脲]苯甲酸鈣之製造

Ca2+ (請先閱讀背面之注意事項身填寫本頁) 裝----- 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將（ΙΙ)-(·)·3_[3-(1_第三丁基羰甲基_2-氧-5_環己基· 1，3,4,5-四氫-2Η-1，5-苯並二氮雜革_3_基）脲]苯甲酸1水合物22.0克懸浮於乙醇220毫升中，於冰冷條件下加入濃氨水26.4耄升溶~之。在反應液中加入氣化舞3 克之水溶液22毫升’攪拌30分鐘；再加水，並濾取析出之粉末。所滤取之粉末以水：乙醇=2 : 1之混合溶劑沖洗，即得標題化合物21.0克。 h-NMR (DMSO-d6) δ:0·94〜1·96(38Η，m)，3.21 〜3·44(6Η， m)， 4.36 〜4·43(4Η， m)， 5·12(2Η， d)， 6·77(2Η， d)， 7.00〜7·29(10Η，m)，7.52〜7·56(4Η，m)5 7.90(2H，s)，9.16(2H， s) -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

!288747 A7 —______B7_ 五、發明說明（19 ) MS (FAB)m/z: 1079 (MH+)，559, 521 IR (KBr)公分-ι : 2932, 2361，1662, 1552, 1498, 1396, 1217, 767 [a]D26:-66.1。（c=l，MeOH)tJLL (R)-(_)-3-[3-(l-第主丁基羰甲基-2_ 氧-5 -環己基-1，3,4,5-四虱-2H-1，5-苯並二氮雜萆_3·基）月尿]苯甲酸之製造

步驟1 (RM-)-l-第三丁基羰甲基-2-氧-3-苯氧羰胺基-5-環己基-1，3,4,5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆之製造

於（R)-(-)-l·第三丁基羰甲基-2-氧-3-胺基-5-環己基_ -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

----II--^----I---I te- 1288747 A7 B7 五、發明說明（20 ) 1，3,4,5-四氫·2Η-1，5-苯並二氮雜革草酸鹽8·9克之醋酸乙酯45毫升懸浮液中，在冰冷條件下加入碳酸鉀8 25克之水溶液45毫升，並於同溫下攪摔3 〇分鐘；然後在冰冷條件下加入氣化碳酸苯3.12克，在冰冷下攪拌5分鐘後，於室溫下攪摔3 0分鐘。將反應液進行分液，水層以醋酸乙酯萃取，並與先前之有機層混合。以飽和食鹽水沖洗混合之有機層，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑，即得標題化合物9.19克。 H-NMR (CDC13) δ··1·10 〜1.90(9H，m)，1.28(9H, s) 1.97〜2·08(1Η，m)，3.14〜3·27(1Η, m)，3·38(1Η，dd)5 3.73(1H， dd)，4·15(1Η，d)，4·53(1Η，dt)，5·20(1Η，d)，6·11(1Η，办 6·93〜7·24(7Η，m)，7.28〜7·36(2Η，m) [a]D:-45.6° (C = 1.0, CHC13) 步驟2 (R)-(_)-3-[3_(l_第三丁基羰甲基-2-氧-5-環己基四風-2H-1，5-苯並二氮雜萆·3_基）脲]苯甲酸之製造 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----I I I I 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

在氬氣環境中，於（R)-(-)-l-第三丁基羰甲基-2-氧_3_苯 -23 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 A7 B7__五、發明說明（21 ) 氧羧胺基-5-環己基-i，3,4,5-四氫-2H_1，5-苯並二氮雜萆3 ·0 克之乾燥二甲亞礙30毫升溶液中，加人3 -胺基苯甲酸鈉 2.0克、4 -二甲胺基吡啶77毫克及分子篩3A 3.0克，於室溫下攪拌1 5小時。過濾反應液，加入冰水及1 n氫氧化鈉水溶液’用醋酸乙货旨萃取。有機層以1 N氫氧化鈉水溶液、1 N鹽酸及氫氧化鈉依序沖洗，再用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑。在殘留物上加乙醇-水:丨）之混合落劑，濾取所析出結晶，即得標題化合物2.32克。其次’將步驟2所得（R)-(-)-3-[3-(l-第三丁基羰甲基_2、氧-5-環己基_1，3,4,5_四氫_2H-1，5-苯並二氮雜萆_3·基）脲] 苯甲酸進行實例1之步驟6操作，即可得（r)_(-)_3-[3-(1_第三丁基羰甲基·2_氧-5-環己基-1，3,4,5_四氫-2H-1，5-苯並二氮雜革-3-基）月尿]苯甲酸劈。實例3 (RM-)-3-[3-(l-第三丁基羰甲基_2 _氧-5 -苯基-1，3,4,5-四氫-2Η·1，5-苯並二氮雜萆-3-基）脉]苯甲酸舞之製造 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁〕

I ----I —_χ__^τ. — — — I I I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

步驟1 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ¼. 1288747 A7 B7 五、發明說明（22 ) 苯基-1，3,4,5-四氯 (R)_(-)-2-氧-3-第三丁乳窥胺基 2H-1，5-苯並二氮雜革之製造

NHBoc 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於（RH+)-2-氧-3 -第三丁氧羰胺基-1，3,4,5·四氫-2Η·1，5-苯並二氮雜萆5克之環己酮25毫升溶液中，加入環辛婦 5.96克、10%鈀碳0.5克，於内溫145Ό下揽拌2.5小時。將反應液放冷，加入醋酸乙酯2 0毫升後過濾之。減壓濃縮濾液，在殘留物上加二異丙基醚及正己烷使其結晶化，濾取後得到標題化合物3.2克。熔點：160-165°C W-NMR (CDC13) δ:1.43(9Η，s)，3·67(1Η，dd)，4·27(1Η，dd)， 4·57·4·65(1Η， m)， 5·60(1Η， d)， 6·69 〜6·90(3Η， m)， 7.09〜7·25(6Η，m)，6·70(1Η，s) [cc]D25:-233 〇 (C=1.005CHC13) 步驟2 (R)-(-) -1-弟二丁基窥甲基-2-氧-3-胺基-5-苯基-1，3,4,5_ 四氫-：2H-1，5-苯並二氮雜革草酸鹽1水合物之製造 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項身填寫本頁) 裝--------訂---------

P 1288747 A7 五、發明說明（23

Vic Ο h · (COOH)2 將實例1之步驟2中所用的（ΚΗ_)·2·氧_ 3 _第三丁氧羰胺基5環己基-1，3,4,5-四氫-2Η-1，5-苯並二氮雜萆改爲⑻_(_ )冬氧-3-第三丁氧藏胺基_5.苯基]，认^氣部^苯並-氮雜卓，進行同樣的操作；接著再施以同的程序，即得標題化合物。 v %3相

熔點：130-135°C lH"NMR (DMSO-d6) δ:1·17(9Η，s) ^ 〇Α -^〇(1Η dd、 4.04〜4·13(2Η，m)，4·79(1Η，d)，5·13(1Η，d)，6 38 ，， 6·76(2Η，d)，6.88(1Η，t)5 7·12(1Η，d)，7·21 〜7.34(5iJ8(6H’ ㈣， [a]D25：-56° (C=1.0? MeOH) ’ m) 元素分析··（C)60.24，（Η)6·51，（N)9.13 T T… V^2iH25N302 · C2H504 · H20) 步驟3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(R)-(-)-3-[3-(l-第三丁基羰曱基-2 -氧-5 -笨I I _1，3,4,5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜革_3 -基）脲]苯甲酸之製、生 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 A7 B7 五、發明說明（24 )

將實例1之步驟3後段中所用的（r)_(_)_i·第三丁基羰甲基氧_3·胺基·5·環己基-1，3,4,5-四氫_2仏1，5-苯並二氮雜萆改舄（R)-(-)-1·第三丁基羰甲基_2 -氧胺基-5·苯基_ 1，3,4,5 -四氫-2H-1，5 -苯並二氮雜革草酸鹽1水合物，·進行同樣的操作；接著再施以實例1步驟5程序，即得標題化人物。 W-NMR (CDC13) δ:1·29(9Η，s)，3.72(1H，dd)，4·32(1Η d) 4·43(1Η，dd)，4.81 〜4·90(1Η, m)，5·23(1Η，d)，7·13〜8.41(13η’ m)，7·50(1Η，d)，8·29(1Η，s)5 10.71 〜10·77(1Η，br) ’ [a]D25:-134.8° (C = 1.0?MeOH) 步驟4 (11)-(_)-3-[3-(1-第三丁基羰甲基-2_氧-5-苯基_1345四氫-2H-1，5-苯並二氮雜革-3-基）脲]苯甲酸鈣之製造 · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-27-

Ca2+ 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 A7 五、發明說明（25 將實例1之步驟6中所用的（RH + 3_[3-(1-第三丁基羰甲基-2-氧-5-環己基Ίο·四氫苯並二氮雜革基）脲]苯甲酸改爲〇1)十）_3-[3-(1-第三丁基羰甲基_2_氧一 5-苯基-1，3,4,5-四氫-21^1，5-苯並二氮雜革-3_基）脲]苯甲酸’進行同樣的操作，即得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ:1.17(18Η? s), 3.60(2H, dd)5 4.00(2H, dd)，4.55〜4·65(2Η，m)5 4·75(2Η，d)，5 U(2H，d)， 6·77〜6.93(8H，m)，7.12〜7.35(14H，m)，7.50〜7·57(4Η，m)， 7·88(2Η，s)，9·20(2Η，s) MS (FAB) m/z: 1067 (MH+)，553, 514 · IR (KBr)公分]:3368, 2969, 1664, 1552, 1500, 1397, 1296, 1240, 764 實例4 (R)-(-)-2-[3-[3-(l -第三丁基羰甲基-2 -氧-5-環己基-1，3,4,5·四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆-3-基）脲]苯基]-2 -甲基丙酸鈣之製造請先閱讀背面之注意事項 Λ 填本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟

COCT 28

Ca2^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1288747 A7 五、發明說明（26 ) 2-(4-氣苯基）-2-甲基丙酸甲@旨之製造

COOMe 閱言i 背面之注意事項填寫本頁將60%氫化鈉38·7克懸浮於N，N•二甲基甲醯胺5〇〇毫升中，於氬氣環境中，在室溫下滴入氯苯基醋酸5〇〇克，再在室溫下攪摔30分鐘。於冰冷條件下將甲基碘1673克滴入此液中，於室溫下攪拌丨小時。將反應液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。依序以水、飽和食鹽水沖洗有機層，再用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，即得標題化合物62.3克。 iH-NMR (CDC13) δ:1·56(6Η，s)，3.66(3H，s)，7.24〜7·31(4Η m) 步驟2 2-(4 -氣-3-硝苯基）-2·甲基丙酸甲酿之製造

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於冰冷條件下，在濃硫酸90.7克中滴入濃硝酸4〇〇克，再滴入2-(4-氯苯基）-2-甲基丙酸甲酿62.3克，於室溫下攪拌3 0分鐘。將反應液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。依序以水、飽和食鹽水沖洗有機層，再用無水硫酸鈉乾燥後， -29 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 X 297公釐 1288747 A7 B7 五、發明說明（27 ) 減壓餾去溶劑，即得標題化合物75.5克。

熔點：160-161°C (請先閱讀背面之注意事項身填寫本頁) iH-NMR (DMSO-d6) δ:1·61(6Η，s)，3·68(3Η，s)，7·52(2Η， s)，7·86(1Η，s) 步驟3 2-(4-氣-3-確苯基）-2-甲基丙酸之製造

COOH 將2_(4_氣·3 -硝苯基）-2-甲基丙酸甲酯75.5克溶於甲醇 200毫升，於冰冷條件下滴入氫氧化鉀49.3克之水溶液7〇毫升’在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮反應液，在殘留物上加水及正己烷使之分液。於水層中加濃鹽酸，將p Η値調整至2以下，用醋酸乙酯萃取。依序以水、飽和食鹽水沖洗醋酸乙酯層，再用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餘去溶劑。殘渣以醋酸乙g旨再結晶，即得標題化合物531克。 W-NMR (CDC13) δ:1·64(6Η, s)，7.50 〜7·58(2Η，m)， 7·91 〜7·92(1Η，m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟4 2-(3-胺苯基）-2-甲基丙酸鹽酸鹽之製造

COOH · HC1 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 A7

五、發明說明（28 ) 將2-(4-氣-3-硝苯基）-2-甲基丙酸10·〇克溶於甲醇50毫升，加入10%鈀碳1.0克；於氣氣環境中，在室溫下攪拌 3小時。過濾反應液，減壓濃縮遽液，即得標題化合物 8.84 克。 iH-NMR (DMSO-d6) δ:1·48(6Η，s)， 3·80(2Η，brs)， 7.22〜7·26(1Η，m)，7.35〜7·48(3Η，m)，l〇.2〇(2H，brs). 步驟5 2 -甲基-2-(3-苯氧羰胺基）苯基丙酸之製造

(請先閱讀背面之注意事項再•填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將實例1中步驟4所用之3 -胺基苯甲酸改爲2-(3 -胺苯基）· 2 -甲基丙酸鹽酸鹽，進行同樣操作，即得標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ:1·59(6Η，S)，6.79 〜6.94(1H，m)， 7·04(1Η，br*s)，7.12〜7·42(8Η，m)，7·50(1Η，brs) 步驟6 (r)-(+2-[3_[3-(1-第三丁基羰甲基_2_氧_5_環己基_ 1，3,4,5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆_3 -基）膽]文基>2-甲基丙酸之製造 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _裝--------訂-------- 麵 1288747 A7 —______B7 五、發明說明（29 )、

將（RM+1-第三丁基羰甲基·2_氧1·胺基-5_環己基_ 1，3,4,5-四氫-2H-1，5-苯並二氮雜萆草酸鹽5〇4克懸浮於飽和小蘇打水，使成游離體；再用醋酸乙酯萃取。有機層依序以飽和小蘇打水、飽和食鹽水沖洗，用無水硫酸鋼乾燥後.，減鉴館去溶劑。將殘留物溶於二甲亞砜12毫升，加入 2 -甲基-2-(3-苯氧羰胺基）苯基丙酸3〇克，於7〇。〇下攪拌 1小時。放冷反應液，並加入醋酸乙酯1〇〇毫升後，用in 氫氧化鈉水溶液、IN鹽酸、飽和食鹽水依序沖洗；再以無水硫酸鈉乾燥之。減壓餾去溶劑，在殘渣上加甲苯庚烷Μ之混合溶劑，使其結晶化；滤取後乾燥之，即得標題化合物3.99克。

熔點·· 139-144°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (CDC13) δ:1·13〜2·04(25Η，m)，3.15〜3·35(2Η，m)， 3.64〜3·70(1Η，m)，4.20(1H，d)，4·64〜4·73(1Η，m)，5·06’（况 d)，6·74(1Η，d)，6.96 〜7·22(7Η，m)，7·50 〜7.53(1Η，in/ 7·58(1Η，s) ’ ’ [a]D23:-lll° (C=1.035 CHC13) 步驟7 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 A7 B7 、發明說明（3〇 ) (κ)·(-)_2_[3_[3·(1_第三丁基羰甲基_2氧_5_環己基_ 兩.四氫孤仏苯並三氮雜革_3_基）腺]苯基]_2_甲基丙酸鈣之製造

""NHCONH.

COCT

Ca2+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將實例1之步驟6中所用的+ 第^ 丁基羰甲基-2-氧-5-環己基]，3,4,5_四氫苯並二氮雜革_3_ 基）腿]私甲敗改爲（r)_㈠_2_[3_[3-(1_第三丁基談甲基_2-氧 -5-¼己基-l，3,4,5-四氫_2H-1，5_苯並二氮雜萆_3_•基）脲]苯基]-2 -甲基丙酸’進行同樣的操作，即得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ··1_17(18Η，s)，1·34(12Η，s)， 1·〇8〜1·82(18Η，m)，1.92〜2·05(2Η，m)，3·13〜3·45(6Η，m)， 4·31 〜4·43(4Η，m)，5.11(2H，d)，6·64(2Η，d)，6·90〜7·35(16Η， m)，8·95(2Η，s) MS (FAB) m/z: 1163 (MH+) IR (KBr)公分-1 : 3300, 2932, 2857, 1727, 1665, 1497, 1406, 1366, 1215, 756, 702 [oc]D26:-66.1 0 (C=l，MeOH) 元素分析·· （C)63.95，（Η)7·50，（Ν)9·21，（Ca)3.24 (^64^82N8〇i〇Ca) 試驗例1 〈五肽胃泌素刺激胃酸分泌抑制試驗〉 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I I I I I I 篇訂-1111111

P 1288747 A7 五、發明說明（31 ) 溶劑投予組之酸排出量平均値化合物組之酸排出量平均値抑制率（％) ____ 溶劑投予組之酸排出量平均値本貫驗係利用雄性Sprague-Dawley(SD)系大鼠。在乙趟麻醉下，對大鼠進行幽門結紮，並施行十二指腸内導管與胃瘺管設置手術。手術完成後，將大鼠裝入波魯曼氏蘢中，由尾靜脈持續注入五肽胃泌素15微克/公斤/小時。^ 試驗化合物以〇·5%羧甲基纖維素鈉液（以下稱爲「溶劑」）配製成懸浮液r於開始注射五肽胃泌素後i小時，將溶劑或試驗化合物經由十二指腸内導管進行投予。所採得之胃液’以自動滴定器測定其酸度，並以其値與胃液量之積，作爲酸排出量之値。將投予試驗化合物丨小時起至4小^後間共二小時之酸排出量，依下式求出其酸排出抑制率··' 結果示於表1及表2。表1 —X 100 ^--------^--------- f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 投予量（毫克/公斤） 0.03 0.03 經濟部智慧財屋局員工消費合作社印製

^紙張適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公爱）

_ 1288747 A7 _B7_ 五、發明說明（32 ) *2 : WO99/64403之實例2化合物試驗例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〈CCK-B受體結合試驗〉自/、-卜b 4系雄性豚鼠摘取大腦皮質，用5 0倍量之 50mM Tris鹽酸緩衝液（ρΗ7·4)均勻化後，以50000g離心1 0 分鐘。對所得沈澱添加同量之相同緩衝液再施以離心沈澱，並重複進行此等操作2次。將最後得到的沈澱以含有 5mM氣化鎂、ImM EGTA、0.25毫克/毫升桿菌肽、130mM 氣化鈉之10mM HEPES緩衝液（pH6.5)均勻化，所得者即爲受體樣品。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結合試驗之進行，係在試驗化合物溶液5 0微升中，加入終濃度爲1 ·0ηΜ之[3H]CCK-8溶液5 0微升及受體樣品（蛋白量800微克/管）900微升，並於25 °C下反應2小時。反應終了後，將反應液以經0.1%BSA處理過之華特曼GF/B濾器進行抽氣過濾，並立即將濾器以冰冷的50mM Tris鹽酸緩衝液（pH7.4)3毫升沖诜4次。濾器上放射活性之測定，係先加入閃爍器並放置一整夜後，利用液體閃爍計數器加以測定。非特異性結合量，係以未添加試驗化合物時，在 ΙμΜ CCK-8存在下的[3H]CCK-8結合量充之；而特異性結合量，則是以其全結合量（無CCK-8之存在）扣除非特異性結合量後所得之値充之。由此算出可抑制5 0 %之[3H]CCK-8特異性結合的試驗化合物濃度（IC5Q)。結果示於表3。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 A7 B7 五、發明說明（33 ) 表3 試驗化合物 IC50 値(nM) 實例1化合物（詞鹽） 1.68 實例1化合物之游離體 (*1) 1.45 *1 : W098/25911之實例143化合物試驗例3 <高濕度條件下之吸濕性試驗> (1)將硫酸鉀飽和水溶液裝入乾燥器中，於2 5 t之恒溫室中放置1日以上後，將試料〇·5克保存於其中，並由其重量變化測定吸濕性。此時之相對濕度爲97 3%rh。結果如表4所示，實例1化合物（鈣鹽）相較於與其對應之鈉鹽（W098/25911之實例143化合物的鈉鹽），其吸濕性明顯爲低。表4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _25°C及97.3%RH保存條件下之重量變化（％ ) 試料保存曰數 0 12 3 4 10 14 實例1化合物（鈣鹽） 0 4.61 5.00 4.94 4.97 5.43 5.41 對應之鈉鹽（*3) r 0.00 19.51 24.90 28.70 31.09 42.84 45.55 *3 : W098/2591 1之實例143化合物的鈉鹽 (2 )將硫酸鉀飽和水溶液裝入乾燥器中，於2 5 °C之恆溫 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288747 A7 五、發明說明（34 ) 室中放置丨日以上後，將試料0.丨克保存於其中，並由其重量變化測定吸濕性。此時之相對濕度爲97 3%rh。結果如表5所示，實例4化合物（鈣鹽）相較於與其對應之鈉鹽（WO99/64403之實例5化合物），其吸濕性明顯爲低。表5 ---g^° c及9 7 · 3 % R Η保i條件下之重、試料__存曰數~ 二 ---------7~_g-_ 11 18 30 實例 4 化〇 8.15 7.87 878 9.〇7ΤΙ7Τί77Ι7 合物（舞鹽）對應之納 0 21.23 23.85 23.04 2^7^717^7717 鹽（14) ，-裝--- (請先閱讀背面之注意事項·#填寫本頁} · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例3化合物 20 克乳糖 315 克玉米殿粉 125 克結晶纖維素 25 克將前述成分均勻混合，加 -37- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1 4 : WO99/64403之實例5化合物毒性試驗以5 .5週齡之SD系雄性大鼠進行毒性試驗，每組3隻。將各實例化合物懸浮於〇·5%甲基纖維素後，分別經口 =予 1〇〇〇毫克/公斤之劑量；於觀察的！週内，各組均未見任= 死亡病例。製劑例1 1288747 A7 ___ ___B7 五、發明說明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項^:填寫本頁) 2 〇 0毫升；並經由壓出製粒機’以直徑〇 . 5公爱之篩子製成顆粒，再用γ小〆今4 f -製成丸狀，乾燥後即成所欲之顆粒劑。製劑例2 實例1化合物 20克乳糖 100克玉米澱粉 36克結晶纖維素 30克羧甲基纖維素鈣 10克硬脂酸鎂 4克均句混合前述成分，以單發製錠機以及直徑7 · 5公釐杵，製成1錠200毫克之錠劑。製劑例3 實例4化合物 100毫克醋酸鈉 2毫克醋酸（用於調整至ρΗ5·8) 適量蒸餾水適量計10毫升/小管以上述配方，依據常法製成注射劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製產業上利用可能性本發明化合物具有強效之胃酸分泌抑制作用及強效之胃泌素及/或CCK-B受體拮抗作用，且其物性上吸濕性低，亦易於純化，就作爲醫藥品的品質確保觀點而言，其性質誠屬優越。因此，對於與此等作用相關之各種疾病，例如 -38- 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱 1 -------- 1288747 A7 B7 五、發明說明（36) 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胰炎、若埃二氏（Zollinger-Ellison)症候群、空洞G細胞過度形成、基底邵黏膜過度形成、膽囊炎、膽結石發作、消化管橋動障害、感應性腸症候群、特定之腫瘤、飲食障礙、不安、恐慌症、憂鬱症、精神分裂症、帕金森氏症、遲發性運動困難、吉魯·德·拉·多雷林氏症候群、藥物攝取依賴症、退藥症候等病症之治療、緩和、預防上，以及在鎮痛之功能或是對於增強類鴉片系藥物之鎮痛效果方面，均具有極佳之功效。 -裝--- (請先閱讀背面之注意事項·#填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）申請曰期案號的/7Χ-6/V 類別 ί〇Ίν 7^ ΐ, (以上各攔由本局填註）發明紙 8. 22 A4 C4 :1288747- \ ,. r f 八上匕.〜 K >—·> . 命， -Λ 中文說明書替換頁(96年8月）矣型專利説明書中文織漱||生物健、其製造方法及含該化合物英文

^5-BENZ〇DIAZEPINE derivative, 含r^?f^T^^?APxARING THE SAME，AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT 姓名國籍發明住、居蜻 1·篠崎勝雄 2·村田正和 KATSUO SHINOZAKI MASAKAZU MURATA 3. 前田清人 KIYOTO MAEDA 4. 田口博明 HIROAKI TAGUCHI 5. 川瀨伸雄 NOBUO KAWASE 6·三浦直良 NAOYOSHI MIURA 均曰本均曰本國埼玉縣大里郡江南町大字押切字沼上2512-1 善利亞新藥工業股份有限公司中央研究所内 _ 裝曰商善利亞新藥工業股份有限公司 ZERIA PHARMACEUTICAL C0.5 LTD. 線國籍曰本中請人 f¥S?) 日本國東京都中央區日本橋小舟町1〇番11號

伊部幸顯 SACHIAKIIBE 度通用中國國家檫準(CNS) A4規格( X 297公釐）

Claims

12 8 ^($725610號專利申請案I 中文申請專利範圍替換本Γ96车8六、申請專利範園 A8 B8 C8 D8

口

1· 一種1，5-私並二氮雜萆衍生物舞鹽，其係由下式（工）

(I) (式中’ R1表直鏈或支鏈之Cl〜C4烷基，R2表苯基或環己基，Y表單键或直鏈或支鏈之Cl〜C4伸烷基）所表示 2·根據申請專利範圍第1項之匕弘苯並二氮雜革衍生物句鹽，其中R1為第三丁基，R 2為環己基，γ為單鍵或二= 基伸甲基。 — 3·根據申請專利範圍第1項之；^―苯並二氮雜革衍生物旬鹽’其係（幻-(-)-3_[3-(1-第三丁基羰甲基_2-氧_5環己基-1，3,4,5-四氫-2Η·1，5-苯並二氮雜萆-3-基）脲基]苯甲酸辦，或（RH-)-2-[3_|>(l-第三丁基羰甲基_2_氧.5_環己基-1，3,4,5-四氫-211-1，5-苯並二氮雜革-3-基）腸基]笨基]-2·甲基丙酸鈣。 4. 一種經由胃泌素或受體拮抗作用而用於治療胃潰蔷、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、若換一 67975-960822.DOC 小

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1288747

(Z〇llinger-EmS〇n)症候群、空洞G細胞過度形成、基底部黏膜過度形成、膽囊炎、膽結石發作、消化管蠕動障害、感應性腸症候群、腫瘤、飲食障礙、不安、恐慌症、憂鬱症、精神分裂症、帕金森氏症、遲發性運動困難、吉魯.德.拉.多雷林氏症候群、藥物攝取依賴症，以及退藥症候之醫藥組合物，其係以根據申請專利範圍第1-3項中任一項之1，5-苯並二氮雜萆衍生物舞鹽作為有效成分。 5· —種用於胃酸分泌抑制劑之醫藥組合物，其係以根據申請專利範圍第1-3項中任一項之丨，5_苯並二氮雜萆衍生物鈣鹽作為有效成分。 6 ·根據申凊專利範圍第5項之用於胃酸分泌抑制劑之醫藥組合物，其係進一步含有藥學上容許之載劑之胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胰炎、若埃二氏 (Zollinger-Ellison)症候群治療用醫藥組合物。 7· 一種式（I)之1，5-苯並二氮雜革衍生物躬鹽之製造方法

Ca2+ ω 67975-960822.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1288747 申請專利範圍 (式中，R1、R2、Y均與後述同義），其特徵在於係使式 (III) 〇

(式中，R1表直鏈或支鏈烷基，R2表苯基或環己基）所示之3-胺基-1，5_苯並二氮雜革衍生物草酸鹽，與式（IV)

• COOH C 4伸烷基）所示之 (式中，Y表單鍵或直鏈或支鏈之C 化合物進行反應，以製成式（II) 〇

R1 〇 "KHCONH Y—COOH (Π) 67975-960822.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1288747 ----—.^ 六、申請專利範園革衍生物R 前述_所示之ls5_苯並二氮雜氣水’再添加氯化#5處理。 8. —種式（I)之 1 s _ ，丰並—氮雜革衍生物鈣鹽之製造方法

α> (式中’ R1、R2、Υ均與後述同義），其特徵在於係使式 (III) 〇

(式中，R1表直鏈或支鏈之Cl〜C4烷基，R2表苯基或環己基）所示之3-胺基-1，5-苯並二氮雜革衍生物草酸鹽，與式（IX) 67975-960822.DOC -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1288747 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD 0 人 (IX) (式中，X表函原子）所示之化合物進行反應，以製成式 (X) 〇

R1 〇 »ΝΉΟΟ (X) (式中，R1、R2均與前述同義）所示之3-苯氧羰胺基體接著再與式（XI) .COOR3 η Η2Ν 入 (XI) (式中，R3表氫原子或金屬原子，Y表單鍵或直鏈或支鏈之C i〜C 4伸烷基）所示之3 ·經取代苯胺化合物進行反應，以製成式（II) 67975-960822.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1288747 穴、申請專利祀圍 A8 B8 C8 D8

(II) (式中，R1、R2、Y均與前述同義）所示之1，5-苯並二氮雜萆衍生物；接著加入氨水，再添加氯化#5處理。 -6- 67975-960822.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)