JP4204083B2 - 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、胃腸領域における血行障害を治療および／または予防するためおよびこの治療に適当な医薬を製造するための、窒素原子に対してα位にオキソ基を含有し、３位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基により置換されているベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体およびその塩、および生体不安定エステルの使用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、胃腸領域における血行を改善するためおよび胃腸領域における血行障害と関連して生じる症候を治療および／または予防するための新規医薬製剤を開発することである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、胃腸領域における血行障害を治療および／または予防するための医薬製剤を製造するために、一般式Ｉ：
【０００４】
【化２】

【０００５】
［式中
Ｒ¹は、場合によりフェニル環において低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよいフェニル低級アルキル基またはナフチル低級アルキル基を表わし、
Ｒ²は水素または生体不安定エステル生成基を表わし、
Ｒ³は水素または生体不安定エステル生成基を表わす］の化合物および式Ｉの酸の生理的に認容性の塩が使用される。
【０００６】
式Ｉの化合物中の置換基が低級アルキル基またはアルコキシ基を表すかまたは含有するかぎり、これらの基は直鎖であるかまたは枝分かれして、殊に１〜４個、とくに１〜２個の炭素原子を含有していてもよく、好ましくはメチルまたはメトキシである。置換基がハロゲンを含有するかぎり、殊にフッ素、塩素または臭素、とくにフッ素または塩素が挙げられる。
【０００７】
基Ｒ¹中の低級アルキレン鎖は、１〜４個、とくに１〜２個の炭素原子を含有しうる。殊に、Ｒ¹は場合により置換された、場合により１回または数回ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルによって置換されていてもよいフェネチル基またはナフチルエチル基である。
【０００８】
式Ｉの化合物は、場合によりエステル化されたジカルボン酸誘導体である。適用形に応じて、生体不安定モノエステル、殊にＲ²が生体不安定エステル生成基（biolabilen Ester bildende Gruppen）を表わし、Ｒ³が水素を表わす化合物またはジカルボン酸が好ましく、その際後者は殊に静脈内適用に適当である。
【０００９】
生体不安定エステル生成基Ｒ²およびＲ³としては、低級アルキル基、場合によりフェニル環において低級アルキルによるかまたは２個の隣接する炭素原子に結合した低級アルキレン鎖により置換されたフェニル基またはフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環において場合により低級アルキルにより置換されたジオキソラニルメチル基または場合によりオキシメチル基において低級アルキルにより置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルカノイルオキシメチル基が適当である。生体不安定エステル生成基Ｒ²またはＲ³が低級アルキルを表わす限り、これは好ましくは１〜４個、とくに２個の炭素原子を有する非分枝アルキル基である。生体不安定エステル生成基が場合により置換されたフェニル低級アルキル基である限り、そのアルキレン鎖は１〜３個、とくに１個の炭素原子を含有しうる。フェニル環が低級アルキレン鎖によって置換されている限り、これは３〜４個、殊に３個の炭素原子を含有しうる。フェニル含有置換基Ｒ²および／またはＲ³としては、殊にフェニル、ベンジルまたはインダニルが適当である。Ｒ²および／またはＲ³が場合により置換されたアルカノイルオキシメチル基である限り、アルカノイルオキシ基は２〜６個、とくに３〜５個の炭素原子を含有することができ、とくに枝分かれしていて、たとえばピバロイルオキシメチル基（＝ｔｅｒｔ.−ブチルカルボニルオキシメチル基）であってもよい。
【００１０】
式Ｉのジカルボン酸またはモノエステルの生理的に認容性の塩としては、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩または生理的に認容性で、薬理的に中性の有機アミン、たとえばジエチルアミンまたはｔ−ブチルアミンとの塩が挙げられる。
【００１１】
式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子、即ち環構造の３位にアミド側鎖を有する炭素原子およびアミド側鎖の基Ｒ¹を有する炭素原子を含有する。それで、化合物は幾つかの光学活性の立体異性体形でまたはラセミ化合物として存在しうる。本発明によれば、式Ｉの異性体純粋化合物ならびにラセミ混合物を使用することができる。
【００１２】
本発明により胃腸領域における血行障害の治療のために使用される化合物は、窒素に対しα位にオキソ基を含有しかつ３位が１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニル−アミノ基により置換されていて、心臓においてＮＥＰ抑制作用を有する、ドイツ国特許出願第１９５１０５６６．４号に記載されたベンズアゼピン−、ベンズオキシアゼピン−およびベンゾチアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の範囲に入る。
【００１３】
ところで意外にも、本発明により使用される式Ｉの化合物群は、ヒトおよび大型哺乳類における腸間膜脈管構造の血行促進作用を有し、極めて種々の起源の胃腸血行の減少に伴う胃腸障害、殊に腹部アンギナの治療および／または予防のために適当であることが判明した。胃腸血行減少の原因は多種の起源、たとえば胃腸領域に供給する血管の動脈硬化症または炎症に基づく血管変形の際のたとえば増加した血管抵抗、高血圧性心筋障害のような、糖尿病および／または心臓疾患と関連しうる血管機能の病的変化であってもよい。
【００１４】
腸間膜動脈中の血流が減少した場合、良好に働く胃腸の運動機能に必要な血行を保証するためには不十分であり、殊に食物摂取後に増加する運動性、分泌および吸収の要求を満たすためにもはや十分でない胃腸壁における血液供給不足を生じる。腸壁の不十分な血液供給は、胃腸症候、たとえば殊に屡々食物摂取後に起こりうる腹部における急性または慢性の疼痛ないし腹部アンギナの急性発作、ならびに膨満、便秘または下痢に現れる。
【００１５】
本発明により使用される式Ｉの化合物の腸間膜脈管構造の血行促進作用を、健康なラッテおよび糖尿病のラッテにつき生体内薬理試験で、腸間膜側面における血行に対する物質の作用を測定することによって証明した。
【００１６】
試験方法の記載
試験は、２５０〜２７０ｇの原体重を有する成獣雄のウィスターラッテにつき実施した。動物は、１０匹宛の４グループに分けた。２つのグループにおいては、動物にストレプトゾトシン（Streptozotocin）の１回腹膜腔内注射（i.p.-Injektion）（用量６５ｍｇ／ｋｇ）により糖尿病を誘発させた。
【００１７】
引き続く８週間の試験期間の間、すべての動物に飲料水を無制限に利用させかつ動物は標準げっ歯類飼料を摂取した。
【００１８】
健康なラッテおよび糖尿病ラッテのそれぞれ１グループは、飼料と共に試験物質の１日の経口用量（３０ｍｇ／体重１ｋｇ）を摂取した。
【００１９】
８週間の経過後、動物をペントバルビタールの腹膜腔内注射（４５ｍｇ／体重１ｋｇ）により麻酔をかけ、気管切開し、中央線で開腹後、出血測定ゾンデを血管に取り付けるため、腸間膜側面の本幹を露出させた。静止状態における腸出血を、校正したセンサーを用い、、貫流時間の変化（出血体積をｍｌ／分で測定）を測定するための超音波法（ultrasonic transit time shift technique）で測定した。
【００２０】
この試験法において、下記の例６の物質での処理は健康なラッテならびに糖尿病のラッテにおいて、次表Ａから明らかなように、試験物質で処理しなかったその都度の対照グループと比べて腸間膜出血の顕著な増加を生じた。
【００２１】
【表１】

【００２２】
上記に記載した作用に基づき、式Ｉの化合物は大型の哺乳類、殊にヒトに対する、胃腸領域における血行障害およびこれによって生じる病状、殊に腹部アンギナを治療および／または予防するための医薬として適当である。その際、式Ｉのジカルボン酸およびその塩は有利には非経口的、殊に静脈内注射（ｉ．ｖ．）で適用しうる薬形でおよび式Ｉのモノ−またはジエステルは有利には経口的に適用しうる薬形で使用される。使用すべき用量は個人的に異なっていてもよく、当然治療すべき状態、使用される物質および適用形の種類により変わる。たとえば非経口的処方は一般に経口的調剤よりも少量の作用物質を含有する。しかし一般に、大型の哺乳類、殊にヒトに対する適用には１回量につき１〜２００ｍｇの作用物質含量を有する薬形が適当である。
【００２３】
治療薬として、式Ｉの化合物は常用の助剤と共に、たとえば錠剤、カプセル、座薬または溶液のような調剤中に含有されていてもよい。これらの調剤は、たとえば乳糖、デンプンまたはタルクまたは液状パラフィンのような通常の固体または液体の担体物質の使用下および／または通常の製薬助剤、たとえば錠剤崩壊剤、溶解媒介剤または防腐剤の使用下に自体公知の方法で製造される。
【００２４】
本発明により使用される式Ｉの化合物は、上述したドイツ国特許出願第１９５１０５６６．４号に記載された方法に従って製造することができる。
【００２５】
【発明の実施の形態】
それで、本発明により使用される式Ｉの化合物およびその塩は、自体公知の方法で一般式ＩＩ：
【００２６】
【化３】

【００２７】
［式中Ｒ¹は上記の意味を有し、Ｒ^2aは酸保護基を表わす］の酸またはその反応性酸誘導体を一般式ＩＩＩ：
【００２８】
【化４】

【００２９】
［式中Ｒ^3aは酸保護基を表わす］のアミンと反応させて一般式ＩＶ：
【００３０】
【化５】

【００３１】
［式中Ｒ¹、Ｒ^2aおよびＲ^3aは上記の意味を有する］のアミドにし、式ＩＶの化合物中の酸保護基Ｒ^2aおよびＲ^3aを、これらが所望の生体不安定エステル生成基でない限り、同時にまたは任意の順序で順次に脱離し、所望の場合にはその都度遊離する酸基を一般式Ｖのアルコールまたは一般式Ｖａの相応する反応性誘導体
Ｒ⁴−ＯＨ Ｖ
Ｒ⁴−Ｘ Ｖａ
［式中Ｒ⁴は生体不安定エステル生成基を表わし、Ｘは脱離可能な反応性基を表わす］でエステル化し、所望の場合には得られる式Ｉの酸をその生理的に認容性の塩に変えるかまたは式Ｉの酸の塩を遊離酸に変えることにより得ることができる。
【００３２】
式ＩＶのアミドを得る式ＩＩの酸と式ＩＩＩのアミンとの反応は、アミノアシル化によりアミド基を生成するために自体通常の方法に従って実施することができる。アシル化剤としては、式ＩＩの酸またはその反応性誘導体を使用することができる。反応性誘導体としては、殊に混合酸無水物および酸ハロゲン化物が挙げられる。それで、たとえば式ＩＩの酸の酸塩化物または酸臭化物または式ＩＩの酸と有機スルホン酸、たとえば低級アルカンスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸または芳香族スルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸との混合エステル、または低級アルキルまたはハロゲンにより置換されたベンゼンスルホン酸、たとえばトルエンスルホン酸またはブロムベンゼンスルホン酸を使用することができる。アシル化は、反応条件下で不活性の有機溶媒中で、とくに−２０℃と室温の間の温度で行うことができる。溶媒としては、殊にジクロルメタンのようなハロゲン化炭化水素またはベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素またはテトラヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテルまたはこれら溶媒の混合物が適当である。
【００３３】
アシル化は、殊にアシル化剤として式ＩＩの酸とスルホン酸との混合無水物を使用する場合、有利には酸結合剤の存在において実施することができる。酸結合剤としては、反応混合物に可溶の塩基、殊にｔ−低級アルキルアミンおよびピリジン類のような有機塩基、たとえばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンが適当である。過剰に使用された有機塩基は、同時に溶媒としても使用しうる。
【００３４】
有利には、式ＩＩの酸と有機スルホン酸の混合酸無水物は現場で式ＩＩの酸を酸ハロゲン化物、殊に有機スルホン酸の酸塩化物と反応させることにより得ることができ、単離せずに直接さらに式ＩＩＩのアミン化合物と反応させることもできる。
【００３５】
アシル化剤として、式ＩＩの酸自体を使用する場合、式ＩＩＩのアミノ化合物と式ＩＩの酸との反応は有利にペプチド化学から、アミド生成のために適当なものとして公知のカップリング試薬の存在において実施することもできる。遊離酸でのアミド生成を、酸と現場で反応性酸誘導体の生成下に反応することにより促進するカップリング試薬の例としては、殊にアルキルカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドのようなシクロアルキルカルボジイミド、または１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールおよびＮ−低級アルキル−２−ハロゲンピリジニウム塩、殊にハロゲン化物またはトシレート、とくにＮ−メチル−２−クロルピリジニウムヨージドが挙げられる（たとえばMukaijama,Angewandte Chemie ９１巻、７８９〜８１２ページ参照）。カップリング試薬の存在における反応は、有利にはハロゲン化炭化水素および／または芳香族溶媒のような溶媒の利用下に、場合により酸結合アミンの存在において−３０〜＋５０℃の温度で実施することができる。
【００３６】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる式ＩＶの化合物から、保護基Ｒ^2aおよびＲ^3aを、それらが式Ｉの化合物中で所望の生体不安定エステル生成基でない限り、自体公知の方法で脱離することができる。
【００３７】
保護基Ｒ^2aおよびＲ^3aとしては、酸官能基の保護のため自体通常の保護基を選択することができ、該基は引き続き自体公知の方法により再び脱離される。適当な酸保護基は、たとえばMcOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry"、Plenum PressおよびGreene、“Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley Intersience Publicationから公知である。
【００３８】
Ｒ²およびＲ³が同一である式Ｉの化合物を製造しょうとする限り、有利には出発化合物ＩＩおよびＩＩＩ中で同一の保護基Ｒ^2aおよびＲ^3aが選択される。
【００３９】
Ｒ²およびＲ³が異なる意味を有する式Ｉの化合物を製造しようとする限り、有利には出発化合物ＩＩおよびＩＩＩ中で異なる保護基が選択され、該基は異なる条件において自体公知の方法で選択的に再び脱離することができる。異なる条件下で脱離可能な３種の保護基の例としては下記のものが挙げられる：
１．塩基性条件下で容易に脱離されるが、酸性条件または水素化分解に対しては著しく安定であるメチルエステルまたはエチルエステル、
２．酸によって容易に脱離することができるが、塩基性条件または水素化分解に対しては著しく安定であるｔ−ブチルエステルおよび
３．容易に水素化分解によるかまたは塩基性条件下でも脱離することができるが、酸性条件に対しては著しく安定であるベンジルエステル。
【００４０】
たとえば、Ｒ²およびＲ³が両方共水素である式Ｉのジカルボン酸化合物を製造しようとする場合、保護基Ｒ^2aおよびＲ^3aとして好ましくは酸性脱離可能な保護基、たとえばｔ−ブチル基が使用され、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応により得られる式ＩＶのｔ−ブチルエステル化合物は引き続き酸で処理することによって分解される。脱離はたとえばトリフルオロ酢酸そのものまたはハロゲン化炭化水素、たとえばジクロルメタン中のトリフルオロ酢酸溶液で処理することによるかまたは反応条件下で不活性の有機溶媒、たとえば酢酸エチルエステル中でＨＣｌガスで処理することによって行うことができる。反応は、−２５℃と室温の間の温度で実施することができる。
【００４１】
たとえば、Ｒ²が生体不安定エステル生成基を表わし、Ｒ³が水素である式Ｉのモノカルボン酸化合物を製造しようとする場合、式ＩＩの出発化合物として、Ｒ^2aが既に所望の生体不安定エステル生成基、たとえばエチル基であり、式ＩＩＩの化合物中の保護基Ｒ^3aとしてＲ²−ＯＣＯ基が脱離しない条件下で脱離される保護基である化合物を使用することができる。Ｒ²−ＯＣＯ基が比較的酸安定のエチルエステル基である場合、保護基Ｒ^3aとしてはたとえば酸により脱離可能
なｔ−ブチル基または水素化分解により脱離可能な、ベンジルのような基が適当である。
【００４２】
式ＩＩの化合物中のＲ^2aが酸易反応性の、生体不安定エステル生成基である場合、式ＩＩＩの化合物中の保護基Ｒ^3aとしては有利には水素化分解により脱離可能な、ベンジルのような基が選択され、この基は式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応により生じた式ＩＶの化合物から水素化分解により脱離される。水素化分解は、反応条件下で不活性の有機溶媒、たとえばエタノールのような低級アルコールまたは酢酸エチルエステルのような低級アルキルエステル中、触媒、とくにＰｄ／Ｃ触媒の存在における接触的水素化によって行うことができる。有利には、接触的水素化は室温で４〜５ｂａｒの水素圧で実施される。
【００４３】
しかし、Ｒ²が生体不安定エステル生成基を表わし、Ｒ³が水素を表す式Ｉの化合物を製造するためには、異なる反応性を有する異なる保護基Ｒ^2aおよびＲ^3aを有する式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物を選択し、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる式ＩＶの化合物から、差し当たり保護基Ｒ^2aを保護基Ｒ^3aの維持下に脱離し、次いで一般式ＩＶ′：
【００４４】
【化６】

【００４５】
［式中Ｒ¹およびＲ^3aは上記の意味を有する］の反応生成物中へ所望の生体不安定エステル生成基Ｒ²を、式ＩＶ′の化合物の遊離酸基を式ＶまたはＶａの化合物との反応によって挿入し、引き続き得られた式ＩＶの化合物から保護基Ｒ^3aを脱離することもできる。
【００４６】
それでたとえば、Ｒ^2aが酸により脱離可能な保護基、殊にｔ−ブチル基を表わし、Ｒ^3aが酸安定の保護基、たとえばベンジルを表わす式ＩＶの化合物から、差し当たり保護基Ｒ^2aだけを酸性脱離することができる。それから、得られる式ＩＶ′のモノカルボン酸を、エステル生成のためにそれ自体通例の方法により、式Ｖのアルコールまたは相応する式Ｖａの化合物でエステル化することができる。式Ｖａの化合物中の脱離可能な反応性基Ｘとしては、ハロゲン、殊に塩素または臭素、または有機スルホン酸基、たとえばメタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のような芳香族スルホン酸、またはトルエンスルホン酸のような低級アルキルまたはハロゲンによって置換されたベンゼンスルホン酸の残基が適当である。エステル化のためには、式Ｖのアルコールをたとえば式ＩＶ′の酸またはこの酸の反応性酸誘導体と、アルコールのアシル化のために自体公知の方法で反応させることができる。反応は、たとえば式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応のために記載された反応条件下に実施することができる。
【００４７】
類似の方法で、相当する異なる保護基の選択により、Ｒ³が生体不安定エステル生成基を表わし、Ｒ²が水素を表すかまたはＲ³と異なる、生体不安定エステル生成基を表わす式Ｉの化合物を製造することもできる。
【００４８】
上記に記載した反応において、式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物中のキラル中心は変わらないので、出発化合物の種類に応じて式Ｉの異性体純粋化合物または異性体混合物を得ることができる。異性体純粋、従って光学的に単一な式Ｉの化合物を製造するためには、有利には式ＩＩの鏡像異性体純粋の化合物を式ＩＩＩの鏡像異性体純粋の化合物と反応させる。式ＩＩの鏡像異性体純粋の化合物を式ＩＩＩのラセミ化合物と反応させるかまたは式ＩＩのラセミ化合物を式ＩＩＩの鏡像異性体純粋の化合物と反応させる場合、その都度２つのジアステレオマーからなる混合物が得られ、該混合物は所望の場合には自体公知の方法で分割することができる。式ＩＩのラセミ化合物と式ＩＩＩのラセミ化合物との反応は、４つの異性体からなる相応する混合物が生じ、該混合物は所望の場合には自体公知の方法で分割することができる。
【００４９】
式ＩＩの出発化合物は、自体公知の方法で、たとえば一般式ＶＩ：
【００５０】
【化７】

【００５１】
［式中Ｒ^2aおよびＲ¹は上記の意味を有する］のアクリル酸誘導体を式ＶＩＩ：
【００５２】
【化８】

【００５３】
のシクロペンタンカルボン酸と反応させることによって得ることができる。反応は、自体公知の方法でマイクル付加の条件下で反応条件下で不活性の有機溶媒中で、シクロペンタンカルボン酸をシクロペンタンカルボン酸のジアニオンを形成することが可能な強塩基と反応させ、引き続き式ＶＩのアクリルエステル誘導体と反応させることによって行うことができる。溶媒としては、エーテル、殊にたとえばテトラヒドロフランのような環状エーテルが適当である。強塩基としては、たとえばリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性有機アルカリ金属アミドが適当である。有利には、シクロペンタンカルボン酸をテトラヒドロフラン中で２当量のリチウムジイソプロピルアミドと反応させ、反応混合物を引き続き式ＶＩの化合物とさらに反応させる。反応温度は−７０℃と０℃の間であってもよい。
【００５４】
式ＩＩの化合物は、基Ｒ¹を有する炭素原子にキラル中心を有し、合成の際にそのラセミ化合物の形で得られる。光学活性化合物は、ラセミ混合物から自体公知の方法で、たとえばキラル分離材料でのクロマトグラフィー分離によるかまたは適当な光学活性塩基、たとえばα−メチルベンジルアミンまたはプソイドエフェドリンと反応させ、引き続き得られた塩の分別晶出により得られる。
【００５５】
式ＶＩのアクリル酸エステル誘導体は、自体公知の方法で、一般式ＶＩＩＩ：
【００５６】
【化９】

【００５７】
［式中Ｒ^2aおよびＲ¹は上記の意味を有し、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ低級アルキル、とくにメチルまたはエチルを表わす］の（ジ低級アルキルホスホノ）−酢酸エステル誘導体をホルムアルデヒドと、反応条件下で不活性の有機溶媒中で塩基性条件下に反応させることにより得ることができる。たとえば、式ＶＩＩＩの化合物をパラホルムアルデヒドと、エーテル、とくにテトラヒドロフランのような環状エーテル中、塩基、とくにｔ−酪酸カリウムのような非求核性アルカリ金属アルコラートの存在において−２０と＋３０℃の間の温度で反応させることができる。
【００５８】
式ＶＩＩＩの化合物は、自体公知の方法で、一般式ＩＸ：
【００５９】
【化１０】

【００６０】
［式中Ｒ^2a、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記の意味を有する］のホスホノ酢酸誘導体を式Ｘ
Ｒ¹−Ｘ Ｘ
［式中Ｒ¹およびＸは上記の意味を有する］の化合物と反応させることにより得ることができる。反応は、アルキル化のために通例の条件下、反応条件下で不活性の極性非プロトン性有機溶媒中で塩基の存在において０℃と８０℃の間の温度で実施することができる。とくに、Ｘがハロゲン、殊に臭素またはヨウ素、またはトシレートを表わす式Ｘの化合物が使用される。溶媒としては、たとえばジメチルホルムアミドのようなアミドまたはエーテルも適当である。塩基としては、たとえばｔ−酪酸カリウムのような非求核性アルカリ金属アルコラートが適当である。
【００６１】
式ＶＩの化合物は、一般式ＸＩ：
【００６２】
【化１１】

【００６３】
［式中Ｒ^2aおよびＲ¹は上記の意味を有する］のマロン酸誘導体を、塩基性条件下に自体公知の方法でホルムアミドで処理することによって得ることができる。それで、式ＸＩのマロン酸誘導体をたとえば有機第二級アミン、殊にピペリジンの存在においてホルムアルデヒド水溶液と、０℃と３０℃の間の温度、とくに室温以下の温度で反応させることができる。式ＸＩのマロン酸誘導体は、パラホルムアルデヒドとピリジン中４０〜６０℃の間の温度で反応させることもできる。
【００６４】
式ＸＩのマロン酸モノエステルは、一般式ＸＩＩ：
Ｒ^2aＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁷ ＸＩＩ
［式中Ｒ^2aは上記の意味を有し、Ｒ⁷は低級アルキル、殊にメチルまたはベンジルを表わす］のマロン酸ジエステルを式Ｘの化合物と反応させ、得られた一般式ＸＩＩＩ：
【００６５】
【化１２】

【００６６】
［式中Ｒ¹、Ｒ^2aおよびＲ⁷は上記の意味を有する］のマロン酸ジエステル誘導体を部分的加水分解により式ＸＩの相応するマロン酸モノエステル誘導体に変えることによって得ることができる。
【００６７】
式ＸＩＩのマロン酸ジエステル中への基Ｒ¹の導入は、自体公知の方法で式ＸＩＩのエステルを式Ｘの化合物と、極性非プロトン性有機溶媒、とくにジメチルホルムアミド中、塩基、たとえばｔ−酪酸カリウムのような非求核性アルカリ金属アルコラートの存在において０℃と８０℃の間の温度で行うことができる。反応は、たとえば式ＶＩＩＩの化合物と式Ｘの化合物との反応のために記載した条件下に実施することができる。
【００６８】
得られた式ＸＩＩＩの置換マロン酸ジエステルは、基Ｒ⁷を自体公知の方法で脱離することにより相応する式ＸＩのマロン酸モノエステルに変えることができる。保護基Ｒ^2aおよび基Ｒ⁷が異なる反応性を有する異なる基である限り、基Ｒ⁷の脱離のために有利には、基Ｒ^2aが攻撃されないような条件が選択される。Ｒ⁷がベンジルを表わす限り、脱離は自体公知の方法で水素化分解により行うことができる。
【００６９】
低級アルキル基Ｒ⁷は、アルキル基の種類により酸性またはアルカリ性条件下での加水分解により自体公知の方法で脱離される。とくにＲ⁷は、アルカリ性加水分解により脱離することのできるエチルである。このため、式ＸＩＩＩのアルキルエステルを低級アルコールまたは低級アルコールと水からなる混合物中でアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化カリウムで処理することができる。この場合、基Ｒ^2aおよびＲ⁷が同一である限り、アルカリ金属水酸化物の量は、部分的加水分解しか起きない程度に少量に保たれる。
【００７０】
式ＩＩＩの化合物は自体公知の方法で、一般式ＸＩＶ：
【００７１】
【化１３】

【００７２】
［式中Ｒ⁸Ｒ⁹Ｎ基はアミノ保護基により保護されたアミノ基を表わす］の化合物を一般式ＸＶ：
Ｘ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ^3a ＸＶ
［式中Ｒ^3aおよびＸは上記の意味を有する］の化合物と反応させ、得られた一般式ＸＶＩ：
【００７３】
【化１４】

【００７４】
［式中Ｒ^3aおよびＲ⁸Ｒ⁹Ｎ基は上記の意味を有する］の反応生成物中のＲ⁸Ｒ⁹
Ｎ基から遊離アミノ基を遊離させることによって得ることができる。式ＸＩＶの化合物と式ＸＶの化合物との反応は、自体アミドのアルキル化にために通例の方法で実施することができる。とくに、Ｘがハロゲン、とくに臭素またはヨウ素を表わす式ＸＶの化合物が使用される。反応は、極性非プロトン性有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような環状エーテル中で、塩基の存在において実施することができる。塩基としては、たとえばｔ−酪酸カリウムのような非求核性塩基が適当である。所望の場合には、反応をアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化カリウムの存在で、相間移動触媒、たとえばテトラブチルアンモニウムブロミドのようなテトラ低級アルキルアンモニウムハロゲニドの存在において２相系で実施することもできる。
【００７５】
引き続き、得られた式ＸＶＩの化合物中で、自体公知の方法で保護基の脱離によってアミノ基を遊離させることができる。アミノ基の保護のためには、アミノ基の保護のために自体公知の容易に再び脱離可能な保護基、たとえばペプチド化学から公知の保護基を使用することができる。適当な保護基は、たとえばE.McOmie“protective groups in organic chemistry、"Plenum Press １９７１年から公知である。たとえば、保護基としてフタルイミド基またはｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基が適当である。Ｒ^3aの意味に依存してその都度、引き続き基Ｒ^3aが攻撃されない条件下に脱離可能である保護基を選択しなければならない。
【００７６】
式ＩＩＩの化合物は、アミノ基を有する炭素原子にキラル中心を含有する。光学的に純粋な式ＸＩＶの出発化合物から出発する限り、光学的に純粋な式ＩＩＩの化合物が得られる。式ＸＩＶのラセミ化合物から出発する限り、式ＩＩＩのラセミ化合物も得られる。式ＩＩＩの化合物のラセミ混合物は、自体公知の方法で、たとえばキラル分離材料でのクロマトグラフィー分離によるか、または適当な光学活性酸、たとえば酒石酸との反応、引き続き得られた塩の分別晶出による光学的対掌体の分割によって、その光学異性体に分割することができる。所望の光学異性体の収率を増加するために、適当な光学活性酸との反応の際に、反応混合物中で一方の異性体の光学活性酸との塩を十分に沈殿させると同時にまたは沈殿させた後、溶液中に残留する異性体の再ラセミ化を、とくに芳香族アルデヒド、たとえばベンズアルデヒドの添加によって進行させることができる。その際、ラセミ化はキラル中心においてアルデヒドでのイミン形成によって惹起される。
【００７７】
式ＸＩＶの化合物は、自体公知の方法で、一般式ＸＶＩＩ：
【００７８】
【化１５】

【００７９】
［式中Ｙはハロゲンを表わす］の化合物中のハロゲンＹを自体公知の方法でＲ⁸Ｒ⁹Ｎ基により置換することによって得ることができる。たとえば、式ＸＶＩＩの化合物をアミドＲ⁸Ｒ⁹ＮＨ、とくにカリウムフタルイミドと反応させることができる。反応は、反応条件下で不活性の非プロトン性有機溶媒、とくにジメチルホルムアミド中で、４０℃と８０℃の間の温度で行うことができる。
【００８０】
式ＸＶＩＩの化合物は、自体公知の方法で一般式ＸＶＩＩＩ：
【００８１】
【化１６】

【００８２】
［式中Ｙは上記の意味を有する］のオキシム化合物のベックマン転位により、式ＸＶＩＩＩの化合物をベックマン転位の条件下に酸で処理することによって得ることができる。有利には、式ＸＶＩＩＩの化合物は６０〜９０℃の温度でポリリン酸で処理することにより式ＸＶＩＩの化合物に転位される。
【００８３】
式ＸＶＩＩＩのオキシムは、一般式ＸＩＸ：
【００８４】
【化１７】

【００８５】
の環状ケトンから出発して、式ＸＩＸのケトンを差し当たり基Ｙを導入するためにハロゲンで処理し、得られたハロゲン化ケトンを引き続きヒドロキシルアミンと反応させる。有利には、ケトンのα−ハロゲン化および引き続くオキシム形成をワンポット法（Eintopfverfahren）で実施することができ、その際式ＸＩＸのケトンをまず不活性有機溶媒、たとえばメタノールのような低級アルコール中でハロゲンで処理し、引き続き反応混合物にヒドロキシルアミンを供給する。有利には、ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミン塩、たとえば塩酸塩の形で使用し、反応混合物に少量の水を供給する。該方法は、０〜４０℃の間の温度、とくに室温で実施することができる。
【００８６】
下記の例は本発明を詳説するが、その範囲を制限するものではない。
【００８７】
【実施例】
下記の例１および２は、式Ｉの作用物質を含有する本発明による医薬製剤ならびにかかる医薬製剤の製造を記載する。
【００８８】
例１：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸含有錠剤
１錠剤あたり次の組成の錠剤を製造した：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニ
ル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン ６０ｍｇ
乳糖 １３５ｍｇ
ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ
作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖を、１０％ゼラチン溶液で濃厚にした。ペーストを破砕し、生じる顆粒を適当な薄板上にもたらし、４５℃で乾燥した。乾燥した顆粒を破砕機に通し、ミキサ中でさらに次の助剤：
タルク ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
トウモロコシデンプン ９ｍｇ
と混合し、それから２４０ｍｇの錠剤に圧縮した。
【００８９】
例２：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸含有注射液
５ｍｌあたり次の組成を有する注射液を製造した：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル
）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−酢酸 １０ｍｇ
Ｎａ₂ＨＰＯ₄・７Ｈ₂Ｏ ４３．２４ｍｇ
ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ ７．７２ｍｇ
ＮａＣｌ ３０．０ｍｇ
精製水 ４９４８．０ｍｇ
固体を水に溶解し、該溶液を滅菌しかつそれぞれ５ｍｌに分割してアンプルに充填した。
【００９０】
次の例は、式Ｉの化合物の製造を詳説するものである。
【００９１】
例３：
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル
Ａ）１リットルのジメチルホルムアミド中のマロン酸ジメチルエステル１６０．１ｇの溶液に、１５℃の温度でｔ−酪酸カリウム１２３．４ｇを少量宛添加した。反応混合物を３０分撹拌し、次いで室温でジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のフェネチルブロミド２０７．７ｇの溶液を滴下した。引き続き、反応混合物を１時間６０℃に加熱し、再び放冷した。ジメチルホルムアミドを減圧下に蒸発させ、残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルおよび水からなる混合物にとった。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。油状残分として残留する粗生成物を減圧蒸留により精製した。２−エトキシカルボニル−４−フェニル−ブタン酸エチルエステル２０２．５ｇが得られた、ｂ．ｐ．_1.5＝１４８〜１５３℃。
【００９２】
Ｂ）エタノール２８５ｍｌ中の上記で得られたジエステル生成物２３．６ｇの溶液に、水７６ｍｌ中の水酸化カリウム６．１７ｇの溶液を氷冷下に添加した。反応混合物を室温で数時間撹拌した。引き続き、エタノールを減圧下に蒸発させ、残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルおよび水からなる混合物にとった。有機相を分離し、投棄し、水相は氷冷下に希塩酸水溶液で酸性にし、引き続きメチル−ｔ−ブチルエーテルで数回抽出した。合したメチル−ｔ−ブチルエーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。粗製の油状２−カルボキシ−４−フェニル−ブタン酸エチルエステル２０．２ｇが得られ、このものをさらに精製せずに引き続き処理した。
【００９３】
Ｃ）上記で得られた生成物２０．２ｇに、氷冷下に順次に３５％のホルムアルデヒド水溶液１１ｍｌおよびピペリジン９．２３ｍｌを添加した。反応混合物を室温で数時間攪拌し、次にメチル−ｔ−ブチルエーテルで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。残留物を減圧下に乾燥した。α−（２−フェニルエチル）−アクリル酸エチルエステル１４．８ｇが得られた。
【００９４】
Ｄ）窒素雰囲気下に、ジイソプロピルアミン２５．２ｍｌを無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、−３５℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｎのブチルリチウム溶液１００ｍｌを滴下した。次いで、反応混合物を０℃で３０分攪拌し、引き続き無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のシクロペンタンカルボン酸８．１ｍｌの溶液を滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のＣ）で得られたアクリルエステル１６．８ｇの溶液を滴加し、反応混合物を０℃で２時間、引き続き−１５℃で数時間放置した。 後処理のために、反応混合物を１０％の塩酸水溶液で酸性にし、ｎ−ヘキサンで抽出した。有機相を半飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で７回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。残留物として得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（８：２）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。６８〜６９℃の融点を有する純粋な１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸１９．６ｇが得られた。
【００９５】
Ｅ）メタノール８２０ｍｌ中のａ−テトラロン（Tetralon）１００ｇの溶液に、氷冷下に臭素１０８．３ｇを徐々に滴加した。その後、反応混合物を室温で３０分攪拌し、それから差し当たりヒドロキシルアミン塩酸塩１２２．４ｇ、引き続き水１１０ｍｌを室温で添加した。混合物を室温で３日撹拌した。次に、さらに水４９３ｍｌを供給し、その際１時間後に白色沈殿が析出した。反応混合物をさらに３日撹拌し、次いで５℃に冷却した。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下に４０℃で乾燥した。１３０〜１３２℃の融点を有する２−ブロム−３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オン−オキシム１３６．７ｇが得られた。
【００９６】
Ｆ）上記に得られたオキシム７９．５ｇを、８０℃に加熱されたポリリン酸４５２ｇに滴加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。引き続き、水７１０ｍｌで慎重に希釈し、混合物を室温で２時間撹拌した。生じた沈殿を吸引濾過し、水、重炭酸ナトリウム水溶液、もう一度水で洗浄し、最後にメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、水酸化カリウム上温度６０℃で乾燥した。１６８〜１７０℃の融点を有する３−ブロム−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン６６．６ｇが得られた。
【００９７】
Ｇ）上記に得られた生成物８０ｇを、ジメチルホルムアミド１４０ｍｌに懸濁させた。懸濁液にジメチルホルムアミド２０５ｍｌ中のカリウムフタルイミド７２．６ｇの溶液を加え、引き続き６０℃で１６時間撹拌した。後処理のため、室温に冷却し、水８００ｍｌを徐々に滴加し、混合物を氷冷下に２時間撹拌した。生じた結晶泥を吸引濾過し、最初に水／ジメチルホルムアミド混合物、次にメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、引き続き減圧下に６０℃で２日乾燥した。１８５〜１９５℃の融点を有する４，５−ジヒドロ−３−フタルイミド−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２（３Ｈ）−オン７３．３ｇが得られた。
【００９８】
Ｈ）ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中の上記に得られた生成物２７ｇの懸濁液に、氷冷下にジメチルホルムアミド４０ｍｌ中のｔ−酪酸カリウム１２．３ｇの溶液を加えた。氷冷下に３０分撹拌した後、ブロム酢酸−ｔ−ブチルエステル２０．７ｇを０〜５℃で１時間にわたり分配して滴加した。０℃で１時間撹拌した。それから、反応混合物を４０℃に加熱し、水１６４ｍｌを３時間内に滴加し、３０℃でもう１時間撹拌した。次いで、水溶液を生成した沈殿からデカントし、残存する固体残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルから晶出させた。生成した結晶を吸引濾過し、水およびメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥した。１９４〜１９７℃の融点を有する２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３−フタルイミド−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル２６．３ｇが得られた。
【００９９】
Ｉ）上記に得られたエステル７ｇを５分内に、８０℃に加熱したエタノールアミン１３．８ｍｌに加えた。５分後に澄明な溶液が形成し、この溶液を室温に冷却し、トルエン１０５ｍｌで希釈した。溶液を５％の塩化ナトリウム水溶液１４０ｍｌで振出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルから晶出させた。１１７〜１１８℃の融点を有する３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル４．０ｇが得られた。
【０１００】
Ｊ）上記に得られたアミン２．９ｇおよび上記にＤ）で得られた酸３．２ｇを、ジクロルメタン１００ｍｌに溶解した。反応混合物に、Ｎ−メチルモルホリン２．２ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２７ｇおよびＮ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩３．８１ｇを、氷冷下に供給した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物をジクロルメタンで希釈し、順次に水、硫酸水素カリウム水溶液、水、重炭酸ナトリウム水溶液および再び水で洗浄した。それから、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステルを使用する、軽度に高めた圧力下にシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（＝フラッシュクロマトグラフィー）により精製し、その際溶離剤の酢酸エステル分量は溶離の間最初の１：９から３：７に増加させた。純粋な表題化合物５．４ｇが油状生成物として得られた。
【０１０１】
ＩＲスペクトル（フィルムとして）：３４００ｃｍ^{− 1}、１７２５ｃｍ^{− 1}、１６６０ｃｍ^{− 1}
例４：
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル（製造例３参照）５ｇをトリフルオロ酢酸１６ｍｌに溶解した。該溶液を室温で３時間撹拌した。後処理のため、トリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させた。残留物をジクロルメタンに溶解し、溶液を水で中性に洗浄した。引き続き、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンとともに数回攪拌し、その都度再び蒸発乾固した。８１〜１０４℃の融点を有する固体フォームとして表題化合物３．４ｇが得られた。
【０１０２】
例５：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル
Ａ）１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸（製造例３Ｄ）参照）３０．５ｇおよびＬ−（−）−ａ−メチルベンジルアミン１１．６ｇをエタノールに加熱下に溶解した。反応混合物を冷蔵庫中で１２時間冷却し、次いで析出した結晶泥を吸引濾過し、乾燥し、エタノールから数回旋光度値が一定になるまで再結晶し、引き続き減圧下に乾燥した。１１８〜１２１℃の融点を有する上記酸のα−メチルベンジルアンモニウム塩１７．７ｇが得られた、旋光度値［α］²⁰ _d＝＋５．６゜（ｃ＝０．５メタノール中）。
【０１０３】
酸を遊離するために、この塩を水／ジクロルメタン混合物にとり、混合物を硫酸水素カリウム水溶液で酸性にする。有機相を分離し、水相をジクロルメタンでなお３回抽出した。合した有機抽出物水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ減圧下に蒸発濃縮した。残留物を乾燥した。純粋な（２′Ｒ）−１−［２′−（エトキシカルボニル−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸１１．２ｇが得られた、旋光値［α］²⁰ _D＝＋７．４゜（ｃ＝０．６５１、メタノール中）。
【０１０４】
Ｂ）６５℃に加熱した、ラセミ３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル（製造は例１Ｉ参照）に、６５℃に加熱したエタノール５４ｍｌ中のＬ−（＋）−酒石酸１２．６５ｇの溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。それから、これにエタノール１．３ｍｌ中のベンズアルデヒド１．７２ｍｌの溶液を滴加した。得られた懸濁液を８０℃で１４時間還流で煮沸し、次いで室温に冷却した。生じた結晶性沈殿を吸引濾過し、エタノール８０ｍｌにとり、再び還流で８時間煮沸した。それから、室温に冷却し、結晶を吸引濾過し、減圧下に５０℃で乾燥した。１９５〜１９６℃の融点および−１５２゜の旋光度値［α］²⁰ _D(ｃ＝０．５、メタノール中）を有する酒石酸の塩２３．６ｇが得られた。
【０１０５】
塩基を遊離させるために、酒石酸の塩２３．６ｇを水２５０ｍｌおよびジクロルメタン１０８ｍｌからなる混合物中で撹拌下に０℃に冷却し、アンモニア水溶液の添加によりｐＨ９．６に調節した。有機相を分離し、水相をもう一度ジクロルメタン３０ｍｌで抽出し、有機相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルから晶出させ、減圧下に乾燥した。１１３〜１１５℃の融点および−２７６．２゜の旋光度値［α］²⁰ _D（ｃ＝０．５メタノール中）を有する（３Ｓ）−３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル１２．２ｇが得られた。
【０１０６】
Ｃ）上記Ａ）で製造した酸５．４ｇを、無水ジクロルメタン６０ｍｌに溶解した。溶液にトリエチルアミン２．３３ｍｌを加え、−２０゜に冷却した。次いで、無水ジクロルメタン５ｍｌ中のメタンスルホン酸クロリド１．３１ｍｌの溶液を徐々に滴加した。１５分撹拌した後、ジクロルメタン６０ｍｌ中の上記Ｂ）で得られたアミン４．８ｇおよびトリエチルアミン２．３３ｍｌの溶液を滴加した。引き続き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水に加え、有機相を分離し、硫酸水素カリウムの水溶液、引き続き水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（７：３）を使用する、シリカゲル５００ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で乾燥した後、純粋な表題化合物９．５ｇが油状物として得られた、旋光度値［α］²⁰ _D＝−１１５．２゜（ｃ＝０．４６３、メタノール中）。
【０１０７】
例６：
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
（３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル（製造は例５参照）９．４ｇを、氷冷下にジクロルメタン１５ｍｌに溶解した。溶液にトリフルオロ酢酸３１ｍｌを加え、反応混合物を冷蔵庫中に４℃で約１２時間保存した。後処理のため、ジクロルメタンおよびトリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させた。得られた反応生成物を酢酸エチルエステルにとり、水、重炭酸ナトリウム希水溶液および新たに水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その際溶離剤として先ずジクロルメタン、次にジクロルメタン／メタノール（９５：５）を使用した。得られた生成物を、減圧下に８０℃で２日乾燥した。７１〜７４℃の融点を有する固体フォームとして純粋な表題化合物７．３ｇが得られた、旋光度値［α］²⁰ _D＝−１３１．０゜（ｃ＝０．５、メタノール中）。
【０１０８】
例７：
３−｛１−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル
Ａ）ジメチルホスホノ酢酸−ｔ−ブチルエステル１１８ｇを、窒素雰囲気下に無水ジメチルホルムアミド８７５ｍｌに溶解した。この溶液に、ｔ−酪酸カリウム５８．９ｇを氷冷下に加えた。引き続き、反応混合物を短時間６０℃に加熱し、次いで室温に放冷した。反応混合物に、ジメチルホルムアミド１１０ｍｌ中のフェニルエチルブロミド１０４．９ｇの溶液を滴加した。それから、反応混合物を２時間６０℃に加熱した。後処理のため、ジメチルホルムアミドを減圧下に十分に蒸発させ、残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルに溶解した。溶液を硫酸水素カリウム水溶液で酸性にした。次いで、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロルメタン／メチル−ｔ−ブチルエーテル（４：１）を使用する、シリカゲル３ｋｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。油状生成物として純粋な２−（ジメチルホスホノ）−４−フェニル−ｎ−酪酸ｔ−ブチルエステル１０５．１ｇが得られた。
【０１０９】
Ｂ）上記に得られた生成物１０５．１ｇを、窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン７０５ｍｌに溶解した。この溶液にパラホルムアルデヒド２８．４ｇを加えた。次に、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のｔ−酪酸カリウム３２．５ｇの溶液を滴加した。引き続き、反応混合物を１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を冷硫酸水素カリウム水溶液で酸性にし、メチル−ｔ−ブチルエーテルで希釈した。次に、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（９：１）を使用する、シリカゲル７００ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。α−（フェニルエチル）−アクリル酸−ｔ−ブチルエステル４７．０ｇが無色油状物として得られた。
【０１１０】
Ｃ）無水テトラヒドロフラン４５０ｍｌ中のジイソプロピルアミン５０．２ｍｌの−５０℃に冷却した溶液に、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モル溶液２００ｍｌを滴加し、反応混合物を０℃でさらに３０分保った。引き続き、この温度で無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のシクロペンタンカルボン酸１６．２ｍｌの溶液を滴加した。反応混合物を０℃でさらに２時間保った。次いで、この混合物に徐々に無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の上記Ｂ）で得られた生成物３８ｇの溶液を添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、次になお数時間−１５℃で放置した。後処理のため、反応混合物に氷冷下に飽和硫酸水素カリウムの水溶液で酸性にし、ｎ−ヘキサンで３回抽出した。合した有機相を半飽和重炭酸ナトリウム、引き続き水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。得られた油状粗生成物を氷冷ｎ−ヘキサンから晶出させた。７５〜７７℃の融点を有する純粋な結晶性１−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸４１．９ｇが得られた。
【０１１１】
Ｄ）上記に得られた生成物３．３ｇ、３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル２．７ｇ（製造は例３Ｉ参照）２．７ｇ、Ｎ−メチルモルホリン１．５３ｍｌおよびヒドロキシベンゾトリアゾール１．１８ｇを、窒素雰囲気下に無水ジクロルメタン９３ｍｌに溶解した。この溶液に、氷冷下にＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩３．５２ｇを添加した。次いで、反応混合物を氷冷下に２時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を順次に水、硫酸水素カリウム水溶液、水、重炭酸ナトリウム水溶液および再び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発濃縮した。残留粗生成物を溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（７：３）を使用する、シリカゲル２００ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル−ｔ−ブチルエーテルから晶出させた。１１０〜１１４℃の融点を有する純粋な表題化合物４．２ｇが得られた。
【０１１２】
例８：
３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
３−｛１−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル（製造は例７参照）４．１ｇを、トリフルオロ酢酸１３ｍｌに温度４℃で水分遮断下に溶解した。得られた溶液をこの温度でさらに３時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を減圧下に濃縮した。トリフルオロ酢酸を完全に除去するために、残留物に数回ジクロルメタンを加え、再び蒸発濃縮した。次に、得られた残留物をジクロルメタンに溶解し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物として残存する粗生成物を、ジクロルメタンから晶出させた。１７８〜１８３℃の融点を有する純粋な表題化合物２．７ｇが得られた。
【０１１３】
例９：
３−｛１−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ブチルエステル
Ａ）３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ｔ−ブチルエステル（製造は例３Ｉ）参照）１０．５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸水和物８．２５ｇおよびベンジルアルコール２０．１ｍｌを、トルエン１７４ｍｌに加えた。反応混合物を水分離器を装着して４時間煮沸し、その際最初に析出した沈殿は徐々に溶解した。その後、トルエンを減圧下に蒸留し、残存する残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルとともに撹拌し、次いで濾過した。こうして得られた固体残留物をジクロルメタンに溶解し、溶液を氷冷下に炭酸ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性にした。その後、ジクロルメタン相を分離し、水で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。得られた粗生成物を、精製のためメチル−ｔ−ブチルエーテルから再結晶した。１０５〜１０７℃の融点を有する３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル８．２ｇが得られた。
【０１１４】
Ｂ）上記に得られた生成物１２．８ｇを１−［２′−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸（製造は例５Ｃ）参照）と、例５Ｃ）に記載された方法により反応させた。反応混合物を、例５Ｃ）に記載されたように後処理した。１１８〜１２３℃の融点を有する表題化合物１９．３ｇが得られた。
【０１１５】
例１０：
３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル
３−｛１−［２′−ｔ−ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（製造は例９参照）１５ｇを、例８に記載した方法によりトリフルオロ酢酸５６ｍｌと反応させた。反応混合物を例８に記載したように後処理し、得られた粗生成物をメチル−ｔ−ブチルエーテルから晶出させた。８６〜９０℃の融点を有する表題化合物１３．１ｇが得られた。
【０１１６】
例１１：
３−｛１−［２′−（ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル
３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（製造は例１０参照）２ｇを、水分遮断下に無水ジクロルメタン２０ｍｌに溶解した、この溶液に、トリエチルアミン０．４６ｍｌおよびジメチルアミノピリジン０．１ｇを加えた。、次に、氷冷下に無水ジクロルメタン３ｍｌ中のピバリン酸クロルメチルエステル０．５ｇの溶液を滴加した。反応混合物を、引き続き室温で２日撹拌した。後処理のため、反応混合物を水に加え、有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液、引き続基水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物として残存する粗生成物を、シリカゲル１５０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その際溶離剤として差し当たり７：３、次いで１：１の組成を有するｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル混合物を使用した。７１〜７８℃の融点を有する純粋な３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル１．１ｇが、７１〜７８℃の融点を有する固体フォームとして得られた。
【０１１７】
例１２：
３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸ベンジルエステル（製造は例１１参照）１．０ｇをエタノール１００ｍｌに溶解した。溶液に、パラジウム／カーボン触媒（５％）０．５ｇを加えた。次に、５ｂａｒの水素圧で３時間水素化した。後処理のため、触媒を濾別し、濾過した溶液を蒸発濃縮した。得られた残留物を減圧下に８０℃で乾燥した。ガラス様の生成物として表題化合物０．７ｇが得られた。
【０１１８】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒプレス加工品として）：３４１０ｃｍ^{− 1}、１７５０ｃｍ^{− 1}、１６６０ｃｍ^{− 1}
上記例に記載した方法により、下記の表１に記載した式Ｉの化合物を製造することもできる。
【０１１９】
【表２】

Claims (5)

1. 胃腸血行障害を治療および／または予防するための医薬製剤を製造するため一般式Ｉ：
   

   

   ［式中
   Ｒ¹は、場合によりフェニル環において低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル低級アルキル基またはナフチル低級アルキル基を表わし、
   Ｒ²は水素または生体不安定エステル生成基を表わしかつ
   Ｒ³は水素または生体不安定エステル生成基を表わし、
   その際、生体不安定エステル生成基がそれぞれ相互に独立に低級アルキル基を表すか、場合によりフェニル環において低級アルキルにより、または隣接する２個の炭素原子に結合した低級アルキレン鎖により置換されたフェニル基またはフェニル低級アルキル基を表わすか、ジオキソラン環において場合により低級アルキルにより置換されたジオキソラニルメチル基を表わすか、または場合によりオキシメチル基において低級アルキルにより置換されたＣ ₂ 〜Ｃ ₆ アルカノイルオキシメチル基を表わす］の化合物および式Ｉの酸の生理的に認容性の塩の使用。
2. Ｒ²および／またはＲ³が生体不安定エステル生成基を表わす請求項１記載の化合物の使用。
3. 生体不安定エステル生成基がフェニル、ベンジルまたはインダニルを表わす請求項１または２記載の化合物の使用。
4. Ｒ²が生体不安定エステル生成基を表わし、Ｒ³が水素であることを特徴とする請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物の使用。
5. （３Ｓ，２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸またはその生理的に認容性の塩を使用することを特徴とする請求項４記載の化合物の使用。