HU229505B1 - Eljárás hexahidrofuro [2,3-b]furán-3-ol elõállítására - Google Patents
Eljárás hexahidrofuro [2,3-b]furán-3-ol elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU229505B1 HU229505B1 HU0402140A HUP0402140A HU229505B1 HU 229505 B1 HU229505 B1 HU 229505B1 HU 0402140 A HU0402140 A HU 0402140A HU P0402140 A HUP0402140 A HU P0402140A HU 229505 B1 HU229505 B1 HU 229505B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aryl
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 100
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 36
- RCDXYCHYMULCDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-ol Chemical compound O1CCC2C(O)COC21 RCDXYCHYMULCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 179
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- -1 (-O} - Chemical class 0.000 claims description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000006987 Nef reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N nitromethane Chemical class [11CH3][N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 241000350052 Daniellia ogea Species 0.000 claims 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N furan-3-ol Chemical compound OC=1C=COC=1 RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MALOBWMOORWUQW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyran-3-one Chemical compound O=C1COC=CC1 MALOBWMOORWUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJHBFHCMBHNKL-UHFFFAOYSA-N C[O-].[Na+].C[O-].[Na+].C[O-].[Na+] Chemical compound C[O-].[Na+].C[O-].[Na+].C[O-].[Na+] CHJHBFHCMBHNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001414834 Ephemeroptera Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005445 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010006696 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 description 1
- 229910010068 TiCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- AMMHDXLWLCQPML-UHFFFAOYSA-N [Na].N1(C)C(=O)N(C)C=2N=CN(C)C2C1=O Chemical compound [Na].N1(C)C(=O)N(C)C=2N=CN(C)C2C1=O AMMHDXLWLCQPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000658 coextraction Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N dec-3-ene Chemical compound CCCCCCC=CCC GVRWIAHBVAYKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWOVPZEAFLXPL-UHFFFAOYSA-N diphenyl propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)CC(=O)OC1=CC=CC=C1 HCWOVPZEAFLXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Substances OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical class [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQMGAWUIVYDWBP-UHFFFAOYSA-N silyl acetate Chemical compound CC(=O)O[SiH3] UQMGAWUIVYDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
A találmány tárgya a (7) képietű hexahidrofuro [2,3-b] furán-3-ol előállítására az (1) általános képietű intermedierből kiindulva,
OP2
O azzal jellemezve, hogy az említett (1) általános képietű intermediert egy (3) általános képietű nitrometán-származékká alakítjuk,
majd az említett nitrometán-származékot egy (6) általános képietű tetrahidrofurán-származékká alakítjuk,
majd a (6) általános képletü intermediert intramolekuláris ciklizációs reakció útján a (7) szerkezeti képletü hexahidro-furo [2,3-b] furán-3-ol-lá alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá a (3) általános képletü intermedier
ahol a képletben P1 és P2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilvédő-csoport vagy együtt egy vicinális diolvédő-csoportot képezhetnek, R1 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy C(=O)OR3 csoport, R3 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, vagy — ha jelen van — R3 és R1 együtt azokkal az atomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 6-8-tagú gyűrűs csoportot képezhetnek, amely adott esetben alkil-, araikiI- vagy árucsoporttal lehet helyettesítve;
feltéve, hogy amikor R2 jelentése hidrogénatom és P1 és P2 együtt egy izopropilidéncsoportot képez, akkor R1 jelentése metil- vagy etilcsoporttól eltérő.
Eljárás bexahidrofarö [2,3-01 forás-3-oi előállitására
A találmány tárgya eljárás hexahtdro&toí 2,3-b] forán-3-οί előállítására; a találmány tárgyát képezik továbbá őj intermedierek az említett: eljárásban történő felhasználásra. Konkrétabba®, a találmány tárgyát képezi egy sztereoszeiektlv eljárás hexaladroSwo [2,3-bj forán-3-ol előállítására és olyan eljárás, amely alkalmas ipari Keretnövelésre.
A hexahsdrefttro [2,3-b] iíuán-3-ol fontos fármakológiai hatóanyag, amely a retrowális proteáz-ínlubibítorok szerkezetében, mint például a Ghosh és munkatársat a J, Med, Chenr., 39(17), 3278-3290 (1996.) szakirodalmi helyen; a 0 715 618 számú európai szabadalmi bírásban, a. WO 99/67417 nemzetközi közzétételi számé szabadalmi bejelentésbe» és a WO 99/65870 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentés ismertetett vegyítsetek szerkezetében van jelen.
Több eljárás ismert a hexabidrofaro [2,3-b; forán-3-οΙ [(7) szerkezeti képletö vegyület]
előállítására. Ghosh és munkatársai a j. Med. Chem., 39(17), 327S-329Ő (1996.) szakirodalmi helyes eosstioszelektív szintézist .ismerteinek «ásd (3R,3aS,6aR), mind (3S,3aR,6aS)--hexahiárortn-o(2y3-b] iuráa-3-ol optifeaíbg tiszta formába® történő előállítására sorresábes 3(K)-dfetd-wíáiból és 3(S)-dietü-níaiátb61 kiindulva. Ezé® eljárás több lépést, ezen beiül liíinm-dbzopropií-amid felhasználásával ailitezési lépést, majd redukálást lépési, továbbá Swcm-oxidálási lépést, ezután ozonohtíkas hasítást és 9-horafeíciklo (3.3,1 ] nonán (9-ÖBN) felhasználásával hidrofeorálási lépést foglal .magában.. Gfeosb és munkatársai ismertetik a. hexabidroforo [2,3-bj &rán-3-ol (3S.,3aS,6aR) és: (3S,3aR,6aS) enantiomersiaek raeém szintéziséi is, a végterméknek ezután enzimatikus rezolváiásával. Ez utóbbi szintézis 2,3-dihiároforánböl indul ki, és a következő lépéseket foglalja magában: az említett íutórmediemek N-jód-szakeimmlddel és atttl-aikohailal történő kezelése, majd gyökös eiklízáíás egy katalizátor, azaz kobafoxlm jeleslétébesí. Ozonnlítikus hasítással, majd egy redukálás! tépéssel a raeém hexahídrofero(2,3-fej forán-3-olt állítunk elő. Az optikailag aktív (3R,3aS,őafe)-hesafeidroforo i'2,3~ -b] foráa-3-olt enzimatikus rezoiválás, majd szilikagél kromatográfia után kapjuk, Pezeck és munkatársai a Tétrabedroa Lett, 27, 3715-3718 (1986.) szakirodalmi helyen eljárást ismerteinek hexahidro&ro [2,3-b] forán-3-oí előállítására ozosolízís alkalmazásával A. hexíátidr©foo(2,3-b] furán-S-olt intermedierként is Ismertetik optífoúiag aktív perhidrofor© (2,3-b) íhrán-származékok szintézisében (Uehíyama ás munkatársai: Tetrabedsm Lett., 42, 4653-4656 (2:001,).1. A kulcs lépés ezen eljárásban a 2,3-djhidroferán oxiszelenilezése. Ezen eljárás megfelelő iaboratómml .szitum történő felhaszstálásra, dtt nem. alkalmas a méretnővelésre.
Bár a Ghosh és munkatársai által, ismertetett két szintézisét (3R,3aS,6uR) és (3S,3aR,6aS)-hoxaljidrofero[2,3-b.!íurán-3-olt megfelelő hozamokban és nagy enantiomer túlsúlyban eredményez, mindkét eljárás csak laboratóriumi méretben valósítható meg, de számos okból nem alkatom az ipart méremövelésre. Például ezen ismert eljárások drága anyagok, nehézfexuefc és ritka vegyületek. így például N-jód-szukciniusíd, a 100110 MOS AZ kcbaíoxím katalizátor, a iíünm-diizopropil-ámiő és a 9-8BN felhasználásának hátrányától szenvedwk. A szükséges ozosolízts lépés kátránya a nagy mértékben reaktív és rázás-érzékeny ozonídók és peroxídok képződése, amely ezen lépést az ipari méretekben íSrténö felhasználáshoz tál veszélyessé teszi. Továbbá, az· ozoaólízis és a S'wera oxidáció is nagy mértékben exoterm, és ennek következtében azokat igen alacsony hőmérsékleteken kell végrehajtani. A raeém eljárás a szintézis -utolsó lépésében enzimaiikas rezolválást, majd szihkagéies tisztítást kíván meg, Továbbá, a raeém át. hátránya az alacsony általános vömegegyensúly, amely a rezoíválásí lépés lényéből ered, és amely a végső «jtantiomet-tfesía vegyületre vezet, a szintézis atolsó lépésében következik be, ahol a kívánt enantiomer legfeljebb $ő%~os hozama állítható elő. Mindkét technika állásához tartozó eljátás nagy meoynyiségö hailsdékot, igy például oldószereket és a mosási műveletekben- sókat eredményez. Ennélfogva ezen ismert eljárások sem alkalmasak a bexahídrofaro [ 2,3-b | íurán-3-ol optikailag tiszta sztereoizornerjemek ipari méretekben történd előállítására.
A találmány fö -célja javított eljárás biztosítása hexahidrofaröC 2,3-b] feráa-W előállítására a technika .állásához tartozó eljárásokhoz és azok hátrányaihoz képest. A találmány további célja hexahídroiüro [2,3-b í &rás-3-oí szintézisére olyan, eljárás biztosiiása, amely alkalmas ipari méremövelésre, A találmány további célja sztereoszeiekísv eljárás biztosítása, amely tartalmazza azon lépést ahol az mtemsedterek vagy végtermékek sztereokémiája kontrollált, és amely eljárás: lehetővé teszi a h»xafeídrofuno(2,3-bl feráo-3-oí sztereoízonreíjeinek szintézisét A találmány további célja olyan eljárás biztosítása, amely lehetővé teszi hexahslroíuroí 2,3-b; tórán-3-oí előállítását olyan átlagos hozammal, mely a fentiekben ismertetett eljárásokkal egyenlő vagy azoknál nagyobb, és ahol az cnanhomer-tólsűly nagyobb mini 50%. A találmány további célja eljárás biztosítása bexahidio:&ro{2J~b'j thrán-l-ol előállítására, amely termék könnyén hozzáférhető - kiindulási anyagokból és. reagensekből képződik. A találmány további célja, áj intermedier vegyületek biztosítása, amelyek alkalmasak hexahidro&ro 12,3-b I fe.rán-3-οί szintézisében nrekurzorokkém.
Meglepetéssel ismertünk isi egy új és iblíalálöi tevékenységen- alapuló eljárást a hexahidrofiao [2,3-h] &rán-3-oi sztereoizomer elegyeínek vagy sztersoizearser-szempontbói tiszta formáinak előállítására.
Ennélfogva a találmány szériáit eljárásban irexahidrofero [2,3-b j ferán-3-olt sziaietizáluBk egy ('!> általános képletü intermedierből kiindulva, ahol a képletben P! és P jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilvédő-csoport vagy együtt egy vicinális diolvédő-csoportot: képezhetnek; az említett (1 > általános képletü. intermediert
sgy (3> általános képiető ndromeíán-származékká alakítjuk ahol a képletben R! jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, RJ jelentése hidrogénatom vagy C{~-O)OR'’-csoport, R3 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, vagy-jelenléte esetén - R' és R! együtt azokkal az atomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, ő-8-tagá gyűrűs csoportot képezhetnek, amely adott esetben alkil-, sraikil- vagy aníesoporttal lehet helyettesítve, ezután az említett-.mtrorneWt-szteazékot egy (δ) általános képletü íetrahídroferán-szárm;5zékkáalakltjuk, ahol a képletben GR* jelentése egy aikoholát, Így például egy alkösicsopori, például egy Nef-reafcctó felhasználásával.
majd a fő) általános képletü intermediert. burnmolekuláríx dktlzáciős eljárás álján a. (7) szerkezeti képletü hexahidro-íuro 1 2,3-b 1 ferán-3-.οΜέ alakítjuk.
A fesd eljárás további előnye a könnyen beszerezhető kiindulási anyag, igy például Ö-védett glieeraldekfá felhasználása. Azon reagensek, amelyeket az említett eljárásban alkalmazunk, biztonságosak és nagy tömegben hozzáférhetők. Továbbá, as említett eljárás valamennyi lépése a kívánt vegyűletet jő hozamban biztosítja. Továbbá,. az említett eljárás minden egyes lépése végrehajtható sztereoszelektiv módon, amely lehetővé teszt az említett: vegyületek tiszta sztereoizomer formáinak előállítását, egyidejűleg ~ ahol az megfelelő - optikailag tiszta kiindulási anyagok és reagensek felhasználását- így a találmány szerinti eljárás megfelelő Ipari méretnöveléshez.
Egy előnyös megvalósításban a íalálsnány tárgyát képezi egy eljárás bexabitfeoforo (2,3-b] furán-3-oÍ i(7) szerkezeti képletü vegyűlet] szintézisére, amely eljárás szerint a kővetkező lépéseket hajtják végre;
a) egy (1) általános képletü intermediert kondestzáíattk, így -egy (2) általános képfet&^-lslhetfen észtert kapunk, ahol a képletben ?\ R: és. R* jelentése a fentiekben meghatározott;
b) az említett: (2) általát?os képlett! észtert sitrojnetánnal. reagáltatok, így egy (3) általános. képleíő intermedier keletkezik
e) az említett (3) általános képtető intermediert Nef-reakeiénak vetjük alá, így (4) ás (4j általános képletüintermediereket kapunk,
d) az említeti-(4) és (4') általános képíetö intermediereket egy (ó) általános képlétő intermedteé akkftjnk
és •e)· a (<S) általános képletü intermediert, intramolekulárís. ciklízáiási eljárással a (?) szerkezeti képletü vegyiSebé alakítjuk,
Bgy előnyösebb megvalósításban a találmány tárgya eljárás a (7) szerkezeti képletü hexafeidreC«ro|2,3-b 1 feáfeWl előállítására, amely a következő lépéseket tartalmazza:
a) egy (I) általános képlétő. intermediert egy megfelelő CBR'IRd'í-Os-Ö.R/ általános képtető oxskaxbomlmetden reagenssel - ahol a képletben R‘ és R* jelentése a fentiekben meghatározott és R jelentése hidrogénatom, karbonsavészíer, fószfóniamsó vagy (oszfemátésztsr ~ kondenzáljuk, ο
Igy egy (2) általános képletűα,β-teiíierien észtert kapnak, ahol & képletbenP, R1 és 1V: jelentése a fentiekben meghatározott:
b) az említett (2) általános képietü észten nitfömetoal reagáltalak, így egy (3) általános- képletű Intermedier keletkezik
c) az említett (3) általáttos képtetü említett íntsmtedtert. 'Neí-reakcíónak vetjük alá annak egy bázissal, majd egy erős savval történő kezelésével, így a (4) és (4 j általános képietü íaíerm.edierek elegyét kapjak, .ahol a képletben R'* jelentése a fentiekben meghatározót·:;
d) csak abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénatomtól különböző, a (4) és (4’} általános képietü intermediereket dekarboxilezzdk, így sorrendben (5) és (5') általános képietü intermediereket áUstank elő,
ej az említett (4) és (4R általános képietü intermetlíereket - ahol a képleíbett R“ jelentése hidregénatom vagy -az (5) ás ö’) általános képietü intermediereket egy megjelelő redukálöszerrel redukáljak, igy « (é) általános képietü intermediert kaplak, ás
a (őj általános képietű iníemtedsert inírít-soiektiferis cíklfeálási reakcióval a (7) szerkezed képietű vegyűletté alakítjuk.
A feni említett lépések sorrendje a fenti eljárásban lehet különböző a fenti. alfabetikus sorrendből. Például az említett eljárás a) és b) lépései tnegferdiihatóL feltéve, hogy egy CHR'!R''-í“O}-OR; általános képietű oxlkarfeonllmetiléa-reagenst alkaimazsmk CHRJRS-C<«O)-OR* általános képietű reagens helyett, ahol a képletben R* jelentése abban különbözik R5'jelentésétől, bogy az R* nem képezhet Witttg- vagy Horaer-Eousom reagenst, így például Ibsziöniyutsőt vagy fosz&nátészteit, Továbbá abba!?, az esetben is, asaikor R^ jelentése hidrogénaton!, a C(=“O}-OR*-csopon az e> lépésben iweríeietíei analóg redukciója yégrehajtbató a c) lépés szerinti Nef-reakcíd előtt.
Azon CHRóRőCf^Oj-ÖR.'’ általános képietű oxikarbonüntetdén-reagesssk, ahol a képletben Rs jelentése fcatfconsavészter, körébe tartoznak például az R^Ö-CC-Oj-CHS^-Cf^Oj-ÖR1 általános képietű dötarbonsavésztertác Azon CWR7€(-~ö)~ÖR: általános képletö osíkarboniltnetilén-reagensek, ahol a képletben Ry jelentése fiwfóníttmsó, lehetnek példáid az (R6)3P~C'R2-C{«O)-ORS általános képietű vegyületek, ahol a képletben R6 jelentése alkil-, aril- vagy acalkilcsöport. Azon CHR^-Cf^Oj-OR^ általános képletö oxikarho-dktieíirén reagensek, ahol a képletben R5 jelentése (RO)->P(--O)- csoport, lehetnek például az (R'Oj^Pf-Oj-CHR^-CX-Oi-OR* általános képietű vegyületek, ahol a képletben R7 jelentése alkil-, aril- vagy aralklíosoport.
A találmásy megfelelően olyan eljárásra vonatkozik, ahol a vegyöletekbea P! és F3 csoport együtt vicinális diolyédö-csoportot képez, és konkrétan a vicinális diolvédö-csoport egy sav-bbilts védőcseport, amely sértetlen marad a Neí-reakció szerinti bázis kezelés alatt. Előnyösen az említett vicinális dsolvédő-csoport a következők közöl választott csoport: medrén-·, öiíeai&tsalén-, etiíidéa-, l-t-butifetilidéít-, l-íérélstilidés-, (4-ntetoxíréniljetilidés-. 2,2,2-triklóretiljdés-, izopropdüdén-, cíklopendltdén-, crklohexibdéa-, eikloheptilidéo--, beazíitáén-,. p-metoxibenziíidén-, 2,4-dime.?oxibeíizilidén-, 3,4-dötietosibettzikdén- és S-aitrobeszíIidén-csoport. A legelőnyösebb megvalösnásban F‘ és P2 együtt egy diaikil-ntetilénesoportot, igy például izopropiíídért- vagy 3-pmttílldén-esopörtot: képez.
Érdeklődésre számot tartó vicinális diolvédő-csoportok azon védocsoportok, amelyek nem okozzák egy további sztereogén központ képződését az (I}, (2) és (3) általános képietű intermedierekben.
Megfelelően R* és R3 csoport jelentése -egymástól föggetienül I-ő szénatomos alki;-, aril- vagy arií-(l-ő szénatomos .aUalj-csoport, konkrétan 1 -ö szénatomos aikilcsoport, konkrétabban R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, propil-, izoprop.il-, κ-buíil-, szobáid--, szek-butíl-, réro-bmíf- és peréi lesöpört, és előnyösen R1 és R’ réleníóse egymástól íuggetteül .meül-, etil- vagy terc-buíü-csoport.
R* és R3 együtt -R'*-R< csoportként jelezve előnyösen -CH2- vagy -CHj-CHr csoport, amely adott esetben 1-b szésátomos alkil-, aril- vagy ariI-( i-ő szénatomos alkill-csoporttal helyettesített.
R4 jelentése megfelelően egy l-ő szénatomos aikilcsoport, konkrétan R4 jelentése metil-, etil-, prepil-,. izoproptl-, rt-butib, tzoburilr, szek-baril-, tere-butÜ- és pentifesoport, és előnyösen R4 jelentése jrtetil- vagy etílcsoport.
Egy eiottyös megvalósításban a találutátty tárgya sztereoszelektiv eljárás a hexahtdrofttro(2,3^5]fútaa-3-ol tiszta sztereoizomerjelnek előállítására, konkrétan a (3R,3aS,'6aR>exah{dro-Sm^2,3-bjfuran-3-ol előállítására.
A hidroxilvédő-osoport kifejezés a. js’eu tórásbaa alkalmazva olyan szubszttoémre otal, amely védi a liídroxtiesoportokat a. nemkívánatos reakciókkal szemben a szintézis eljárások során, ilyenek például az O-védőcsoportok, amelyeket a Greene, Protective Groaps In örganie Synthesis,,1* (John Wlley & Sons, New York (1981.}) szakirodalmi helyen ismertetnek. Az O-védőcsoportok körébe tartoznak helyettesítek meíil-éterek, péh dáal -a: snetotórnetil-, a benzilaxintetíl-, a .2-metaúetoxhneiil-, a S-fírtmetifezíHlietoximehl-, a tero-butík a benzilés a ínfömlntetil-csopon; íelrstódropiranil-éterek; helyettesített etil-éterek, például a 2,2,2~miklöreiií-eseport; sziiíl-éierek, például a triasctitólil-, a terc-betildíísetílszilü- és a t-bnfitdífenílszihl-űsöport; és a hídroxücsoportnsk egy karbonsavval törtertó reagáitatása htján előállított észterek, például az acetát, s propiomn, a beazoátosoport és hasonlók.
A “ Acináhs dióivédo-csoport” kifejezés a jelen leírásban alkalmazva az acetái vagy kesál formában és a® ortoészter formában lévé védöcsopörtokoa utal. Az anetál- vagy ketálesoport formájában lévő védoeseporíok konkrét példáinak körébe tartozik a metilén-, a difemlwetilén-, aat Otíliáén·, aa i-t-biiti!etihdéö~, az 1-fenifedliden-, a. (4-metoxífeuil}etilídén-, a 2,2,2-triklóretiisdén-, az izepropilidén-, a citóopertólidén-, a oikloissxüidén-, a ciidoheptiiiden-, a benzíiídén-·, a p-metcx!bertzilidén~, a 2,4-dimetoxibeírziUdén-, a 3,4-dimetoxibensilsdén-, a Z-rotrobenziíidén-csoport stb,, és aa orts-észter formában lévő védöcsoport konkrét példáinak körébe tartozik a metexlssetilén-, az etoximetilén-, a dúnetoxúnetiién-, az í-nretexietdidém, az 1-etotóeíüídéo-, aa 1 ü-dímemi-etilídén-, az túfe-meísxibenzilidén-, az l-(NjN-dfoíötiktmino}-et:lidén-, az alfa-(N,N-dimeölnmíno)-benzílídén-, a 2-oxaciklopentilidén-csoport stb.
Az “alkil” kifejezés a jelen leírásban önmagában vagy egy csoport részeként alkalmazva olyan telített egy vegyértékű szénbidrogéncsoportra utal, amely egyenes vagy elágazó szénhidrogén láncot tartalmaz, vagy abban az esetben, ha legalább bárom szénatom vas jelen, gyűrűs szénhidrogénekre, vagy az említett csoportok kombinációira utal ss az említett csoportok 1-20 szénatomot (1-29 szénaiomos alkilcsoport}, megfelelően 1-10 szénatomot (1-1 ö széícnomos alkilcsoport), előnyösen l-S szénatomot (1-8 szénatomos aítólcsoport}, előnyösebben ϊ-ó szématomot (1-6 szénafomos alkilcsoport), és még előnyösebben 1-4 szénatomot (1-4 szénatomos alkílcsoporí} tartalmaznak. Az alkilesoportok példáinak körébe tartoznak a metil-, az etil-, propii-, az izopropil-, az n-batd-, az izohmii-, a szék-budi-, a tero-butil-, a permi-, az izoamik, a feexíl-. a oíkfopropil-, a citócbuiíl-·, a eíkiopentii-, a eitóohexiicsopori és hasonlók,. Az aril kifejezés a jelen leírásban alkalmazva olyan- szerves csoportot foglal magában, amely egy aromás szénhidrogénből egy bídrogénafomnsk az eltávoiiíásáva! származik, és: a csoport egy gyűrűs vagy többgyűrűs csoportokat, így például a fenik a bifenil- és a nahílesoportot foglalja magában. Az araitól kifejezés jelentése s jelen leírásban a&abnazva olyan arh-alkíl általános képletü csoport, ahol a képletben az alkil- és -arilcsoport jelentése a fentiekben meghatározott. Az araltófesoportok példáinak körébe tartozik a benzíl-,. a fenetllcsoport és hasonlók.
Az alkotó kifejezés a jelen leírásban önmagában vagy egy csoport részeként alkalmazva egy olyan alkil-éfe-r-csoportra utal, ahol a képletben az “ídkil” kifejezés jelentése a fentiekben meghatározott. Áz altól-éter-csoport példásnak körébe tartoznak & metoxi-, az. etoxi-, az a-propoxi-, az ízopropoxí-, az ο-bfooxí-, as izo-butoxi-, a szek-butoxi-, s ferc-hulo-xi-csoport és hasonlók,
A ’Azforeoszelekdv eljárás’’ és a 'Yztereoszelektiv lépés kifejezések a jelen leírásban .alkalmazva lényegében olyan eljárásra vagy lépésre utalnak, ahol optikailag tiszta kiindulási anyagot alkalmazva az érdeklődés szerinti vegyületek tiszta sztereoizomer formái áiláhatók elő az említeti eljárás vagy említett lépés végén.
A 'sztereokémiái izomer formák** vagy sztereoiáomer formák'* kifejezések a jelen leírásban- alkalmazva valamennyi lehetséges izomer formát, továbbá konformációs formákat magukban foglalnak, amelyek azonos atomokból áiteak, amely atomok azonos kötés-szekvenciával kapcsolódnak, de különböző Mwndirnenzfos szerkezetekkel rendelkeznek, amelyek sem alakulhatok ái egymásba, amely formákat a· jeles fotóban említett eljárás alatt kapott vegyöletek vagy intermedierek birtokolhatnak, Elérő említés vagy megjelölés hiányában egy vegyület kémiai megjelölése· magában foglalja azon valamennyi lehetséges sztereokémiái izomer fonna elegyét, amelyeket az emlitett vegyület birtokolhat. Az.eeslített -elegy tartalmazhatja az. említett vegyület alap molekulaszerkezetének valamennyi. diasztereoízomsr, enamfomer és/vagy konfomw formáját. Konkréttájban a sztereódén ceatramok lehetnek R- vagy S-kon&gnrádójüak, a diasztereoizonterék lehetnek syn vagy nóh-konliguráeiójüak, a kétvegyértékü gyűrűs- telített csoportokon lévő szubsztituensek lehetnek akár cisz-, akár ttansz-koMiguráciöjöak: és sz sl&enilcsoportok lehetnek E- vagy Z-kooíiguráeiéjúak. Az eruliíett vegyöletek valamemtyi sztereokémiái izomer fonaája mind tiszta- formában, mind egymással «légyként beletartoznak a találmány oltalmi körébe.
A jelen leírásban említett Π) általános képlett! intermedierek és kiistduiásí anyagok vagy reagensek tiszta sztereoizomer formáit olyan izomerekként határozzak meg, amelyek lényegében mentesek -az említett vegyületek, kiindulási anyagok vagy reagensek ugyanezen alap melékulaszerkeMések más enanöomer vagy diasztereomer fonmáítól. Megfelelően a sztereolzömeMiszta* vegyületek, kiindulási anyagok vagy reagensek kifejezés azon vegyületekre, kiindulási anyagokra vagy reagensekre vonatkozik, amelyeknek a sztereoizomer túlsálya legalább 50% (száz legalább 75% egyik izomer és legfeljebb 25% más lehetséges: izomer) és sztereoizomer túlsúlya legfeljebb 1 00%. (azaz 100% egyik izomer és nincs· jelen más izomer), előnyösen azon vegyületek, kiindulási anyagok vagy reagensek, amelyeknek a sztereoizomer túlsúlya 75-100%, előnyösebbért azon vegyületek, kiindöiásl anyagok vagy reagensek, amelyeknek a sztereoizomer túlsúlya 90-100%, még előnyösebben azon vegyöletek vagy .mtetmmherek,· amelyeknek a sztereoizomer túlsúlya 94-100% és legelőnyösebben sztereoizomer túlsúlyok 97-100%. Aa enantiomer-tisztu és diasztereotner-tiszía” kifejezéseket hasonlóan kell érteni, de esetükben .értve a kérdéses elegy enantiomer túlsúlyát a diasztereomer túlsúlyhoz képest.
Bár s találmány szerinti {?)- szerkezeti képlerö szfereoizsmer-tiszts vegyöletek előállítására iráttynlú eljárások előnyösen sztereoizomer-ttszta kiindulási anyagokat alkalmaznak, kívánatos tehet a vegyületeknek és intermediereknek további tisztítása a technika állásához tartozó tisztítási eljárások alkalmazásával. Példán! az enantiomerek elválaszthatók egymástól thasaereonser-séiknak optikailag aktív savakkal történő szelektív kristályosításával, Alternatív megoldásként az enantiomerek elválaszthatók kromatográfiás eljárásokkal királis állófázisok alkalmazásával.
Annak a lénynek ellenére, hogy a hesahidroforo f 2,3-b j forén-3-ol három .sztereegéa centrumot tartalmaz, és elméletileg nyolc különböző szíereoizömernek kell előfordulnia, csak négy sztereoizomer létezése bizonyított. Ez a. hexahídrofeo 12,3-b 1 fúrás-3-oibari a fcétgyürSs gyúroszerkszeí merevsége· miatt tapasztalható, amely -a vegyüfof ttmsz-kondenzált sztereoizommjeit fermodlosmikaMag kedvezőtlen állapottá teszi. Termodmamtkaifog· csak a -cisz-kondenzált konfigurációval rendelkező sztereo izomerek stabilak, lecsdkkentve ezzel a hexahidro&r» {2,3-bj rerán-3-oi szíereoizotnerjeisxek számára következők szerint:
/
OH
A talabaáay szerinti eljárás további stegértesés szolgálja az 1. re&kciővázlat, ahol a képletben Ps és P* jelentése egymástól függetlenül hidrogéítaíom, hídroxilvédö-csoport vagy együtt vicinális áiolvédö-csoporiot képezhetnek, R! jelentése altöi-, aril- vagy aralkdcsoport, R? jelentése hidrogénatom vagy COOR’-esoperi,· RJ jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, vagy -jelenlété esetén- - R'( és R* együtt azokkal az atomokkal, amelyekhez. kapcsolódnak, 6-S-tagti gyhriís csoportot képezhetnek, amely adott esetben alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttai lehet helyettesítve:; és R4 jelentése alkilcsoport.
Az 1, reakcíóváziat szintézis eljárást ismertet hexahidro- f»ro{2,3-bjíWao-3-oÍ 1.(7} szerkezeti képletű vegyöíet'] szintézisére egy (1) általános képletű intermedier kiindulási anyagként! alkalmazásával, ahol a képletben P! és P2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilvédő-csoport vagy azok együtt víehiülís díolvédő-esoportot képezhetnek,
A feni említett hi'tfenxiívéd&-esoport és vicinális dioívédö-csoport komyen lehasstbató a szakterületen ismeri eljárásokkal, így például hidrolízissel, redukcióval stb. és azok megfelelően kiválaszthatók az; alkalmazott védőcsoporttól tüggöen. Egy elősyösebb megvalósítás szerint a vicinális dfeívedo-csopori egy savra labilis védőcsoport, ahat a “savra labilis kifejezés a jelen leírásban alkalmazva azon vicinális diolvédS-esoportokra vonatkozik, amelyek könnyen hasíthatok savas körülmények alkalmazásával,
A. jelen találmányban aíkalmazoü (1) általános képletö védett gisceraldehídek közöl néhány ismert vsgyüíet Ezen védés gllccraideÍHd-származékök emmöeszelektlv, továbbá racétn szintézisének verzióit a szakirodalom már ismertette. Például a 2,.3-O-ízopropíÍidén.-S-ghcesddehíd előállitását a C. .Hsbschwerlen, Svfjtocsís 962 (1986,} szakirodalmi helyeken, a 2,3-€Mzap.ropÍliáé8-R-gl'ic©f3ldehld előállítását: a C.R. Schntid és rajmkatáísai: J. Org. Só, 4ö;Sö-4őS8 (1991.} szakirodalmi helyen és a 2,3-O-.ij;opropilidén-(R,S)-ghcemídeh!d előállítását az A. Kdei es munkatársai; T’ewheaű’O» -őcrt. 39, 1437-1440 (1998.) szakirodalmi helyen Ismertették. Az •említett (1) általános képletö intermedier kereskedelmi forgalomban kapható, előállítható a reakció előtt vagy képezhető to .$·&«. Egy előnyős megvalósítás szerint á vegyriletfe .rím képződik,
A (7} szerkezeti képletű vegyület előállítására irányaié előnyös eljárás első lépésében egy (2) általános képletű α,β-telítetlen észtert állítunk elő egy (l) általános képletű intemeáieffcől egy megfelelő oxitobonilmetiíóa-reagfirtssel. egy tnegfelelö oldószer jelenlétébet? megfelelő hőmérsékleten történő kondenzáció útján.
Általában az (1) általános képiéin kiindulási anyagba egy -C(R')C(-O}ORs-csopo.rt bevitelére bánsely reakeió alkalmazható. Például az (I) általános képletü intermedier ilyen konverziója a (2) általános képlet» in~ tenaeáierré végrehajtható .azon el járás alkalmazásával, amely önmagában egy CHR^R^-Ct-OjÖR? általános képtető oxlkarboniímedlén-csoportot alkalmaz, például egy (RŰóP^C'RvCC^OIOR'· általános: képletü foszfor-illáét alkalmazó Wsltig-reakcíőn kérész·»!; egv (R7O):!P(-O)-CH.R2-C(~O)ÖR! áltafeos képletü foszfonátot egy bázis jelenlétében alkalmazó Roraer-Emmons-reakcíó tkján; vagy egy iVöCl-Öj-CBRbCf-öjOR1 általános képletü matenái-száxmazéfcot egy bázis jelenleíébeti alkalmazó Knocvenagel-típasú kondenzációs reakció tkján, sítől a képletben R\ Ry R* és R' jelentése a lentiekbe» meghatározottal azonos, További alternatív eljárás lehet egy Reformatsky~reaget?s, így példád oxikaibomlmettiétxtisk-halegemd alkalmazása. További alternatív eljárás keretében -0(--0)-0- csoportok prdcurzomi, így például egy eianidot alkalmazzuk. Ezen eljárások típusait részleteiben az Advanced Organic Chemistry cüníí kézikönyv (lerry IMárch) smertetí.
Egy előnyös megvalósítás szerint az említett oxikarbonilntetifereageosi a következők kóréból választjuk: (alkoxikarbtmilmetilénjföszforánok, igy például a (kafbetoxlmeíllésjtrlfmulfisssíoíán, a (metexíkaiÍK>nflmetíiéa}-trífemlfoszforán, a (kaí'hetoxKneíilénjtrimeblibszforán, a (karbetoxí-nsetíiéni-tnetilfoszforán, a (karbetoximetíiénjírtciklobesiitbszforán vagy a {ksíbetoxímetílénytribetiMbszforán;. alkíi-ílkilkiltoszfonacetátok és aikil-diarilíbszfonacetátok, így például a ttíctillbszfonaceíáí, az etil-dimetdfoszfönaeetát, a metil-dietiltoszfonaeetát vagy az eöl-difenil-foszfenacetát; alkil-malonát-észteíek, igy például a dimeübnalonát, a dietil-malonát, a di-terc-bntil-mafonáí és a malössav-gy&its izopropilidén-észter.
.A megfelelő bázisok példáinak körébe tartoznak - korlátozás nélkül - alkil-aminok: és aromás amisek, igy (•xéldául a piridin, a pirroiidis, a plperidin, a stortebs, az N-metilrnortblin, az 1,4-dtazabicíkfo[2.2,2]oktán (DABCÖ), az i,o-dlazableiklö[3.4.0]öon-5-és (DBN), az l,S-dbzabiclklo.j5,4.öjundec-T-én (DBU), N,N-dietíhniiin, az N.N-dimetilammo-piridmefek), a kínolín, a trietil-anrin és .az N,N-dlízopropiiemíla?nírp továbbá a nátrium-, a kálium- vagy a liíium-mdrid; a rsátrium-, a kálium-, a lítium- vagy a cézium-karbonát; ás alkotód-bázisok, igy például nátrium-, lítium- vagy káiitrm-metoxídok, -etoxiáok, -butoxidok, -íere-buíoxidok -és t-amtloxidok; a butillsílum és a iiílum-diizopropslaaud.
Az ezen. reakcióhoz: megfelelő oldószerek körébe tartózik bármelyik szénhidrogén, éter, halogénezett szénhidrogén vagy aromás oldószer, amely a kostdenzációs reakcióm a szakterületen ismert. Ezek körébe tartoznak - korlátozás nélkül - a pentán, a hexán, a heptán, a toluol, xilol(ók), a benzol, suezlSilén(ek), a tere-butil-metíl-éter, a diaiksí-éterek (etil-, butíl-), a difesil-éter, a klórbenzol, a mehlén-klorid, a kloroform, a szén-tetraklorid, az seetonitnl, a diklórnenzol, a áíkhSretás, a trikióretáa, a cisdohexán, az etii-acetát, az izoproptl- «cetét, a tetrahidrofurán, a dioxán, a metanol, az etanol és az izoprepanot
Abban az esethet?, ha Knoevsuagel-íipusú kondenzációs reakciót alkataíszsnk, megfelelő lehet egy savanhlárid, így például az eoetsav-anhldíid alkalmazása defeidratálőszerként a konderízációs reakcióban, A tény, hogy a vizet eiíávob'tjuk a reakclóeiegybőh a reakchíegyerísúlyt az ts,ó-telítetlen díészter irányában tolla el, amely a reakció befejeződését eredményezi. Az ecetsav-asíhidrid helyettesíthető tetrahidro&rátmal, N-metíi-jnortblmnal vagy izopropíl-seetáttal. Egy bázis hozzáadása növelheti Kaoevenageí-reakció hozamát. A példák körébe tartóz]] rtafc alkri-aaüook, így példásai a íriedi-amin. alkalmazása.. Előnyösen egy ilyen bázist kis mennyiségekben adunk hozzá.. Alternatív tnegoídáské»t a Knoovenagel-reakeló végrehajtható TíCf alkalmazásával
A megfelelő hőmérséklet a kondenzációs reakcióhoz szobahőmérséklet és a megfelelő oldószer visszafblyási hőmérséklete között van; a makcióköf&faény könnyen meghatározható a szerves szintézis szakterületén jártas szakember áltai, Előnyös a reakciónak szobahőmérsékleten történő végrehajtása.
A kondenzációs reakció és az alkalmazott. reagens típusától függően (2) Mtaiáaos képietű «,β-telítetfen monoésaterek (amikor R* jelentése H-atom) vagy (2) álíalártos képletó «,β-telfteden dtészterek (arator R? jelentése CCX5R‘‘-osopo«), szintetizálhatok. A (2) általános képietű .a$-telfteil.ea. tnonoészterek és -dtészterek,. ahol Rs és R' jelentése: különböző, elöáliithatók a ketfőskőtés körüli E- vagy Z-smereokémiával Az E'Z-izemesarány fógg az alkalmazott kondenzálást reagenstől és reakdőkőrhtaényádől, konkrétan a teakclóoidószertől
Az ilyen előnyös eljárás következő lépésében egy nitroraetáts, mint formifesoport prekurzort adunk a (2) általános képtető c<$-tdlteífen észter intermedierhez egy megfelelő bázis jelenlétében, így egv (3) általános képietű 1,4-ádd.fcíós terméket kapunk. Esen niixotnetán addteíős lépés diasztereo-szelektíve» zajlik, le. A pentanoát-váz 3-as számú -szénatomjánál (C-3) az. újonnan képződött sztereocenünram szabályozza a 4-es számú szénatomnál (C-4) lévő oxígenátt helyzetnél a sztereokémia.
A ays/ssri-arányt tovább szabályozzák a.<2) általános képlete
α,β-telitedeö. észter típusa (E vagy Z, mono- vagy diészter), az a&ahaazott bázis típusa és a reakciókőtefetenyek, így péidául az oldószer és a reakcióhötnérsékiet. Általában túlnyomó többségen a sy»-aádlciós termék képződik.
A megfelelő bázisok példát körébe tartoznak - korlátozás .nélkül - a DBN (l,3-diazabÍGikto[3-.4.Üjnon-5-éxí) és a DBV (l,8-dtaz&bieűdof5.4.őjimdec-?-«®>, a tnetíl-amis, a pixroiidin, a pipettáin, a morfólín, az. N-metíbsorfolin, az 1,4-diazabteíkl<2.2.2:j-oktáa (DAE1CO), a dímetilajs&topíridm (DMAF), a nátrim-ltótkoxsá, a kálíum-tedroxlá, a líttnra-hlásoxtd, a kalctom-dihidroxid, a bátinm-dihídroxid, a nátrium-karbonát, a fcáltum-kaíbonát, a nátriura-hidrid, a kálhas-hidroxid, a aátraira-metoxid, a litsmn-metoxid, a nátriijm-etoxld, a kálium-etoxtd, a .lítterfi-tero-biúoxid, s nátriúra-terc-featoxid, a kálíum-tetc-btdoxid, a tetrabufílámmóniom-Suoriö és a tetrabatilammórburn-hídroxid. A megfelelő oldószerek példáinak körébe tartoznak. - korlátozás nélkül - a pentán, a hexán, a képtára, a toluol, xilol(ok), a beaszol, mezitílén(ek), a terc-butfi-.nsetiÍ-éter, dialkll-éterek (etil-, budi-}, a di&nií-éter, a klór-benzol, a mobiés-kloriá, a kloroform, a szétt-teitakíoríd, az aeetomtrd, a diklórbenzol, az 1,2-dikló.r-etán és az 1,1,1-irikiöreián, a ciklobexán, a tetrahídroőón, a díoxán, a mefatml, az óimtól, az izopropanol, a dírnmiteuífóxid (DMSO), a dimettl-formamid (DM.F) es az N~mefílpirrolidö® (NAíP). A reakeíőhtoérsékletet a körülbelül Ő-10önC, előnyösen a körülbelül tö-SŐ'T hőmérséklettartományba,.még előnyösebben körülbelül szobahőmérsékletre állítjuk be,
A (3) általános képietű intermedier alternatív megoldásként előállítható a következő eljárással:: első lépésben az ( I ) általános- képietű intermediert nitrometánnal kondsnzáljnk, igy egy (S) általános, képlete intermediert kapunk, és második lépésben az említett <§) általános képlete intermediert egy sregl'elélö CHS'!RS-C(~O)-ORÍ általános fcsplsíú oxlkarbenilmeülétKeagenssel reagáltatjuk, igy az említett (3) általános képietfi Intermediert kapjuk.
Érthető, hogy a szakterülete». jártas szakember alkalntazhat más, a technika állásához tartozó előállítási eljárást az fi) általános képletű immnedierMl kiindulva a (3) általános képletó· istermedier előállítása érdekében,
A találmány szerinti eljárásokban a kővetkező lépés egy (ál általános képletű- mtennedfer előállítása egy (3) általános képletö intermedierből kiindul va.
Ennek eléréséhez egyik eljárás· egy (3.) általános képletű íntertnedtenek a megfelelő fmrokszármazékká alakítása Nef-reakeió útján, Ezen lépést a (3) általános képleté intermediernek először egy bázissal, majd erős savval történő: kezelése útján hajtjok végre, igya(4) és <4j általános képietfi mfermediereket tepjuk.
A Nef-reakciót általában egy primer vagy szekunder nitroaikánnak a megfelelő karbodl-vegyfilettó történő átalakításaiként határozzuk meg IN. Kornblam, Orgasic reactions, 12, löl (1962.) és B,W, Pnsníck, Organie Reactíons, 38f 655 (1990,11. A klasszikus eljárásban a xütroalkám egy bázissal a niteo-fsr&cíós csoport a-helyzetében deprotooáijuk, majd a 3Hte>nát”-só intermediernek savkaializák hidrolízise követi egy- feleslegben lévő erős sav hozzáadásával, így a karhosíi-származékot kapjuk.
A megfelelő bázisok, a szerves .szintézis -szakterületén jártas szakember által kiválaszthatók. A megfelelő bázisok körébe tartoznak ··· korlátozás· nélkül ··· szervetlen, bázisok, igy példáal alkálifém-, sikálitfoldfém- és am~ mómnm-hidFOxidok és -alkoxídok. A megfelelő bázisok körébe tartoznak - korlátozás sélkül - továbbá fém-nmidok és alkil-lltiumok. A megfelelő erős bázisok példáinak körébe tartozik a Ιίϋ^-άηζορτηρΙΙ-ηΒΰά, a aátriwa-amid, a nátrimn-metoxid, a. kálitoa-tere-butoxid, .a nátóum-batóxid, a fcafeinm-dihidiwid, a bárium-dihidroxid,. a metiílítinm, a butülhfem, a hexínitfem, a feníltóíum és kvafemer alidtammómurti-hlároxidok, a DSN (l,3-diazabiciltlöp,4.öjnoa-S-éiö es a DBü <ls8-áíaz^HCíklo{5.4.Ö]andee-7-Ó5>, az 1,4-d:lazd>tóiklö(2.2.2 joktáa (DABGO), a kálium-karbonát-és a.nátriam-karfeosáí.
Az erős sav kifejezés a jelen leírásban alkalmazva bármely konvencionális erős savra, így például erős szervetlen savakra, Így például a sósavra és a kénsavra, ős az erős szerves savakra, például a benzoiszuifonsayra és a triklör-ecetsavra vonatkozik. Az előnyős erős savak a tömény kénsav vagy sósav.
Az erős sav alkalmazása a sav-mstabii védócsoportok eltávolítását okozza, igy egy diol-rntermedier képződik, amelyből a primer alkohol kondes2álódik a formiksoporttal egy alábbi általános képletű gyűrűs felaceíállá:
Vízmentes körülmények ás alkohol-oldószer, így példád metanol vagy etanol (amelyeket általában R*-OH-ként jelölőnk) álkaim ázásával a fentiek helyest a fetm (lesöpört gyúrlis metikaeetálját vagy elil-aceíálíát kapjuk, Ezen klasszikus báziVsav-eljárás .«tollelt a Nef-konverziók végrehajthatók a szakterületen ismert oxidáló, továbbá redokálöszerek széles körének alkalmazásával. Egy előnyös megvalósítás szerint: megfelelő alkohol-oldószerek választhatók a következők köréből: metanol, etanol és izopropasol.
Az említett NeEreakoió végrehajtható körülbelül a -?§«C és körülbelül 55°C közötti tartományban lövő homérséUetes, ahol' as: előnyős hőmérsékletek körülbelül -18°C és körülbelül szobahőmérséklet között vannak.
A reakcióidők legfeljebb körülbelül 24 óráig tarthatok, és megfelelően körülbelül I és 24 óra tözötí vannak,
Egv előnyős megvalósítás szerint a (3) általános képleté mtermeáíért egy bázissal kezeljük, inaid tömény erős sav alkoholos oldatához adjak, így biztosítjuk a (3) általános képletö intermedier uitrtoetón-eseportjának forrailesoporítá. történő kon verziójút. Egyidejöleg a savkezelés katalizálja a P! és P5 védőcsöportok leb&sadását is, amely egy Intr&sooiekulám aeetálképződésre vezet, igy a (4) és (4 j általános képletö: intemtsdierefeel kapjuk. A (4) és (4') általános képletö Intermedierekben az R* helyettesítő az R*-GH általános képletö alkoholból származik.
A (4) általános képlető kétgyürös intermedier a várt reakciótermék a (3) általános képletö intermedierből sys-konftgejraiciójábaR, ínig a H’) általános képletü intermedier a várt reakeiőtermék a (3) általános képlető Intermedierből űwö'-kímfígmáGióbatz A 3-as szénatomnál (C-3) és a 4-«s szénatomnál (C-4) a terrahidro&ráo gyűrűn a <4‘) általános képlető intermedierben a szubsztituensek íransz-konbguráeíója meggátolja a másodlagos laktongyürő képződéséi: minta (4) általános képlető intermedier esetében.
A szintézis eljárás ezen fázisában, amikor R* jelentése COOR^-csoport, egy dekarboxilezési lépést hajtmk végre. Az említett dekarboxilezéss lépés a (4) és (4j általános képletö Intermedierekben a -C(“:O)-OR? csoport eltávolításából áll. Egy előnyös megvalósításban a defcarboxíiezést lépést a (4) és (T) általársos képlető intermediereknek egy megfelelő bázissal, igy példáai ná&ium-feidroxiddai vagy káliíwhidroxiddal melegítés körülmények között történő kezelése díján hajtjuk végre, amely savanyítás után sorrendben- az (5) és {5} általános képlető intermedierekre vezet Egyidejűleg a (4'j általános képletü. intermedierben Rf csoportot hidrogénatommal helyettesítjük, amint az jelezhető a képletben az (5') általános képlető intermedieben.
Az (5 ) általános képletü kétgyörtls lakton-szárm&zék a (4) általános képlető íntermed térből várt reakciótermék, míg az (3'j általános képletü karbonsav-származék a (4’j általános képletü intennedserből várt reakciótermék. A G-3 és C-4 helyzeteknél az (5') általános képletü intermedier íetrobkiro torán gyűrűjén a szubszdtuensek transz-konfigurációja .öreg,gátolja a másodlagos laktongySfő képződést, mint az (5) általános képlető intermedier esetében.
.A szintézis eljárás ezen fázisában a (4) és (4’j Intermedierek vagy az (5) és (5’j iaterenedíerefc elválaszthatók egymástól a szakterületen Ismert kromatográfiás eljárások alkalmazásával, A loomatografiás eljárásokon kívül az. (5') általános képlető intermedier elválasztható sz (5) általános képletü lektoritól snv/básis-extrakció segítségével. Tipikusan az <5') általános képlető intermedierek extrahálhasók egy bázikns vizes oldattal, így példás! nátrinm-bikarbosát-oldatíal az (S) és <5 j általános képlett! intermedierek elegyéből egy szerves, vízzel nem: elegyedő oldószerben. Megfelelő szerves, vízzel nm elegyedő oldószerek körébe tartozik bármely szénhidrogén, éter, halogénezett szénhidrogén vagy aromás- oldószer. Ezek körébe tartoznak - korlátozás nélkül ·- a. pentán, a
1.4hexán, a heptóts,. a toíuol, xMfokj, a benzol, meziöhíKÍek), a íere-htitd-tnoíil-éter, dialkií-éterek (eiö-, haúl-j, a difenil-éter, a klórbenzol, a diklórmetán, a kloroform, a szén-íetreklorid» az aeeíosdrií, a dlkiórbenzol, az 1,2-diktórefon, az 1,1,1 -1rikloreísn, az: síil-acetáí és aa izopropil-acetát
A lípofii vegyületek extrahálásí hozatnának. növelése érdekében vízoldékony sók adhatók az elegyhez az extrakeió elolt, Előnyös só az NaCL Vízzel elegyedő .sók hozzáadása nSvelhed azexöatóő hozamát.
Altónaadv megoldásként a (4) és (4'j áaeaaedxerek vagy (5) és (5‘) íatemedwdc elegye felhnszuálbató további elválasztás nélkül, különösen amikor azokat sztóreoszelektiven szárttetizáljuk.
A következő lépésben, a (4) és/vagy (4 j általános képletü Intermedierekét - ahol a képletben RJ jelentése hidrogéaatotn - vagy az (5) és/vagy (5j általános képletü intermediereket redukáljuk egy megfelelő redukálószerrel, így egy (6) általános képietö intermediert kapunk.
A reonkálási lépés megfelelően végre hajtató a (4) és/vagy (4') általános képletü ístemediereksek - ahol a képletben R* jelentése hidrogénatom - vagy az (5) és/vagy (5') általános képletü Intetmedierekoek &n-hibridekkel, így például borás-kosnplexekkek dihoránnal, líthmi-bórhidriddel, Hátrium-borohidrkl-liCl komplexszel, diízobuíil-altunmiuítr-lúdriddei vagy Irimm-alitínínium-hldridöel, megfelelő vízmentes oldószerekben történő kezelésével. A megfelelő vízmentes oldószerek példásnak körébe tartozik - korlátozás nélkül - a diklórmetán, a iOÍutsl, a xilol, a benzol, a petüán, a hexán, a képién, a petrolétór, az 1,4-tioxán, a dietil-éter, a diízopropil-éter, a íetrtfoidro&rán, az 1,4-díoxám az 1,2-dimetóxieíán, és általában bármely vízmentes oldószer, .amely alkalmas- arra, hogy a fent említett reagensek alkalmazásával végrehajtóit kémiai redukciós eljárásban felhasználható legyen. Az említett redukálást lépés végrehajtható körülbelül a ~78°€ és körülbelül 55°C közötti tartományban lévő hőmérsékleteit, az előnyős hőmérsékletek a körülbelül -í8eC és a körülbelül szobahőmérséklet közötti tartományban vannak. A reakcióidő legfeljebb körülbelül 24 óráig tarthat, és az megfelelően a körülbelül 2 - 24 óra tartomány bán van. Egy előnyős megvalósítás szerint a redukálást lépést líílom-bórhklnd alkalmazásával, tetrsbidro&zánbau hajtjuk végre. Alternatív megoldásként a redukció végrehajtható katalitikus iddrogénezés alkalmazásával. A katalitikus híörogénezés megfelelően végrehajtható H2 alkalmazásával fémekkel, ezen belül Fd-vei, Pt-vel, Ni-vei és szénnel való komhisáctóban.
Abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénatoín, alternatív reskoióút alkalmazható a (ói általános képletü intermediernek (.3) általános képletü intermedierből történő előállítása során. Ezen kát alternatíva közül bármelyikben Mef-eljárást alkalmazunk. Így a (31 általános képletü intermediernek a (Ö) általános képletü informedlerré történő konverziója alternatív megoldásként végrehajtható a következő eljárással: első lépésben a (3) általános képletü intermediert egy megfelelő redukálószerrehredukáííuk, így egy (9) általános képletü intermediert kapunk, majd másodszor a kapott (9) általános képletü intótmdíert Nef-reaksiónak vetjük alá egy bázissal, majd egy erős savval történő kezelés útján, így egy (ö) általános képiéül intermediert kapunk.
Az utolsó lépésben a (6) általános képiem tennedíert ciklízálásí reakció űtjáít a kívánt (?) szerkezeti képleta vegyületté siakitjuk. A eikllzálásí reakció egv jníratnoíekultó tómsz-aceíifozési reakció átjárt történik, és az végrehajtható bármely sttv-kompatibílis szerves oldószerben vagy egv vízzel elegyedő oldószer és víz kombinációjában, és egy erős szerves vagy szervetlen sav jelenlétében. Az említett reakció megfelelően végrehajtható a (6) általános képletü intermediernek katalitikus mennyiségű -erős savval történő kezelése: útján. Egy előnyös megvalósításban az: erős sav sósav vagy kénsav. Az említett elklizálási lépés végrehajtható a körülbelül -7SC és- a körülbelüí 55°C közötti tartományban lévő hőmérsékleteken, az előnyös hőmérsékletek körülbelül -18°C és a körülbelül szobabösnérsékiet tsríömányban varnak.
A fcfíí említett vegyületek és intermedierek tiszta sztereoízomer formái előállíthatők a fentiekben ismertetett szintézis- eljárássok ú ján. Például enandomer-tiszta kiindulási anyagok alkalmazhatók.
Egy előnyős, megvalósítás szerint a fest említett eljárás megfelelő a (7.1) szerkezeti képletü (3R>3aS,őaR> -hexahídrofero 12,3-¾) őtréo-3-ol előállítására.
Az első lépésben az (la) általános- képletü intermediert egy megfelelő oxikarbom'l-mettíén reagenssel reagálhatjuk a fentiek szerint, így egy (2a) általános képletü α,β-felítetlea észtet kapunk, ahol a képletben P}, P2, R* és &“ jelentése a fentiekben meghatározötíakkal azonos. A reakciőkői'üimények azonosak a korábbiakban a kondeazálási lépésre ismertetettekkel. Az (la) intermedier előmelegíthető -a Kaoevesagekreakció előtt, A megfelelő eíőraefegítésí: hőmérsékletek dO-'TCE'C, előnyösen 50-ő5eC között vannak. Az intermedier ezután a reakció előtt iebátheíő. A reagensek hozzáadásának sorrendje befolyásolhatja a reakció- hozamát. Például a K.noevsnagel-ti'pusü kondenzáció alkalmazásának esetében megfelelő lehet az oxikarbtmilmetóiéa-reagensnek az (la) íntermedíerhez történő hozzáadása a áehidratáiö reagens hozzáadása előtt. A deh lámáié reagens hozzáadásának módja befolyásolhatja a reakció hozamát. A -dehidratálő reagens hozzáadható lassan, azaz például adagokban, A dehidratáló reagens hozzáadása, más a reakció végrehajtható 2ö-őÖ~‘C, előnyösen 35~55°C tartományhsa lévő hőírsérsékleteken.
A második lépésben a (2a) általános képletü említett észtert egy megfelelő bázis jeteniétéhen nhremcíánnai reagáltstjuk, így a (3a) és (ab) általános képletü intermediereket kapjak, ahol a képletben R1, R* P* és F jelentése a fentíekbm meghatározott
A reakciókörülmények azonosak a korábban a «itemetán hozzáadás! lépésre isínertetettekkel. A reakciói előnyösen egy alkoholt oldószerben. egy nem. nukíeofíl bázis, így például DBU vagy nátrisKn-snetoxid jelesléíében, szobahőmérsékleten hajijuk végre. A kiindulási anyagtól és s reakciókörülményektől íöggően ezen lépés végrehajtható sztereoszeiektlvm.
A következő lépés a (3 a) és (3b) általános képletö IntermeálerekHek a megfelelő forrnil-származékokká történő alakításából ált Nef-reakció útján. Egy előnyös megvalósítás szerint a (3a) és (3b) általános képletö intermediereket egy bázissal kezeljük, ezután tömény sav alkoholos oldatához adjuk, így biztöskjuk a (3 a) és (3b) általános képletű intermedierek iürtonmtán-csoportiának formUcsopotöá történő átalakulását. Egyláej&leg a sav-kezelés katalizálja aP! és P* védöesoportok tehasltását is,. így megtörténik egy intramohkuláris acetál képződés sorrendben (4a) és (4’a> általános képletö míerraediereket eredményezve, ahol a képletben R\ R2 és R4 a fontiekben meghatározott Egy erős sav alkoholos oldatának példái körébe tartozik a CH5ÖH-haií lévő kénsav. Az erős sav alkoholos oldatával történő kezdés alatt a hófnersékisE szobahőmérséklet vagy ennél alacsonyabb hőmérséklet, Előnyősén a hőmérséklet 15''C alatti, előnyösebben a reakciót lö*C alatt hajtjuk végre.
A reakciókörülmények azonosak a korábban a Nef-reakciőta ismertetettekkel.
A szintézis eljárás ezea fázisában, amikor R2 jelentése COOR2-esoport, dshrrboxilezést lépést hajtőnk végre a (4a> és (4’a). általános képletö intermedierekre. A áekarhoxilezesi lépés a (4a) és (4’a) általános képiéül intermediereken a -C(-O)-OR5 általános képletö csoport eltávolításából áll. Bgy előnyős megvalósításban a dekarböxilezási lépést a (4a) és (4'a) általános képletű mterraedíereknek egy megfelelő bázissal, igy például S&rtnm-hidroxiddal vagy káhum-kldm-xkídal melegítési körülmények között történő kezelésével hajtjuk végre, így savanyítás után sorrendben az (Sa) és (5’a) általános képletö dekarbosilezetí termékeket kapjak. Egyidejűleg a (4’> általános képletö intermedierben R* csoport hidrogénatommal helyettesíthető, így az (5’a) általános képletö intermedierben egy btsrbonsav-e,soportot kapunk.
A dekarböxi.lexás végrehajíhatő fealidok· alkalmazásával is. A megfelelő reagensek körébe tartozik a KI, az NaCI, az Lil, az LiBr és a. KBr, előnyösen a Ki. A KI feloldható egy oldószerben, így például N-tnetil-pin'olídonbaK.
Aitemativ megoldásként a dekarboxiiezés végrehajtható püfferolt vizes oldatokban. Megfelelő puffer a cltromsav puffer pfW kémhatásnál, A dekarbőxíteésí reakciót ezután megemelt hőmérsékleten, megfelelően 5<5°C és vísszafolyási hőmérséklet között hajtjuk végre, Előnyösen a reakciöhömúrsékfet $0°€ fölött vart.
A dekarboxi fezeit elegy semlegesíthető erős savas gyanták, ezen belül DOWE.X-K+’''' vagy enyhén savas gyanták, szert belül AMBBRÍET1 alkalmazásával. Az említett gyanták alkalmazhatók ís cikhzálási reakcióhoz Is. Az AMÖERIET*· típusú enyhén savas gyanták megfelelőek g reakcióelegy semlegesítéséhez is.
Az első lépésben s (4'a) általános képletű Intermediert - ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy az <'.$·» általános képlett! intermediert kromatográfiás vagy sav/házss extrakciős eljárás segítségével elválasztják a sortettdben (4a) vagy <5a) általános képletű intermediertől:. A (4'a) vágj·· (5’a) általános képletű intermedier extrahálfcntó a reakcíóelcgyböi a technika állásához tartozó eljárások, így például bázikus vizes oldatnak, így például nátríuni-bíkarbooát-oldatnak egy szerves, vízzel nem elegyedő oldószerben történő alkalmazásával. A reakciót tovább folytatjuk a (4a) vagy (5a) általános képiéül izolált intermedierrel.
Az (5a) általános· képletű intemredler kristályosítható szerves oldószerek alkalmazásával. A megfelelő oldószerek körébe tartozik az Izoprepil-alkohól, az etil-acetát, az etanol és a meiil-ízchunl-keton. Érdeklődésre számot tartó oldószer az bx;propil-alkoboL
A következő lépésben a (4a) vagy (5a) általános képletű intermediert egy megfelelő rednkálőszerrel redukáljuk, így a (6a) általános képletű intermediert kapjuk, ahol a képletben KÍ jelentése a fentiekben meghatározott.
A redukálási lépést a korábbiakban & redokálási lépésre ismertetettel' azonos reakciókörülmények között hajtjuk végre. Egy előnyös megvalósítás szériát őzen lépési iítínm-bérhidrid alkalmazásával, teirahidto&ráaban hajijuk végre. .Alternatív megoldásként a redukció végrehajtható LíAlEU vagy MaS%, alkalmazásával, LiCi jelenléiében. Katalitikus hidíögéuszös Is alkalmazható. A katalitikus hidrogénezés végrehajtható mdrogéngáznak egy megfelelő katalizátor jelenlétében történd alkalmazásával. A katalitikus hidrogénezésre megfelelő katalizátorok példái körébe tartozik a nikkel, a palládium és a platina. Megfelelően a katalizátor egy közömbös felületen, igy például aktív szénen van.
Az utolsó lépés a (óa) általános képletű intermediernek a (7.1) szerkezeti képletű vegyületté ciklizáláss reakció utján történő alakítása. A dklízálású reakció egv üitramolekulárts Iransz-aeeíilezési reakció utján zajlik le. Az említett reakciót előnyösen a (6a) általános képletű intermediernek katal titkos menny iségü erős savval történő kezelésével hajtjuk, végre. Egy előnyős megvalósításban sz. erős sav sósav vagy kénsav. Egy megvalósításban a dklízálási alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen a hőmérséklet !5eC alatti, előnyösebben 5’C alatti. A savval történő kezelés után az elegyet egy megfelelő bázis alkalmazásával semlegesítjük. és a (7.1} képletű vegyületet izoláljuk.
A fentiekben Ismertetett eljárássrsegfefelö a (7,2) képleiü (3R.3aS,6aR)-hex&h'Ádio&rö(2,3~bj &rán-3-el •előállítására a fentiekben ismertetett reakdósorszat aSsáraazásávsl
A kondenzációs lépés ícakciókőrafenényett és a xatrometájHhozmdási lépés reakciókörülményeit - például az alkalmazott bázis típusának, az oldószernek és a reakcíöhőmérsékfefeísR a változíaíásával ~ ágy szabályozzuk, hogy a (3b) általános képietü. mtermedíert a lehető legnagyobb hozamban kapjuk. A Nel-reakeíó utána következe lépés a. (4'a) vagy (5η) általános .képietü intermedierek izolálásából, majd az említett intermedier redukálásából ált így a (6b) általános képietü intermediert kapjuk, amelyet tovább ciklizálnsk a (7,2) szerkezeti képietü vegyötóé.
Hasonlóan a (7.3) képietü (3SdaR,őaS)-hesahÍdröfoFo[2,3-b; mrán-S-oí előállítható a találmány szerinti eljárással, optikailag tiszta (1b) általános képietü intermedferbői kiindulva.
Az első lépésben az (1b) általános képietü Intermediert egy megfelelő oxlkarbonihmetilén-reágsnssei reagáltatok, így egy <2b). általános képietü α,β-telííetlen észtert, kapunk,.ahol a képletben P!, P2, R* és R2 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal
A reakciókörülmények azonosak a kondenzálási lépésre korábbiakban ismertetettekkel
A második lépésben az említett (2 b) képietü észtert ntömnetánnal reagáitatjok «gy msgfoielo bázis jefeálétébers, így a (3c) és (3d) képietü tennedlereket kapjuk, ahol a képletben R\ R2, P! és P2 jelentése a fentiekben meghatározott
3e no2
no2
A reakciókörülmények azonosak a njírometáu-hozzáadási lépésre korábban ismertetettekkel. A .reakciót előnyösen egy alkoholos oldószerben egy nem nukíeofil bázis, így például DSU jelenlétében, szobahőmérsékleten, hajtjuk végre
A következő lépésben a (3e)és (3 d) általános kép leid intermediereket a megfelelő form il-szártnazékokká alakítjuk Nef-reakcíó útján, Egy előnyös megvalósítás szerint a (3e) és (3d) általános képlető intermediereket egy bázissal kezeltük, maid tömény erős sav alkoholos oldatához adjak. A savkezelés katelizáljs a P! és P2 védöesoportok lehasításáí is, igy egy inírwolekuláris acetáíképzödés következik be, amely sorrendben a (4b) és (4¾} általános kepletö intermedierekre vezek ahol a képletben R\ R1 és R4 jelentése a fentiekben meghatározóit.
A matóökörüsmények azonosak a korábban a Nefreakeióra ismertetettekkel.
A szintézis eljárás ezen fázisában, amikor R2 jelentése COOR^csopork a áekarboxilezési lépést a (4b) és (4'b) Sltsíános képietü intermedierekre: hajtják végre. A dekarboxilezési lépes a (4b) és (4¾) általános képietü intermedierekben a -CROj-OR1 általános képietü csoport eltávolításából áll. Egy előnyös megvalósításban &
dskarboxikzési lépést a (4b) és (4¾} általános képietü intermediereknek egy megfelelő bázissal, így például nátrínm-hidroxiddal vagy kálium-hídröxiddal melegítési körülmények közölt történő kezelésével hajtjuk végre, így savanyítás mán sorrendben az (5b) és (5¾) általános képlstű dekarboxilszeít termékeket kapjuk. Egyidejűleg R! csoportot a (4'b) általános képietü iniermedíefben hidrogénatommal helyettesítőnk, igy az (S'b) általános képietü intermedierben karboxií-csoporiGt kapunk.
Á következő lépésben a (4’b)· általános képleíü intermediert - ahol a képletben RJ jelentése hidrogénatom - vagy az (5%) általános képleíü intermediert kremaíográfiá vagy sav/feám-exírafceió segítségével elválasztják a (4b) vagy (5b) általános képlető intermediertől. A reakciót tovább folytatják a (4’b) vagy :(5:bi általános képlető intermedierrel.
A következő lépésben a (4¾) vagy (5'b) általános képietü intermediert egy megfelelő redukdiószcFrel redukáljuk, Így a (6c) általános képleíü intermediert kapjuk, ahol a képleten R* jelentése a fentiekben .meghatározottal azonos.
A redukálást lépés végrehajtható a redakáiási lépésre korábbiakban ismertetettel azonos reakciókőrübnényék alkalmazásával.
Az utolsó lépés a (bej általános képleíü intermediernek a (7.3) képlető vegyületté alakításából áll eiklízálási reakció útján. A ciklizálásl reakció egy íntrtanoWodárís transz-aeetilezésl reakción keresztül zajlik le. Áz említett reakciót előnyösen a (Se) általános képietü iníertnedlemek katalitikus mennyiségű erős savval vízben történő kezelésével hajtjuk végre, Egy előnyős megvalósításban az erős sav sósav vagy kénsav.
A (7.4) képietü (3S;,3aS,öak>hőxshldrofur(? 12,3-bj &rán-3-ol
előállítása megfelelően végrehajtható a (7.3) képlető vegy ület szintézisére a lentiekben ismertetett reakciósorezat végrehajtásával és a kondenzációs lépés és a nitrotnetán hozzáadást lépés körülményeinek szabályozásával úgy, hogy a (3b) általános képietü intermediert kapjuk fö izomerként például az alkalmazott bázis típusának, 32 oldószernek és a reakeióhörnérsékieínek alkalmazásával. A Nef-reskcíó után a következő lépés szerint izoláljuk a (4b) vagy (Sb) képletü intermediereket, majd redukáljuk az említett intermediereket, így a (őd) általános képletü intermediert kapjak, amelyet tovább ciklizálotík a (7,4) képletü vegyületté,
A találmány tárgyát képezik továbbá áj intermedierek és eljárások azok előállítására. A találmány a <3) általános képletü áj intermedierekre vonatkozik, ahol a képletben P* és Bejelentése a fentiekben meghatározott, R~ jefcotése. €OOR3-cs*aport és R! és &·* jelentése a fentiekben meghatározottak szerinti', az említett intermedierek a (3.1) általános- képletű vegyöletek.
A (3.1) általános képletü intermedierek elöálilihatók a találotány szerinti eljárásokkal.
Újnak ítéljük azon (3) általános képlétő intermediereket is, ahol a képletben RJ jelentése hidrogénatom;, az említett Intermedierek a (3,2) általános képletű vegyöletek, az. újdonság feltétele, hogy amikor P‘ és R2 együtt egy izopropihdéncsoportot képez, Rl jelentése metil- vagy efilcsoporttól eltérd.
Egy előnyös kiviteli alak szerint a találmány tárgyát képezik a (3a), (3bi, (3 c) és (3d) sztereokémiával rendelkező intermedierek, ahol a képletben F!, P‘, R\ Ró R’ jelentess a fentiekben meghatározottakkal azonos.
Egy előnyösebb kiviteli alak szerint a találmány tárgyát képezik a (3a), (3b), (3e) és: (3d) általános képlete intermedierek, ahol a képletben P! és P2 együtt egy vicinális drolvédő-csoportot képeznek, R? jelentése COOR-csoport, ahol az említett intermedierek .sorrendben a (3a. 1), (3 b. I), {3c. 1) és (3d.l) általános képletü vegyöletek. .Az Rs és R'! csoport jelentése megfelelően egymástól függetlenül Jttetii-, etil-, propík izoprop.il-, s-butil-, izobutil, szek-feotil-. terc-butii- vagy penttlesöpört; a még inkább érdeklődésre számot tartó vegyűletekben R! és R' jelentése azonos.
cöör!
Egy még inkább előnyös kiviteli alakban a találmány tárgyát képezik azon (3a. 1), (34.1), (3c, 1} és (34,1) általános képletü intermedierek, ahol a képletben P! és P2 együtt dialkiÍ-metdes-csopoítot képeznek, áltól az említett intermedierek .sorrendben a (3ít.la},: -(3b.la), (3e.ia) vagy (3d. la) általános képletü vegyületek. Megfelelő, bs.Rl ésR2 jelentése egymástól függetlenül meül-, étik, propil-, izopropíl-, n-botil-, jzobotil-, szek-batü-, tere-butil- vagy pent iiosoport; a még inkább érdeklődésre .számot tartó vegyületekben R* és Rs jelentése azonos. Egy még előnyösebb kiviteli alakban R1 és· R3 jelentése egymástól függetlenül metil-, «til- vagy terc-bobl^soport» és a még inkább érdeklődésre számot tartó vegyületekben R1 és R5 jelentése azonos.
A jelen találmány egy további előnyös kivitel! alakja azon (3a), (3b), (3c) és (34) általános képletü intermedierekre vonatkozik, ahol a képletben P' és P2 együtt egy vicinális dioivédő-csoportot képeznek, R2 jelentése H-atom, ahol as említett: intermedierek sorrendben a .(3a.2), (3b.2), (3c-.2) és (3d.2> általános· képletö vegyületek;· Megfelelő·, ha R{ jelentése metil-, etil-, preptl-, izopropíl-, n-huiil-,. izebutil-, szek-htól-, tere-feoől- vagy
Egy még inkább előnyös kiviteli alakban a találmány azon (3a.2), (3b,2), (3c.2). és (34.2) .általános képletü intermedierekre vonatkozik, ahol a képletben P: és P2 együtt egy áialidi-rneíílén-esopoxtöt képeznek, abol az említett intermedierek sorrendben s (3a.2s), <3b.2aX (3c.2tt) és (34.2a) általános képletü vegyületek. Megfelelő, ba R? jelentése metil-, síi,!-, propli-, izopropíi-, svbutil-, ízobatil-,. szek-bntil-, tetc-butsl- vagy pentiícsoport, és a még inkább érdeklődésre számot tartó vegyületekben R1 jelentése medl-, etil- vagy tere-fenfil-ewport
A (3e.2a) és a (3á.2a) általános kép-tó intermediereket, ahol a képletben R! jelentése etfesoport, Fatroőm-io és munkatársai: Syataesis, 5,474-476 (1994,} szakirodalmi helye» ismertették.
Megfelelő, ha a (3a. la), (3b.la), (Se.'la) és (Ml a) általános képietü intermedierekben és a (3a.2a), (3fc.2a), (3c.2a) és (M2a·) általános képietü intermedierekben az alkilcsoport jelentése 1-6· szénatomos alkiíesoport, előnyösen 1-4 azéoaíotnos aikücsoport és legelőnyösebben metil- vsgy etilosoport.
Általában- a (3a), (3b), (3c) -és (3d) általános képietü «deresizomer fonnák szintézise végrehajtható sorrendben az (la) vagy as (1 b) általános képietü optikailag tiszta intermedier kimdúlást anyagként történő felhasználásávai.
A találmány további tárgyát képezik a (4), (4’>, (S) és (5*) általános képietü intermedierek, amelyeket &jaak ítélünk. Az említett intermedierek előáliithatók a találmány szerinti eljirásssl.
Egy előnyős kiviteli alak. szerint a találmány tárgyát képezik az (5 a) és (5¾) általános képietü jntermedíierek, ahol a. képletben R jelentése, metil-, étik, propil-, IzopropU-,. η-botfl-, izohutll-, szek-butil-, iere-butsi- vagy pentiicsoport Egy előnyösebb kiviteli alakban ^jelentése metil- vagy eídesapon.
Az (5a) vagy (5’b) általános képietü Intermedierek szintézise megfelelően végrehajtható sorrendben, (la) vagy <1 b) általános képietü optikailag; tiszta mtemedtet· kiindulási anyagként történő felhasználásával,
A (?) szerkezed képlető. vegyületek konkrétan felhasználhatók .gyógyszer előáll teában. Egv előnyös kiviteli alak -szerint a találmány szerinti (7.) szerkezeti képleíű vegyületek felhasználhatók prekoczorkéaí vírusellenes hatóanyagok, konkrétan HÍV ellenes- hatóanyagok, még konkrétabban KíV-proteáz-irshihibitórok előállításában.
A (7.1) szerkezeti képietü vegyület és valamennyi intermedier, amely az említett sztereoiscmter-tlszta vegyület képződésére vezet, különösen érdeklődésre számot tartó- anyag HlV-proteáz-inl-shibhorok előállításában, amint azt a. WO 95/24385, WO 99/65870-, WO 09/47551, WO 00/76961 nemzetközi közzétételi .számú szabadalmi bejeíeniésekbes és az US 6 127 372 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a WO 01/26240 nemzetközi közzétételi számé szabadalmi bejelentésben, az EF 0 715 618 számú európai szabadalmi leírásban és a WO 99/67417 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentésben- ismertetik. Konkrétan a. következő HíV-pfOteáz-tnhihibítorokat ismertetők:
((iS,2R!-2-hidroxí-34[(4-metoxife;úl)szi.ílfoníi]-(2-metíIprop5Í)ammi.'i)'í-(fenil-Uíetíl)-po3pil]~ -karbawinaav (3R,3aS,6aR)-hexahsáröferöi'2,3-bjferan-3-il-eszter (í HlV-protóá;>-iniübitor);
{('lS,2R}-3-[[(4-3minofenil)s;miforüi]Í2-meÍÍÍpKtpi!)amíuo)-2-hi.droxí-l~(fereil--me.til)-pix;píi]--karbatt'ú:ísav (3R34S.őaR)-hexahídrofero(2,32bjfiwan-3-il-észt«r (2 HÍV-proteáz-iohibítsr);
[(I S,2R)-3 ·(( L3-beiV.oötoxoi-5-i.tszuifopíl}(2-metiÍpropii)amáoj-2-bádroxi-'i-(fenilíueril}--propii]-fearbammsav (3R,3oS,6aR}-üexabidKsfcro(2,3fojítíran-3-5l-észíer (IHlV-pemeáz-iöhibitor), vagy ezek bármely gyógyászatilag elfogadható aádsciős sója.
A következő példák a találmány .szemléfeetését szolgálják. Ezen példákat a találmány exemplifíkatlv (példaszerű) bemutatására szánjak és nem. értendők .a találmány oltalmi kőének korlátozásaként.
Kísérleti rész
Általános eljárások
A proton NMR spetemtokat Bróker Aávaace DPX 400 MHz NNÍR spéktiómeteren vettük tel, A proton kémiai -eltolódásokat ppm-ben (§) adtak meg- a belső- standard tetrametilszi:lánhö-z(TMS, 3 0,9) képest Az analitikai vékonyréteg-kromaíográfíát (TLC) szilikagéí 69 A Γ254 előbevonartal ellátott lapok (9,25 nan vastagság) felhasználásával hajtottak végéé. A TLC Rf- értékeket ismertetjük. A vizualizálást KMnG^ oldattal acetoábaa vagy vanilin-oldatíal 1 :.l arásbyá viz. és. tömény sósav «legyében képzett oldattal való festéssel hajtottuk végre. Az analitikai gázkromatográfiás eljárást (GC) DB-XI.B oszlop felhasználásával hajtottak végre. Az analitikai királís GC-t ciklodex-β oszlop .alkalmazásával hajíclíuk végre. Mindkét oszlop· detektálását lástgíofiizáeiős -detektor alkalmazásával hajtottuk végre. Valamennyi oldószert és reagenst kereskedelmi értékesítőktől szereztünk be, és azokat s felhasználá» előtti bámtmemü. kezelés vagy tisztítás mellőzésével használtok fel. Az 1,-5,67-0-: -izopropilidéu-guíono-i ,4-laktost L-aszkorbinssvhől állítottuk elő a C, Hubsehweriea, Symtefc, 7?62-9ö4 (1986.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással,
I. példa (2. reakció vázlat)
Az L3 vegyület szintézise
57,5 g (0,25 mól) kálfem-petjcdátot és 0,25 mól (25 g), kálium-fehirogóu-tebonátof szuszpeodáltark ICO ml vízbe» és ő';C hőmérsékletre hutjők, 26 g (0, 12 mól) :L-5,6-ö-izopropibdén-guiono-l ,4-lafeont (EL vegyület) 100 isi íeirahísröferáaha» feloldunk és cseppenkéni 20 perc alatt 100 ml vizet adunk a perjodáí-okhtthoz CRC hőmérsékletem A hozzáadás után az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük, majd ÖCC hőmérsékletre kötjük. A szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és fÖÖ ml tetrahidrofurámíal mossuk. Az egyesített 2,3-0-izopröpiUdésgiieecaláehidet (1.2, vegyület) tartalmazó,, szerves szőrieteket az oldószerek bepárlása nélkül haszHáljuk tél a következő lépésben, 32 g (ö,114 mól) trfetiMoszfonoacetáfet adunk az egyesített szőrietekhez Q°C hőmérsékletem 83 g (0,6 mól) kálium-karbonátot 160 ml vízben feloldunk és eseppenként I óra alatt Ö°C hőmérsékleten a reakcióé légyhez adjak. A kétfázisú oldatot 4 óráig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 3xíöö mi etil-aeeSáitiil e.xtrahéljuk, Az· egyesített .szerves fázisokat 2xlÖÖ ml vízzel mossuk.és az oldószert bepároljuk, igy halványsárga színű olajat kaputtk. Ezen nyers olajat szllikáti keresztül szűrjük KL9CI arányú -0-hesán - etii-acetát eluenskénti felhasználásával» igy 14,3 g ·({.3) képietü vegyületet 96:4 arányó EÍZ-elegy formájában kapunk {'H-NMR-rel meghatározva).. Hozam: 6Ö%. Az ’fí-NMR spektrum összhangban van a kívánt szerkezetekéivel.
1.4. vegyület szintézise g (fel mól) (.1.3) képletű vegyületet (E/Z-aráöv: 96:4) és 6,7 g (0,11 .tnol) mtrometánt 200 ml ácsion tiniben feloldunk és 0°€ hőmérsékletre hűhök. 22,8 g (0,15 mól). 1,8-<hazabisífcIö (5.4.0] andec-T-én SO ml acetonifri-feen képzett oldatai adjak hozzá cseppeokéni, 5 perc alatt. A reakcióeíegyet egy éjszakán át szobahőmérsékletért keverjük. Ezután ez oldószer többségét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az olajos maradékot 200 xní vízzel hígítjuk és 3x200 ml etil-acetáttal estraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat 2ÖÖ ml 5%-os sósavval, majd fekteti fiáírium-hidrogén-katbotiát-oldattal mossuk, MgSöron történő szárítás és csökkentett nyomáson történő bepárlás után 9 g (Í..4) képletű Intermediert 75:25 arányű.vyu/uníiefegy formájában kapunk (!H-NMR-reí meghatározva). Soatm: 34%. Az : H-NMR spektrum összhangban » a kívánt szerkezetekéivel.
Ϊ.5. vegyület szintézise
7,8 g (ö,03 mól) (1.4) képlető vegyület ÁynÁmíőtsrsny: 75t2S) löd ml feírakrdrofumdsas képzett oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük. 1 g (0,045 mól) líttum-bőrhidriáet adunk részietekben 30 perc alatt hozzá, és sz «legyet egy éjszakán át .szobahőmérsékleten- kevertük, A reakciót 100 ml telített aaunósíum-^ortd-oldatnak hűtés (Ö°C hőmérsékleti mellett történő lassú hozzáadásával leállítjuk, a reakciós legyet 10x50 ml etil-acetáttai extra25 háljuk ás MgSOs-oa szárítjuk. Csökkentett.nyomáson történi? bepáriás után S,O2 g 0.5) képletü vegyületet olaj formájában kapunk. Hozam: 92%, Az ‘H-NMR spektmn összhangban vsa a kívánt szerkezetekéivel.
Hesabídrofuro [ 2,3-fe J furán-3~öl (7,1 és 7.2 képletü vegyöíet) előállítása
2,4 g (0,011 mól) (1.5) képlett vegyület (sy«/ímf-elegy) 20 tnl jzöpropaaolban kevert oldatához részletenként, 30 perc alatt, szobahőmérsékleten 1,5 g (0,0132 mól) -káilumAerc-hutoxidot adónk. A fcáztkus oldatot adöiciós tölcsérbe visszük és cseppenkést 2,3 atl (0,0275 mól) tömény (37%-ös) sósav 20 mi izoprcpsmoibarí képzett hűtött (ő*€ hőmérséklet), élénken kevert oldatához adjak.. A reakeiéelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd eseppeakém 2,2 g (0,022 mól) írtét ü-attent adunk hozzá, igy az Bfoi-HCi sókat kicsapjuk. A reakeióelegyet 50 ml etit-acetáttai higltjtik és szörjük, így eltávolítjuk a sókat Az otáoszerí csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot 50 isi eúl-ecefáttal hígítjuk, így további EíjN-HCI sókat csapunk kí, A sókat szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkenteti nyomáson bepárolnsk, A maradék olajat szilikagél darabon kereszteli szűrés útján, etil-acetát ehaeaskéníí (elhasználásával tisztítjuk, igy 1,03 g 7.1/7.2 vegyületek elegyér 78/22 arányban kapjak i/H-HMR-reí meghatározva). Hozam: 72%, A. tiszta 7.1 (R,? ;^0,2.7) és 7.2 (Βο.2;θ,15) vegyületek analitikai mintáit szilikagél kromtegráfiás eljárással kapjuk etil-acetát oldószerként! alkalmazásával, (5R,3aS,6sR)-hexahídrofero ?2,3-b) foráa-3-ol (7.1):
{K-NMR (4Ö9 MHz, CDClj): 5 1,80-1,91 (IH, m), 2,23-2,34 (IH, m), 2,83-2,89 (IH, ni), 3,11 (IH, esetés· s), 3,35-3,59 (IH, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,33-4,45 (IH, m), 5,66 (ÍH, d, >5,2 Hz), (3-R, 3&R, 6aS)-featedro-tero{2,3-bjwáu-3-ol (7,2): H NMR (4öö MHz, CDClj): 8 1,63-1,75 (IH, m), 2,12-2,23 (· H, m), 2,42 (IH, széles s), 2,79-2,SS (IH, m,), 3,81-3,91 (3H,m), 3,96-4,01 (IH, m), 4,23 (IH, m), 5,89 (IH, á, J - 4,9 Hz).
ÍL példa (3. reakeióvázlat)
ÍL3 ás 11.3' képlett! vegytífetek előállítása
0,67 g (0,01 1 mól) nhrometás 5 ml Hanoiban képzett oldatát ö°C hőmérsékletre hürjük, 2,3 g (9,935 mól) l,8-Dís2ábioíkl<!Í5.4.9jrmdee-7-é'3. 5 ml Hanoiban képzett oldalát adjak hozzá cseppenfcéat, és a reakcióelegyet 3Θ percig keverjük. 2 g (-0,01 mól) (11.1) képlete vegyületet (E/Z-arány: 96/4} 5 ml etartolban íelokltmk és eseppenként Ö°C hőmérsékletén az oldathoz adjak. A reakcióelegyet egv éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd addsciós tölcsérre visszük. és eseppenként 36 perc alatt 0,8 ml: (0,03 mól) tömény kétcsav 10 ml Hanoiban képzett, hűtött (Ö°C hőmérsékleten), élénken kévéd oldatához adjuk, Szobahőmérsékleten egy éjszakáit át történő keverés után a reakcióelegyet löö ml vízzel hígítjuk és 3x50 mí diktőrmeíánrial extraháljuk. Az egyesijeit szerves fázisokat 190 ml telített náíriam-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, MgSÖ^-on szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy 1,27 g 01.3)/(11.3‘) képlete vegyületek nyers elegyét olaj termájában kapjuk. Hozam: 58%. SH-NMR analízis alkalmazásúval a 11,3 képlete vegy ületet a tennék elegyben fő· komponensként azonosítjuk, A nyers termeket változtatás nélkül használjak fel a kővetkező lépésben, (7,1) és (7,2) képletü vegyületek előállítása nyers- (11,3/11.3’) képletü vegySletekbóI
1,27 g (0,006 mól) .01.3/11.3’) képlete nyers termék elegyet 2ö ml tetmhídrothrássban feloldunk és Ö°C hőmérsékletre hü;jük. 290 mg.(0,009 rnol) ííbum-bórfeidrídrídet adnak hozzá részletekben 5 pere alatt, és az Hegyet szobahőmérsékleten egy éjszakás át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson bepótoljuk, és .a maradóíö köt 25 mi tepr»pa«oiban feloldjuk. 1 mi tömény (3736-os) -sósavat adunk hozzá cseppenként, és az elegyet 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5 ml -aietíl-ammt adunk hozzá cseppenként, igy az: Eb.N-HCl sókat kicsapjuk, A reakcióelegyet 100 aá eöl-acstálíal hígítjuk és szűrjük, igy eltávolítjuk a sókat Az oldószert csökkentett nyomásos bepároijuk. A maradékot 100 ml etd-seetattal hígítjuk, így további EtjN-RCÍ' sókat csapunk kt A sókat szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradék olajat, szilikagél darabon történd szűréssel, etil-acetát eluenskésíi felhasználásával tovább tisztítjuk, így 0,68 g 7.1/7.2 képletű vegyületek 87:13 arányó. elegyét kapjak (:H-NMR-rel meghatározva). Hozass 87%. Az Ή-NMR spektrum, összhangban v»n a kívánt szerkezetekéivel.
HL példa (4, reukctöváxiaO
A (111,2) képletéi vegyület előállítása g (ö,l mól) (ΟΙ. 1) képletö 2,3-O-jzopropslidén-gBceraldehidet (HU képletű vegyület 20 fömegé-o-os, ictrahidro&rájsbaH képzett oldata) 19,8 g (0,15 mól) dimetíl-malonáríal, (30,ő -g, 0,3 mól) eceísav-anládridáel és 3,95 g (ö,Ö5 moi) pirídinoel elegyítünk és szobahőmérsékieteK egy éjszakán át keverjük. A reakcióéi egyet csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradék olajat 2QÖ ml diklócmeíánbas hígítjuk, 3xl 0Ö ml telített nátóum-hidrogéa-karbotsát-oldattal mossuk, MgSOí-ou szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, Frakciónak desztiiiáeióval 14,2 g 3.2 képletű vegyületet kapunk (forráspont: 88-94^/0,03 ídgmm, tisztaság GC szerint: §3%). Hozam: 58%. TLC (esií-acetáühexán 2O/8.Ö): R£ r.·..z;-0,43 (KMnQ» acetoobaa). *H-NMR (400 MHz., CDCij): 3 1,39 (3H, s), 1,45 (3H,.s), 3,71-3,75 (IH, m>, 3,81 (3H, s), 3,83 (3H,s), 4,25-4,29 (ÍH, m), 4,90-4,95 (ÍH, m), 7,04 (IH, 4 >7,1 Hz).
ΠΠ.31 képletű. vegyület előállítása
490 mg (2 mmol) (111,2) képletű vegyüietnek 20 ml metanolban kevert oldatához először 134 mg (2,2 mmol) mtrometáut, majd 76 mg (0,5 mmol) 1,8-íhas:abiciklo(S.4,0)nrsdec-7~ént adunk, és a reatóóelegyeí szobahőmérsékleten 3 óráig kevetjük. Az: oldószereket csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradék olajat telített anmióníum-klorid-oidattal hígítjuk, dödönnetáanai extraháljuk, MgSOrou szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így (H13) képletű nyers vegyületet 90:10-97:3 tartományban IdvÖswWí-eiegy arányban ('’H-NMR-rel meghatározva) kapunk. TLC (etil acetál/hexás 20/80} : Rf ;u,.?)“öí9 (KMnö* acefonban): a ,yys/ö?;r?-{{H,3) képletű izomerek nem jelennek meg szeparált főitekként a TLC-n. A .?yn-(l 11,3} képletű vegyület szerkezetét a nyers reakcióelegy ’H-NMR spektrumából azonosították; yv«-(111.3) képletű vegyület: Ή NMR (4ÖÖ MHz, CDCh); δ 1,23 Í3H, a), 1,31 (3H, s), 3,13 (IH, - kvintett, >5,5 Hz), 3,55 (IH. d, >5,5 Hz), 3,66-3,69 (átlapoló, IH. tn), 3,68 <3H, s), 3.70 {3H, s), 4,05 (IH, dd, 3,-8,8 Hz, J2-6,7 Hz), 4,22 (IH, *p, >5,9 Hz), 4,60 (IH, dd, >44,8 Hz, A-4,8 Hz), 4,67 (IH, dd, 1,-14,8 Hz, Jr-5,$ Hz}-.
(ΙΠ,Ι/ΗΙ.4*) képletű vegyületek szintézise (Η 1.2) képletű vegyületbői
1.222' g (0,05 moi) ilil.2) képletű vegyüietnek 50 tnl metanolban kevert oldalához először 3,36 g (0,055 mól) mlromeiánt, majd 760 mg (5 mmol) l,8-dÍ3zabíslkloí5.4.0jnndec-7-ént adutás, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük, A reakcióelegyet O'-'C hőmérsékletre hütjük és cseppenként, 30 perc alatt 25 mi (0,05 moi) 2 N ndírtum-metoxidnak metanolban képzett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet addíeiós tölcsérbe· vlssszűk és cseppenként- 45 perc alatt 12 g (0,125 moi) tömény kénsav 25 ml metanolban képzen, lehütöK, élénken
Ζ ?
kevert oldatához adjak a befed hőmérsékletnek 1ÖX alatt tartása melleit. A. hozzáadás. alatt fehér színű csapadék képződik, és a szuszpenziót egy éjszakán át szebahőmérsékfetcn keverjük. A. reakelóelegyet az eredeti térfogat felére pároljuk, tuajd lassan 200 ml lehűtött telített. tiátríum-hídrogéii-karbonát-oldatba öntjük a belső hőmérsékletnek 1ΘΧ alatt történő tartása mellett. A vizes fázist 4x5Ö ml eíd-acetáttal extraháljuk, az egyesített ex« trateraokat 50 ml vízzel mossuk és bepároljuk, igy a (111.4)/(111.40 képietü nyers vegyületek 8,37 g tömegű elegyét -olaj formájában kapjuk. Hozam: 78%. A nyers reakcióelegy *H-NM:R spektruma a (1 114} képietü vegyűletet mutatja fo terméknek, A. (111.4) képietü vegyület analitikai mintáját szilikagélen, fíash-krosraíográiáás eljárással, 50:50 arányú eld-aceíáí - hexán elegy eluensként! alkalmazásával állítjuk, elő.
TtC (etil acetát / hexán 50/50): Rf ^.4,-15,45 (KMuö* aceíonban), (1IT4):
IHNMR (400 MHz, CDCf); δ 3,33 (3H, s), 3,39 <1H, dá, 3>7,0 Hz 1,=4,4 Hz), 3,58 (ÍH, ő, >4,4 Hz}, 3,82 <3H, s), 3,97 (1H, dd, 11 Hz, fo=3,9 Hz), 4,10 <IH, d, W1 Hz},4,95 (IH, s), 5,23 (IH, dd, 1,-7,0 Hz, ))=3,9 Hz).
A (Hí.5) képietü vegyölet előállítása
1,42 g (0,025 mól) káhom-hidroxídot 10 aá metanolban és 2 mi vízben fetoldtssk. 5,2 g (0,023 mól) nyers (1Ϊ1.4/Η1.4’) képietü vegyületnek. lö mi metanolban képzett oldatát hozzáadjuk, és a reakcióelegyet vísszafolyős hűtőn 2-3 óráig «melegítjük. A TLC analízis jelzi a kiindulási anyag (111,4/111.4' képiéin vegyület) teljes konverzséjái es a reakcióelegyet csökkentett nyomáson az eredeti térfogai 1/5-éte töményig ük. A nyers maradék oldatot 10 ml eeetsavvai elegyítjük és szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyet '20 ml vízzel hígítjuk és 3x20 ml eul-acetáttal exíraháljuk. Áz egyesített szerves fázisokat 20 ml telített nátriuru-hídrogén-karboitát-oldaííal mossuk, MgSO4-oa szárítjuk és csökkentett nyomáson. tSményhjük, így 2,35 g. (11L5) képietü vegyűletet szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: $5%. A (111,5) képietü vegyület analitikai mintáját ízopropanolbói történő áíkristályosítássai kaplak, így a tiszta (111.5) képlstű vegyöletet színtelen tűk formájában kapjuk.
TLC (EtOAck 0,49, (111,5): ?H NMR (400 MHz, CDCl,} § 2.,5-1 Í1H, M 3,=18,6 Hz, Jy=4,0
M 2,84 (IH, dd, feMfoő Hz, 3;-li,3 Hz), 3,00-3,06 (IH, ra), 3,33 (3H, s), 3,95 (IH, dd, ),=10,9 Hz,
Hz), 4,10 (IH, d, 1=10,9 Hz), 4,88 (IH, s), 5,14 (IH,-dd, k=7,öHzJ2-3,9Hz).
(7J) képietü vegyület szintézise (HI.S) képietü vegyütethdl
1,88 g (0,0-11 mól) (Hí.5) képietü vegyületnek 20 mi tetrahidroforánban képzett, ÖX hőmérsékletre hűtött oldatához részletenként lö perc alatt 370 atg (0,017 mól) lítium— bőrhídrídridet adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, amíg a TLC analízis jelzi a (íílá j képietü kiindulási anyag teljes átalakulását. Ezután a reakelóeiegyei jégen hüíjük és a reakciót 5 ml víz hozzáadásával HáíHliuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson tömény itjűk (fürdő hőmérséklet: 4Ö®C, nyomás: 200 mbar), amíg a tetrahídro-foráa többségét bepároljuk -és a maradék vizes oldatot 2 N sósavval pH-ö-1 kémhatásra savanyítjuk, A reatóőeiegyst szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, teíitetí nátrium-klörídot adunk hozzá és 5x20 mi etil-aeetáttal extraháljuk. Az .egyesített szerves fázisokat MgSíA-ors szárítjuk és csökkenteti nyomáson bepárpljölt, igy 1,01 g (7.1) képlett! vegyöletet színtelen olaj formájában kapunk. Hozam: 71'%. A (7.1) képietü vegyület szerkezetéi ’lf-KMR spektrum segítségévei Igazoljuk. A (7.1) képietü vegyület eoanífomertisztaságát acetátjának C»C-aaaltzásével határozzuk meg. Ennek érdekében 0,5 g (7.1} képietü vegyü letet 2 g ecetsav-anhinríddeí és 100 mg N,H-dimetll-4-amisopiridinneí elegyítünk és szobahőmérsékleten-őgy éjszakás át keveriüL A reakcióelegyet 50 ml hexánnal lugkjok: és 2x56 mi telített iadrogén-karbon^-oldattalj majd 30 ml vízzel mossuk. A hexán-oldat kúális GC-analízise lehetővé teszi a (7. i) képletü vegyület enantiomer túlsúlyának meghatározásá, amely >99%.
ÍV, példa (S< reskcíő vázlat) (IV.2) képletü vegyület előállítása
1Ö73 kg (1654 moi) (iV.l) képletü 2,3-O-izopropüidén~gllceraldehideí (a ÍVJ. képlete vegyültetek 20 tomeg%-o5 tetralüdroferástbas: képzett oldata)· 2IS kg (1654 rsol, 1 ekvivalens) tfeneiil-malonáttal elegyitenk és 2O‘'C hőmérsékleten 3· őréig keverjük.. 65,5 kg (827 mel, 0,5 ekvivalens) pindteí adunk hozzá és a reafceíóeíegyet 45CC hőmérsékletre hütjük, Ezen a hőmérsékleten 506 kg (4962 mól, 3 ekvivalens) ecásav-nnhiőnd 566 kg teteahidsoíosánfean képzett oldatát adjuk hozzá 4 őrs. alatt 12. óráig 45X hőmérsékleten történő melegítés után az oldószer többségét (1.266 kg) vákuum bepárlás útján eltávolítjuk és a maradék ©Iáját 2506- kg toluollal laghjtet. A szerves oldatot 2 óra alatt élénken kevert vizes rtátrium-hídrogén-karbonát -sznszpenzlóhoz adjuk, amelyet előzetesen 196 kg szilárd náttitua-hldrogén-karbotsátnak 1760 kg 1 N náttjum-bldrogén-karbonát oldattal történő elegyítése útján állítottunk elő.. Fázlsszepurálás után a vize* fázist eltávolítjuk és a szerves fázist 1760 kg 1 N náttíutn-hiárogén-karbortát-oldatttsl mossuk. Ezután a toteol többségét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy az oldsi-iwadék mennyisége körülbelül 450 kg lesz. A tolnai további mennyiségének eltávolítását és sz oldószereserét metanolra metanollal történő azeotrop ásszíiliáció útján hajtjuk végre SOS kg metanolnak ismételt (kétszeri) hozzáadása és ugyanezen mennyiségnek (5Ö9 kg) csökkentett nyomáson történő eltávolítása útján. Végül S36 kg metanolt. adunk hozzá, igy 1280 kg (IY.2) képlete intermediert 23,6%-os metasoífeaa képzett oldalként kapnak. A (S.V.2) képletü intermediert változtatás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
/1 (IV.4/IV.4*) képlete vegyület előállítása (IV.2) képletü vegyületböi
520 kg (503 ásol) (ÍVJ) képlete intermediert (26,3 tőmeg%-os metánéiban levő (1V.2) vegyület) 62 kg (553 mól, I, I ekvivalens) nittometánnal (55 tömeg%-os ni&ometán metanolban) elegyítünk és 7,6 kg (.59,3 mól, 0,1. ekvivalens) 1,8-dsazabiciklo·[ 5,4.0] imdec-7-áa kevert reakclőeiegyéhez adjuk 30 perc alatt, hűtés mellett, a belső hőmérsékietttek 25CC alatt tartásával. A keverést szobahőmérsékleten. 3 óráig: folytatjuk. A. reakcióelegyet 0“ü hőmérsékletre hútjak és 109 kg (553 moi, .1,1 ekvivalens) náttíon^metoxidtsak 2 N metanolban képzett oldatát (nátrinm-meioxid 36 tómeg%~os metanolban képzett oldata) adjuk cseppenként, 39 perc alatt hozzá a belső hőmérsékletnek 6°C-oo történő tartása mellett. 36 perc múlva, 0°C hőmérsékleten a reakcióelegyet részletenként, 1 óra alatt lehötőtt (OX hőmérséklete), élénken kevert tömény kénsavnak 200 kg metanoibait képzett oldatához adjak (2,5 ekvivalens, 1258 mól, 528 kg 96%-os tömény kénsav), a belső hőmérsékleteik IÖ°C alatt történő tartásával. A reakcióelegyet tovább hüijük ö'C-ra és 450 kg etii-acetát és 1965 kg (1,9 ekvivalens) 1 N nátrhnn-kidtogéa-karbonáí élénken kevert, hütött (9®C hőmérséklet»), kétfázisú rendszeréhez adjuk I óra alatt, a belső hőmérsékletnek 15aC alatt tartása mellett, A reakcióé legyet szűrjük, Igy a kicsapódott .nátrium-szulfát többségét eltávolítjuk. Fázisszeparáciő útján a .szerves fázist összegyűjtjük és a vizes fázist négyszer etil-aceíátíal extmháijuk (az etii-acetát összes mennyisége: 2250 kg), Az egyesített szerves fázisokat sóoidattal mossuk (366 kg 23 tömeg%-os nátrittor-klcrtd-oldat}, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 759 kg macadák. snennyiségü temeket kapunk (amely körülbelül 66 kg (ÍV.4) képletü intermediert tartalmaz), A (ÍV .4) képlete intermediert a kővetkező lépésben változtatás nélkül használjuk fel.
0V.5) képletövegyűlet előállítása (i'V,í) képletü vegySMfeÓI'
A (IV.4) képletü vegyűlet 759 kg: tömegű, kevert oldatához (amely körülbelül 66 kg (IV.4) képletö vegyületet metanolban tartalmaz) 38 feg vizet és (18 kg (553 mól) káifom-hidrtjxidot (45%-os vizes kálíum-hidrsxid•oldat) adunk, és a reakeióelegyet visszufoiyási hőmérsékleten 2 óráig melegítjük. 35e€-ra történd gyors hűtés után 46 kg (839 omol) ecetsavat (96%-os ecetsav) adunk hozzá, és a reakciőelegyet csökkentett nyomáson lö óra alatt körülbelül 2ÖÖ kg maradék mennyiségre pároljuk be. Szobahőmérsékletre történő hűtés után bvábbi .354 kg ecetsavat: adunk hozzá I. .óra alatt '2 óra szobaltőmérsékieten történő keverés, után az. eeetsav többségét vákuum bepárlássnl lö őrs alatt eltávolítjuk, igy körülbelül 250 kg maradék mennyiséget kapunk. 80Ő kg vizet adunk hozzá, és a vizes oldatot 3x700 kg etil-acetáttal háromszor extraháltak. Az egyesített szerves· fázisokat 2x586 kg I N nártiunt-hidrogén-kazbonáttsl mossuk. Az 1 N náírium-biárogén-kíírbnnáttal végrehajtott harmadik mosást pH-kotttroll mellett hajtjuk végre; 1 Ν' nátdum-bidrogén-karbonáíot adunk hozzá, addig, andg a kémhatás pH-ri,8-7,2-re áll be (fo5rüi.beiíil 410 kg 1 N' nátnum-lntb^átbfauhoiíátot használtunk fel). Az oldószernek, etil-acélától izoproparíelra való cseréjét, a szerves oldatnak csökkentett nyomáson 200 kg maradék mennyiségre történő lepárlása, 359 kg izopropanol hozzáadása, a szerves oldatnak csökkentett nyomáson 200 kg maradék mennyiségre történő feepárlása. és 35Ö kg Izopropanol hozzáadása útján hajijuk végre, Á reakeióelegyet 6Ö-7CTC hőmérsékletté melegüjük és az isopropsaolt ezen a hőmérsékleten csökkentett nyomáson körülbelül 144 kg maradék mennyiség biztosításáig, ismét bepereljük. Szűrés után a reakeióelegyet ösC hőmérsékletre bütyök 4-5 óra alatt, lehetővé téve a (IV.5) képiek! Intermediernek kristályosodását. Szűrés és a kristályok szárítása (vákuum szárítás 40öC hőmérsékleten) 27 kg (1V.5) képletö intermediert eredményez. A (1V.51 képletü Intermediert változtatás nélkül használjuk fél a következő lépésben,
A (7,1) képletü vegyűlet szintézise kg (180 moi) (1 V.5) képletö intermediernek 168 kg teíraludrohirásban képzett oldatához 43, l kg (198 mól, 1,1 ekvivalens) lítíum-bórhidridrtdet (10(4 líthmt-bórhldridridsek tetrahidroforáitfom képzett oldata) adjuk 3(3 perc alatt. A reakeióelegyet 1 óra alatt 5F€ hőmérsékletre hötjük ás ezen a hőmérsékleten 2 óráig keverjük. A kapott szaszpenziőt -10®C hőmérsékletre kötjük és 27,2 kg (238 met az. LiBbU-hez. képest 1,2 ekvivalens) 3274-es sósavat adunk hozzá részletesként, 4 óra alatt, a belső hőmérsékletnek -5*€ alatt tartása mellett. -íQeC hőmérsékleten további 2 óráig történő keverés «ián 2ő,5 kg (2ől möl, a sósavhoz képest 1,1 ekvivalens) irietii-ammí adunk hozzá 1 óra alatt, a belső hőmérsékletnek 0CC alatt tartása mellett Az etíl-acetáira történő oldószercserét az oldószereknek atmoszférikus nyomáson, körülbelül 100 kg maradék mennyiségretörténő bepárlésa, 3őö kg etil-acetát hozzáadása és a tettahidrofeán/etil-acetát oldószer elegynek további desztshálása átjárt hajijuk végre, az állandó térfogai fenntartása érdekében etíhaoetát folyamatos hozzáadása melled. Ezen eljárást addig folytatjuk, amíg a tetrsbidro&rán-etii-aeeíát 4: l arányát biztosítjuk (amelyet gsritromatográísás eljárással ellenőrzünk). A keletkező elegyet (TC hőmérsékletté kötjük, szikjük. és a szörődarabot 2x30 kg etil-acetáttal mossuk. Az összegyűjtött szőrieteket bepároljuk, Igy 18 kg (7.1) képlett! vegyűletet'kapunk. A (7,1) képletü vegyűlet szerkezetéi HPLC, NMR és kirábs gázkromatográfiás eljárás alkalmazásával szonoslijuk a Ili- példából .származó: refereneiaifomák alkalmazásával.
Claims (24)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (?) képletű feex2Ű3Ídro.faro[23-bj &rán-3-oi előállítására (1> általános képletű intermedierből kiindulva, ahol a képletbe® F1 és P2 3 jelentése egymástól függetlenül tódrogénata®, egy hidroxüvédő-csopört vagy együtt egy vicinális dioivédő-esoporíot képezhetnek;azzal jellemezve·, hogy az említett {1) általános képletű intermediert a (3) általános képblö nitremstán-számsazekká alakítjuk, ahol a képletben R1 jelentése alkil-, aril- vagy aralküesopert, R” jelentése hidrogénatom -vagy C(~O}OR'!-csíiport, R* jelentése alkil-, aril- vagy ttralktlesoport, vagy - ha jeles van - R2 és R! együtt azokkal az atomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, ό-8-tagú gyűrűs csoportot képezhetnek, amely adott esőben alkil-, aralktlvagy arilesoportíai lehet helyettesítve, majd az említett nitrometáwzánnazékot egy (δ) általános képletű· telrahidrofuráivsztlrmazékká alakítjuk, ahol a képletben GR* jelentése egy alkoholátosoport.majd a (6) általános képlett! intermediert írttrarnolskuláris cíklizácsős reakció útján a (7) szerkezeti képletö bexahídro-fcfö (2,3-bj Rtraa-3-oMá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti -eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) általános képletű IstermediertNef-reakció végrehajtásával egy (6) általános képletö intermedierré alakítjuk,
- 3, Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás a (7) képleté hexahidro&ro [2,3-b'J faráa-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő lépéseket hajíjak végre;a) egy (1) általános képletö intermediert kestáenzáhrnk, így (2) általános képlető<í,p-íe3ítettea észtert kapnak.b ) az említett (2) általános képletü észtert mtetneíánnal reagáltalak, így egy (3) általános képtetö intermediert kapunk,c) az említett (3) általános képtetö intermediert Nef-reakciósak vetjük alá, így (4) és (4'j általános képletüd) az említett (4) és (4’ általános képletü Intermediereket egy (é) általános képletü intermedierré-abtöjuk és •e) a (6) általános képiető óitennediert Intramotekolsris dkiizálási eljárással a (?) szerkezeti képiető vegjűletté alakítjuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a (?) Szerkezeti képletü hexahidroferol 2,3-b! fi»án-3-<?! előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő féréseket bájtjuk végre:a) egy (I) általános képletö inisrtnedtM egy CHR”R5-Ci-ö)-ÖRf általános képletö vegyülettel kondenzálunk, ahol a képletben R5 jelentése hidrogénatom, karbonsavése-er, teszfömatssó vagy fbszfooátészter,b) az említett (2) általános képletű észtert oitroínetánnal reagáltaptik, igy egy (3) általános képletö intermediert kapuok.c) az említett (3) általános képletű mlermediert Nef-reakelónak vetjük alá egy Bázissal, majd egy erős savval történő kezelés útján, így a (4) és (4!) általános képletű íntenwdierek elegyét kapjuk,d) csak abban az esetben,, ha IV jelentése bldrögénatomtó· eltérő, a (4) és <43 általános képletö iotermedereket dekarboxllezzük, így sorrendben (5) és (5‘) általános képletö luternKdserekeí kapunk.e> a (4 j és <4!) általános képletű ioíertnedlereket vagy az (5) és (>'} általános képletö Intermediereket egy megfelelő redukálószerrei redukáljuk, így (ís) általános képletű mtamedíert kapunk, ésQ. a (ö) általános képiéin .mtcrtnedfert Inmamöiekuláns cikhzálásí reakció útján: (7) szerkezeti képletö vegyuteöé alakítjuk.
- 5. Az 1. Igénypont szerinti eljárás a (7.1) szerkezeti képletö hexahiöre fúrni 2,3-b] feráa-3-oÍ előállítására egy (I) általános képletö intermedier kiindulási anyagként történő felhasználásával, ahol a képletben P! és Fá együtt egy szoproplliöénesöpoíM képeznek.azzal jellemezve, hogy az említett (1) általános képletü intenneáierí köndenzáljuk, Így egy (2) általános képletö intermediert kapunk, ahol a képletben Pf és P2 együtt egy izopropiildéKcsoportös képez, R'! jelentése -C(~O)ÖR3 csoport, ahol a képletben R? jelentése metílcsopoíí és R? jelentése raetiíesogcri.az említed (2) á líalános képletö észtert egy (3) általános képletö: uitrotnetán-szunnazékká alakítjuk, áltól a képletben Pf és P2 együtt egy szopropilkléncsoportöt képeznek, R jelentése -QrtöjöR-cscport; ahol a képletben R3 jelestése tueiilcsoporí és- R: jelentése meíilcsoport, az említett (3) általános képletö intermediert egy bázis, maja egy sav felhasználásával áíaiakijuk, Igy (4) és (4·) általános képletö Intermediereket kapunk, ahol a képletben R? jelentése -Ci-ÖjOR'-csoport, ahol a képletben R3 jelentése metílcsoport, R( jelentése metílesoport és R1 jelentése metílcsoport, a (4) általános képiéül intermedierekéi áckarfeoxilezzítk, így «gy (5) általános képiéül btermediett kapunk, ahol a képletben R* jelentess mcsücsoport.iéül intermediert kapunk, ahol a képletben K* jelentése melilcsopert,-«dukáljuk, igy egy (6) általános kép- a (δ) általános képletü intermediert Iniramoiekuláris eíküzációs reakcióval (?, |) szerkezeti képiéül vegyhtóté alakítjuk.
- 6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) általános képletö intermediert Nef-ieake'íómk vetjük alá sav hozzáadásával, ahol az esditett sav hozzáadás során a reakcióhömérséklsteí IO°C alatt tartjuk,
- 7. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) és (4’j általános képletö intermedierek dekarboxilezését pufföroit vizes oldatban hajtjuk végre.
- 8. A .3-5. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ó) általános képletö intermediert a (4) és (4Ί általános képiéül intermedierek vagy az (5) ás <5’) általános képiéül intermedierek redukálása útján állítjuk elő teirahidrofenánbaí! lévő íitiom-börhidridríd vagy Naá3H< altóimazásával, LiCl jelenlétében.
- 9, A 3-5, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, -begy a (ő) általános képietű intermediernek (7) szerkezed képietű vegyületté történő elkiizálását a (6) általános képietű intermediert tartalmazó reakesóelegyhez erős savnak a hozzáadásával hajtjuk vó>re.lö. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklisálási reakciót 5X-nál alacsonyabb hőmérsékleten hajijuk végre.H. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) általános képletö íx»termediert a következő eljárással állítják elő: egy (1) általános képletö 'intermediert nitrometánnal először kondenzálunk, így egy (S) általános fcépletü iptemtedW kapunk, és ezután a (8) általános képletö intermediert egy CHRV-e<-<}) -OR' általános képletö vegyüiettel resgáltaijuk, ahol Rs jelentése, hidrogénatom vagy egy dtkarbeasavészter.52. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a felhasznált karborssavészter CRGj-OR5 általános képiért! vegyület.
- 13. Az 1-5. igénypontok bármelyike .szerinti eljárás,, azzal jellemezve, hogy a (6) általános képietű intermediert a következő eljárással állítjuk., elő:, először egy .(3)- általános képletö intermediert - ahol -a képiéiben R2 jelentése hidrogénatom -· egy megfelelő redukálőszesrei redukálunk, Igy egy (9) általános képletö intermediert kapunk, és ezután a kapott (9) általános képietű intermediert Nef-reakciónafc vetjük alá egy bázissal, majd egy erős savval történő kezelés ütján.
- 14, Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eijárás, azzal jellemezve, hogy a (7) szerkezeti képietű hexahidrofnro 12,3-b J ferán-3-olí kis mennyiségű tercier amirmak a hozzáadásával, majd a víz eltávolításával és a képződött sók eltávolításával izoláljak.
- 15, Az 1-14. igénypontok bármelyike szerfeti eljárás, azzal jellemezve, hogy R' és R! jelentése a fölhasznált vegyületefcben egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, aríl- vagy arii-0-ű szénatomos alkll)-esoport, vagy együtt azokkal az atomokkal, amelyekhez Rf és R5 kapcsolódnak, ó-Ő-tagü gyűrűs csoportot képeznek, .amely adott esetben l-ő szénatomos alkil-, aríl- vagy aril-O-Ő szénatomos a&öj-esoporttal helyettesített, és ahol R4'jelentése 1-6 szénatomos aikilesoport,
- 16, Az 5-15. igénypontok bármelyike szerinti -eljárás, azzal jellemezve, hogy & felhasznált vegyüleíekben R* és R4 jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, propíl-, izopropik η-butü-, izobutil-, szek-butil-, tsrc-butilvagy peotilesoport.όό
- 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy a fölhaszstáií vegyületekben ?' és P együtt egy sav-labsiis vicinális iiiolvédö-csoportoi képeznek.
- 18. Az l-Π. igénypontok bármelyiké -szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a felhasznált vegyületekben P{ és P2 jelentése ífialkü-tostilés-csoporí,
- 19. A 4. és 6-11). igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a felhasznált vegyalétekfeen R* jelentése hidrogénatom, R’O -C(~O}-, (R^jF® csoport, ahol a képletben R* jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsopcrt, vagy (R'O)2p(«O> csoport, ahol a képletben R'- jelentése alkil-, aril- vagy mlktlcseport.
- 20. Egy (3) általános képietfi intermedier ahol a képletben F! és P2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilvédő-csoport vagy együtt egy vicinális diolvédő-csoportot képezhetnék, R: jelentése alkil-, aril- vagyaralkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy C(~ö}OR*'-csopofí, R' 'jelentése alkil-, aril- vagy aralköesopoít, vagy-ha jelen van-R’ és RJ együtt sízokkal az -atomokkal, amelyekhez kapcsolódnák, ő-S-íagú gyűrűs csoportot képezhetnek, amely adott esetben, alkil-, aralkil- vagy adócsoporttal lehet helyettesítve; feltéve, hogy amikor R2 jelentése hidrogónatoín és lji és P2 együtt egy Izopropilidéncseportot képez, akkor Rs jelentése metil- vagy etiieseporttéí eltérő.
- 21. Egy (4) vagy (4’) általános képletű intemjedfer ahol a képleiben Rf jelentése alkil-·, aril- vagy aralkiiesoporű R2 jelentése hidrogénatom vagy Cf^OjOR3-csoport; R* jelentése alkil·, aril- vagy arnlkilesoport, vagy ~ ha jelen van - R1 és R* együtt azokkal az atomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 6-S-tagú gyűrűs csoportot képezhetnek, amely adott esetben alkil·, arsikílvagy arilesoporttal. helyettesített lehet; GR.4 jelentése egy alkohoiátcsoport..
- 22. Egy (5) vagy (5’> általános képletű intermedier.COOH ahol. a képiéiben OR4 jelentése egy alkoholstcsoport.
- 23, Egy 22. igénypont szerinti intermedier, ahol az tatefinedter az (5a) általános képiető vegyület
- 24. Á 23. igénypont szemű intermedier kristályos formóbaa.
- 25. Eljárás HíV-proteáz-inhihibitor szintézisére, azzal jellemezve, hogy az 1-19. igénypontok bármelyike 'szerinti eljárás szerint elöáiiitötí (?) szerkezeti képletü vegyületet használjuk fel.2.6. .A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a felhasznált (7) szerkezeti képlett! vegyület a (7..I) szerkezeti képletü vegyület7.
- 27. A 25, vagy 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iblbasznált HlV-proíeáz-mhihibitör a következő vegyületek közül választott vegyület:((lS,2.R>3-[í(4-a8J3ao:förúi)szaifo«il](2-mrtiifHt^ü)anxiaoj-2-lridroí«-l-<fötü.l.-.fnetil)-pn5pilj-karhamissav~(3R,3nS,6aR)-hexahídr<íforo(2,3-b'jíuran-3-ál-észter;[(1 S,2R)-2-hislroxl-3-[(i4-Ínetoxifeníl3sznÍfónilJ-(2-í«etiíprí5píi)artHno]-1 -(fenil-metilj-propii]-karbaíninsav~(3R,3aS,6aR)-bexahidrofaro(2,3'hjkiran3~il-észter; vagy [(iS,2Rj-3-j(i3“beKzod!oxol-5-siszíiEonii)(2-m«ulpropil)aírdnoj-2-biároxi-Í“(fenjimetÍl}-propiib -k;irbanriRsaY-(3R,3aS,baR)-be.xahjdro&ro[2,3b]toan-3-il-észíer, vagy as említett vegyületek bármelyikének gyógyászatiiag elfogadható-sója,
- 28. A 27. igénypont szemű eljárás, azzal jellemezve, hogy a felhasznált HiV-pjoteáz-hhibta? az ((lS,2R)-3-f.í(4-3minofeBil)szu1fonii](2’metiípropii)ajn5nöj-2-h3droxí-l~(téaibmetiÍ)-propjl]·· ·Ε»ΓΕκίκΙη»3ν-(3Κ3^,6δΚ)-ΕδΧ3ΐ5ί0Γο&Γο12,3^}&Γ3ο·-3-11-έ5ζτοΓ kémiai nevű vegyület vagy annak bármely gyógyászaniag elfogadható sója.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01203416 | 2001-09-10 | ||
| PCT/EP2002/010062 WO2003022853A1 (en) | 2001-09-10 | 2002-09-06 | Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0402140A2 HUP0402140A2 (hu) | 2005-02-28 |
| HUP0402140A3 HUP0402140A3 (en) | 2007-05-29 |
| HU229505B1 true HU229505B1 (hu) | 2014-01-28 |
Family
ID=8180908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402140A HU229505B1 (hu) | 2001-09-10 | 2002-09-06 | Eljárás hexahidrofuro [2,3-b]furán-3-ol elõállítására |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7126015B2 (hu) |
| EP (1) | EP1448567B1 (hu) |
| JP (1) | JP4521185B2 (hu) |
| KR (1) | KR100894673B1 (hu) |
| CN (2) | CN101172980B (hu) |
| AP (1) | AP1758A (hu) |
| AR (1) | AR036501A1 (hu) |
| AT (1) | ATE453648T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002333809C1 (hu) |
| BR (1) | BRPI0212341B8 (hu) |
| CA (1) | CA2459168C (hu) |
| CY (1) | CY1109974T1 (hu) |
| DE (1) | DE60234952D1 (hu) |
| DK (1) | DK1448567T3 (hu) |
| EA (1) | EA010883B1 (hu) |
| ES (1) | ES2338538T3 (hu) |
| HK (1) | HK1068887A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20040320B1 (hu) |
| HU (1) | HU229505B1 (hu) |
| IL (2) | IL160166A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA04002247A (hu) |
| NO (1) | NO328934B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ531641A (hu) |
| PL (1) | PL224030B1 (hu) |
| PT (1) | PT1448567E (hu) |
| SI (1) | SI21463B (hu) |
| WO (1) | WO2003022853A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200401501B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2268427T3 (es) * | 2002-06-27 | 2007-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Preparacion de estereoisomeros de (3alfa, 3alfa/beta, 6alfa/beta) hexahidrofuro(2,3-b)furan-3-ol. |
| AU2003275675A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing hexahydrofurofuranol derivative, intermediate thereof and process for producing the same |
| RS51073B (sr) | 2003-12-23 | 2010-10-31 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro│2,3-b│ furan-3-il (1s,2r)-3-││(4-aminofenil) sulfonil│(izobutil) amino │-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata |
| TWI383975B (zh) * | 2004-03-31 | 2013-02-01 | Tibotec Pharm Ltd | 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法 |
| JP5549898B2 (ja) * | 2006-03-31 | 2014-07-16 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | ５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールの製造法 |
| ME01232B (me) * | 2006-11-09 | 2013-06-20 | Tibotec Pharm Ltd | Etode za dobivanje heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-ola |
| CN101024646B (zh) * | 2007-02-06 | 2010-07-14 | 启东东岳药业有限公司 | 4-甲氧基呋喃并呋喃-2-酮的纯化方法 |
| CA2682616A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Methods for the preparation of n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives |
| US8592487B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-11-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
| TWI482775B (zh) | 2008-09-01 | 2015-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | 用於製備（３ｒ，３ａｓ，６ａｒ）－六氫呋喃并〔２，３－ｂ〕呋喃－３－基（１ｓ，２ｒ）－３－〔〔（４－胺基苯基）磺醯基〕（異丁基）胺基〕－１－苯甲基－２－羥基丙基胺基甲酸酯之方法 |
| WO2010047819A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives |
| US8921415B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-12-30 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
| US9062065B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-06-23 | Lupin Limited | Process for preparation of darunavir and darunavir ethanolate of fine particle size |
| AU2011210349A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-07-05 | Mapi Pharma Limited | Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates |
| LT2643326T (lt) | 2010-11-23 | 2017-02-27 | Mylan Laboratories, Limited | (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro[2,3-b]furan-3-olio gavimo būdas |
| WO2012075122A2 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Purdue Research Foundation | Processes and intermediates for preparing substituted hexahydrofuro [2,3-b] furans |
| WO2014016660A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | A process for preparation of darunavir |
| CN104520262A (zh) * | 2012-08-09 | 2015-04-15 | 住友化学株式会社 | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制造方法 |
| CN103864813B (zh) * | 2012-12-18 | 2017-02-22 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法 |
| EP3313847A4 (en) * | 2015-06-25 | 2019-04-24 | MSN Laboratories Private Limited | PROCESS FOR PREPARING (3R, 3AS, 6AR) HEXAHYDROFURO [2,3-B] FURAN-3-YL ESTER OF [(1S, 2R) -3 - [[(4-AMINOPHENYL) SULFONYL] (2-METHYLPROPYL) ACID ) AMINO] -2-HYDROXY-1- (PHENYLMETHYL) PROPYL] -CARBAMIC AND ITS AMORPHOUS FORM |
| WO2017041228A1 (zh) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 |
| CN107043385B (zh) * | 2016-02-05 | 2019-07-09 | 成都博腾药业有限公司 | 一种制备地瑞那韦中间体的方法 |
| ES2881949T3 (es) | 2016-10-27 | 2021-11-30 | Gilead Sciences Inc | Forma cristalina de base libre de darunavir |
| CN106928248B (zh) * | 2017-02-04 | 2019-01-04 | 青岛科技大学 | 一种制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法 |
| CN116103348A (zh) | 2018-03-16 | 2023-05-12 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 |
| CN114853774A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-08-05 | 盐城迪赛诺制药有限公司 | 一种达卢那韦关键中间体的制备方法 |
| CN115557964A (zh) * | 2022-10-18 | 2023-01-03 | 启东东岳药业有限公司 | 一种药物化合物的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU35543A1 (es) * | 1980-10-09 | 1983-05-05 | Hoffmann La Roche | Prostaglandines |
| NZ224497A (en) * | 1987-05-18 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition comprising flunarizine |
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| WO1994026749A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| DK0715618T3 (da) | 1993-08-24 | 1999-08-23 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser |
| RU2089545C1 (ru) * | 1994-09-28 | 1997-09-10 | Ярославский государственный технический университет | Способ получения 2-метил-2-этил-1,3-диоксолан-4-ил-метилметакрилата |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
| SG115386A1 (en) * | 1997-01-30 | 2005-10-28 | Novartis Ag | Hard gelatine capsules containing pharmaceutical compositions substantially free of any oil |
| WO1999067254A2 (en) * | 1998-06-23 | 1999-12-29 | The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof |
| AU771780B2 (en) * | 1998-06-23 | 2004-04-01 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The | Fitness assay and associated methods |
| KR100336090B1 (ko) * | 1998-06-27 | 2002-05-27 | 윤승원 | 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제 |
| DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| CZ300031B6 (cs) * | 1999-10-06 | 2009-01-14 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem |
-
2002
- 2002-09-06 IL IL16016602A patent/IL160166A0/xx unknown
- 2002-09-06 MX MXPA04002247A patent/MXPA04002247A/es active IP Right Grant
- 2002-09-06 SI SI200220026A patent/SI21463B/sl active Search and Examination
- 2002-09-06 ES ES02797968T patent/ES2338538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 JP JP2003526927A patent/JP4521185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 CN CN200710186668XA patent/CN101172980B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 DE DE60234952T patent/DE60234952D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 NZ NZ531641A patent/NZ531641A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 PL PL367817A patent/PL224030B1/pl unknown
- 2002-09-06 DK DK02797968.1T patent/DK1448567T3/da active
- 2002-09-06 CA CA2459168A patent/CA2459168C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 PT PT02797968T patent/PT1448567E/pt unknown
- 2002-09-06 AP APAP/P/2004/002981A patent/AP1758A/en active
- 2002-09-06 BR BRPI0212341A patent/BRPI0212341B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 AU AU2002333809A patent/AU2002333809C1/en not_active Expired
- 2002-09-06 CN CNB028176391A patent/CN100519561C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 EA EA200400430A patent/EA010883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 US US10/489,059 patent/US7126015B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 AT AT02797968T patent/ATE453648T1/de active
- 2002-09-06 WO PCT/EP2002/010062 patent/WO2003022853A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-06 HU HU0402140A patent/HU229505B1/hu unknown
- 2002-09-06 EP EP02797968A patent/EP1448567B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 KR KR1020047002113A patent/KR100894673B1/ko active IP Right Grant
- 2002-09-09 AR ARP020103403A patent/AR036501A1/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-02-02 IL IL160166A patent/IL160166A/en active IP Right Grant
- 2004-02-24 ZA ZA2004/01501A patent/ZA200401501B/en unknown
- 2004-04-05 HR HRP20040320AA patent/HRP20040320B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 NO NO20041434A patent/NO328934B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-23 HK HK05101515.9A patent/HK1068887A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-30 CY CY20101100296T patent/CY1109974T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229505B1 (hu) | Eljárás hexahidrofuro [2,3-b]furán-3-ol elõállítására | |
| JP6872500B2 (ja) | ブリバラセタムを製造する方法 | |
| Kozikowski et al. | Methods for the stereoselective cis-cyanohydroxylation and-carboxyhydroxylation of olefins | |
| Brock et al. | Polyhydroxylated pyrrolizidine alkaloids from transannular iodoaminations: application to the asymmetric syntheses of (−)-hyacinthacine A1,(−)-7a-epi-hyacinthacine A1,(−)-hyacinthacine A2, and (−)-1-epi-alexine | |
| US7875736B2 (en) | Intermediate compounds and processes for the preparation of 7-benzyloxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran | |
| Takahata et al. | Asymmetric synthesis of 1-deoxynojirimycin and its congeners from a common chiral building block | |
| Cushman et al. | Utilization of the 1-ferrocenyl-2-methylpropyl substituent as a chiral auxiliary in the asymmetric syntheses of the benzophenanthridine alkaloids (+)-and (-)-corynoline | |
| Hauser et al. | Regiospecific total syntheses of (.+-.)-aklavinone and (.+-.)-. epsilon.-pyrromycinone from a common synthon | |
| Liu et al. | Asymmetric synthesis of (−)-sedacryptine through a diastereoselective Mannich reaction of N, O-acetals with ketones | |
| Kashinath et al. | Total synthesis of an anticancer norsesquiterpene alkaloid isolated from the fungus Flammulina velutipes | |
| SU1547707A3 (ru) | Способ получени транс-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо-1-/3,4,5-триметоксифенил/нафталин-2-карбоксилата | |
| Stakanovs et al. | Convergent biomimetic semisynthesis of disesquiterpenoid rumphellolide J | |
| JP6148412B1 (ja) | アピキサバンの合成の重要な中間体及び不純物：アピキサバングリコールエステル | |
| Takeda et al. | A novel approach to sesquiterpenoid benzoxazole synthesis from marine sponges: nakijinols A, B and E–G | |
| Van et al. | Synthesis of chiral cis-1, 2, 3-trisubstituted aziridines | |
| Nihei et al. | Highly Stereoselective Synthesis of Fluoroalkene Dipeptides via the Novel Chromium (II)-Mediated Carbon–Fluorine Bond Cleavage/New Carbon–Carbon Bond Formation | |
| Jagadeesh et al. | The synthesis of (1S, 8aS)-1-hydroxyindolizidine using a stereoselective Grignard addition to an N-benzyl-3-deoxy sugar imine derived from D-Glucose | |
| US9233943B2 (en) | Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir | |
| Harada et al. | Construction of Optically Active Isotwistanes and Aminocyclitols Using Chiral Cyclohexadiene as a Common Intermediate | |
| US11840519B2 (en) | Process for the synthesis of the sodium salt of 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)-phenyl]methyl]-3,6-dihydro-4-methyl-2.6-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-1-phenylethyl]amino]-butanoic acid (elagolix sodium salt) and intermediates of said process | |
| Choi et al. | Synthesis of 2-(4-hydroxyphenyl) benzofurans and their application to β-amyloid aggregation inhibitor | |
| Gangar et al. | Anti selective glycolate aldol reactions of (S)-4-isopropyl-1-[(R)-1-phenylethyl] imidazolidin-2-one: Application towards the asymmetric synthesis of 8-4′-oxyneolignans | |
| Stremski et al. | Synthesis and Spectral Characterization of New Salvadoricine Analogues | |
| Seipp et al. | Total Synthesis, Structural Reassignment, and Biological Evaluation of the Anti-Inflammatory Macrolactone 13-Hydroxy-14-deoxyoxacyclododecindione | |
| Vega-Pérez et al. | Stereoselective synthesis of oxazolidines from 2-amino-2-deoxy-d-allose derivatives and their reactivity with nucleophiles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: TIBOTEC PHARMACEUTICALS LTD., IE Free format text: FORMER OWNER(S): TIBOTEC PHARMACEUTICALS LTD., IE |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: JANSSEN SCIENCES IRELAND UC, IE Free format text: FORMER OWNER(S): TIBOTEC PHARMACEUTICALS LTD., IE; TIBOTEC PHARMACEUTICALS LTD., IE |