JP2019131467A - 1,5−ベンゾジアゼピン化合物の結晶 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬品として使用可能な化合物Aの新規結晶の提供。【解決手段】粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.94°、8.50°、10.27°、12.30°、12.83°、13.93°、17.19°、19.04°、20.57°及び23.94°の特徴的なピークを有することを特徴とする、(R)−(−)−3−〔3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド〕安息香酸 カルシウムのIV型結晶。【選択図】なし
Description
本発明は、安定で高純度な1,5−ベンゾジアゼピン化合物の結晶に関する。
1,5−ベンゾジアゼピン誘導体は、強いガストリン及び/又はCCK−B受容体拮抗作用並びに胃酸分泌抑制作用を有し、これらの作用が関与する疾患、例えば消化性潰瘍治療薬等として有用であることが知られている(特許文献1)。当該1,5−ベンゾジアゼピン誘導体のうち、R−(−)−3−〔3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド〕安息香酸 カルシウム(以下、化合物A)は、特にガストリン及び/又はCCK−B受容体拮抗作用及び胃酸分泌抑制作用が強く、高湿度条件下での安定性も高いことが知られている(特許文献2)。
化合物Aは、特許文献2の実施例1(工程6)に記載のように、R−(−)−3−〔3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド〕安息香酸(化合物Aフリー体)をエタノールに懸濁し、アンモニア水を加えてアンモニウム塩とし、これに塩化カルシウムを加えてカルシウム塩とし、水を加えて析出した粉末を取得している。かくして得られた化合物Aは、非晶質の粉末であった。
この化合物Aの非晶質粉末は、安全性や安定性は良好であるものの、簡便な手段による高純度化が困難である、均一性を保持することが困難である等の問題がある場合が多い。
この化合物Aの非晶質粉末は、安全性や安定性は良好であるものの、簡便な手段による高純度化が困難である、均一性を保持することが困難である等の問題がある場合が多い。
従って、本発明の課題は、医薬品として使用可能な化合物Aの新規結晶を提供することにある。
そこで本発明者は、化合物Aの結晶を得るべく種々の溶媒を用いて結晶化を試みた。トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン等の除去し得る溶媒を用いて結晶化を試みたが、化合物Aの結晶を得ることはできなかった。さらに、化合物Aをメタノール、エタノール又はイソプロパノールのアルコールを用いて結晶化を試みたところ、化合物AのI型結晶、II型結晶及びIII型結晶が得られることを見出した。また、得られた結晶を、常圧下で熱をかけずに乾燥した場合、結晶形が変化し、化合物AのIV型結晶が得られることを見出した。また、得られた化合物Aの結晶は、通常の保存条件では長期間安定であり、医薬品原体として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の〔1〕〜〔5〕を提供するものである。
〔1〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.94°、8.50°、10.27°、12.30°、12.83°、13.93°、17.19°、19.04°、20.57°及び23.94°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物AのIV型結晶。
〔2〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が8.07°、9.01°、10.62°、12.58°、13.85°、17.53°、18.71°、20.26°、20.51°及び22.13°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物AのI型結晶。
〔3〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.70°、10.32°、11.74°、12.46°、13.65°、15.31°、16.82°、19.01°、19.84°及び22.97°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物AのII型結晶。
〔4〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.21°、7.66°、9.52°、15.33°、17.48°、18.88°、19.63°、20.87°、21.48°及び22.84°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物AのIII型結晶。
〔5〕〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の結晶を含有する医薬組成物。
〔2〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が8.07°、9.01°、10.62°、12.58°、13.85°、17.53°、18.71°、20.26°、20.51°及び22.13°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物AのI型結晶。
〔3〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.70°、10.32°、11.74°、12.46°、13.65°、15.31°、16.82°、19.01°、19.84°及び22.97°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物AのII型結晶。
〔4〕粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.21°、7.66°、9.52°、15.33°、17.48°、18.88°、19.63°、20.87°、21.48°及び22.84°の特徴的なピークを有することを特徴とする、化合物AのIII型結晶。
〔5〕〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の結晶を含有する医薬組成物。
本発明の化合物Aの結晶は、通常の条件において安定性が良好であり、高純度化が容易であり、製剤化する際の操作性が良好であり、医薬品原料として特に有用である。
化合物A((R)−(−)−3−〔3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド〕安息香酸 カルシウム)は、次の構造式を有し、特許文献1記載の方法により製造できる。
本発明の化合物AIV型結晶
本発明の化合物AIV型結晶の水の含有量は、化合物A1モルに対して1〜6モルである。
本発明の化合物AIV型結晶は、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が、7.94°、8.50°、10.27°、12.30°、12.83°、13.93°、17.19°、19.04°、20.57°及び23.94°の特徴的なピークを有する。より好ましくは、図5の粉末X線回折スペクトル(2θ±0.2°)を有する。
本発明の化合物AI型結晶、II型結晶又はIII型結晶中のメタノール、エタノール又はイソプロパノールの含有量は、化合物A1モルに対し1〜4モルである。
本発明の化合物AI型結晶は、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が8.07°、9.01°、10.62°、12.58°、13.85°、17.53°、18.71°、20.26°、20.51°及び22.13°の特徴的なピークを有する。より好ましくは、図2の粉末X線回折スペクトルを有する。
本発明の化合物AII型結晶は、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.70°、10.32°、11.74°、12.46°、13.65°、15.31°、16.82°、19.01°、19.84°及び22.97°の特徴的なピークを有する。より好ましくは、図3の粉末X線回折スペクトルを有する。
本発明の化合物AIII型結晶は、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.21°、7.66°、9.52°、15.33°、17.48°、18.88°、19.63°、20.87°、21.48°及び22.84°の特徴的なピークを有する。より好ましくは、図4の粉末X線回折スペクトルを有する。
粉末X線回折スペクトルにおけるピーク値は、測定機器により、もしくはピークの読み取り条件等の測定条件により、多少の誤差を生じることがある。本明細書においてピーク値は、±0.2°程度の範囲で測定誤差を有し得る。
本発明の結晶の純度は90%以上であるのが好ましく、95%以上であるのがより好ましく、98%以上であるのが特に好ましい。
本発明の前記結晶は、加熱することにより非晶質化するので、融点は測定できない。
本発明の結晶のうち、I型結晶、II型結晶及びIII型結晶は、(1)化合物Aをメタノール、エタノール又はイソプロパノールに加熱溶解後冷却して結晶を析出させ、得られた結晶を減圧乾燥する方法;又は(2)化合物Aフリー体((R)−(−)−3−[3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド]安息香酸)をメタノール、エタノール又はイソプロパノールに懸濁し、水酸化ナトリウム等のアルカリを添加後、カルシウム化合物のメタノール、エタノール又はイソプロパノール溶液を添加し、化合物Aを析出させる方法により製造することができる。
(1)の方法において、析出した結晶を減圧乾燥すれば、化合物AのI型結晶、II型結晶又はIII型結晶が得られる。しかし、ここで析出した結晶を40℃以上に加熱すると、結晶は非晶質化する。(2)の方法においても、析出した化合物Aの結晶を減圧乾燥すれば、化合物AのI型結晶、II型結晶又はIII型結晶が得られるが、40℃以上に加熱すると、結晶は非晶質化する。減圧乾燥条件は、30℃以下が好ましい。
本発明の化合物AIV型結晶は、化合物Aをメタノール、エタノール又はイソプロパノールに加熱溶解後冷却し結晶を析出させ、得られた結晶を常圧下40℃以下で乾燥することにより製造できる。ここで、析出した結晶を減圧乾燥すれば前記のI型結晶、II型結晶又はIII型結晶となり、40℃以上に加熱して乾燥すると非晶質化する。また、乾燥温度は40℃以下が好ましく、30℃以下がより好ましい。
本発明の化合物Aの結晶は、通常の条件で長期間保存しても安定であり、製剤化等の操作性が良好であり、医薬品原料として有用である。このうち、化合物AのIV型結晶が医薬品原料として特に好ましい。
本発明の結晶は、優れたガストリン及び/又はCCK−B受容体拮抗作用及び胃酸分泌抑制作用を有するので例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger−Ellison症候群などの治療、緩和、予防などに有用である。さらに、ガストリン及び/又はCCK−B受容体拮抗作用に関与する疾患、例えば空洞G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候などの治療、緩和、予防、及び鎮痛の誘導若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などにも有用である。
本発明の結晶は、薬学的に許容される担体や補助剤を配合して、経口的にも非経口的にも投与することができる。経口投与形態としては、本発明の結晶を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。また液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることもできる。
非経口投与の形態としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤などと組み合わせることにより注射用液剤とすることができ、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。
非経口投与の形態としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤などと組み合わせることにより注射用液剤とすることができ、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。
本発明結晶の投与量は、その製剤形態、投与形態、年齢及び症状によって異なるが、通常成人に対する1日の経口投与量は1〜1000mgであり、好ましくは5〜500mgである。投与方法としては、1日1回又は2〜3回に分けて投与することが好ましい。
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
参考例1(特許文献2実施例1)
(R)−(−)−3−[3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド]安息香酸 1水和物22.0gをエタノール220mLに懸濁し、氷冷下で濃アンモニア水26.4mLを加え溶解した。反応液に塩化カルシウム3.05gの水溶液22mLを加え30分間撹拌し、水を加え析出した粉末を濾取した。濾取した粉末を水:エタノール=2:1の混合溶媒で洗浄することにより、化合物A粉末21.0gを得た。
(R)−(−)−3−[3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド]安息香酸 1水和物22.0gをエタノール220mLに懸濁し、氷冷下で濃アンモニア水26.4mLを加え溶解した。反応液に塩化カルシウム3.05gの水溶液22mLを加え30分間撹拌し、水を加え析出した粉末を濾取した。濾取した粉末を水:エタノール=2:1の混合溶媒で洗浄することにより、化合物A粉末21.0gを得た。
得られた粉末の粉末X線回折スペクトルを図1に示す。
図1から、特許文献2実施例1で得られた化合物Aは非晶質であった。
図1から、特許文献2実施例1で得られた化合物Aは非晶質であった。
参考例2
化合物A非晶質体を、トルエン、トルエン−ヘキサン、酢酸エチル、酢酸エチル−イソプロピルエーテル、アセトニトリル、アセトニトリル−エタノール又は塩化メチレンに溶解又は懸濁し、冷却して結晶化を試みた。しかし、得られた粉末は全て非晶質体であり、結晶化できなかった。
化合物A非晶質体を、トルエン、トルエン−ヘキサン、酢酸エチル、酢酸エチル−イソプロピルエーテル、アセトニトリル、アセトニトリル−エタノール又は塩化メチレンに溶解又は懸濁し、冷却して結晶化を試みた。しかし、得られた粉末は全て非晶質体であり、結晶化できなかった。
実施例1
化合物A非晶質体20.0gをメタノール253mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥した。
化合物A非晶質体20.0gをメタノール253mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.17(12H,d), 3.19-3.29(4H,m), 3.37-3.44(2H,m), 4.07-4.16(4H,br), 4.34-4.43(4H,m), 5.12(2H,d), 6.75(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.15(2H,t), 7.22-7.29(4H,m), 7.50-7.56(4H,m), 7.88(2H,s), 9.15(2H,s)
IR(KBr)cm-1 : 2935, 2361, 1648, 1553, 1497, 1388, 1219, 776
IR(KBr)cm-1 : 2935, 2361, 1648, 1553, 1497, 1388, 1219, 776
得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを図2に示す。NMR、IR及び図2より、得られた結晶は、化合物AI型結晶であった。
実施例2
化合物A非晶質体50.0gをメタノール250mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した後、水で洗浄した。得られた湿結晶を常圧下30℃以下で乾燥した。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを図5に示す。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.16-3.29(4H,m), 3.35(12H,s), 3.37-3.44(2H,m), 4.34-4.43(4H,m), 5.13(2H,d), 6.74(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.16(2H,t), 7.21-7.30(4H,m), 7.48-7.54(4H,m), 7.87(2H,s), 9.12(2H,s)
IR(KBr)cm-1 : 2934, 2360, 1652, 1553, 1497, 1388, 1219, 777
化合物A非晶質体50.0gをメタノール250mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した後、水で洗浄した。得られた湿結晶を常圧下30℃以下で乾燥した。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを図5に示す。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.16-3.29(4H,m), 3.35(12H,s), 3.37-3.44(2H,m), 4.34-4.43(4H,m), 5.13(2H,d), 6.74(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.16(2H,t), 7.21-7.30(4H,m), 7.48-7.54(4H,m), 7.87(2H,s), 9.12(2H,s)
IR(KBr)cm-1 : 2934, 2360, 1652, 1553, 1497, 1388, 1219, 777
NMR、IR及び図5より得られた結晶は、化合物AIV型結晶であった。
実施例3
化合物A非晶質体50.0gをエタノール250mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥した。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを図3に示す。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06(9H,t), 1.18(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.16-3.29(4H,m), 3.37-3.48(8H,m), 4.34-4.43(7H,m), 5.13(2H,d), 6.74(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.16(2H,t), 7.21-7.30(4H,m), 7.48-7.54(4H,m), 7.86(2H,s), 9.11(2H,s)
IR(KBr)cm-1 : 2934, 2361, 1653, 1550, 1497, 1388, 1219, 777
化合物A非晶質体50.0gをエタノール250mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥した。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを図3に示す。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06(9H,t), 1.18(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.16-3.29(4H,m), 3.37-3.48(8H,m), 4.34-4.43(7H,m), 5.13(2H,d), 6.74(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.16(2H,t), 7.21-7.30(4H,m), 7.48-7.54(4H,m), 7.86(2H,s), 9.11(2H,s)
IR(KBr)cm-1 : 2934, 2361, 1653, 1550, 1497, 1388, 1219, 777
NMR、IR及び図3より、得られた結晶は、化合物AII型結晶であった。
実施例4
化合物A非晶質体50.0gをエタノール250mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた湿結晶を常圧下30℃以下で乾燥した。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルは図5と同じであった。
化合物A非晶質体50.0gをエタノール250mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた湿結晶を常圧下30℃以下で乾燥した。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルは図5と同じであった。
1H−NMR、IRは実施例2と同じであった。NMR、IR及び図5より、得られた結晶は、化合物AIV型結晶であった。
実施例5
化合物A非晶質体50.0gをイソプロパノール(IPA)380mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した。析出した結晶をろ取し、IPAで洗浄し、湿結晶を得た。これを減圧乾燥した。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを図4に示す。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(24H,d), 1.18(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.16-3.28(4H,m), 3.37-3.45(2H,m), 3.72-3.83(4H,m), 4.33-4.43(8H,m), 5.13(2H,d), 6.71(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.15(2H,t), 7.21-7.30(4H,m), 7.48-7.54(4H,m), 7.84(2H,s), 9.07(2H,s)
IR(KBr)cm-1 : 2933, 2361, 1653, 1553, 1498, 1394, 1219, 769
化合物A非晶質体50.0gをイソプロパノール(IPA)380mLに懸濁した。加熱溶解後、冷却し、析出した。析出した結晶をろ取し、IPAで洗浄し、湿結晶を得た。これを減圧乾燥した。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを図4に示す。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(24H,d), 1.18(18H,s), 1.10-2.03(20H,m), 3.16-3.28(4H,m), 3.37-3.45(2H,m), 3.72-3.83(4H,m), 4.33-4.43(8H,m), 5.13(2H,d), 6.71(2H,d), 7.00-7.03(2H,m), 7.07-7.12(2H,m), 7.15(2H,t), 7.21-7.30(4H,m), 7.48-7.54(4H,m), 7.84(2H,s), 9.07(2H,s)
IR(KBr)cm-1 : 2933, 2361, 1653, 1553, 1498, 1394, 1219, 769
NMR、IR及び図4より、得られた結晶は、化合物AIII型結晶であった。
実施例6
化合物Aフリー体10.0gをメタノール114mLに懸濁し、30%水酸化ナトリウム水溶液2.49g滴下し、溶解した。一方、塩化カルシウム二水和物1.39gをメタノール12.6mLに溶解した。これらを混合し溶解した。析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した後、減圧乾燥して化合物AI型結晶を得た。
化合物Aフリー体10.0gをメタノール114mLに懸濁し、30%水酸化ナトリウム水溶液2.49g滴下し、溶解した。一方、塩化カルシウム二水和物1.39gをメタノール12.6mLに溶解した。これらを混合し溶解した。析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した後、減圧乾燥して化合物AI型結晶を得た。
実施例7
化合物Aフリー体10.0gをエタノール51mL及び水4mLに懸濁し、30%水酸化ナトリウム水溶液2.49g滴下し、溶解した。一方、塩化カルシウム二水和物2.62gをエタノール76mL及び水5mLに溶解した。これらを混合した。析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した後、減圧乾燥して化合物AII型結晶を得た。
化合物Aフリー体10.0gをエタノール51mL及び水4mLに懸濁し、30%水酸化ナトリウム水溶液2.49g滴下し、溶解した。一方、塩化カルシウム二水和物2.62gをエタノール76mL及び水5mLに溶解した。これらを混合した。析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄した後、減圧乾燥して化合物AII型結晶を得た。
実施例8
化合物Aフリー体10.0gをイソプロパノール(IPA)38mL及び水8mLに懸濁し、30%水酸化ナトリウム水溶液2.49g滴下し、溶解した。一方、塩化カルシウム二水和物2.62gをIPA80mL及び水9.5mLに溶解した。これを混合し、撹拌し、析出した結晶をろ取し、80%IPA水溶液で洗浄した。減圧乾燥して化合物AIII型結晶を得た。
化合物Aフリー体10.0gをイソプロパノール(IPA)38mL及び水8mLに懸濁し、30%水酸化ナトリウム水溶液2.49g滴下し、溶解した。一方、塩化カルシウム二水和物2.62gをIPA80mL及び水9.5mLに溶解した。これを混合し、撹拌し、析出した結晶をろ取し、80%IPA水溶液で洗浄した。減圧乾燥して化合物AIII型結晶を得た。
参考例3
実施例1、3及び5で得られた化合物AのI型結晶、II型結晶又はIII型結晶を40℃以上に加熱したところ、結晶はいずれも非晶質に変化した。
実施例1、3及び5で得られた化合物AのI型結晶、II型結晶又はIII型結晶を40℃以上に加熱したところ、結晶はいずれも非晶質に変化した。
実施例9
化合物AのIV型結晶と非晶質について過酷安定性試験60℃/75%RH 4Wまでの保存期間中の分解物増加量を比較した(図6)。IV型結晶は非晶質より安定性に優れていた。なお、分解物量は、HPLC法により測定した。
化合物AのIV型結晶と非晶質について過酷安定性試験60℃/75%RH 4Wまでの保存期間中の分解物増加量を比較した(図6)。IV型結晶は非晶質より安定性に優れていた。なお、分解物量は、HPLC法により測定した。
Claims (5)
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.94°、8.50°、10.27°、12.30°、12.83°、13.93°、17.19°、19.04°、20.57°及び23.94°の特徴的なピークを有することを特徴とする、(R)−(−)−3−〔3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド〕安息香酸 カルシウムのIV型結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が8.07°、9.01°、10.62°、12.58°、13.85°、17.53°、18.71°、20.26°、20.51°及び22.13°の特徴的なピークを有することを特徴とする、(R)−(−)−3−〔3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド〕安息香酸 カルシウムのI型結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.70°、10.23°、11.74°、12.46°、13.65°、15.31°、16.82°、19.01°、19.84°及び22.97°の特徴的なピークを有することを特徴とする、(R)−(−)−3−〔3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド〕安息香酸 カルシウムのII型結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ±0.2°)が7.21°、7.66°、9.52°、15.33°、17.48°、18.88°、19.63°、20.87°、21.48°及び22.84°の特徴的なピークを有することを特徴とする、(R)−(−)−3−〔3−(1−tert−ブチルカルボニルメチル−2−オキソ−5−シクロヘキシル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)ウレイド〕安息香酸 カルシウムのIII型結晶。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の結晶を含有する医薬組成物。
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