CN110840898A - 光稳定化药物组合物及其制备方法和制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及光稳定化药物组合物及其制备方法和制药用途。具体地，本发明提供的药物组合物包含劳拉西泮结晶，以及药用辅料；所述劳拉西泮结晶使用Cu‑Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X‑射线衍射图谱中，在约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°处有衍射峰；例如，该结晶在约7.93°、约9.04°、约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°、约21.44°、约26.38°处有衍射峰。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。还提供了该药物组合物的制药用途。本发明方法制备得到的制备劳拉西泮的新晶型以及药物组合物呈现例如本发明说明书所述优良性能。

Description

光稳定化药物组合物及其制备方法和制药用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种苯二氮卓类药物劳拉西泮的制备方法。还涉及由此方法制备得到的劳拉西泮，以及其用于抗焦虑、抗癫痛、抗惊厥和镇静催眠作用的药物中的用途。本发明的劳拉西泮呈现一种新的晶型。进一步的，本发明还涉及一种光稳定化劳拉西泮药物组合物及其制备方法和制药用途。
背景技术
劳拉西泮(Loarzepam)，分子式C15H10Cl2N2O2，分子量321.16，化学名：7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，其化学结构式为：
Figure BDA0002279795420000011
劳拉西泮为白色或类白色的结晶性粉末；无臭；劳拉西泮在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。
劳拉西泮又称作劳拉安定、氯羟安定和氯羟去甲安定，属于苯二氮卓类(benzodiazepine，BZD)药物。它在神经中枢作用于GABAa调节部位，强化GABA的抑制功能，启动氯离子通道，产生强大的抗焦虑作用，并已取代历史上的各种镇静药物而成为治疗焦虑的主流用药。此外，劳拉西泮也具有很好的抗癫痛、抗惊厥和镇静催眠作用。
目前用于一线抗癫痫状态的药物，如地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥等，在临床应用中都存在不足。地西泮起效时间快，但缺乏持久性，常在短时间内出现惊厥反复，对小儿呼吸抑制作用较强，还可导致低血压、注射部位静脉炎；苯妥英钠起效时间慢，须与地西泮联合用药，静脉注射要严格掌握速度，否则会出现低血压；苯巴比妥临床难于观察，肌肉注射起效时间慢，与地西泮联合应用容易出现呼吸抑制。劳拉西泮的出现是治疗癫痫持续状态的重大进展，它抗癫痫持续状态起效时间与地西洋基本一致，单独应用能迅速控制惊厥，但作用时间较地西泮更为持久，且惊厥反复少，临床易于用药、观察，对各型癫痫持续状态都有效。与地西泮、苯巴比妥等相比，很少出现呼吸和心血管抑制，其他副作用也很少。与其他药物联合应用时不增加副作用，尤其是与苯巴比妥(多数患者仍需用该药来维持对发作的控制)联用，也未观察到呼吸抑制现象，在人体内不产生活性代谢物，组织分布少。因此劳拉西泮基本具备理想的抗癫痫持续状态药物的特点，可作为今后一线抗癫痫持续状态的首选药物。
劳拉西泮在国外使用广泛，销售势头良好。本品曾在1997年美国前百名处方药排名中名列第64位。美国家庭用品公司下属子公司惠施·阿尔斯特公司开发的劳拉西泮(Ativan)其2000年的销售额预测为2.5亿美元，被列为2000年的世界畅销药物。目前在中国仅有三家企业生产。
当前，解热镇痛药及抗痛风药、骨骼肌松弛药和改善脑功能药是我国神经系统药物的主要消费品种，而抗癫痫药、抗惊厥药、镇静催眠及抗焦虑药(劳拉西泮的主要适应证用药)所占比重偏小，且劳拉西泮也未列入这几类的主要使用品种，这说明该药的使用量很小。有关专家分析：一方面可能是劳拉西泮的推广和宣传做得不够，另一方面也与我国人民重生理疾病而轻心理疾病有关。随着医学模式逐步转向生物-心理-社会模式，越来越多的人会为心理疾病而去求医。心理疾病的患病率远比我们想象的要高，如WHO在15个中心(包括上海)所作的调查表明，综合医院求诊的病人中24％为心理障碍。以中山医院心理门诊为例，各类焦虑性疾病已占门诊总数的30％。大量事实证明，心理和生理不可分割，不但心理社会应激可以成为人类致病因素，人的行为类型亦被证明和某些疾病有密切关联，而且许多有身体疾病的病人也出现需要治疗抑郁和焦虑障碍。调查表明，内科中有22％～33％的病人有焦虑和其他心理障碍，癌症病人中20％～45％发生重性抑郁和焦虑，慢性肾功能衰竭透析病人的焦虑更高达65.96％，神经性厌食患者也伴有焦虑，且此病的发病率在国内外有逐年上升的趋势，可见潜在的焦虑症患者是十分广泛的。因此，随着我国人民生活水平和认识水平的不断提高，以目前劳拉西泮较好的疗效以及它在国际上的良好销售形式来看，它在我国具有非常巨大的市场潜力(李瑛，中国医药导刊，2000，2(6):30)。
劳拉西泮的合成最早见于S.C.Bell的BE621819和US3296249(1963，1967，Am.HomeProd.)，熔点166～168℃(亦有记载熔点161-164℃)。吕小丽文献(吕小丽，等，劳拉西泮的合成，淮海工学院学报(自然科学版)，2005，14(3):44)设计了劳拉西泮的合成路线，主要过程有缩合反应(一)、缩合反应(二)、环合反应、扩环反应、酰化重排反应和水解反应，运用高效液相色谱仪对该方法合成的劳拉西泮进行了定性和纯度分析，据信其纯度可达98.6％，反应总收率为42.5％。劳拉西泮的构效关系研究最早公开于S.C.Bell，J.Med.Chem.11，457(1968)；劳拉西泮的HPLC测定最早公开于I.Jane，A.McKinnon，J.Chromatogr.323，191(1985)；劳拉西泮的药理学、药物代谢和临床研究的一些文献已公开于G.Owen et al.，Arzneim.-Forsch.21，1047-1102(1971)；劳拉西泮的毒性研究最早公开于G.Owen et al.，Arzneim.-Forsch.21，1047-1102(1971).1065；劳拉西泮的综述参见J.G.Rutgers，C.M.Shearer，Anal.Profiles Drug Subs.9，397-426(1980)；劳拉西泮的临床药理和治疗应用综述参见B.Ameer，D.J.Greenblatt，Drugs 21，161-200(1981)；劳拉西泮预防酒精性癫痫反复发作的临床试验参见G.D'Onofrio et al.，N.Engl.J.Med.340，915(1999)。
劳拉西泮已收载于多国药典，包括中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药典、韩国药典等。已知劳拉西泮熔点在水中几乎不溶，有报道水中溶解度仅为0.08mg/ml，结晶物的熔点166～168℃，遇光不稳定，这些性质为药物的制剂配制带来了挑战，例如溶解度低时通常会导致药物口服生物利用度低等问题，原料药的稳定性问题不但会影响药物制剂配制，还会影响制剂的长期贮藏和运输。因此，提供一种制备劳拉西泮的方法并且该方法呈现一个或多个方面的有益效果，仍是本领域技术人员迫切期待的。
另外，已知劳拉西泮对光是敏感的，遇光容易分解，因此其原料药和制剂例如片剂通常需要避光保存。据此，提供一种制备劳拉西泮的方法并且该方法呈现一个或多个方面的有益效果，仍是本领域技术人员迫切期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备劳拉西泮的方法，期待此种方法能够呈现本发明所述一个或者多个方面的技术效果。本发明另一目的在于提供一种使劳拉西泮药物组合物光稳定化的方法以及由此提供的药物组合物。已经出人意料的发现，使用本发明方法制备劳拉西泮或其组合物能够获得一种或者多种技术效果。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种劳拉西泮结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在12.17±0.20°、14.15±0.20°、15.27±0.20°、16.84±0.20°、17.91±0.20°、20.81±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在12.17±0.10°、14.15±0.10°、15.27±0.10°、16.84±0.10°、17.91±0.10°、20.81±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约7.93°、约9.04°、约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°、约21.44°、约26.38°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.93±0.20°、9.04±0.20°、12.17±0.20°、14.15±0.20°、15.27±0.20°、16.84±0.20°、17.91±0.20°、20.81±0.20°、21.44±0.20°、26.38±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.93±0.10°、9.04±0.10°、12.17±0.10°、14.15±0.10°、15.27±0.10°、16.84±0.10°、17.91±0.10°、20.81±0.10°、21.44±0.10°、26.38±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，其是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
将劳拉西泮粗品、乙醇、甲酸、药用炭加热溶解，过滤除炭，滤液降温析晶，滤取的结晶真空干燥；干燥物与乙酸乙酯、药用炭加热溶解，过滤除炭，滤液降温析晶，滤取的结晶真空干燥，得劳拉西泮结晶。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，所述制备方法中，每20g劳拉西泮粗品添加乙醇250～350ml、甲酸2～3g、药用炭0.5～1％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，所述制备方法中，在乙醇中处理时于70～90℃搅拌30～45分钟；和/或，在5～10℃保温析晶2～4小时。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，所述制备方法中，每10g干燥物添加乙酸乙酯100～150ml、药用炭0.5～1％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，所述制备方法中，在乙酸乙酯中处理时于于60～80℃搅拌20～30分钟。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，所述制备方法中，在5～10℃保温析晶2～4小时。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的结晶，所述制备方法是照如下操作进行的：将劳拉西泮粗品20g、乙醇250～350ml、甲酸2～3g、药用炭(0.5～1％)加至反应瓶中，于70～90℃搅拌30～45分钟后趁热过滤，滤液搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于50～60℃真空干燥3～5小时；取干燥物10g、乙酸乙酯100～150ml、药用炭(0.5～1％)置反应瓶中，于60～80℃搅拌20～30分钟，趁热过滤，搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于60～70℃真空干燥5～7小时，得劳拉西泮结晶。
进一步的，本发明第二方法提供了制备劳拉西泮结晶例如本发明第一方面任一实施方案所述的结晶的方法，其包括如下步骤：
将劳拉西泮粗品、乙醇、甲酸、药用炭加热溶解，过滤除炭，滤液降温析晶，滤取的结晶真空干燥；干燥物与乙酸乙酯、药用炭加热溶解，过滤除炭，滤液降温析晶，滤取的结晶真空干燥，得劳拉西泮结晶。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，每20g劳拉西泮粗品添加乙醇250～350ml、甲酸2～3g、药用炭0.5～1％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，在乙醇中处理时于70～90℃搅拌30～45分钟；和/或，在5～10℃保温析晶2～4小时。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，每10g干燥物添加乙酸乙酯100～150ml、药用炭0.5～1％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，在乙酸乙酯中处理时于于60～80℃搅拌20～30分钟。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，在5～10℃保温析晶2～4小时。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其是照如下操作进行的：将劳拉西泮粗品20g、乙醇250～350ml、甲酸2～3g、药用炭(0.5～1％)加至反应瓶中，于70～90℃搅拌30～45分钟后趁热过滤，滤液搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于50～60℃真空干燥3～5小时；取干燥物10g、乙酸乙酯100～150ml、药用炭(0.5～1％)置反应瓶中，于60～80℃搅拌20～30分钟，趁热过滤，搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于60～70℃真空干燥5～7小时，得劳拉西泮结晶。
进一步的，本发明第三方法提供了制备劳拉西泮结晶例如本发明第一方面任一实施方案所述的结晶的方法，其包括如下步骤：
步骤1：使式I酮基物、冰醋酸、醋酸钾、过硫酸钾和碘在加热搅拌下反应，减压蒸馏除去酸液；然后加入乙酸乙酯和硫代硫酸钠溶液，搅拌后使分层；收集有机层，向其中添加饱和氯化钠溶液，分取有机层，用药用炭脱色，过滤液减压浓缩并析晶，使结晶干燥，得到式II乙酰氧基物；
步骤2：向式II乙酰氧基物和乙醇的混合物中滴加氢氧化钠溶液，搅拌使反应完全，过滤所得滤饼与乙酸乙酯和柠檬酸溶液反应，分层；向收集的有机层中添加饱和氯化钠溶液，分取有机层，加药用炭脱色，过滤所得滤液减压蒸馏并析晶，使过滤所得晶体干燥得到劳拉西泮粗品；
步骤3：将劳拉西泮粗品、乙醇、甲酸、药用炭加热溶解，过滤除炭，滤液降温析晶，滤取的结晶真空干燥；干燥物与乙酸乙酯、药用炭加热溶解，过滤除炭，滤液降温析晶，滤取的结晶真空干燥，得劳拉西泮结晶。在本发明中，如未特别说明，上述劳拉西泮粗品在乙醇等物料中、劳拉西泮干燥物在乙酸乙酯等物料中加热搅拌后均溶解，这种操作是精制工艺的常规操作。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，以式I酮基物1mol(305g)、冰醋酸12～15mol、醋酸钾2～3mol、过硫酸钾1.5～2mol、碘2～3mol的投料比例进行反应。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，于70～90℃搅拌使反应6～8小时。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，反应完毕后向反应液中添加酮基物投料量的3～5倍的乙酸乙酯以及酮基物投料量的5～7倍硫代硫酸钠。在本发明中，术语“酮基物投料量的3～5倍”或者其它类似表述，如未另外说明，均是指重量倍。在本发明中，涉及硫代硫酸钠的术语“酮基物投料量的5～7倍”或者其它类似表述，如未另外说明，均是指硫代硫酸钠的倍数而非以其溶液计的倍数。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，所述硫代硫酸钠溶液是浓度为5％的水溶液.
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1中，药用炭脱色、减压蒸馏、真空干燥各自独立的是在60～70℃温度下进行的。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1是照如下操作进行的：向反应瓶中加入式I酮基物1mol(305g)、冰醋酸12～15mol、醋酸钾2～3mol、过硫酸钾1.5～2mol、碘2～3mol，于70～90℃搅拌使反应6～8小时，接着于60～70℃减压蒸馏除去酸液；然后向反应瓶中加入乙酸乙酯(酮基物投料量的3～5倍)、5％硫代硫酸钠溶液(酮基物投料量的5～7倍)，搅拌20～30分钟，静置使分层；收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，向其中添加1～1.5倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌20～30分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.5～1％)，于60～70℃搅拌脱色20～30分钟，过滤，滤液于60～70℃减压蒸除溶剂至有大量晶体析出时，停止浓缩，降温，在0～5℃析晶2～3小时，过滤，60～70℃真空干燥5～6小时，得到式II乙酰氧基物。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，每1mol式II乙酰氧基物添加乙醇2.5～3.5L。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，每1mol式II乙酰氧基物添加氢氧化钠3～5mol。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，氢氧化钠溶液的浓度为5～8％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，滴加氢氧化钠及后续的反应过程中反应液温度控制在2～8℃。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，所得滤饼与3.5～4.5L乙酸乙酯和8～10mol柠檬酸反应。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，药用炭脱色、减压蒸馏、真空干燥各自独立的是在60～70℃或者60～80℃温度下进行的。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2中，所述析晶是在5～10℃保温析晶3～4小时。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2是照如下操作进行的：向反应瓶中加入式II乙酰氧基物1mol(363g)、乙醇(2.5～3.5L)，室温搅拌并降温至2～8℃，缓慢滴加5～8％氢氧化钠溶液(氢氧化钠3～5mol)，控制滴加速度使反应液温度维持于2～8℃；滴加完毕后维持前述温度下继续搅拌12～15小时使反应完全，过滤，得滤饼；将滤饼、乙酸乙酯(3.5～4.5L)、10％柠檬酸溶液(柠檬酸8～10mol)加入反应瓶中，搅拌1～2小时，静置使分层，收集有机层；水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，向其中添加1～1.5倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌20～30分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.5～1％)，于60～70℃搅拌脱色1～2小时，过滤，使滤液于60～80℃减压蒸馏除去大部分乙酸乙酯至滤液变浑浊或有晶体析出时，使反应液降温至5～10℃，保温析晶3～4小时，过滤，60～70℃真空干燥3～8小时，得劳拉西泮粗品。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3中，每20g劳拉西泮粗品添加乙醇250～350ml、甲酸2～3g、药用炭0.5～1％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3中，在乙醇中处理时于70～90℃搅拌30～45分钟；和/或，在5～10℃保温析晶2～4小时。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3中，每10g干燥物添加乙酸乙酯100～150ml、药用炭0.5～1％。在本发明中，如未特别说明，记载药用炭的百分数是重量/体积百分数。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3中，在乙酸乙酯中处理时于于60～80℃搅拌20～30分钟；和/或，在5～10℃保温析晶2～4小时。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3是照如下操作进行的：将劳拉西泮粗品20g、乙醇250～350ml、甲酸2～3g、药用炭(0.5～1％)加至反应瓶中，于70～90℃搅拌30～45分钟后趁热过滤，滤液搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于50～60℃真空干燥3～5小时；取干燥物10g、乙酸乙酯100～150ml、药用炭(0.5～1％)置反应瓶中，于60～80℃搅拌20～30分钟，趁热过滤，搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于60～70℃真空干燥5～7小时，得劳拉西泮精制品。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其是照如下操作进行的：
步骤1、乙酰氧基化反应制备式II的乙酰氧基物
向反应瓶中加入式I酮基物1mol(305g)、冰醋酸12～15mol、醋酸钾2～3mol、过硫酸钾1.5～2mol、碘2～3mol，于70～90℃搅拌使反应6～8小时，接着于60～70℃减压蒸馏除去酸液；然后向反应瓶中加入乙酸乙酯(酮基物投料量的3～5倍)、5％硫代硫酸钠溶液(酮基物投料量的5～7倍)，搅拌20～30分钟，静置使分层；收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，向其中添加1～1.5倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌20～30分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.5～1％)，于60～70℃搅拌脱色20～30分钟，过滤，滤液于60～70℃减压蒸除溶剂至有大量晶体析出时，停止浓缩，降温，在0～5℃析晶2～3小时，过滤，60～70℃真空干燥5～6小时，得到式II乙酰氧基物；
步骤2、水解制备劳拉西泮
向反应瓶中加入式II乙酰氧基物1mol(363g)、乙醇(2.5～3.5L)，室温搅拌并降温至2～8℃，缓慢滴加5～8％氢氧化钠溶液(氢氧化钠3～5mol)，控制滴加速度使反应液温度维持于2～8℃；滴加完毕后维持前述温度下继续搅拌12～15小时使反应完全，过滤，得滤饼；将滤饼、乙酸乙酯(3.5～4.5L)、10％柠檬酸溶液(柠檬酸8～10mol)加入反应瓶中，搅拌1～2小时，静置使分层，收集有机层；水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，向其中添加1～1.5倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌20～30分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.5～1％)，于60～70℃搅拌脱色1～2小时，过滤，使滤液于60～80℃减压蒸馏除去大部分乙酸乙酯至滤液变浑浊或有晶体析出时，使反应液降温至5～10℃，保温析晶3～4小时，过滤，60～70℃真空干燥3～8小时，得劳拉西泮粗品；
步骤3、精制
将劳拉西泮粗品20g、乙醇250～350ml、甲酸2～3g、药用炭(0.5～1％)加至反应瓶中，于70～90℃搅拌30～45分钟后趁热过滤，滤液搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于50～60℃真空干燥3～5小时；取干燥物10g、乙酸乙酯100～150ml、药用炭(0.5～1％)置反应瓶中，于60～80℃搅拌20～30分钟，趁热过滤，搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于60～70℃真空干燥5～7小时，得劳拉西泮结晶。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其所制得的劳拉西泮结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其所制得的劳拉西泮结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在12.17±0.20°、14.15±0.20°、15.27±0.20°、16.84±0.20°、17.91±0.20°、20.81±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其所制得的劳拉西泮结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在12.17±0.10°、14.15±0.10°、15.27±0.10°、16.84±0.10°、17.91±0.10°、20.81±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其所制得的劳拉西泮结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约7.93°、约9.04°、约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°、约21.44°、约26.38°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其所制得的劳拉西泮结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.93±0.20°、9.04±0.20°、12.17±0.20°、14.15±0.20°、15.27±0.20°、16.84±0.20°、17.91±0.20°、20.81±0.20°、21.44±0.20°、26.38±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其所制得的劳拉西泮结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.93±0.10°、9.04±0.10°、12.17±0.10°、14.15±0.10°、15.27±0.10°、16.84±0.10°、17.91±0.10°、20.81±0.10°、21.44±0.10°、26.38±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其所制得的劳拉西泮结晶使用Cu-Kα辐射，具有图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
进一步的，本发明第四方面涉及本发明第一方面任一实施方案所述劳拉西泮结晶或者本发明第二方面所述方法制备的结晶或者本发明第三方面所述方法制备的结晶在制备用于治疗或预防焦虑、癫痛、惊厥和镇静催眠的药物中的用途。
进一步的，本发明第五方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一至第四方面任一实施方案所述劳拉西泮结晶或者所述方法制备的劳拉西泮结晶，以及药用辅料。
根据本发明第五方面任一实施方案的药物组合物，其呈片剂形式。
根据本发明第五方面任一实施方案的药物组合物，其包含：劳拉西泮1重量份、枸橼酸0.2～0.5重量份、糖醇60～70重量份、水不溶性填充剂30～40、润滑剂0.5～1.5重量份。
根据本发明第五方面任一实施方案的药物组合物，其中所述糖醇选自：乳糖、甘露醇、蔗糖、木糖醇等。
根据本发明第五方面任一实施方案的药物组合物，其中所述水不溶性填充剂选自：淀粉、微晶纤维素、磷酸钙等。
根据本发明第五方面任一实施方案的药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅等。
根据本发明第五方面任一实施方案的药物组合物，其呈片剂形式，并且采用湿法制粒压片的工艺制备得到。
根据本发明第五方面任一实施方案的药物组合物，其呈片剂形式，并且采用以水为润湿剂的湿法制粒压片的工艺制备得到；所述枸橼酸溶解于作为润湿剂的水中添加。
根据本发明第五方面任一实施方案的药物组合物，其呈片剂形式，并且采用如下方法制备得到：将枸橼酸溶解于适量用作润湿剂的水中；将劳拉西泮与糖醇和水不溶性填充剂混合均匀，用润湿剂将该混合物料制软材，用18目筛制粒，干燥至水分小于3％，加入润滑剂，混合均匀，用适宜大小的冲模压制成片剂，即得。
根据本发明第五方面任一实施方案的药物组合物，其呈片剂形式，每片中包含劳拉西泮0.5～5mg，尤其是0.5～2.5mg。
进一步的，本发明第六方面提供了制备本发明第五方面任一实施方案的药物组合物的方法，该药物组合物呈片剂形式，并且采用以水为润湿剂的湿法制粒压片的工艺制备得到；所述枸橼酸溶解于作为润湿剂的水中添加。
根据本发明第六方面任一实施方案的方法，包括如下步骤：将枸橼酸溶解于适量用作润湿剂的水中；将劳拉西泮与糖醇和水不溶性填充剂混合均匀，用润湿剂将该混合物料制软材，用18目筛制粒，干燥至水分小于3％，加入润滑剂，混合均匀，用适宜大小的冲模压制成片剂，即得。
进一步的，本发明第七方面提供了本发明第五方面任一实施方案的药物组合物在制备用于治疗或预防焦虑、癫痛、惊厥和镇静催眠的药物中的用途。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
焦虑症又称为焦虑性神经症，是神经症这一大类疾病中最常见的一种。以焦虑情绪体验为主要特征，可分为广泛性焦虑、惊恐发作两种形式。主要表现为：无明确客观对象的紧张担心、坐立不安、心悸、手抖、出汗、尿频及运动性不安等，严重影响患者的身心健康。在抗焦虑药的行列中，劳拉西泮(Lorazepam)作为一款疗效较好的药物，深受广大患者的信赖。劳拉西泮是一款苯二氮卓类抗焦虑药，全名为7-氯-5-(2-氯苯)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-本骈二氮-2-酮，是由美国Wyeth公司合成的苯二氮卓类精神药，在日本由日本Wyeth公司开发。
本发明出人意料地发现，本发明方法具有如下一个或者多个方面的优良性质，例如工艺简单、产物收率高、杂质少等。
附图说明
图1：本发明劳拉西泮精制品的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
检测方法例1：高效液相色谱法测定劳拉西泮含量或纯度
以下HPLC条件方法可以用于测定劳拉西泮的色谱纯度或有关物质：
取待检测品，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取2-氨基-2`,5-二氯二苯甲酮(杂质I)对照品适量，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中含10ug的溶液，作为对照品溶液；精密量取供试品溶液与对照品溶液各1ml置同一100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，精密量取供试品溶液与对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。特定杂质计算方法：供试品溶液色谱图中如有与对照溶液中杂质I保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算杂质I的含量；如有与6-氯-4-(2-氯苯基)喹唑啉-2-甲醛(杂质II)保留时间一致的色谱峰，以其峰面积与对照溶液中劳拉西泮峰面积进行比较计算其百分含量；其他单个杂质峰面积与对照溶液中劳拉西泮峰面积进行比较计算其百分含量；各杂质峰面积的和与对照溶液中劳拉西泮峰面积进行比较计算其百分含量(总杂质含量)。用面积归一化法法计算色谱纯度(扣除溶剂峰)，即HPLC纯度。
上述HPLC法也可用于测定式II的乙酰氧基物的HPLC纯度。
检测方法例2：测定结晶的粉末X射线衍射衍射图
使用如下粉末X射线衍射分析方法测定结晶的衍射图：Rigaku Dmax/2400型粉末X衍射仪；CuKα辐射，石墨单色器，40KV，100MA，2θ扫描范围为0.0-40°，扫描速度3°/分，步长0.01°；扫描方式为连续扫描；狭缝设置:出射slit DS：1/2°防散射slit：SS 1/2°；RS:0.3mm。本发明实施例1所得劳拉西泮精制品的结晶粉末X射线衍射图如图1所示(实施例2～4劳拉西泮精制品的X射线衍射图与图1基本相同，显示的10个特征峰与图1相同)，图1的衍射峰位置(2θ，°，±0.2)具体数据如下表：
No. 位置(2θ，°) 相对丰度(％)
1 7.93 34.37
2 9.04 48.93
3 12.17 100.00
4 14.15 52.41
5 15.27 59.36
6 16.84 64.12
7 17.91 77.24
8 20.81 61.13
9 21.44 48.42
10 26.38 48.91
典型的，本发明实施例1所得劳拉西泮，其在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在12.17±0.20°、14.15±0.20°、15.27±0.20°、16.84±0.20°、17.91±0.20°、20.81±0.20°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在12.17±0.10°、14.15±0.10°、15.27±0.10°、16.84±0.10°、17.91±0.10°、20.81±0.10°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约7.93°、约9.04°、约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°、约21.44°、约26.38°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.93±0.20°、9.04±0.20°、12.17±0.20°、14.15±0.20°、15.27±0.20°、16.84±0.20°、17.91±0.20°、20.81±0.20°、21.44±0.20°、26.38±0.20°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.93±0.10°、9.04±0.10°、12.17±0.10°、14.15±0.10°、15.27±0.10°、16.84±0.10°、17.91±0.10°、20.81±0.10°、21.44±0.10°、26.38±0.10°处有衍射峰；特别地，具有图1所示的粉末X-射线衍射图谱。本发明实施例1～4之步骤3所得劳拉西泮精制品呈上述典型的结晶形式，它们在本发明中可称为L晶型。
本发明以式I酮基物作为起始原料，其可直接从市售途径获得，其(或其类似物)亦早已记载于例如1967年公开的US3296429中。在以下实施例1等具体实例中制备劳拉西泮时，主要分三个阶段进行，反应流程如下：
(1)乙酰氧基化反应
Figure BDA0002279795420000131
(2)水解
实施例1：制备劳拉西泮
步骤1、乙酰氧基化反应制备式II的乙酰氧基物
向反应瓶中加入式I酮基物1mol(305g)、冰醋酸14mol、醋酸钾2.5mol、过硫酸钾1.8mol、碘2.5mol，于80℃搅拌使反应7小时，接着于65℃减压蒸馏除去酸液；然后向反应瓶中加入乙酸乙酯(酮基物投料量的4倍)、5％硫代硫酸钠溶液(酮基物投料量的6倍)，搅拌25分钟，静置使分层；收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，向其中添加1.25倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌25分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.75％)，于65℃搅拌脱色25分钟，过滤，滤液于65℃减压蒸除溶剂至有大量晶体析出时，停止浓缩，降温，在0～5℃析晶2.5小时，过滤，65℃真空干燥5.5小时，得到式II乙酰氧基物(收率78.4％，HPLC纯度92.3％)。
步骤2、水解制备劳拉西泮
向反应瓶中加入式II乙酰氧基物1mol(363g)、乙醇(3L)，室温搅拌并降温至2～8℃，缓慢滴加6氢氧化钠溶液(氢氧化钠4mol)，控制滴加速度使反应液温度维持于2～8℃；滴加完毕后维持前述温度下继续搅拌14小时使反应完全，过滤，得滤饼；将滤饼、乙酸乙酯(4L)、10％柠檬酸溶液(柠檬酸9mol)加入反应瓶中，搅拌1.5小时，静置使分层，收集有机层；水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，向其中添加1.25倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌25分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.75％)，于65℃搅拌脱色1.5小时，过滤，使滤液于70℃减压蒸馏除去大部分乙酸乙酯至滤液变浑浊或有晶体析出时，使反应液降温至5～10℃，保温析晶3.5小时，过滤，65℃真空干燥6小时，得劳拉西泮粗品(收率64.3％，HPLC纯度95.7％)。
步骤3、精制
将劳拉西泮粗品20g、乙醇300ml、甲酸2.5g、药用炭(0.75％)加至反应瓶中，于80℃搅拌40分钟后趁热过滤，滤液搅拌下降温至5～10℃，保温析晶3小时后抽滤，于55℃真空干燥4小时；取干燥物10g、乙酸乙酯120ml、药用炭(0.75％)置反应瓶中，于70℃搅拌25分钟，趁热过滤，搅拌下降温至5～10℃，保温析晶3小时后抽滤，于65℃真空干燥6小时，得劳拉西泮精制品(收率78.8％，HPLC纯度99.4％)。在本发明中，如未另外说明，该“劳拉西泮精制品”亦可称为“劳拉西泮”、“劳拉西泮结晶”、“结晶”等。
实施例2：制备劳拉西泮
步骤1、乙酰氧基化反应制备式II的乙酰氧基物
向反应瓶中加入式I酮基物1mol(305g)、冰醋酸15mol、醋酸钾2mol、过硫酸钾2mol、碘2mol，于70℃搅拌使反应8小时，接着于70℃减压蒸馏除去酸液；然后向反应瓶中加入乙酸乙酯(酮基物投料量的3倍)、5％硫代硫酸钠溶液(酮基物投料量的7倍)，搅拌20分钟，静置使分层；收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，向其中添加1倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌20分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.5％)，于70℃搅拌脱色20分钟，过滤，滤液于60℃减压蒸除溶剂至有大量晶体析出时，停止浓缩，降温，在0～5℃析晶2小时，过滤，70℃真空干燥5小时，得到式II乙酰氧基物(收率78.6％，HPLC纯度92.6％)。
步骤2、水解制备劳拉西泮
向反应瓶中加入式II乙酰氧基物1mol(363g)、乙醇(2.5L)，室温搅拌并降温至2～8℃，缓慢滴加8％氢氧化钠溶液(氢氧化钠3mol)，控制滴加速度使反应液温度维持于2～8℃；滴加完毕后维持前述温度下继续搅拌12小时使反应完全，过滤，得滤饼；将滤饼、乙酸乙酯(4.5L)、10％柠檬酸溶液(柠檬酸10mol)加入反应瓶中，搅拌1小时，静置使分层，收集有机层；水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，向其中添加1.5倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌20分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.5％)，于70℃搅拌脱色2小时，过滤，使滤液于80℃减压蒸馏除去大部分乙酸乙酯至滤液变浑浊或有晶体析出时，使反应液降温至5～10℃，保温析晶4小时，过滤，70℃真空干燥3小时，得劳拉西泮粗品(收率64.3％，HPLC纯度95.7％)。
步骤3、精制
将劳拉西泮粗品20g、乙醇250ml、甲酸3g、药用炭(1％)加至反应瓶中，于90℃搅拌30分钟后趁热过滤，滤液搅拌下降温至5～10℃，保温析晶4小时后抽滤，于50℃真空干燥5小时；取干燥物10g、乙酸乙酯100ml、药用炭(1％)置反应瓶中，于60℃搅拌30分钟，趁热过滤，搅拌下降温至5～10℃，保温析晶4小时后抽滤，于60℃真空干燥7小时，得劳拉西泮精制品(收率79.6％，HPLC纯度99.6％)。
实施例3：制备劳拉西泮
步骤1、乙酰氧基化反应制备式II的乙酰氧基物
向反应瓶中加入式I酮基物1mol(305g)、冰醋酸12mol、醋酸钾3mol、过硫酸钾1.5mol、碘3mol，于90℃搅拌使反应6小时，接着于60℃减压蒸馏除去酸液；然后向反应瓶中加入乙酸乙酯(酮基物投料量的5倍)、5％硫代硫酸钠溶液(酮基物投料量的5倍)，搅拌30分钟，静置使分层；收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，向其中添加1.5倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌30分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(1％)，于60℃搅拌脱色30分钟，过滤，滤液于70℃减压蒸除溶剂至有大量晶体析出时，停止浓缩，降温，在0～5℃析晶3小时，过滤，60℃真空干燥6小时，得到式II乙酰氧基物(收率77.8％，HPLC纯度91.8％)。
步骤2、水解制备劳拉西泮
向反应瓶中加入式II乙酰氧基物1mol(363g)、乙醇(3.5L)，室温搅拌并降温至2～8℃，缓慢滴加5％氢氧化钠溶液(氢氧化钠5mol)，控制滴加速度使反应液温度维持于2～8℃；滴加完毕后维持前述温度下继续搅拌15小时使反应完全，过滤，得滤饼；将滤饼、乙酸乙酯(3.5L)、10％柠檬酸溶液(柠檬酸8mol)加入反应瓶中，搅拌2小时，静置使分层，收集有机层；水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，向其中添加1倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌30分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(1％)，于60℃搅拌脱色2小时，过滤，使滤液于60℃减压蒸馏除去大部分乙酸乙酯至滤液变浑浊或有晶体析出时，使反应液降温至5～10℃，保温析晶3小时，过滤，60℃真空干燥8小时，得劳拉西泮粗品(收率64.3％，HPLC纯度95.7％)。
步骤3、精制
将劳拉西泮粗品20g、乙醇350ml、甲酸2g、药用炭(0.5％)加至反应瓶中，于70℃搅拌45分钟后趁热过滤，滤液搅拌下降温至5℃，保温析晶2小时后抽滤，于60℃真空干燥3小时；取干燥物10g、乙酸乙酯150ml、药用炭(0.5％)置反应瓶中，于80℃搅拌20分钟，趁热过滤，搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2小时后抽滤，于70℃真空干燥5小时，得劳拉西泮精制品(收率78.1％，HPLC纯度99.5％)。
实施例4：制备劳拉西泮
步骤1、乙酰氧基化反应制备式II的乙酰氧基物
向反应瓶中加入式I酮基物1mol(305g)、冰醋酸12mol、醋酸钾2.2mol、过硫酸钾1.7mol、碘2.7mol，于80℃搅拌使反应7小时，接着于67℃减压蒸馏除去酸液；然后向反应瓶中加入乙酸乙酯(酮基物投料量的3.8倍)、5％硫代硫酸钠溶液(酮基物投料量的6.5倍)，搅拌27分钟，静置使分层；收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，向其中添加1.3倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌23分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.8％)，于63℃搅拌脱色28分钟，过滤，滤液于64℃减压蒸除溶剂至有大量晶体析出时，停止浓缩，降温，在0～5℃析晶2.7小时，过滤，67℃真空干燥5.3小时，得到式II乙酰氧基物(收率79.1％，HPLC纯度92.3％)。
步骤2、水解制备劳拉西泮
向反应瓶中加入式II乙酰氧基物1mol(363g)、乙醇(2.9L)，室温搅拌并降温至2～8℃，缓慢滴加7％氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.8mol)，控制滴加速度使反应液温度维持于2～8℃；滴加完毕后维持前述温度下继续搅拌14小时使反应完全，过滤，得滤饼；将滤饼、乙酸乙酯(4.2L)、10％柠檬酸溶液(柠檬酸9mol)加入反应瓶中，搅拌1.4小时，静置使分层，收集有机层；水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，向其中添加1.2倍体积的饱和氯化钠溶液，搅拌28分钟，静置使分层，分取有机层；有机层加药用炭(0.85％)，于68℃搅拌脱色1小时，过滤，使滤液于64℃减压蒸馏除去大部分乙酸乙酯至滤液变浑浊或有晶体析出时，使反应液降温至5～10℃，保温析晶3.3小时，过滤，68℃真空干燥4小时，得劳拉西泮粗品(收率65.7％，HPLC纯度94.5％)。
步骤3、精制
将劳拉西泮粗品20g、乙醇290ml、甲酸2.7g、药用炭(0.88％)加至反应瓶中，于83℃搅拌36分钟后趁热过滤，滤液搅拌下降温至5～10℃，保温析晶3.6小时后抽滤，于54℃真空干燥4.5小时；取干燥物10g、乙酸乙酯130ml、药用炭(0.68％)置反应瓶中，于73℃搅拌28分钟，趁热过滤，搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2.4小时后抽滤，于68℃真空干燥6.7小时，得劳拉西泮精制品(收率79.5％，HPLC纯度99.5％)。
实施例11：制备劳拉西泮
分别参照实施例1～4的方法，不同的仅是在步骤3的精制过程中未添加甲酸，得到四批劳拉西泮精制品，它们的精制步骤收率均在78～80％范围内、HPLC纯度均在98.2～98.6％范围内，例如参照实施例1所得劳拉西泮精制品的精制步骤收率为78.7％范围内、HPLC纯度为98.4％。此结果表明，在精制过程中未添加甲酸时收率基本不变、但是HPLC纯度略有降低。
经测定，实施例1～4所得劳拉西泮精制品的熔点均在187～191℃范围内，例如实施例1所得劳拉西泮精制品的熔点为188.6～190.4℃；经测定，实施例11所得四批劳拉西泮精制品的熔点均在165～169℃范围内，例如参照实施例1所得劳拉西泮精制品的熔点为167.3～168.1℃。根据熔点差异可以推测：实施例1～4所得劳拉西泮精制品与实施例11所得四批劳拉西泮精制品可能具有不同的晶型。
对实施例11所得四批劳拉西泮精制品测定它们的粉末X射线衍射图，结果显示这四种物质在2θ典型的7.93°、9.04°、12.17°、17.91°处均无衍射峰或者相对丰度均小于5％，而最强衍射峰出现在14.86°处。可见，粉末X射线衍射图进一步证明了实施例1～4所得劳拉西泮精制品与实施例11所得四批劳拉西泮精制品具有不同的晶型。
尽管实施例1～4和实施例11之间的结晶工艺差异仅仅体现在甲酸添加与否，然而所得产物呈现显著不同的物理性质差异。可以预期，如果结晶工艺比之于上述差异更大的话，产物之间的物理性质尤其例如是熔点、粉末X射线衍射图之间的差异可能更加无法预测。
检测方法例3：溶解度测定
在室温25℃条件下，取劳拉西泮精制品适量(过饱和的量)加至新沸并降温至25℃的双蒸水中，搅拌12小时，离心，接着取上清液用0.22um微孔滤膜过滤；取续滤液适量，必要时用流动相稀释，照检测方法例1的HPLC法测定续滤液中劳拉西泮的浓度并计算溶解度。结果：实施例1～4四批劳拉西泮精制品的溶解度均在0.89～0.96mg/ml范围内，例如实施例1劳拉西泮精制品的溶解度为0.915mg/ml；而实施例11四批劳拉西泮精制品的溶解度均在0.064～0.071mg/ml范围内，例如实施例11之参照实施例1方法所得劳拉西泮精制品的溶解度为0.068mg/ml，可见实施例1～4劳拉西泮精制品的溶解度显著更高。
检测方法例3：制备片剂的溶出度
2015年版《中国药典》二部收载了劳拉西泮和片剂，其中劳拉西泮片中规定的溶出度的要求，要求在规定条件下溶出度的限度应为标示量的70％，这一限定在制剂领域是比较低的，原因在于原料药的溶解度较低导致的。
以如下典型处方/工艺制备劳拉西泮片剂：
处方(以每片计)：劳拉西泮1mg、乳糖35mg、微晶纤维素45mg、低取代羟丙基纤维素3mg、5mg的PVP-K30、硬脂酸镁0.7mg；
制法：劳拉西泮粉碎成可通过200目的筛子，其余物料粉碎成可通过120目的筛子；将除硬脂酸镁外的五种物料混合均匀，采用干法制粒工艺(挤压/破碎)将其制备成经20目筛整粒的颗粒，再与硬脂酸镁混合，使用适当大小的冲模压制成片，不同批次片剂均控制其压力达到基本一致。
劳拉西泮原料药分别采用实施例1～4四批劳拉西泮精制品以及实施例11四批劳拉西泮精制品，制得8批片剂。
8批片剂分别照上述药典方法测定溶出度，结果：实施例1～4四批劳拉西泮精制品为原料所得4批片剂的溶出度均在81～86％范围内，例如实施例1劳拉西泮精制品为原料所得片剂的溶出度为82.7％；实施例11四批劳拉西泮精制品为原料所得4批片剂的溶出度均在57～62％范围内，例如实施例11之参照实施例1方法所得劳拉西泮精制品为原料所得片剂的溶出度为60.3％。尽管人们可通过改进制剂处方/工艺的方式改进片剂溶出度，从而使得片剂的溶出度符合药典要求，然而从上述片剂溶出度结果看，实施例1～4劳拉西泮精制品的制剂性能明显地比实施例11劳拉西泮精制品性能更优。
市售劳拉西泮原料药(国药准字H20031064)：熔点167.6～168.4℃，溶解度0.074mg/ml，粉末X射线衍射图中在2θ典型的7.93°、9.04°、12.17°、17.91°处均无衍射峰或者相对丰度均小于5％，照检测方法例3的片剂溶出度66.4％；这些数据表明该市售劳拉西泮的理化性能不及本发明实施例1～4的精制品优。
照吕小丽文献(吕小丽，等，劳拉西泮的合成，淮海工学院学报(自然科学版)，2005，11(3):44)制备劳拉西泮，此文献劳拉西泮：熔点163.7～165.1℃，溶解度0.067mg/ml，粉末X射线衍射图中在2θ典型的7.93°、9.04°、12.17°、17.91°处均无衍射峰或者相对丰度均小于5％，照检测方法例3的片剂溶出度63.6％；这些数据表明该文献劳拉西泮的理化性能不及本发明实施例1～4的精制品优。
检测方法例4：光稳定性试验
已知劳拉西泮对光是敏感的，遇光容易产生杂质。原料药的光稳定性试验如下：取原料药粉末1克，平铺于直径2cm的平皿中，在室温处以4500lux光强照射10天，分别于0天和10天使用检测方法例1的高效液相色谱法测定检品中的总杂质含量。对于每个试样，以其10天总杂质含量除以其0天总杂质含量所得的商，作为检品经此光处理后的杂质增加倍数。
结果：实施例1～4所得劳拉西泮精制品(即结晶L)的杂质增加倍数均在2.4～3.1范围内，例如实施例1劳拉西泮精制品的杂质增加倍数为2.74；实施例11所得劳拉西泮精制品、市售劳拉西泮原料药、文献劳拉西泮的杂质增加倍数均在9.1～13.7范围内，例如文献劳拉西泮的杂质增加倍数为12.36。这些结果表明，本发明方法制备的劳拉西泮呈现显著更优的光稳定性。
在本发明中当制备片剂时，每批的总投料量至少2kg。
实施例21：制备劳拉西泮片
处方(以1片量的比例给出)：劳拉西泮(实施例1制得)1mg、枸橼酸0.4mg、乳糖65mg、微晶纤维素35mg、硬脂酸镁1mg。
制法：将枸橼酸溶解于适量用作润湿剂的水中；将劳拉西泮与糖醇和水不溶性填充剂混合均匀，用润湿剂将该混合物料制软材，用18目筛制粒，干燥至水分小于3％，加入润滑剂，混合均匀，用适宜大小的冲模压制成片剂，即得。可以改用其它冲模压制每片含活性药物0.5mg、1.5mg、2mg等规格，下同。
实施例22：制备劳拉西泮片
处方(以1片量的比例给出)：劳拉西泮(实施例1制得)1mg、枸橼酸0.2mg、甘露醇60mg、淀粉30mg、硬脂酸1.5mg。制法：参照实施例21的方法制备片剂。
实施例23：制备劳拉西泮片
处方(以1片量的比例给出)：劳拉西泮(实施例1制得)1mg、枸橼酸0.5mg、蔗糖70mg、磷酸钙40mg、胶态二氧化硅0.5mg。制法：参照实施例21的方法制备片剂。
实施例24：制备劳拉西泮片
处方(以1片量的比例给出)：劳拉西泮(实施例1制得)1mg、枸橼酸0.3mg、乳糖65mg、淀粉35mg、硬脂酸钙1mg。制法：参照实施例21的方法制备片剂。
实施例25：制备劳拉西泮片
处方(以1片量的比例给出)：劳拉西泮1mg、枸橼酸0.3mg、乳糖65mg、淀粉35mg、硬脂酸钙1mg。制法：参照实施例21的方法制备片剂，劳拉西泮分别使用实施例2～4所得L晶型，得到3批片剂。
实施例26：制备劳拉西泮片
处方(以1片量的比例给出)：劳拉西泮1mg、枸橼酸0.3mg、乳糖65mg、淀粉35mg、硬脂酸钙1mg。制法：参照实施例21的方法制备片剂，劳拉西泮分别改用实施例11所得劳拉西泮、市售劳拉西泮原料药、文献劳拉西泮，得到6批片剂。
实施例27：制备劳拉西泮片
分别参照实施例21～25的配方和制法，不同的仅是不使用枸橼酸，直接用水作为润湿剂，制备得到5批片剂。
溶出度：照本文检测方法例3测定实施例21～26所得全部片剂的溶出度。结果显示：实施例21～25全部片剂的溶出度均在88～94％范围内，例如实施例21片剂溶出度为92.6％；实施例26全部片剂的溶出度均在72～77％范围内，例如用文献劳拉西泮为原料所得片剂溶出度为76.3％。这表明，对于采用上述配方制备片剂时，本发明方法所得L晶型劳拉西泮呈现明显更优异的溶出性能。
光稳定性：照本文检测方法例4测定实施例21～26所得全部片剂的光稳定性，片剂样品研成粉末(比之于片剂形式更能反映组合物的光稳定性)后取1克平铺于直径2cm的平皿中，其它操作同检测方法例4。结果显示：实施例21～25全部片剂的杂质增加倍数均在0.17～0.22范围内，例如实施例21片剂的杂质增加倍数为0.206；实施例26全部片剂的杂质增加倍数均在6.8～8.4范围内，例如用文献劳拉西泮为原料所得片剂的杂质增加倍数为8.82。这些结果表明，本发明方法制备的劳拉西泮采用本发明制剂配方所得组合物呈现显著更优的光稳定性。另外，同法测定实施例27所得5批片剂的光稳定性，结果5种片剂的杂质增加倍数均在2.7～3.2范围内，这表明枸橼酸的添加能够显著提高活性物质的光稳定性，这一发现是出人意料的，原因在于现有技术未曾教导枸橼酸能够提高劳拉西泮的光稳定性。
劳拉西泮片(7-氯-5-(O-氯苯基)-3羟基-1,3-二氢-2H-1,4-苯二氮杂卓-2-酮)已在临床上应用数十年，市售规格通常包括：0.5mg、1.0mg、2.0mg。劳拉西泮片适用于焦虑障碍的治疗或用于缓解焦虑症状及与抑郁症状相关的焦虑的短期治疗；与日常生活压力相关的焦虑或紧张，通常不需要抗焦虑药的治疗。劳拉西泮长期应用的效果即应用4个月以上的效果还未经系统的临床研究评估；医师应定期重新评估该药对个体患者的有效性。
应根据病人的反应对劳拉西泮片给药剂量、频度及治疗期限进行个体化调整。方便期间，有0.5mg，1.0mg和2.0mg片剂备选。常规的剂量范围是每天2到6mg，分次服用，最大剂量为睡觉前给予，每日剂量可在1到10mg间变动调整。对于焦虑症状，大部分患者的初始剂量为每天2到3mg，每日两次或三次。由于焦虑或暂时性情景压力引起的失眠患者，每日剂量为2到4mg单次口服，通常安排在入睡前给药。对于老年患者或体弱患者，推荐的初始剂量为1-2mg/日，分次服用，可根据需要及患者的耐受性调整用药剂量。应在必要时逐渐增加劳拉西泮的给药剂量而勿突然调整以免不良反应发生。当需要增加劳拉西泮的剂量时，在增加白天剂量之前应首先增加晚上的用药剂量。建议患者在增加剂量或突然停药前应咨询医师。
临床研究显示，健康志愿者单次服用高剂量劳拉西泮，有中枢镇静作用，对呼吸和心血管系统未见影响。生殖毒性：在小鼠、大鼠和家兔中进行了生殖毒性试验，家兔中偶见多种异常表现(跗骨、胫骨中骨缩小、四肢转动不良、腹裂、颅骨畸形、小眼球等)但无剂量依赖性。剂量高于40mg/kg时，出现胎仔吸收，胎仔丢失率增加。以上发现的临床意义尚不清楚，但有多个研究提示，在妊娠初期使用镇静催眠剂(利眠宁、安定、眠尔通)可使先天畸形发生的危险性增加。由于此类药物通常不用于紧急状态下，因此在妊娠初期应避免使用劳拉西泮。致癌作用：在大鼠中进行的给药周期18个月的试验中未见致癌作用。
口服劳拉西泮后吸收迅速，绝对生物利用度为90％。血药浓度峰值出现在服药后大约2小时。口服2mg劳拉西泮后的血浆药物峰浓度约为20ng/ml。人体血浆中游离劳拉西泮的平均消除半衰期大约为12小时，主要代谢产物葡萄糖醛酸劳拉西泮约为18小时。在临床相关的血药浓度水平时，劳拉西泮的血浆蛋白结合率约为85％。劳拉西泮在3-羟基位迅速与葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖醛酸盐，然后在尿液中排泄。葡萄糖醛酸劳拉西泮在动物身上未见明显的中枢神经系统活性。劳拉西泮的血浆药物水平与给药剂量成比例。没有证据表明服用长达6个月会产生过量蓄积作用。对年轻和老年受试者进行的比较研究结果显示：年龄的增长对劳拉西泮的药代动力学未见显著影响。但是，在一项关于单剂量静脉注射劳拉西泮注射液1.5-3mg的研究中发现，与15例19到38岁年龄组比较，15例60至84岁老年年龄组的劳拉西泮人体平均总清除率降低20％。
以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含劳拉西泮结晶，以及药用辅料；所述劳拉西泮结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°处有衍射峰。
2.根据权利要求1的药物组合物，所述劳拉西泮结晶使用Cu-Kα辐射，
在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在12.17±0.20°、14.15±0.20°、15.27±0.20°、16.84±0.20°、17.91±0.20°、20.81±0.20°处有衍射峰；
在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在12.17±0.10°、14.15±0.10°、15.27±0.10°、16.84±0.10°、17.91±0.10°、20.81±0.10°处有衍射峰；
在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约7.93°、约9.04°、约12.17°、约14.15°、约15.27°、约16.84°、约17.91°、约20.81°、约21.44°、约26.38°处有衍射峰；
在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.93±0.20°、9.04±0.20°、12.17±0.20°、14.15±0.20°、15.27±0.20°、16.84±0.20°、17.91±0.20°、20.81±0.20°、21.44±0.20°、26.38±0.20°处有衍射峰；或者
在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.93±0.10°、9.04±0.10°、12.17±0.10°、14.15±0.10°、15.27±0.10°、16.84±0.10°、17.91±0.10°、20.81±0.10°、21.44±0.10°、26.38±0.10°处有衍射峰；和/或
使用Cu-Kα辐射，具有图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
3.根据权利要求1的药物组合物，所述劳拉西泮结晶是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
将劳拉西泮粗品、乙醇、甲酸、药用炭加热溶解，过滤除炭，滤液降温析晶，滤取的结晶真空干燥；干燥物与乙酸乙酯、药用炭加热溶解，过滤除炭，滤液降温析晶，滤取的结晶真空干燥，得劳拉西泮结晶。
4.根据权利要求1的药物组合物，所述劳拉西泮结晶，
每20g劳拉西泮粗品添加乙醇250～350ml、甲酸2～3g、药用炭0.5～1％；
在乙醇中处理时于70～90℃搅拌30～45分钟；和/或，在5～10℃保温析晶2～4小时；
每10g干燥物添加乙酸乙酯100～150ml、药用炭0.5～1％；
在乙酸乙酯中处理时于于60～80℃搅拌20～30分钟；
在5～10℃保温析晶2～4小时；和/或
其是照如下操作进行的：将劳拉西泮粗品20g、乙醇250～350ml、甲酸2～3g、药用炭(0.5～1％)加至反应瓶中，于70～90℃搅拌30～45分钟后趁热过滤，滤液搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于50～60℃真空干燥3～5小时；取干燥物10g、乙酸乙酯100～150ml、药用炭(0.5～1％)置反应瓶中，于60～80℃搅拌20～30分钟，趁热过滤，搅拌下降温至5～10℃，保温析晶2～4小时后抽滤，于60～70℃真空干燥5～7小时，得劳拉西泮结晶。
5.根据权利要求1的药物组合物，其呈片剂形式；例如，其每片中包含劳拉西泮0.5～5mg，尤其是0.5～2.5mg。
6.根据权利要求1的药物组合物，其包含：劳拉西泮1重量份、枸橼酸0.2～0.5重量份、糖醇60～70重量份、水不溶性填充剂30～40、润滑剂0.5～1.5重量份。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中：
所述糖醇选自：乳糖、甘露醇、蔗糖、木糖醇；
所述水不溶性填充剂选自：淀粉、微晶纤维素、磷酸钙；
所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅。
8.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：
其呈片剂形式，并且采用湿法制粒压片的工艺制备得到；
其呈片剂形式，并且采用以水为润湿剂的湿法制粒压片的工艺制备得到；所述枸橼酸溶解于作为润湿剂的水中添加；或者
其呈片剂形式，并且采用如下方法制备得到：将枸橼酸溶解于适量用作润湿剂的水中；将劳拉西泮与糖醇和水不溶性填充剂混合均匀，用润湿剂将该混合物料制软材，用18目筛制粒，干燥至水分小于3％，加入润滑剂，混合均匀，用适宜大小的冲模压制成片剂，即得。
9.制备权利要求1-8任一项所述药物组合物的方法，包括如下步骤：将枸橼酸溶解于适量用作润湿剂的水中；将劳拉西泮与糖醇和水不溶性填充剂混合均匀，用润湿剂将该混合物料制软材，用18目筛制粒，干燥至水分小于3％，加入润滑剂，混合均匀，用适宜大小的冲模压制成片剂，即得。
10.权利要求1-8任一项所述药物组合物在制备用于治疗或预防焦虑、癫痛、惊厥和镇静催眠的药物中的用途。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487771A (en) * 1983-03-23 1984-12-11 Medosan Industrie Biochimiche Riunite, S.P.A. C-3 Substituted 1,4-benzodiazepines and pharmaceutical utilization thereof
WO2001066062A2 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Teva Pharmaqceutical Industries Ltd. Process for preparing pure crystalline lorazepam
WO2005054211A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Zentiva, A.S. A method of purification of lorazepam
CN101194908A (zh) * 2006-12-08 2008-06-11 天津天士力制药股份有限公司 一种含劳拉西泮的滴丸及其制备方法
CN104961692A (zh) * 2015-06-26 2015-10-07 华中药业股份有限公司 一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法
JP2019131467A (ja) * 2016-04-08 2019-08-08 ゼリア新薬工業株式会社 １，５−ベンゾジアゼピン化合物の結晶

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487771A (en) * 1983-03-23 1984-12-11 Medosan Industrie Biochimiche Riunite, S.P.A. C-3 Substituted 1,4-benzodiazepines and pharmaceutical utilization thereof
WO2001066062A2 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Teva Pharmaqceutical Industries Ltd. Process for preparing pure crystalline lorazepam
WO2005054211A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Zentiva, A.S. A method of purification of lorazepam
CN101194908A (zh) * 2006-12-08 2008-06-11 天津天士力制药股份有限公司 一种含劳拉西泮的滴丸及其制备方法
CN104961692A (zh) * 2015-06-26 2015-10-07 华中药业股份有限公司 一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法
JP2019131467A (ja) * 2016-04-08 2019-08-08 ゼリア新薬工業株式会社 １，５−ベンゾジアゼピン化合物の結晶

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. KAMENAR ET AL: "Crystal Structures of Four Solvates of Lorazepam*: with Ethanol (A), Acetone (B), Dioxane (C), and Cyclohexanone (D)", 《CROATICA CHEMICA ACTA》 *
HAMMAD MA ET AL.: "Solubility and stability of lorazepam in bile salt/soya phosphatidylcholine-mixed micelles", 《DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY》 *

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