RU2414470C2 - Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения - Google Patents
Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2414470C2 RU2414470C2 RU2009115179/04A RU2009115179A RU2414470C2 RU 2414470 C2 RU2414470 C2 RU 2414470C2 RU 2009115179/04 A RU2009115179/04 A RU 2009115179/04A RU 2009115179 A RU2009115179 A RU 2009115179A RU 2414470 C2 RU2414470 C2 RU 2414470C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- methyl
- dimethylphenoxy
- benzyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- -1 4-amino-3,5-dimethylphenoxy Chemical group 0.000 claims description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 40
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 17
- JCYNMRJCUYVDBC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 JCYNMRJCUYVDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 13
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 86
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- WFIOHOJEIMQCEG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 WFIOHOJEIMQCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 32
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000007033 dehydrochlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940123690 Raf kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000051624 phosphatidylethanolamine binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108700021017 phosphatidylethanolamine binding protein Proteins 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHVDKDQYBNSAN-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KSHVDKDQYBNSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical class OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GZKNWBFKYQSMHW-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1C)Oc2ccc3nc(COc4ccc(CC(C(C5C=N)=O)SC5=O)cc4)[n](C)c3c2)c1N Chemical compound Cc(cc(cc1C)Oc2ccc3nc(COc4ccc(CC(C(C5C=N)=O)SC5=O)cc4)[n](C)c3c2)c1N GZKNWBFKYQSMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical class O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллическим формам гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, представленного формулой (I). Изобретение также относится к способам их получения и к фармацевтическим композициям на их основе, обладающим свойством активировать PPARγ. Указанные формы соединения (I) являются более стабильными и могут найти свое применение в медицине для получения лекарственных средств для лечения диабета, рака, сопровождаемого диабетом. 14 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 табл., 5 ил.
Description
Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам соединения тиазолидиндиона, обладающим значительной способностью активировать γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), значительной противораковой активностью и свойствами, благоприятными для производства лекарственных средств, высокочистым, легко обрабатываемым и высокостабильным при хранении, способам их получения и лекарственным средствам, содержащим в качестве активного компонента кристаллические формы соединения тиазолидиндиона (в частности, PPARγ-активаторы или противораковые фармацевтические композиции).
Описание предшествующего уровня техники
Японский патент № 3488099 (выложенная международная заявка на патент № 99/18081, патент США № 6432993, европейский патент № 1022272) (Патентный документ 1), выложенный японский патент № 2003-238406 (выложенная международная заявка на патент № WO 03/053440) (Патентный документ 2), выложенный японский патент № 2004-083574 (WO 2004/000356) (Патентный документ 3), выложенный японский патент № 2005-162727 (WO 2004/083167) (Патентный документ 4) и выложенная международная заявка на патент № 2007/091622 (Патентный документ 5) раскрывают соединение тиазолидиндиона, представленное указанной выше формулой (I) (далее в настоящем документе сокращенно называемое соединением (I)). Соединение (I) обладает значительной способностью активировать γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), и ожидают, что оно окажется полезным в качестве активатора PPARγ или противораковой фармацевтической композиции.
Как правило, вещества, применяемые в фармацевтических продуктах, должны быть высокочистыми во избежание непредсказуемых побочных эффектов, вызываемых загрязняющими примесями в этих веществах. Такие примеси включают побочные продукты (аналогичные вещества), образуемые при получении самих фармацевтических ингредиентов, сырье и растворители, применяемые при производстве фармацевтических ингредиентов, и т.п. Кроме того, эти вещества должны иметь физические и химические свойства, более благоприятные для производства лекарственных средств, такие как кристаллические формы фармацевтических ингредиентов, устойчивые на производственной стадии тепловой обработки и т.п., или высокая растворимость, способствующая повышению абсорбируемости фармацевтических ингредиентов, благодаря чему их эффекты могут проявляться при более низких дозах. Кроме того, важно, чтобы фармацевтические ингредиенты можно было хранить в течение продолжительных периодов времени с сохранением качества. Кроме того, крупномасштабные холодильные установки должны поддерживать качество фармацевтических ингредиентов, если их следует хранить при низких температурах. Поэтому в промышленном отношении важно найти стабильные кристаллические формы, которые можно хранить при комнатной температуре или даже при более высоких температурах.
Как указано выше, необходим промышленный и крупномасштабный способ получения высокочистых фармацевтических ингредиентов, обладающих более благоприятными свойствами для производства лекарственных средств и долго сохраняющихся, при стабильном сохранении их чистоты и свойств в течение продолжительных периодов времени.
[Патентный документ 1] Японский патент № 3488099 (выложенная международная заявка на патент № 99/18081, спецификация патента США № 6432993, спецификация европейского патента № 1022272)
[Патентный документ 2] Выложенный японский патент № 2003-238406 (выложенная международная заявка на патент № WO 03/053440)
[Патентный документ 3] Выложенный японский патент № 2004-083574 (№ WO 2004/000356)
[Патентный документ 4] Выложенный японский патент № 2005-162727 (№ WO 2004/083167)
[Патентный документ 5] Выложенная международная заявка на патент № 2007/091622
Авторы настоящего изобретения провели серьезное исследование соединения (I), которое обладает значительной способностью активировать γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), от которого ожидают, что оно окажется полезным в качестве активатора PPARγ или противораковой фармацевтической композиции. В результате авторы настоящего изобретения нашли новые кристаллические формы гидратов дигидрохлорида соединения (I), обладающие значительными физическими и химическими свойствами в качестве фармацевтических ингредиентов, превосходно сохраняющие стабильность при комнатной температуре, а также имеющие высокую чистоту, и способ их получения. На основании этих найденных данных авторы создали настоящее изобретение.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к следующему:
(1) кристаллической форме гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, представленного следующей формулой (I); [формула 1]
(2) кристаллической форме гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, представленного общей формулой (I) согласно приведенному выше п.(1), в котором кристаллическая форма показывает главные пики при межплоскостных расстояниях, равных 7,06, 5,79, 5,43, 4,44, 4,18, 3,97, 3,91, 3,68, 3,61, 3,48, 3,24 и 2,97 ангстрем в порошковой рентгенограмме, полученной с Kα-линией излучения Cu (длина волны λ=1,54 ангстрем) (кристаллическая форма A);
(3) кристаллической форме гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, представленного общей формулой (I) согласно приведенному выше п.(1), в котором кристаллическая форма показывает главные пики при межплоскостных расстояниях, равных 10,42, 5,85, 5,52, 3,84, 3,46 и 2,95 ангстрем в порошковой рентгенограмме, полученной с Kα-линией излучения Cu (длина волны λ=1,54 ангстрем) (кристаллическая форма В);
(4) кристаллической форме согласно приведенному выше п.(2), в которой содержание примесей, измеренное ВЭЖХ, составляет 2,00% или менее;
(5) кристаллической форме согласно приведенному выше п.(2), в которой содержание примесей, измеренное ВЭЖХ, составляет 1,50% или менее;
(6) фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), согласно любому из приведенных выше пп.(1)-(5);
(7) PPARγ-активатору, содержащему в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), согласно любому из приведенных выше пп.(1)-(5);
(8) противораковой фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), согласно любому из приведенных выше пп.(1)-(5);
(9) фармацевтической композиции для предупреждения или лечения диабета, содержащей в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), согласно любому из приведенных выше пп.(1)-(5);
(10) фармацевтической композиции для предупреждения или лечения рака, сопровождаемого диабетом, содержащей в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), согласно любому из приведенных выше пп.(1)-(5);
(11) способу получения кристаллической формы согласно приведенному выше п.(2), отличающемуся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион преобразуют в его водный раствор, и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту;
(12) способу получения кристаллической формы согласно приведенному выше п.(2), отличающемуся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион преобразуют в его водный раствор и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту для получения кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, который опять растворяют или суспендируют в воде, и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту; и
(13) способу получения кристаллической формы согласно приведенному выше п.(2), отличающемуся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион преобразуют в его водный раствор, и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту для получения кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, который опять растворяют или суспендируют в воде, и затем к нему добавляют основание для получения раствора или суспензии, и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту;
(14) способу получения кристаллической формы согласно приведенному выше п.(2), отличающемуся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион преобразуют в его водный раствор, и затем добавляют затравку кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, одновременно к нему по каплям добавляя хлористоводородную кислоту;
(15) способу получения кристаллической формы согласно приведенному выше п.(2), отличающемуся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион преобразуют в его водный раствор, и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту для получения кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, который опять растворяют или суспендируют в воде, и затем добавляют затравку кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, одновременно к нему по каплям добавляя хлористоводородную кислоту;
(16) способу получения кристаллической формы согласно приведенному выше п.(2), отличающемуся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион преобразуют в его водный раствор, и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту для получения кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, который опять растворяют или суспендируют в воде, и затем к нему добавляют основание для получения раствора или дисперсии, и затем добавляют затравку кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, одновременно к нему по каплям добавляя хлористоводородную кислоту;
(17) способу получения кристаллической формы согласно приведенному выше п.(3), отличающемуся тем, что гидрат дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона кристаллизуют из метанола.
Кристаллическая форма гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, представленная выше формулой (I) (далее в настоящем документе может использоваться сокращенно как «кристаллическая форма по настоящему изобретению»), является твердым веществом, внутренняя структура которого состоит из атомов (или их групп) в виде регулярно структурированных 3-мерных повторов. Кристаллическая форма отличается от аморфного твердого вещества, которое не имеет такой регулярно структурированной внутренней структуры.
Даже одно соединение может быть преобразовано в ряд различных кристаллических форм, имеющих различные внутренние структуры и физические и химические свойства (кристаллические полиморфы) в зависимости от условий кристаллизации. Кристаллическая форма по настоящему изобретению может быть любым из кристаллических полиморфов или смесью двух или более кристаллических полиморфов.
Кристаллическая форма по настоящему изобретению может абсорбировать воду и содержать воду, присоединенную из воды, остающейся в атмосфере. Кристаллическая форма по настоящему изобретению, когда ее смешивают с органическим растворителем, может также абсорбировать этот растворитель с образованием сольвата. Кроме того, кристаллическая форма по настоящему изобретению может образовывать полугидрат и даже ее безводную форму, например, при ее нагревании между 25°С и 150°С в нормальных атмосферных условиях.
Кристаллическая форма по настоящему изобретению включает кристаллическую форму с присоединенной водой, кристаллическую форму, состоящую из ее гидрата или сольвата, кристаллическую форму, содержащую ее полугидрат, и кристаллическую форму, содержащую ее безводную форму. Среди этих кристаллических форм в качестве кристаллической формы по настоящему изобретению предпочтительной является кристаллическая форма моногидрата дигидрохлорида соединения (I).
В качестве одной из форм кристаллической формы по настоящему изобретению может быть включена кристаллическая форма А, которая показывает главные пики при межплоскостных расстояниях, равных 7,06, 5,79, 5,43, 4,44, 4,18, 3,97, 3,91, 3,68, 3,61, 3,48, 3,24 и 2,97 ангстрем в порошковой рентгенограмме, полученной с Kα-линией излучения Cu (длина волны λ=1,54 ангстрем), в которой главными пиками являются пики, которые имеют относительные интенсивности, большие чем 30%, считая за 100 интенсивность пика при межплоскостном расстоянии d=7,06 ангстрем, и пики, которые не наблюдают в указанной ниже кристаллической форме В по настоящему изобретению.
Межплоскостное расстояние d рассчитывают согласно уравнению: 2 dsinθ=nλ, в котором n равно 1.
Другой формой кристаллической формы по настоящему изобретению является кристаллическая форма В, которая показывает главные пики при межплоскостных расстояниях, равных 10,42, 5,85, 5,52, 3,84, 3,46 и 2,95 ангстрем в порошковой рентгенограмме, полученной с Kα-линией излучения Cu (длина волны λ=1,54 ангстрем), в которой главными пиками являются пики, которые имеют относительные интенсивности, большие чем 20%, считая за 100 интенсивность пика при межплоскостном расстоянии d=3,46 ангстрем.
Кроме того, указанные выше относительные интенсивности главных пиков могут варьировать согласно различиям во фронтах роста кристаллических форм (в габитусах кристаллов). Такие кристаллические формы признают идентичными в отношении кристаллической формы, и поэтому они включены в настоящее изобретение.
По настоящему изобретению уровень загрязнений, содержащихся в кристаллической форме, можно определять традиционными способами аналитической химии, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (далее может быть сокращенной как ВЭЖХ), в % по массе и, предпочтительно, по отношению площадей пиков, определенных ВЭЖХ. Условия измерений для ВЭЖХ можно выбирать произвольно. Предпочтительные условия измерений описаны ниже.
Условия ВЭЖХ-измерений (1)
Детектор: УФ-абсорбциометр (длина волны: 230 нм)
Колонка: Waters Corporation, XTerra RP18 (4,6 мм × 150 мм)
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: аммоний-ацетатный буфер (0,01 моль/мл) с ацетонитрилом (65:35)
Скорость потока: 1 мл/мин (в данных условиях соединение (I) показывало время удерживания, составлявшее приблизительно 25 минут)
Инъецируемое количество: 10 мкл
Диапазон измерения площадей пиков: 70 минут после начала инъецирования
Условия ВЭЖХ-измерений (2)
Детектор: УФ-абсорбциометр (длина волны: 230 нм)
Колонка: Waters Corporation, XTerra RP18 (4,6 мм × 150 мм)
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: аммоний-ацетатный буфер (0,01 моль/мл) с ацетонитрилом (56:44)
Скорость потока: 1 мл/мин (в данных условиях соединение (I) показывало время удерживания, составлявшее приблизительно 8 минут)
Инъецируемое количество: 10 мкл
Диапазон измерения площадей пиков: 70 минут после пика, который элюируется вслед за пиком, время удерживания которого относительно соединения (I) равно 1,48
При ВЭЖХ-измерениях в условиях (1) измеряют отношения площадей пиков соединения (I) и соединений, которые являются загрязняющими примесями, детектированных от минуты 0 до минуты 70. При ВЭЖХ-измерениях в условиях (2) измеряют отношения площадей пиков соединения (I) и соединений, являющихся загрязняющими примесями, детектированных в течение 70 минут после пика, который элюируется вслед за пиком, время удерживания которого относительно соединения (I) составляет 1,48.
Термин «пик» для соединений, являющихся загрязняющими примесями, в настоящем описании относится ко всем пикам, отношение площадей пиков которых измерено на уровне 0,01% или более, исключая пик соединения (I) и пик, который детектируют, когда инъецируют один растворитель.
По настоящему изобретению термин «отношение содержания загрязняющих примесей, измеренное ВЭЖХ», представляет собой отношение интегрированных площадей для всех пиков, отношения площадей которых измерены на уровне 0,01% или более, исключая пик соединения (I) и пик, который детектируют, когда инъецируют один растворитель, к площади пика соединения (I) в указанных выше условиях с использованием ВЭЖХ.
Среди кристаллических форм по настоящему изобретению для кристаллической формы А отношение содержания загрязняющих примесей, измеренное ВЭЖХ, предпочтительно составляет 2% или менее и, более предпочтительно, 1,50% или менее.
Кристаллические формы по настоящему изобретению являются очень чистыми, их цветовой тон белый, они характеризуются превосходной стабильностью при хранении, обрабатываемостью и т.п. Особенно кристаллическая форма А по настоящему изобретению имеет низкое количество остаточного растворителя и является очень чистой, белой по своему цветовому тону, и характеризуется превосходной стабильностью при хранении в форме гидрата при комнатной температуре, поскольку температура дегидратации гидрата является высокой. Кристаллическая форма В по настоящему изобретению имеет более высокую растворимость, чем известное соединение (I). Взятые вместе, кристаллические формы по настоящему изобретению являются полезными в качестве материалов для производства лекарственных средств в массовом производстве (в частности, PPARγ-активаторов, средств предупреждения и/или лечения различных форм рака, средств предупреждения и/или лечения диабета или средств предупреждения и/или лечения различных форм рака, когда они сопровождаются диабетом).
Кроме того, способ получения кристаллических форм по настоящему изобретению является пригодным для получения материалов для лекарственных средств, производимых в массовом масштабе в промышленности, поскольку этот способ может снизить количество остаточного растворителя, производить высокочистую кристаллическую форму и производить белую кристаллическую форму посредством обесцвечивания кристаллической формы.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 является порошковой рентгенограммой для кристаллической формы А, полученной в примере 1, на которой вертикальная ось показывает интенсивность дифракции в единицах импульсов, посчитанных в секунду (cps), а горизонтальная ось показывает значения угла дифракции 2θ;
фиг.2 является графиком дифференциального термического анализа (ДТА) для кристаллической формы А, полученной в примере 1, когда температуру повышали со скоростью 5°С в минуту, на котором вертикальная ось показывает тепловой эффект в секунду (мкал/с) (или эндотермический тепловой эффект, когда эта величина отрицательна), а горизонтальная ось показывает температуру (°С);
фиг.3 является порошковой рентгенограммой для кристаллической формы В, полученной в примере 3, на которой вертикальная ось показывает интенсивность дифракции в единицах импульсов, посчитанных в секунду (cps), а горизонтальная ось показывает значения угла дифракции 2θ;
фиг.4 является графиком дифференциального термического анализа (ДТА) для кристаллической формы В, полученной в примере 3, когда температуру повышали со скоростью 5°С в минуту, на котором вертикальная ось показывает тепловой эффект в секунду (мкал/с) (или эндотермический тепловой эффект, когда эта величина отрицательна), а горизонтальная ось показывает температуру (°С);
фиг.5 является порошковой рентгенограммой для соединения, полученного в сравнительном примере 1. На этой фигуре вертикальная ось показывает интенсивность дифракции в единицах импульсов, посчитанных в секунду (cps), а горизонтальная ось показывает значения угла дифракции 2θ.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Указанное выше соединение (I) можно получать способом, раскрытым в японском патенте № 3488099, или способом, аналогичным этому способу.
Кристаллическую форму по настоящему изобретению можно получать путем растворения соединения (I) или различных солей соединения (I), или его различных сольватов, дигидрохлорида соединения (I), или различных его сольватов, или гидрата дигидрохлорида соединения (I) в соответствующем растворителе, с последующим обессоливанием (нейтрализацией), добавлением хлористого водорода или хлористоводородной кислоты, концентрированием раствора, охлаждением, смешиванием с хорошим растворителем и плохим растворителем и т.п., что ведет к условиям перенасыщенности и дает возможность осадить гидрат дигидрохлорида соединения (I) с последующим выделением осажденной кристаллической формы. Кроме того, раствор синтетических неочищенных продуктов, содержащий соединение (I), описанное выше, можно применять в качестве раствора, в котором растворены соединение (I) или различные соли соединения (I), или его различные сольваты, дигидрохлорид соединения (I) или его различные сольваты, или сам гидрат дигидрохлорида соединения (I).
Осаждение кристаллической формы может быть инициировано спонтанно в реакционном контейнере, но оно также может быть инициировано или стимулировано приданием механического стимула, такого как добавление затравки кристаллической формы, стимуляция ультразвуком и трение поверхности реактора.
Полученная кристаллическая форма может быть подвергнута перекристаллизации и суспензионной очистке для дальнейшего улучшения ее чистоты и качества.
В тех случаях, когда применяют различные соли соединения (I) или его различные сольваты, можно проводить обессоливание (нейтрализацию) для обеспечения получения дигидрохлорида соединения (I). В таких случаях для обессоливания обычно применяют основание. Примеры основания не ограничены, пока они осуществляют обессоливание, и они включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид цезия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния или гидроксид кальция, или амины, такие как аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин или трибутиламин. Предпочтительно, основание является гидроксидом щелочного металла или амином. Более предпочтительно, основание является гидроксидом лития, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, трибутиламином или аммиаком.
Основание можно добавлять либо непосредственно, либо после растворения в различных растворителях.
Количество добавляемого основания не ограничено, но обычно оно находится в диапазоне от 1 до 4 эквивалентов на эквивалент различных солей соединения (I).
В тех случаях, когда для кристаллизации гидрата дигидрохлорида соединения (I) добавляют хлористый водород или хлористоводородную кислоту, их количество предпочтительно является большим, чем количество, требуемое для образования дигидрохлорида соединения (I) и осаждения в виде его кристаллической формы. Кроме того, количество добавляемых хлористого водорода или хлористоводородной кислоты обычно находится в диапазоне от 0,1 до 20 эквивалентов и, более предпочтительно, в диапазоне от 2 до 10 эквивалентов на эквивалент соединения (I) для снижения растворимости гидрата дигидрохлорида соединения (I) в растворителях.
Примеры способов концентрирования раствора соединения (I) или его гидрата дигидрохлорида включают способ концентрирования, который позволяет испарить растворитель посредством нагревания при атмосферном давлении или при пониженном давлении с использованием роторного испарителя или т.п., или способ концентрирования с использованием мембраны обратного осмоса. Мембрану обратного осмоса, применяемую для конденсирования раствора, можно выбирать, например, из мембраны полиакрилонитрильного типа, мембраны поливинилспиртового типа, мембраны полиамидного типа, мембраны целлюлозоацетатного типа и т.п.
Температура, при которой кристаллизуют гидрат дигидрохлорида соединения (I), обычно находится в диапазоне от -70 до 150°С и предпочтительно от -70 до 100°С.
Примеры хороших растворителей, применимых в производстве кристаллической формы по настоящему изобретению, включают, например, воду, спирты, такие как метанол или этанол, кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, сложные эфиры, такие как метилацетат или этилацетат, амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, сульфоксиды, такие как диметисульфоксид, или растворители, смешанные из них. Предпочтительно применяют метанол, тетрагидрофуран или эти растворители, смешанные с водой.
Плохие растворители, применяемые для получения кристаллической формы по настоящему изобретению, выбирают соответственно растворителям, применяемым в качестве хороших растворителей. Примеры плохих растворителей включают, например, воду, C2-C4-спирты, такие как этанол, пропанол и бутанол, кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат, и нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил.
В тех случаях, когда получают кристаллическую форму А, эту кристаллическую форму А можно очищать посредством образования водного раствора соединения (I) (предпочтительно, смешанного раствора с тетрагидрофураном и водой), к которому затем по каплям добавляют хлористоводородную кислоту для повышения чистоты кристаллической формы.
После растворения или суспендирования полученной кристаллической формы А в воде к ней можно по каплям добавлять хлористоводородную кислоту для дальнейшего повышения ее чистоты.
В таких случаях эффект очистки можно повысить, в некоторых случаях добавляя основание до начала капельного добавления хлористоводородной кислоты. В тех случаях, когда добавляют основание, примеры оснований не ограничены, но обычно они включают неорганические основания, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и гидроксид кальция; и органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и трибутиламин. Предпочтительно применяют гидроксид натрия или гидроксид калия.
Температура растворения или температура суспендирования в воде не ограничены, но обычно они находятся в диапазоне от 0 до 100°С (температура кипячения с обратным холодильником), предпочтительно в диапазоне от 20 до 100°С (температура кипячения с обратным холодильником) и, более предпочтительно, в диапазоне от 30 до 100°С (температура кипячения с обратным холодильником).
Продолжительность растворения или суспендирования не ограничена, но обычно она находится в диапазоне от 5 минут до 12 часов и, предпочтительно, в диапазоне от 10 минут до 6 часов.
В случае суспендирования капельное добавление хлористоводородной кислоты после суспендирования можно проводить либо после сушки, либо без сушки кристаллической формы, которую выделяют после суспендирования или непосредственно после суспендирования без выделения. Возможен любой вариант.
Количество хлористоводородной кислоты, применяемой после растворения или суспендирования в воде, не ограничено, пока оно больше или равно количеству, необходимому соединению (I) для образования его дигидрохлорида и осаждения его кристаллической формы. Хлористоводородную кислоту обычно добавляют до достижения получаемым раствором значения рН в диапазоне от 2 до 0,5 для понижения растворимости кристаллической формы А в воде.
Кристаллическую форму А можно добавлять в качестве затравки кристаллической формы либо до начала капельного добавления хлористоводородной кислоты, или во время ее капельного добавления. В тех случаях когда добавляют затравку кристаллической формы, количество добавляемой затравки кристаллической формы не ограничено, но обычно оно находится в диапазоне от 0,0001 до 20%, предпочтительно от 0,001 до 10%, и более предпочтительно, от 0,01 до 5% относительно количества очищаемой кристаллической формы А.
Температура, при которой добавляют по каплям хлористоводородную кислоту, обычно находится в диапазоне от 0 до 100°С (температура кипячения с обратным холодильником), предпочтительно в диапазоне от 20 до 100°С (температура кипячения с обратным холодильником) и, более предпочтительно, в диапазоне от 50 до 100°С (температура кипячения с обратным холодильником).
В тех случаях когда получают кристаллическую форму В по настоящему изобретению, дигидрохлорид соединения (I) или его гидрат кристаллизуют из метанола (предпочтительно безводного метанола).
В качестве исходного материала для производства кристаллической формы А по настоящему изобретению можно применять соединение (I), различные соли соединения (I), его различные сольваты, дигидрохлорид соединения (I) или различные сольваты дигидрохлорида соединения (I), или уже выделенный гидрат дигидрохлорида соединения (I). В качестве альтернативы можно применять раствор синтетических неочищенных продуктов, содержащий соединение (I), так как продукт можно очистить кристаллизацией. В качестве исходного материала для производства кристаллической формы В по настоящему изобретению применяют дигидрохлорид соединения (I) или его гидрат.
Осажденные кристаллические формы А или В можно выделить, например, фильтрованием, центрифугированием или декантацией и т.п. Выделенные кристаллические формы при необходимости можно промыть соответствующим растворителем. Для промывания кристаллической формы по настоящему изобретению можно применять растворители, например воду; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон; сложные эфиры, такие как метилформиат, этилформиат, метилацетат и этилацетат; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; нитрилы, такие как ацетонитрил; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, и растворители, смешанные из них. Предпочтительно, применяют воду, метанол, тетрагидрофуран или смеси растворителей.
Выделенную кристаллическую форму обычно сушат в диапазоне от 0 до 150°С и, предпочтительно, в диапазоне от 20 до 90°С до тех пор, пока масса не остается почти постоянной. Сушку кристаллической формы можно проводить в присутствии осушителей, таких как силикагель или хлорид кальция, или при пониженном давлении, если это необходимо. При пониженном давлении кристаллическую форму можно сушить без дегидратации воды кристаллической формы, регулируя температуру и давление. В таких случаях давление регулируют, устанавливая его относительно высоко для высокой температуры сушки. Например, в случаях когда сушат кристаллическую форму А по настоящему изобретению, давление устанавливают в диапазоне от 0,7 до 50 кПа и, предпочтительно, в диапазоне от 1,8 до 11 кПа для температуры сушки 50°С.
В случаях когда высушенную кристаллическую форму дегидратируют сушкой без регулирования температуры и давления, высушенную кристаллическую форму можно подвергать абсорбции для удаления влаги в основном температурном диапазоне от 0 до 50°С и в диапазоне относительной влажности от 10 до 100% и, предпочтительно, в температурном диапазоне от 10 до 40°С и в диапазоне относительной влажности от 20 до 100% до тех пор, пока масса не останется почти постоянной. Полученную кристаллическую форму можно подвергать перекристаллизации и суспензионной очистке для дальнейшего повышения чистоты и качества кристаллической формы.
Перекристаллизацию кристаллической формы по настоящему изобретению осуществляют способами, обычно применяемыми в синтетической органической химии, такими как (1) растворение при нагревании с последующим охлаждением, (2) способ концентрирования с применением отгонки растворителя после растворения и (3) осаждение кристаллической формы посредством растворения в хорошем растворителе с последующим добавлением к нему плохого растворителя.
В случаях когда кристаллическую форму растворяют в растворителе для перекристаллизации, может происходить дегидрохлорирование. В таких случаях кристаллическую форму по настоящему изобретению можно получить, добавляя хлористый водород или хлористоводородную кислоту.
Суспензионная очистка является способом очистки, при котором кристаллическую форму соединения суспендируют в соответствующем растворителе и снова собирают при взбалтывании суспензии.
Примеры растворителей, применимых для суспензионной очистки кристаллической формы А по настоящему изобретению, включают сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; этанол; воду; алифатические углеводороды, такие как гексан; простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил, и смеси растворителей. Предпочтительно применяют воду, метанол, тетрагидрофуран или растворители, смешанные из них. Более предпочтительно, применяют воду.
В случаях когда кристаллическую форму суспендируют в растворителе для суспензионной очистки, может происходить дегидрохлорирование. В таких случаях кристаллическую форму А можно получить, добавляя хлористый водород или хлористоводородную кислоту.
Примеры растворителей, применимых для суспензионной очистки кристаллической формы В по настоящему изобретению, включают кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; нитрилы, такие как ацетонитрил; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; спирты, такие как этанол и изопропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, воду; алифатические углеводороды, такие как гексан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и диэтиловый эфир, и смеси растворителей. Предпочтительно, применяют воду, метанол, тетрагидрофуран или смеси растворителей. Более предпочтительно, применяют воду.
В случаях когда кристаллическую форму суспендируют в растворителе для суспензионной очистки, может происходить дегидрохлорирование. В таких случаях кристаллическую форму В можно получить, добавляя хлористый водород или хлористоводородную кислоту.
Кристаллическую форму, которую получают перекристаллизацией и суспензионной очисткой, можно выделять и сушить способами, аналогичными способам, указанным выше.
Известно, что соединение (I) и его фармакологически приемлемые соли (особо предпочтительно, его гидрохлоридная соль) обладают значительной способностью активировать γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), как раскрыто в японском патенте № 3488099 (WO 99/18081, патент США № 6432993, европейский патент № 1022272) (Патентный документ 1), выложенном японском патенте № 2003-238406 (WO 03/053440) (Патентный документ 2), выложенном японском патенте № 2004-083574 (WO 2004/000356) (Патентный документ 3), выложенном японском патенте № 2005-162727 (WO 2004/083167) (Патентный документ 4), WO 2007/091622 (Патентный документ 5) и т.п.
В частности, WO 2007/091622 (Патентный документ 5) раскрывает, что соединение (I) и его гидрохлоридная соль полезны в качестве противораковых фармацевтических композиций для предупреждения или лечения рака желудка, рака толстой кишки, рака легкого, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака почки, рака предстательной железы, медуллобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы Эвинга, липосаркомы, множественной миеломы и лейкоза.
Более конкретно, тестовый пример 1 в WO 2007/091622 (Патентный документ 5) наряду с экспериментальными данными раскрывает, что дигидрохлорид соединения (I) проявляет значительную активность в подавлении пролиферации любых раковых клеток, включая клетки рака желудка человека, клетки рака молочной железы человека, клетки мелкоклеточного рака легкого, клетки рака поджелудочной железы, клетки рака предстательной железы, клетки рака почки, медуллобластомы, клетки саркомы человека (рабдомиосаркомы, саркомы Эвинга, липосаркомы) и множественной миеломы.
Кроме того, тестовый пример 2 в том же документе (Патентный документ 5) наряду с экспериментальными данными раскрывает, что дигидрохлорид соединения (I) значительно ингибирует пролиферацию, подавляя активность человеческих лейкозных клеток.
В дополнение, тестовый пример 3 в WO 2007/091622 (Патентный документ 5) раскрывает, что дигидрохлорид соединения (I) проявляет значительную противораковую активность in vivo против линий клеток рака толстой кишки человека.
Кроме того, тестовый пример 4 в том же документе (Патентный документ 5) раскрывает, что введение дигидрохлорида соединения (I) в сочетании с ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) проявляет синергическую активность в подавлении пролиферации в раковых клетках.
В том же документе (Патентный документ 5) тестовый пример 5 раскрывает, что дигидрохлорид соединения (I) проявляет противоопухолевую активность против немелкоклеточного рака легкого человека и что его введение в сочетании с ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) проявляет повышенную противоопухолевую активность.
Кроме того, тестовый пример 6 в том же документе (Патентный документ 5) раскрывает, что введение дигидрохлорида соединения (I) в сочетании с ингибитором рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) или ингибитором Raf-киназы проявляет синергическую активность в подавлении пролиферации в раковых клетках.
Далее, тестовый пример 7 в том же документе (Патентный документ 5) раскрывает, что дигидрохлорид соединения (I) проявляет противоопухолевую активность против рака почки человека и что его введение в сочетании с ингибитором рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста или ингибитором Raf-киназы проявляет повышенную противоопухолевую активность.
Поэтому кристаллическая форма по настоящему изобретению эффективна в качестве лекарственного средства, особенно в качестве активатора PPARγ, и эффективна в качестве средства (противораковой фармацевтической композиции) лечения или предупреждения различных форм рака, как описано выше.
В дополнение, японский патент № 3488099 (WO 99/18081, патент США № 6432993, европейский патент № 1022272) (Патентный документ 1) раскрывает, что соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли обладают значительной способностью активировать γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, проявляют значительное действие в отношении улучшения инсулиновой резистентности, а также являются эффективными средствами лечения или предупреждения диабета (в частности, диабета типа 2). Поэтому кристаллическая форма по настоящему изобретению эффективна в качестве фармацевтической композиции для предупреждения или лечения диабета (в частности, диабета типа 2).
Кроме того, кристаллическая форма по настоящему изобретению эффективна в качестве фармацевтической композиции для предупреждения или лечения различных форм рака, сопровождаемых диабетом типа 2, поскольку, как описано выше, она является противораковой фармацевтической композицией.
В случаях когда кристаллическую форму по настоящему изобретению применяют в качестве лекарственного средства, в частности в качестве активатора PPARγ, средства для лечения или предупреждения различных форм рака или средства для лечения или предупреждения диабета, кристаллическую форму можно вводить либо самостоятельно, либо в смеси с соответствующим и фармацевтически приемлемым разбавляющим агентом или агентом разбавления и т.п. с образованием, например, таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов для перорального введения или с образованием, например, растворов для инъекций или суппозиториев для парентерального введения.
Препараты получают известными способами, применяя такие добавки, как разбавляющие агенты (например, сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и карбоксиметилкрахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза и внутренне поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза; гуммиарабик; декстран; пуллулан; силикаты, такие как синтетический алюмосиликат и алюмометасиликат магния; фосфаты, такие как фосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; и гидросульфаты, такие как сульфат кальция), связующие (например, указанные выше разбавляющие агенты; желатин; поливинилпирролидон; и макрогол), дезинтеграторы (например, указанные выше разбавляющие агенты; химически модифицированные производные крахмала или целлюлозы, такие как натрий-кроскармеллоза, натрий-карбоксиметилкрахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон), смазывающие средства (например, тальк; стеариновая кислота; стеараты металлов, такие как стеарат кальция и стеарат магния; коллоидный кремнезем; вигам; воски, такие как пчелиный воск и китовый воск; борная кислота; гликоль; карбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота и адипиновая кислота; натриевые соли карбоновых кислот, такие как бензоат натрия; гидросульфаты, такие как сульфат натрия; лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; силикаты, такие как легкая безводная кремниевая кислота и гидраты кремниевой кислоты; производные крахмала, как описано в вышеуказанных разбавляющих агентах), фиксирующие агенты (например, сложные эфиры пара-гидроксибензоата, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; ангидрид уксусной кислоты; и сорбат), корригенты (например, обычно применяемые подсластители, подкислители и ароматические материалы), суспендирующие агенты (например, полисорбат 80 и натрий-карбоксиметилцеллюлоза), агенты разбавления и растворители для приготовления (например, вода, этанол и глицерин).
Применяемое количество кристаллической формы по настоящему изобретению может быть различным в зависимости от степени выраженности симптомов, массы тела и возраста пациентов (млекопитающих, в частности людей), которым ее вводят, способа введения и т.п. Например, рекомендуемая доза находится в диапазоне от минимума, составляющего 0,001 мг/кг массы тела (предпочтительно, 0,01 мг/кг массы тела), до максимума, составляющего 500 мг/кг массы тела (предпочтительно, 50 мг/кг массы тела), для дозы, вводимой перорально, и в диапазоне от минимума, составляющего 0,005 мг/кг массы тела (предпочтительно 0,05 мг/кг массы тела), до максимума, составляющего 50 мг/кг массы тела (предпочтительно 5 мг/кг массы тела), для дозы, вводимой внутривенно. Предпочтительно агенты вводят от одного раза до нескольких раз в день соответственно степени выраженности симптомов.
[ПРИМЕРЫ]
Далее в данном документе настоящее изобретение будет описано более конкретно примерами, тестовыми примерами и примерами препаратов.
Пример 1: Кристаллическая форма A
(1-1)
4,0 г гидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, полученного способом, аналогичным способу, описанному в примере 8 японского патента № 3488099, суспендировали в смеси тетрагидрофурана (40 мл) и воды (12 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и к нему по каплям добавляли 2,4 г 25%-го водного раствора гидроксида натрия для образования раствора. Полученный раствор по каплям добавляли к суспензии активированного угля в тетрагидрофуране (12 мл), полученной в атмосфере азота (0,4 г), и смесь перемешивали в течение 20 минут при той же температуре. После отфильтровывания активированного угля активированный уголь промывали 12 мл тетрагидрофурана. Фильтрат и промывной раствор объединяли и к ним добавляли 12 мл воды. К полученному раствору по каплям добавляли смешанный раствор 38%-й хлористоводородной кислоты (3,2 г) и тетрагидрофурана (12 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут. Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали еще в течение 2 часов. Полученную кристаллическую форму отфильтровывали и сушили в течение 12 часов при давлении, равном приблизительно 80 Па, и при 50°С. Кристаллическую форму оставляли в данной атмосфере на 3 часа, что давало 3,64 г кристаллической формы моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
(1-2)
2,0 г кристаллической формы, полученной в (1-1), суспендировали в 40 мл воды и суспензию перемешивали в течение 20 минут при 80°С. К ней в течение 5 минут по каплям добавляли смесь 38%-й хлористоводородной кислоты (1,1 г) и воды (8,4 мл) при той же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и охлаждали до 40°С. Кристаллическую форму отфильтровывали и промывали 6 мл воды, получая гигроскопическую кристаллическую форму моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона. Полученную кристаллическую форму сушили в течение 14 часов при давлении, равном приблизительно 80 Па и при 50°С. Кристаллическую форму оставляли на 3 часа в атмосфере, что давало 1,83 г белой кристаллической формы моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, причем кристаллическая форма имела форму кристаллов, показывающих дифракционную картину, полученную при порошковой рентгенографии, описанную на фиг.1 (кристаллическая форма А).
(1-3)
Фиг.1 показывает дифракционную картину, полученную при порошковой рентгенографии (Cu Kα, λ=1,54 ангстрем) для кристаллической формы, полученной в (1-2). Таблица 1 показывает пики, которые имеют относительные интенсивности, большие или равные 10, если за 100 принята интенсивность наибольшего пика дифракционной картины, описанной на фиг.1. Цифры на фиг.1 соответствуют номерам пиков в таблице 1.
Среди этих пиков особенно характерными для кристаллической формы А являются пики при межплоскостных расстояниях (значениях d), равных 7,06, 5,79, 5,43, 4,44, 4,18, 3,97, 3,91, 3,68, 3,61, 3,48, 3,24 и 2,97 ангстрем.
(1-4)
Фиг.2 показывает график дифференциального термического анализа (ДТА).
Пример 2: Кристаллическая форма A
(2-1)
2,0 г гидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, полученного способом, аналогичным способу, описанному в примере 8 японского патента № 3488099, суспендировали в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и воды (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и к нему по каплям добавляли 1,2 г 25%-го водного раствора гидроксида натрия для образования раствора. Полученный раствор по каплям добавляли к суспензии активированного угля (0,2 г) в тетрагидрофуране (6 мл), приготовленной в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 20 минут при той же температуре. После отфильтровывания активированного угля активированный уголь промывали 6 мл тетрагидрофурана. Фильтрат и промывной раствор объединяли и к ним добавляли 6 мл воды. К полученному раствору по каплям добавляли смешанный раствор 38%-й хлористоводородной кислоты (1,6 г) и тетрагидрофурана (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут. Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали еще в течение 2 часов. Полученную кристаллическую форму отфильтровывали и промывали водой, получая влажную кристаллическую форму моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
(2-2)
Влажную кристаллическую форму, полученную в (2-1), суспендировали в 40 мл воды и суспензию перемешивали в течение 20 минут при 80°С. К ней по каплям в течение 5 минут добавляли смесь 38%-й хлористоводородной кислоты (1,1 г) и воды (8,4 мл) при той же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и охлаждали до 40°С. Кристаллическую форму отфильтровывали и промывали 6 мл воды, получая влажную кристаллическую форму моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона. Полученную влажную кристаллическую форму сушили в течение 12 часов при давлении 4,3 кПа и при 50°С, получая белую кристаллическую форму моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, причем эта кристаллическая форма имела форму кристаллов, описанную в п.2 формулы изобретения. Порошковая рентгенограмма и график дифференциального термического анализа этой кристаллической формы совпадали с такими же данными кристаллической формы А, полученной в примере 1.
Пример 3: Кристаллическая форма А
(3-1)
2,0 г моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, полученного способом, аналогичным способу, описанному в примере 1-1, суспендировали в 100 мл воды. Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 1 часа. Полученную кристаллическую форму отфильтровывали и промывали водой. Полученную влажную кристаллическую форму сушили в течение 14 часов при давлении, равном приблизительно 80 кПа, и при 50°С, получая кристаллическую форму, в которой соотношение 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона и хлористоводородной кислоты составляло приблизительно от 1 до 1,1.
(3-2)
Кристаллическую форму, полученную в (3-1), суспендировали в 40 мл воды. К ней в течение 5 минут при 80°С по каплям добавляли смесь 38%-й хлористоводородной кислоты (1,1 г) и воды (8,4 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и охлаждали до 0°С. Кристаллическую форму отфильтровывали и промывали 6 мл воды, получая влажную кристаллическую форму моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона. Полученную влажную кристаллическую форму сушили в течение 14 часов при давлении, равном приблизительно 80 Па и при 50°С. Эту кристаллическую форму оставляли на 3 дня в атмосфере, получая 1,83 г белой кристаллической формы моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, причем эта кристаллическая форма имела форму кристаллов, описанную в п.2 формулы изобретения. Порошковая рентгенограмма и график дифференциального термического анализа этой кристаллической формы совпадали с такими же данными кристаллической формы А, полученной в примере 1.
Пример 4: Кристаллическая форма A
4,0 г моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, полученного способом, аналогичным способу, описанному в примере (1-1), суспендировали в 160 мл воды в атмосфере азота и к нему по каплям добавляли 1,08 г 25%-го водного раствора гидроксида натрия при 80°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до 65°С и к ней при той же температуре по каплям добавляли смешанный раствор 38%-й хлористоводородной кислоты (0,65 г) и воды (4 мл). После добавления к ней 0,2 г кристаллической формы А полученный раствор перемешивали в течение 1 часа и к нему в течение 1 часа по каплям добавляли смешанный раствор 38%-й хлористоводородной кислоты (5,11 г) и воды (31,6 мл) при той же температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре и охлаждали до 40°С. Полученную кристаллическую форму отфильтровывали и промывали смешанным раствором 38%-й хлористоводородной кислоты (0,31 г) и воды (12 мл). Полученную кристаллическую форму сушили в течение 17 часов при давлении, равном приблизительно 4,3 кПа, и при 50°С, что давало 3,98 г кристаллической формы А. Порошковая рентгенограмма и график дифференциального термического анализа этой кристаллической формы совпадали с такими же данными кристаллической формы А, полученной в примере 1.
Пример 5: Кристаллическая форма A
5,0 г моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, полученного способом, аналогичным способу, описанному в примере (1-1), суспендировали в 300 мл воды в атмосфере аргона и к нему по каплям добавляли 1,94 г 38% хлористоводородной кислоты. Полученную смесь перемешивали при 95°С для образования раствора. К нему при той же температуре по каплям добавляли смешанный раствор 38%-й хлористоводородной кислоты (0,81 г) и воды (5 мл). После добавления к нему 0,25 г кристаллической формы А полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и к ней в течение 2 часов при той же температуре добавляли смешанный раствор 38%-й хлористоводородной кислоты (6,14 г) и воды (38 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и охлаждали до 40°С. Полученную кристаллическую форму отфильтровывали и промывали смешанным раствором 38%-й хлористоводородной кислоты (0,39 г) и воды (15 мл). Полученную кристаллическую форму сушили в течение 16 часов при давлении, равном приблизительно 4,3 кПа, и при 50°С, что давало 5,01 г кристаллической формы А. Порошковая рентгенограмма и график дифференциального термического анализа этой кристаллической формы совпадали с такими же данными кристаллической формы А, полученной в примере 1.
Пример 6: Кристаллическая форма B
(6-1)
2,5 г кристаллической формы моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, полученного тем же способом, что и способ, описанный в примере 1, суспендировали в 50 мл метанола и растворяли при 60°С. Полученный раствор охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 26 часов при той же температуре. Полученную кристаллическую форму сушили в течение 16 часов при давлении, равном приблизительно 80 Па, и при 50°С, получая приблизительно полугидрат дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона.
(6-2)
Кристаллическую форму приблизительно полугидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, полученного в (6-1), оставляли на 19 часов при комнатной температуре при относительной влажности, равной приблизительно 100%, что давало 1,6 г белой кристаллической формы моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, причем эта кристаллическая форма имела форму кристаллов, показывающую картину дифракции, полученную при порошковой рентгенографии, описанную на фиг.3 (кристаллическая форма В).
(6-3)
Фиг.3 показывает картину дифракции, полученную при порошковой рентгенографии (Cu Kα, λ=1,54 ангстрем) для кристаллической формы, полученной в (6-2). Таблица 2 показывает пики, которые имеют относительные интенсивности, большие или равные 7, если за 100 принята интенсивность наибольшего пика картины дифракции, описанной на фиг.3. Цифры на фиг.3 соответствуют номерам пиков в таблице 2.
Таблица 2 | |||||||
Номер пика | 2θ |
Значе-
ние d |
Относительная интенсивность | Номер пика | 2θ | Значение d | Относительная интенсивность |
1 | 8,12 | 10,88 | 8 | 16 | 22,44 | 3,96 | 8 |
2 | 8,48 | 10,42 | 25 | 17 | 23,16 | 3,84 | 45 |
3 | 12,80 | 6,91 | 12 | 18 | 23,60 | 3,77 | 7 |
4 | 13,12 | 6,74 | 7 | 19 | 24,70 | 3,60 | 7 |
5 | 15,12 | 5,85 | 44 | 20 | 24,98 | 3,56 | 13 |
6 | 15,66 | 5,65 | 9 | 21 | 25,72 | 3,46 | 100 |
7 | 16,04 | 5,52 | 24 | 22 | 26,08 | 3,41 | 10 |
8 | 16,28 | 5,44 | 11 | 23 | 27,84 | 3,20 | 8 |
9 | 16,96 | 5,22 | 9 | 24 | 28,06 | 3,18 | 8 |
10 | 17,68 | 5,01 | 14 | 25 | 29,16 | 3,06 | 8 |
11 | 19,22 | 4,61 | 12 | 26 | 30,30 | 2,95 | 22 |
12 | 20,38 | 4,35 | 11 | 27 | 31,64 | 2,83 | 19 |
13 | 20,68 | 4,29 | 19 | 28 | 34,38 | 2,61 | 7 |
14 | 21,72 | 4,09 | 18 | 29 | 34,96 | 2,56 | 9 |
15 | 21,98 | 4,04 | 7 |
Среди этих пиков особенно характерными для кристаллической формы В являются пики при межплоскостных расстояниях (значениях d), равных 10,42, 5,85, 5,52, 3,84, 3,46 и 2,95 ангстрем.
(6-4)
Фиг.4 показывает график дифференциального термического анализа (ДТА).
Сравнительный пример 1
Гидрохлорид 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона получали способом, описанным в примере 8 японского патента № 3488099. Полученное соединение имело слабый красно-пурпурный цвет. Фиг.5 показывает картину дифракции, полученную при порошковой рентгенографии (Cu Kα, λ=1,54 ангстрем) для этого соединения.
[ТЕСТОВЫЕ ПРИМЕРЫ]
Тестовый пример 1: Измерение содержания
Содержание кристаллической формы А, полученной в примере 1, и соединения, полученного в сравнительном примере 1 (гидрохлоридной соли 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, полученной способом, аналогичным способу, описанному в примере 8 японского патента № 3488099, который применяли в качестве материала, как описано в примере 1, что также справедливо и для тестовых примеров 2-4) измеряли описанным ниже способом анализа с применением ВЭЖХ.
Аммоний-ацетатный буфер (0,01 моль/мл) получали, добавляя водный раствор ацетата аммония (0,01 моль/мл) к водному раствору уксусной кислоты (0,01 моль/мл) и устанавливая рН=4,5.
Воду, ацетонитрил и метанол смешивали в соотношении 55:40:5 по объему, получая раствор для растворения образцов.
0,2 г Изоамил-4-гидроксибензоата растворяли в растворе для растворения образцов, доводя общий объем до 200 мл, получая раствор внутреннего стандарта.
Точно отмеряли приблизительно 0,03949 г стандарта моногидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, переносили в 200-мл мерную колбу и растворяли в растворе для растворения образцов, доводя общий объем до 200 мл. Точно отмеряли 5 мл полученного раствора, переносили в 50-мл мерную колбу и туда же точно добавляли 10 мл раствора внутреннего стандарта. Туда же дополнительно добавляли раствор для растворения образцов, доводя общий объем до 50 мл, получая стандартный раствор.
Точно отмеряли приблизительно 0,01 г образца, предназначенного для определения содержания, переносили в 10-мл мерную колбу и туда же добавляли приблизительно 2,5 мл диметилсульфоксида, вводя его в раствор. Туда же дополнительно добавляли раствор для растворения образцов, доводя общий объем до 10 мл. Точно отмеряли 2 мл полученного раствора, переносили в 100-мл мерную колбу и туда же точно добавляли 20 мл раствора внутреннего стандарта. Туда же дополнительно добавляли раствор для растворения образцов, доводя общий объем до 100 мл, получая раствор образца.
Содержание измеряли при условиях, описанных ниже.
Детектор: УФ-абсорбциометр (длина волны: 290 нм)
Колонка: Waters Corporation, Symmetry C18 (4,6 мм × 100 мм)
Температура колонки: 40°С
Подвижная фаза: аммоний-ацетатный буфер (0,01 моль/мл) с ацетонитрилом (3:2)
Скорость потока: 1 мл/мин (В этих условиях 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион показывал время удерживания, равное приблизительно 8 минутам)
Инъецируемое количество раствора стандарта и раствора образца: 10 мкл
Диапазон измерения площадей пиков: приблизительно 20 минут после начала инъекции.
Содержание дает следующая формула:
Содержание (%)=(QT×WS×FP)ч(QS×WT),
где
отвешенное количество стандарта во время приготовления раствора стандарта (г): WS;
отвешенное количество образца во время приготовления раствора образца (г): WT;
коэффициент очистки стандарта: FP;
значение площади пика стандарта, деленное на площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора стандарта: QS; и
значение площади пика образца, деленное на площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора образца: QT.
Полученные результаты измерений показаны в таблице 3.
Таблица 3 | ||
Соединение, полученное в сравнительном примере 1 | Кристаллическая форма А, полученная в примере 1 | |
Содержание (%) | 87,0 | 96,5 |
Показано, что кристаллическая форма А по настоящему изобретению имеет значительно более высокую чистоту по сравнению с гидрохлоридом 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона (соединение сравнительного примера 1), который получали традиционным способом, и в то же время способ получения кристаллической формы А по настоящему изобретению имеет высокий эффект очистки.
Тестовый пример 2: Загрязняющие примеси
Отношение содержания загрязняющих примесей в кристаллической форме А, полученной в примере 1, и в соединении, полученном в сравнительном примере 1, измеряли описанным ниже способом анализа с использованием ВЭЖХ.
В настоящем документе термин «отношение содержания загрязняющих примесей» представляет собой отношение интегрированных площадей для всех пиков, отношения площадей пиков которых измерены равными или большими 0,01%, за исключением пика для соединения (I) и пика, который детектируют, когда инъецируют один растворитель, к площади пика для соединения (I) в описанных ниже условиях измерений.
Кроме того, термин «индивидуальная загрязняющая примесь» представляет собой отношение площади пика для пика, отношение площади пика которого измерено равным или большим 0,01%, за исключением пика для соединения (I) и пика, который детектируют, когда инъецируют один растворитель.
Аммоний-ацетатный буфер (0,01 моль/мл) получали, добавляя водный раствор ацетата аммония (0,01 моль/мл) к водному раствору уксусной кислоты (0,01 моль/мл) и устанавливая рН=4,5.
Воду и ацетонитрил смешивали в соотношении 3:2 по объему, получая раствор для растворения образцов.
Точно отмеряли 0,01 г измеряемого образца, переносили в 20-мл коричневую мерную колбу и туда же добавляли приблизительно 1 мл диметилсульфоксида для образования раствора. Затем общий объем доводили до 20 мл, получая раствор образца.
Точно отмеряли 1 мл раствора образца, переносили в 100-мл коричневую мерную колбу. Туда же добавляли раствор для растворения образцов, доводя общий объем до 100 мл, получая стандартный раствор.
Измерения проводили при условиях, описанных ниже.
Условия ВЭЖХ-измерений (1)
Детектор: УФ-абсорбциометр (длина волны: 230 нм)
Колонка: Waters Corporation, XTerra RP18 (4,6 мм × 150 мм)
Температура колонки: 40°С
Подвижная фаза: аммоний-ацетатный буфер (0,01 моль/мл) с ацетонитрилом (65:35)
Скорость потока: 1 мл/мин (В этих условиях соединение (I) показывало время удерживания, равное приблизительно 25 минутам)
Инъецируемое количество стандартного раствора и раствора образца: 10 мкл
Диапазон измерения площадей: 70 минут после начала инъекции
Условия ВЭЖХ-измерений (2)
Детектор: УФ-абсорбциометр (длина волны: 230 нм)
Колонка: Waters Corporation, XTerra RP18 (4,6 мм × 150 мм)
Температура колонки: 40°С
Подвижная фаза: аммоний-ацетатный буфер (0,01 моль/мл) с ацетонитрилом (56:44)
Скорость потока: 1 мл/мин (В этих условиях соединение (I) показывало время удерживания, равное приблизительно 8 минутам)
Инъецируемое количество стандартного раствора и раствора образца: 10 мкл
Диапазон измерения площадей: 70 минут после пика, который элюируется вслед за пиком, время удерживания которого относительно соединения (I) составляет 1,48
Отношения содержания загрязняющих примесей рассчитывали по следующей формуле:
Отношение содержания загрязняющей примеси (%)
= [Сумма индивидуальных загрязняющих примесей, больших 0,01%, измеренных в условиях ВЭЖХ-измерений (1)]+[Сумма индивидуальных загрязняющих примесей, больших 0,01%, измеренных в условиях ВЭЖХ-измерений (2)],
где
сумма индивидуальных загрязняющих примесей, больших 0,01%, измеренных в условиях ВЭЖХ-измерений (1) (%)=Ai1/AS1; и
сумма индивидуальных загрязняющих примесей, больших 0,01%, измеренных в условиях ВЭЖХ-измерений (2) (%)=Ai2/AS2,
где в вышеуказанной формуле
площадь пика для соединения (I) в стандартном растворе, измеренная в условиях ВЭЖХ-измерений (1): AS1;
площадь пика для индивидуальных загрязняющих примесей, больших 0,01%, измеренных в условиях ВЭЖХ-измерений (1): Ai1;
площадь пика для соединения (I) в стандартном растворе, измеренная в условиях ВЭЖХ-измерений (2): AS2; и
площадь пика для индивидуальных загрязняющих примесей, больших 0,01%, измеренных в условиях ВЭЖХ-измерений (2): Ai2.
Полученные результаты измерений показаны в таблице 4.
Таблица 4 | |||
Способ измерения | Относительное время удерживания (ч) | Примеси в соединении, полученном в сравнительном примере 1 (%) | Примеси в кристаллической форме А в примере 1 (%) |
Условия ВЭЖХ-измерений (1) | 0,13 | 0,10 | - |
0,189 | 0,14 | - | |
0,192 | 0,24 | 0,02 | |
0,35 | 0,51 | 0,24 | |
0,88 | 1,06 | <0,01 | |
1,15 | 1,57 | 0,68 | |
1,19 | 0,10 | - | |
1,71 | 0,10 | 0,05 | |
Другие | 0,75 | 0,11 | |
Условия ВЭЖХ-измерений (2) | 2,06 | 0,18 | 0,05 |
3,98 | 0,20 | 0,09 | |
Другие | 0,30 | 0,14 | |
Отношение содержания примесей [%] | 5,25 | 1,38 |
Показано, что способ получения кристаллической формы А по настоящему изобретению имеет высокий эффект удаления загрязняющих примесей.
Тестовый пример 3: Остаточный растворитель
Остаточные растворители в кристаллической форме А и кристаллической форме В, полученных в примерах, и в соединении, полученном в сравнительном примере 1, измеряли посредством газовой хроматографии согласно способу анализа, описанному ниже.
(1) Способ получения образцов кристаллической формы А и кристаллической формы В
Для получения разбавленного раствора смешивали диметилформамид и воду в соотношении по объему 7:3.
Точно отмеряли 1 мл трет-бутилового спирта, переносили в 100-мл мерную колбу и растворяли в разбавленном растворе, доводя общий объем до 100 мл. Точно отмеряли 10 мл полученного раствора, переносили в 500-мл мерную колбу и туда же добавляли разбавленный раствор, доводя общий объем до 500 мл, получая раствор внутреннего стандарта.
Точно отмеряли 2 мл тетрагидрофурана, 2 мл диизопропилового эфира, 2 мл метанола, 2 мл этилацетата, 2 мл уксусной кислоты и 2 мл 1,4-диоксана, переносили в 250-мл мерную колбу и туда же добавляли раствор внутреннего стандарта, доводя общий объем до 250 мл. Точно отмеряли 1 мл полученного раствора, переносили в 100-мл мерную колбу и туда же добавляли раствор внутреннего стандарта, доводя общий объем до 100 мл. Точно отмеряли 6 мл из 100 мл полученного раствора и переносили в 20-мл флакон-контейнер со свободным пространством над содержимым (флакон для статического парофазного анализа). Флакон-контейнер закрывали резиновой пробкой и плотно укупоривали, закручивая и закрывая алюминиевый колпачок, получая стандартный раствор.
Точно отмеряли 0,1 г образца для измерения, переносили в 20-мл флакон для статического парофазного анализа и туда же добавляли точно 6 мл раствора внутреннего стандарта. Флакон-контейнер закрывали резиновой пробкой и плотно укупоривали, закручивая и закрывая алюминиевый колпачок. Образец полностью растворяли при встряхивании в водяной бане при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, получая раствор образца.
(2) Способ получения образца соединения в сравнительном примере 1
Точно отмеряли 1 мл трет-бутилового спирта, переносили в 100-мл мерную колбу и растворяли в хлорбензоле, доводя общий объем до 100 мл. Точно отмеряли 10 мл полученного раствора, переносили в 500-мл мерную колбу и туда же добавляли хлорбензол, доводя общий объем до 500 мл, получая раствор внутреннего стандарта.
Точно отмеряли 2 мл тетрагидрофурана, 2 мл диизопропилового эфира, 2 мл метанола, 2 мл этилацетата, 2 мл уксусной кислоты и 2 мл 1,4-диоксана, переносили в 250-мл мерную колбу и туда же добавляли раствор внутреннего стандарта, доводя общий объем до 250 мл. Точно отмеряли 1 мл полученного раствора, переносили в 100-мл мерную колбу и туда же добавляли раствор внутреннего стандарта, доводя общий объем до 100 мл. Точно отмеряли 6 мл из 100 мл полученного раствора и переносили в 20-мл флакон-контейнер для статического парофазного анализа. Флакон-контейнер закрывали резиновой пробкой и плотно укупоривали, закручивая и закрывая алюминиевый колпачок, получая стандартный раствор.
Точно отмеряли 0,1 г образца для измерения, переносили в 20-мл флакон-контейнер для статического парофазного анализа и туда же точно добавляли 6 мл раствора внутреннего стандарта и 100 мкл трибутиламина. Флакон-контейнер закрывали резиновой пробкой и плотно укупоривали, закручивая и закрывая алюминиевый колпачок. Образец полностью растворяли при встряхивании в водяной бане при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, получая раствор образца.
(3) Условия теста
Остаточные уровни растворителей измеряли в условиях теста, описанных ниже.
Детектор: водородный пламенно-ионизационный детектор
Колонка: J&W Inc., DB-624 (0,53 мм × 30 м)
Температура колонки: 40°С (выдержать в течение 5 минут) → подъем температуры со скоростью 10°С/мин → 260°С (выдержать в течение 3 минут)
Температура камеры испарения образца: 250°С
Температура детектора: 300°С
Газ-носитель: гелий
Скорость потока в колонке: 5 мл/мин (скорость потока в колонке отрегулировать так, чтобы время удерживания тетрагидрофурана составляло приблизительно 7 минут)
Сплит (сброс части образца в инжекторе): 1:10
Способ инжекции образца: способ со сплитом (сбросом части образца в инжекторе)
Диапазон измерения площадей: 20 минут
(4) Рабочие условия для парофазного аппарата
Равновесная температура внутри флакона (температура печи): 85°С
Время уравновешивания внутри флакона: 15 минут
Температура линии вкола
Температура петли образца: 95°С
Температура линии переноса: 110°С
Газ-носитель: гелий
Время компрессии флакона: 0,20 минут
Давление флакона: приблизительно 10 кПа
Время заполнения петли образца: 0,15 минут
Время уравновешивания петли образца: 0,05 минут
Время инъекции: 1,0 минуты
Инъецируемое количество образца: 1 мл
(5) Способ расчета остаточного растворителя
Остаточный уровень каждого растворителя дает следующая формула:
Остаточный уровень каждого растворителя (ppm, ч.млн.)=(2×D×QT×6×10000000)÷(QS×25000×W),
где
весовое количество образца (г): W;
плотность каждого растворителя (г/мл): D;
отношение площадей для каждого растворителя в стандартном растворе к площади пика для вещества внутреннего стандарта: QS; и
отношение площадей для каждого растворителя в растворе образца к площади пика для вещества внутреннего стандарта: QT.
Полученные результаты измерений показаны в таблице 5.
Таблица 5 | |||
Название растворителя | Остаточный уровень в соединении, полученном в сравнительном примере 1 (ч.млн) | Остаточный уровень в кристаллической форме А, полученной в примере 1 (ч.млн) | Остаточный уровень в кристаллической форме, полученной в примере 6 (ч.млн) |
Метанол | 25 | ND | 1385 |
Этанол | 1713 | ND | ND |
Гексан | ND | ND | ND |
Диизопропиловый эфир | ND | ND | ND |
Этилацетат | 9297 | ND | ND |
Тетрагидрофуран | ND | 271 | ND |
Уксусная кислота | 3892 | ND | ND |
1,4-диоксан | ND | ND | ND |
Сумма | 14927 | 271 | 1385 |
Показано, что в кристаллической форме А и кристаллической форме В присутствуют крайне низкие количества только одного вида остаточного растворителя.
Тестовый пример 4: Цветовой тон
Приблизительно 1 г испытуемого вещества помещали на лист белой бумаги для определения его цветового тона. Результаты теста показаны в таблице 6.
Таблица 6 | ||
Соединение, полученное в сравнительном примере 1 | Кристаллическая форма А, полученная в примере 1 | |
Цветовой тон | Бледный красно-пурпурный | Белый |
Показано, что способ получения кристаллической формы А по настоящему изобретению имеет высокий обесцвечивающий эффект.
Тестовый пример 5: Тест на растворимость
Растворимость кристаллической формы А и кристаллической формы В соединения (I) в искусственной желудочной жидкости измеряли способом, описанным ниже (в расчете на свободное основание).
Для получения искусственной желудочной жидкости десятикратно сконцентрированную жидкость 1, применяемую в Японской Фармакопее для испытания на разложение (приобретенную у Kanto Chemical Co., Inc.), разбавляли в 10 раз очищенной водой. Точно отмеряли приблизительно 80 мг кристаллической формы, подлежащей измерению, переносили в 25-мл мерную колбу и растворяли в метаноле, доводя общий объем до 25 мл. 2 мл полученного раствора переносили в 50-мл мерную колбу и туда же добавляли искусственную желудочную жидкость, доводя общий объем до 50 мл, получая стандартный раствор.
Применяя машину для испытания вымывания NTR-6100A (Toyama Sangyo Co., Ltd.), приблизительно 100 мг испытуемой кристаллической формы добавляли к 500 мл искусственной желудочной жидкости при 37°С и перемешивали лопастной мешалкой (250 об/мин). Спустя 60 минут образцы извлекали из тестового раствора. Измеряли поглощение образцов стандартного раствора и тестового раствора при 289 нм и 360 нм с использованием спектрофотометра видимой области спектра.
Растворимость рассчитывали по следующей формуле:
Растворимость (мкг/мл)={(AS289-AS360)×WS×1000×502,58}÷{(AT289-AT360)×625×593,52},
где
весовое количество кристаллической формы, использованной для получения стандартного раствора (мг): WS;
поглощение стандартного раствора при 289 нм: AS289;
поглощение стандартного раствора при 360 нм: AS360;
поглощение тестового раствора при 289 нм: AT289;
поглощение тестового раствора при 360 нм: AT360;
молекулярная масса моногидрата дигидрохлорида соединения (I): 593,52; и
молекулярная масса свободного основания соединения (I): 502,58.
Полученные результаты теста показаны в таблице 7.
Таблица 7 | ||
Кристаллическая форма A | Кристаллическая форма B | |
Растворимость (нг/мл) | 76,92 | 155,25 |
Кристаллическая форма А и кристаллическая форма В по настоящему изобретению показали достаточную растворимость в качестве фармацевтических ингредиентов.
[ПРИМЕРЫ ПРЕПАРАТОВ]
Пример препарата 1: Капсула
Для получения капсул смешивали 5 г кристаллической формы А, полученной в примере 1, 115 г лактозы, 58 г кукурузного крахмала и 2 г стеарата магния в смешивающей машине типа V и 180 мг этой смеси вносили в капсулу № 3.
Пример препарата 2: Таблетка
После смешивания 5 г кристаллической формы А, полученной в примере 1, с 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния в смешивающей машине типа V смесь прессовали в таблетирующей машине, получая таблетки массой по 150 мг каждая.
Пример препарата 3: Суспензия
Дисперсионную среду получали, пропитывая и растворяя метилцеллюлозу в очищенной воде. Кристаллическую форму А, полученную в примере 1, после взвешивания помещали в ступку и тщательно растирали, добавляя к ней небольшие порции вышеуказанной дисперсионной среды. Добавляли очищенную воду для получения 100 г суспензии.
Claims (16)
1. Кристаллическая форма гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1 -метил-1 -Н-бензимидазол-2-ил]метокси} бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, представленного следующей формулой (I)
,
в котором кристаллическая форма показывает главные пики при межплоскостных расстояниях, равных 7,06, 5,79, 5,43, 4,44, 4,18, 3,97, 3,91, 3,68, 3,61, 3,48, 3,24 и 2,97 ангстрем, в порошковой рентгенограмме, полученной с Кα-линией излучения Cu (длина волны λ=1,54 ангстрем).
,
в котором кристаллическая форма показывает главные пики при межплоскостных расстояниях, равных 7,06, 5,79, 5,43, 4,44, 4,18, 3,97, 3,91, 3,68, 3,61, 3,48, 3,24 и 2,97 ангстрем, в порошковой рентгенограмме, полученной с Кα-линией излучения Cu (длина волны λ=1,54 ангстрем).
2. Кристаллическая форма гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, представленного общей формулой (I)
,
в котором кристаллическая форма показывает главные пики при межплоскостных расстояниях, равных 10,42, 5,85, 5,52, 3,84, 3,46 и 2,95 ангстрем, в порошковой рентгенограмме, полученной с Кα-линией излучения Cu (длина волны λ=1,54 ангстрем).
,
в котором кристаллическая форма показывает главные пики при межплоскостных расстояниях, равных 10,42, 5,85, 5,52, 3,84, 3,46 и 2,95 ангстрем, в порошковой рентгенограмме, полученной с Кα-линией излучения Cu (длина волны λ=1,54 ангстрем).
3. Кристаллическая форма по п.1, в которой содержание примесей, измеренное ВЭЖХ, составляет 2,00% или менее.
4. Кристаллическая форма по п.1, в которой содержание примесей, измеренное ВЭЖХ, составляет 1,50% или менее.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством активировать PPARγ, содержащая в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), по любому из пп.1-4.
6. PPARγ-активатор, содержащий в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), по любому из пп.1-4.
7. Противораковая фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), по любому из пп.1-4.
8. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета, содержащая в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), по любому из пп.1-4.
9. Фармацевтическая композиции для предупреждения или лечения рака, сопровождаемого диабетом, содержащая в качестве активного компонента кристаллическую форму гидрата дигидрохлорида соединения тиазолидиндиона, представленного общей формулой (I), по любому из пп.1-4.
10. Способ получения кристаллической формы по п.1, отличающийся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион переводят в водный раствор и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту.
11. Способ получения кристаллической формы по п.1, отличающийся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион переводят в водный раствор и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту с получением кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона с последующим растворением или суспендированием его в воде, и добавлением к нему по каплям хлористоводородной кислоты.
12. Способ получения кристаллической формы по п.1, отличающийся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион переводят в водный раствор и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту с получением кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, с последующим растворением или суспендированием его в воде, и добавлением к нему основания с получением раствора или суспензии, и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту.
13. Способ получения кристаллической формы по п.1, отличающийся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион переводят в водный раствор и затем добавляют затравку кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона с последующим добавлением по каплям хлористоводородной кислоты.
14. Способ получения кристаллической формы по п.1, отличающийся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион переводят в водный раствор и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту с получением кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона с последующим растворением или суспендированием его в воде, и затем добавляют затравку кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона с последующим добавлением к нему по каплям хлористоводородной кислоты.
15. Способ получения кристаллической формы по п.1, отличающийся тем, что 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион переводят в водный раствор и затем к нему по каплям добавляют хлористоводородную кислоту с получением кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, который далее растворяют или суспендируют в воде, с последующим добавлением к нему основания с получением раствора или дисперсии, и затем добавляют затравку кристаллической формы гидрата дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона, и последующим добавлением к нему по каплям хлористоводородной кислоты.
16. Способ получения кристаллической формы по п.2, отличающийся тем, что гидрат дигидрохлорида 5-(4-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1-Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона кристаллизуют из метанола.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90025107P | 2007-02-08 | 2007-02-08 | |
US60/900,251 | 2007-02-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009115179A RU2009115179A (ru) | 2010-10-27 |
RU2414470C2 true RU2414470C2 (ru) | 2011-03-20 |
Family
ID=39521789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009115179/04A RU2414470C2 (ru) | 2007-02-08 | 2008-02-08 | Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8236834B2 (ru) |
EP (1) | EP2086971A1 (ru) |
JP (1) | JP5748954B2 (ru) |
KR (1) | KR20090107013A (ru) |
CN (1) | CN101578283B (ru) |
AR (1) | AR065272A1 (ru) |
AU (1) | AU2008215384B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0805830A2 (ru) |
CA (2) | CA2665048C (ru) |
IL (1) | IL197825A0 (ru) |
MX (1) | MX2009003535A (ru) |
NZ (1) | NZ575786A (ru) |
PE (1) | PE20090647A1 (ru) |
RU (1) | RU2414470C2 (ru) |
SG (1) | SG193039A1 (ru) |
TW (2) | TW201336497A (ru) |
WO (1) | WO2008099944A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200902354B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8722710B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-05-13 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched pioglitazone |
US20110160462A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-06-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method |
WO2010013768A1 (ja) * | 2008-07-31 | 2010-02-04 | 第一三共株式会社 | チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法 |
US8420819B2 (en) * | 2009-06-03 | 2013-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization |
TW201124411A (en) | 2009-11-26 | 2011-07-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | The manufacturing method of 6-substituted-1-methy-1H-benzimidazol derivatives and the synthesis intermediates thereof |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013068486A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of male infertility |
CA2941562C (en) | 2013-03-14 | 2021-09-21 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment |
EP3094328B1 (en) | 2014-01-15 | 2020-08-19 | Poxel SA | Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
US11319313B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-05-03 | Poxel Sa | Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone |
US11767317B1 (en) | 2020-06-30 | 2023-09-26 | Poxel Sa | Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3488099B2 (ja) * | 1997-10-08 | 2004-01-19 | 三共株式会社 | 置換縮合複素環化合物 |
HU228193B1 (en) * | 1997-10-08 | 2013-01-28 | Sankyo Co | Imidazole fused heterocyclic compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing the same and their use |
PL351878A1 (en) | 1999-04-07 | 2003-06-30 | Sankyo Co | Amino compound derivatives |
JP4169450B2 (ja) * | 1999-04-07 | 2008-10-22 | 第一三共株式会社 | インスリン抵抗性改善剤 |
NZ515167A (en) * | 1999-04-23 | 2004-02-27 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
US6770133B2 (en) | 2000-04-25 | 2004-08-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same |
JP5249484B2 (ja) * | 2001-12-11 | 2013-07-31 | 第一三共株式会社 | 医薬組成物 |
TW200300677A (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-16 | Sankyo Co | A pharmaceutical composition |
WO2004000356A1 (ja) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Sankyo Company, Limited | 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ活性化剤を含有する医薬組成物 |
JP2004083574A (ja) | 2002-06-25 | 2004-03-18 | Sankyo Co Ltd | 利尿剤及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ活性化剤を含有する医薬組成物 |
JP2004075448A (ja) | 2002-08-15 | 2004-03-11 | Taiyo Yuden Co Ltd | 圧電磁器組成物、圧電磁器組成物の製造方法および圧電セラミック部品 |
JP2005162727A (ja) * | 2003-03-18 | 2005-06-23 | Sankyo Co Ltd | スルファミド誘導体及びその医薬組成物 |
TW200505834A (en) * | 2003-03-18 | 2005-02-16 | Sankyo Co | Sulfamide derivative and the pharmaceutical composition thereof |
JP4789180B2 (ja) * | 2004-09-28 | 2011-10-12 | 第一三共株式会社 | 6−置換−1−メチル−1−h−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその製造中間体 |
EP1798216A4 (en) | 2004-09-28 | 2008-12-03 | Sankyo Co | INTERMEDIATE PRODUCT OF A 6-SUBSTITUTED 1-METHYL-1H-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
TW200800181A (en) | 2006-02-09 | 2008-01-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for anticancer |
WO2010013768A1 (ja) | 2008-07-31 | 2010-02-04 | 第一三共株式会社 | チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法 |
US20110160462A1 (en) | 2008-07-31 | 2011-06-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method |
-
2008
- 2008-02-05 TW TW102118783A patent/TW201336497A/zh unknown
- 2008-02-05 TW TW097104435A patent/TW200838512A/zh unknown
- 2008-02-07 PE PE2008000276A patent/PE20090647A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-08 US US12/311,610 patent/US8236834B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 RU RU2009115179/04A patent/RU2414470C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 AU AU2008215384A patent/AU2008215384B2/en not_active Ceased
- 2008-02-08 CN CN2008800010453A patent/CN101578283B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 KR KR1020097007810A patent/KR20090107013A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-08 AR ARP080100555A patent/AR065272A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-08 BR BRPI0805830-0A patent/BRPI0805830A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 JP JP2009516762A patent/JP5748954B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 EP EP08711421A patent/EP2086971A1/en not_active Withdrawn
- 2008-02-08 CA CA2665048A patent/CA2665048C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 WO PCT/JP2008/052594 patent/WO2008099944A1/en active Application Filing
- 2008-02-08 SG SG2012011854A patent/SG193039A1/en unknown
- 2008-02-08 MX MX2009003535A patent/MX2009003535A/es active IP Right Grant
- 2008-02-08 NZ NZ575786A patent/NZ575786A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 CA CA2728541A patent/CA2728541C/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-26 IL IL197825A patent/IL197825A0/en unknown
- 2009-04-03 ZA ZA200902354A patent/ZA200902354B/xx unknown
-
2012
- 2012-05-07 US US13/465,202 patent/US8552038B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8236834B2 (en) | 2012-08-07 |
SG193039A1 (en) | 2013-09-30 |
CA2665048C (en) | 2011-11-08 |
AR065272A1 (es) | 2009-05-27 |
BRPI0805830A2 (pt) | 2011-08-30 |
TW201336497A (zh) | 2013-09-16 |
IL197825A0 (en) | 2009-12-24 |
KR20090107013A (ko) | 2009-10-12 |
TW200838512A (en) | 2008-10-01 |
AU2008215384A1 (en) | 2008-08-21 |
ZA200902354B (en) | 2010-03-31 |
US8552038B2 (en) | 2013-10-08 |
CA2728541C (en) | 2013-04-02 |
CA2665048A1 (en) | 2008-08-21 |
CA2728541A1 (en) | 2008-08-21 |
AU2008215384B2 (en) | 2011-06-23 |
RU2009115179A (ru) | 2010-10-27 |
MX2009003535A (es) | 2009-05-11 |
PE20090647A1 (es) | 2009-05-29 |
US20110046388A1 (en) | 2011-02-24 |
AU2008215384A8 (en) | 2009-06-11 |
WO2008099944A1 (en) | 2008-08-21 |
EP2086971A1 (en) | 2009-08-12 |
US20120252854A1 (en) | 2012-10-04 |
CN101578283B (zh) | 2013-01-02 |
US20110213158A9 (en) | 2011-09-01 |
JP2010517932A (ja) | 2010-05-27 |
CN101578283A (zh) | 2009-11-11 |
NZ575786A (en) | 2011-05-27 |
JP5748954B2 (ja) | 2015-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2414470C2 (ru) | Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения | |
JP5916752B2 (ja) | 5−クロロ−n2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−n4[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶形 | |
EP1440969A1 (en) | Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative | |
RU2672563C1 (ru) | Кристаллы 3,5-дизамещенного бензолалкинильного соединения | |
JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
EP2710015B1 (en) | Polymorph of rifaximin and process for the preparation thereof | |
WO2018117267A1 (ja) | 置換ピペリジン化合物の塩 | |
CN114728899A (zh) | 新型三苯基化合物盐 | |
US20190367454A1 (en) | (r)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide crystal form, preparation method therefor, and application thereof | |
TWI822666B (zh) | Janus激酶抑制劑之結晶型 | |
US11236073B2 (en) | ODM-201 crystalline form, preparation method therefor, and pharmaceutical composition thereof | |
CN111194312A (zh) | 依地普仑的新盐和固态形式 | |
KR20200116132A (ko) | Cdk4/6 키나아제 억제제를 타겟팅하는 결정형 | |
EP3322704B1 (en) | Crystalline form of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections | |
US10513500B2 (en) | Crystalline forms of Lesinurad | |
CN116768856A (zh) | 一种取代的氨基六元氮杂环类化合物的盐及其晶型、制备方法和应用 | |
TWI680983B (zh) | 一種鈉-葡萄糖共同轉運蛋白2抑制劑的l-脯胺酸複合物、其一水合物及晶體 | |
WO2019001307A1 (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
TW201008935A (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
WO2019200502A1 (zh) | 玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 | |
WO2021143819A1 (zh) | 多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型 | |
CN109422739B (zh) | 氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用 | |
WO2024056079A1 (zh) | 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途 | |
TW201008936A (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
KR20220109355A (ko) | 카모스타트 및 니클로사마이드를 포함하는 공결정, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140209 |