TW200838512A - Crystalline forms of a thiazolidinedione compound and manufacturing methods thereof - Google Patents
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Description
200838512 九、發明說明:
域 領 術 技 之 屬 所 明 發 rL 本發明係關於具有顯著過氧化物酶體(peroxisome)增 殖子-活化受體(PPAR) γ活化能力,顯著抗癌活性及製造醫 藥之有利性質,以及極高純度及優異的保存安定性及操作性 之噻唑啶二酮化合物結晶型,及其製法,及含有噻唑啶二酮 化合物結晶型作爲活性組份之醫藥(尤其是ΡΡΑΙΙγ活性劑或 抗癌醫藥組成物)。 【先前技術】 日本專利No· 348 8099 (國際專利申請案特開No. 99/1 808 1,U.S·專利 No. 6432993,歐洲專利 No· 1 022272 ) (專利文獻1)、日本專利案特開No. 2003-238406(國際專 利申請案特開No· WO 03/0 53 440 )(專利文獻2 )、日本專利 案特開 No· 2004-083574 ( W02004/000356)(專利文獻 3)、 曰本專利案特開 No· 2005-162727 ( W02004/083167)(專利 文獻4)、及國際專利申請案特開No. 2007/091622 (專利文 獻5 )揭示一種後述之式(I )代表之噻唑啶二酮化合物(下 文縮寫爲化合物(I ))。化合物(I )具有顯著的過氧化物酶 體增殖子-活化受體(PPAR) γ活化能力且被預期發揮其作爲 ΡΡΑΓΙγ活化劑或抗癌醫藥組成物之可利用性。 一般而言,要求醫藥產品中使用的物質具有高純度以避 免由此物質的雜質造成的非預期副作用。雜質包括於製造其 醫藥成份期間產生的副產物(類似物質)、製造此醫藥成份 使用之粗原料及溶劑等。又,此物質被要求具有更有利的物 200838512 理及化學性質以製造諸如醫藥成份結晶型之醫藥,此結晶型 對於製備之熱處理步驟等有抵抗性,或使醫藥成份可增加其 吸收能力之高溶解度,因而其於較低劑量可發揮作用。又, 醫藥成份可被長期儲存同時維持品質係爲重要的。此外,若 其需被儲存於低溫則需大規模的冷藏設備以維持醫藥成份 之品質。因此,發現安定且因此可被儲存於室溫或甚至更高 溫之結晶型爲工業上有意義的。 如上所述,需要一種工業及大規模之製造方法以製造更 高純度之醫藥成份,具製造醫藥之有利性質且可庫存同時於 長時間安定地維持其純度及性質。 [專利文獻1]日本專利No. 3 48 8 099 (國際專利申請案 特開No. 99/18081小冊,U.S.專利No. 6432993說明書,歐 洲專利No. 1 022272說明書) [專利文獻2]日本專利案特開No· 2003-238406 (國際 專利申請案特開No· WO 03/05 3440小冊) [專利文獻3]日本專利案特開No· 2004-083574 (No. W02004/000356 小冊) [專利文獻4]日本專利案特開No. 2005-162727 (No. W02004/083167 小冊) [專利文獻5]國際專利申請案特開No· 2007/091622小 冊 本發明者們已竭力硏究化合物(I ),其具有顯著過氧化 物酶體增殖子-活化受體(PPAR) γ活化能力且被預期發揮其 作爲PPARY活化劑或抗癌醫藥組成物之可利用性。結果,發 200838512 明者們發現新穎的化合物(I )二氫氯酸鹽之水合物之結晶 型(具作爲醫藥成份之顯著物理及化學性質、於室溫下之優 異保存安定性以及高純度),及其製法。基於此發現,本發 明者完成本發明。 【發明內容】 發明摘述 本發明係關於下列各者:
(1 ) 一種下式(I )代表之5- ( 4-{[6- ( 4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基_1-11_苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) -1,3 -噻哇n定-2,4 -二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型;
(2) 如上述(1)之通式(I)代表之5-(4-{[6-(4· 胺基-3, 5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苄基)-1,3 -噻唑啶-2,4 -二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶 型,其中結晶型顯示以Cu Κα線照射(波長λ=1.54埃)獲得 之X -射線粉末繞射中的主要峰値於7 . 〇 6、5.7 9、5 · 4 3、4 · 4 4、 4.18、3.97、3.9 卜 3.68、3.61、3·48、3.24 及 2.97 埃(angstrom) 之平面內間距(結晶型A ); (3) 如上述(1)之通式(I)代表之5- ( 4-{[6- ( 4-胺基-3,5·二甲基苯氧基)-i_甲基- i-H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苄基)-1,3·噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶 200838512 型’其中結晶型顯示以Cu Κα線照射(波長λ=1.54埃)獲得 之X-射線粉末繞射中的主要峰値於10.42、5.85、5.52、3.84、 3.46及2.95埃之平面內間距(結晶型β ); (4 ) 如上述(2 )之結晶型,其中以HP L C測得之雜 質含量率爲2.00%或以下; (5 ) 如上述(2 )之結晶型,其中以HP L C測得之雜 質含量率爲1.50 %或以下; (6 ) —種醫藥組成物,其含作爲活性組份之如上述 (1)至(5)之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物二氫氯 酸鹽之水合物之結晶型; (7 ) —種ΡΡΑίΙγ活化劑,其含作爲活性組份之如上 述(1 )至(5 )之通式(I )代表之噻唑啶二酮化合物二氫 氯酸鹽之水合物之結晶型; (8 ) —種抗癌醫藥組成物,其含作爲活性組份之如 上述(1)至(5)之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物二 氫氯酸鹽之水合物之結晶型; (9 ) 一種預防或治療糖尿病之醫藥組成物,其含作 爲活性組份之如上述(1 )至(5 )之通式(I )代表之噻唑 啶二酮化合物二氫氯酸鹽之水合物之結晶型; (10) —種預防或治療與糖尿病一起發生的癌症之醫 藥組成物,其含作爲活性組份之如上述(1 )至(5 )之通式 (I )代表之噻唑啶二酮化合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶 型; (11) 一種製造如上述(2 )之結晶型之方法,其特徵 200838512 在於5- ( 4-{[6- ( 4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基)-1·甲基- l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成 其水溶液,且隨後滴入氫氯酸於其中; (1 2 ) —種製造如上述(2 )之結晶型之方法,其特徵 在於5· ( 4-{[6- ( 4-胺基·3,5·二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3·噻唑啶-2,4-二酮被形成 其水溶液,且隨後滴入氫氯酸於其中得到5- ( 4-{[6- ( 4-胺 基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基} • 苄基)-1,3·噻唑啶-2,4·二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型, 其於水中被進一步溶解或漿液化,然後滴入氫氯酸於其中; 及 (13) —種製造如上述(2 )之結晶型之方法,其特徵 在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基〇 -1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成 其水溶液, 隨後滴入氫氯酸於其中得到5- ( 4-{[6- ( 4-胺基-3,5-二 ^ 甲基苯氧基)·1-甲基-1-Η-苯并咪唑-2·基]甲氧基}苄基) -1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型, 其於水中被進一步溶解或漿液化’ 隨後添加鹼於其中得到一種溶液或漿液, 然後滴入氫氯酸於其中。 (14) 一種製造如上述(2 )之結晶型之方法,其特徵 在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成 -10- 200838512 其水溶液, 隨後於滴入氫氯酸於其中之同時添加5- ( 4-{[6- ( 4-胺 基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11-苯并咪哩-2-基]甲氧基} 苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型的 晶種。 (1 5 ) —種製造如上述(2 )之結晶型之方法,其特徵 在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-:9-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成 • 其水溶液, 隨後滴入氫氯酸於其中得到5- ( 4-{[6- ( 4·胺基-3,5-二 甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) -1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型, 其於水中被進一步溶解或漿液化, 隨後於滴入氫氯酸於其中之同時添加5- ( 4-{[6- ( 4-胺 基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型的 _晶種。 (16) —種製造如上述(2 )之結晶型之方法,其特徵 在於5- ( 4-{[6- ( 4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮被形成 其水溶液, 隨後滴入氫氯酸於其中得到5- ( 4-{[6- ( 4-胺基-3,5-二 甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) •1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型, -11- 200838512 其於水中被進一步溶解或漿液化, 隨後添加鹼於其中得到溶液或漿液, 然後於滴入氫氯酸於其中的同時添加5- ( 4-{[6- ( 4-胺 基- 3,5-一甲基苯氧基)-1-甲基-1-H -苯并味哩-2-基]甲氧基} 苄基)-1,3 -噻唑啶-2,4 -二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型的 晶種; (17) —種製造如上述(3)之結晶型之方法,其特徵 在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基_1_只_ # 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氨 氯酸鹽水合物自甲醇結晶。 本發明中上列(I )代表之5 - ( 4 - {[ 6 - ( 4 -胺基-3,5 -二甲 基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}节基)-丨,、 噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型(下文,於本 發明可縮寫爲結晶型)爲一種固體,其內結構由組合成規則 結構的3度空間重覆物的組成原子(或其群)所構成。此結 晶型不同於非晶形固體,其不具有此等規則結構的內結構。 ® 端視結晶條件而定,即使單一化合物可被形成許多種具 有不同內結構及物理化學性質之不同結晶型(結晶多晶形 物)。本發明之結晶型可爲任何一種結晶多晶形物或二或多 種結晶多晶形物之混合物。 本發明之結晶型可吸收水且留置其於大氣中可具有水 黏附。當與溶劑混合時,本發明之結晶型亦可吸收有機溶劑 而形成溶劑合物。本發明之結晶型可形成半水合物 (hemihydrate ),甚至非晶形型式’例如經由於正常大氣條 -12- 200838512 件下加熱此物至25°C至150°C之間。 本發明之結晶型包括黏附水之結晶型、其水合物或溶劑 合物構成之結晶型、含其半水合物之結晶型、及含其無水形 式之結晶型。此等結晶型中,如本發明結晶型,以化合物(I ) 之二氫氯酸鹽單水合物之結晶型爲較佳。 作爲本發明之結晶型之一型,可包括結晶型A,其顯示 以Cu Κα線照射(波長λ= 1.54埃)獲得之X-射線粉末繞射 中的主要峰値於 7.06、5.79、5.43、4.44、4.18、3.97、3.91、 • 3.68、3.61、3.48、3.24及2.97埃之平面內間距,其中主要 峰値爲相對強度大於30%之峰値,基於平面內間距d = 7.06 埃之高峰的強度1 00及於本發明後述結晶型B中未觀察到的 局峰。 依據方程式s十算平面內間距d: 2dsin0 = nX,其中η等 於1。 本發明之結晶型之另一型式爲結晶型Β,其顯示以Cu Κα線照射(波長λ=1.54埃)獲得之X-射線粉末繞射中的主 _ 要峰値於 10.42、5.85、5.52、3.84、3·46 及 2.95 埃之平面 內間距,其中主要峰値爲相對強度大於2 〇 %之峰値,基於平 面內間距d = 3.46埃之高峰的強度100。 此外’上述主要峰値之相對強度可依據結晶型生長面的 差異而變化(結晶習性)。從結晶型方面此等結晶型被視爲 相同,因此被包括於本發明。 於本發明中,含於結晶型中之雜質量可以分析化學中之 習用方法測定,諸如高效率液體色層分析(下文可縮寫爲 -13- 200838512 HPLC ),重量%,較佳爲使用HPLC之高峰面積比。HPLC之 測量條件可被任意選擇。較佳測量條件描述於下。 HPLC測量條件(1) 偵測器:UV吸收計量器(波長:230 nm ) 管柱:Waters Corporation,XTerra RPis( 4.6 mm X 150 mm )
管柱溫度:40°C 移動相:0.01 mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(65 ·· 35 ) Φ 流速:1 ml/min (於本條件下,化合物(I )顯示滯留時 間約2 5分鐘) 注射量:10 μΐ , 高峰面積測量範圍:注射開始後7 0分鐘 HPLC測量條件(2) 偵測器:UV吸收計量器(波長·· 23 0 nm) 管柱·· Waters Corporation,XTerra RPi8 ( 4.6 mm X 150 mm )
^ 管柱溫度:40°C 移動相:0· 01 mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(5 6 : 44 ) 流速:1 ml/min (於本條件下,化合物(l )顯示約8分 鐘之滯留時間) 注射量:10 μΐ 高峰面積測量範圍:洗析接著至其滯留時間之峰値相對 於化合物(I )爲1 · 4 8之後7 0分鐘。 於HPLC測量條件(I )下,測量化合物(1 )及由〇分 -14- 200838512 鐘至70分鐘偵測的雜質化合物之峰値面積比。於HPLC測 量條件(2)下,測量洗析至下一高峰具有滯留時間相對於 化合物(I )爲1 .4 8之後7 0分鐘雜質化合物之峰値面積比。 此處爲雜質之化合物之高峰之詞代表所有具高峰面積 比之高峰被測量爲0.01 %或以上,排除化合物(I )之高峰及 當單獨注射溶劑時之高峰。 於本發明中,Η P L C測量之雜質含量比一詞代表具高鋒 面積比被測量爲0.01 %或以上之所有高峰之積分面積(排除 # 化合物(I)之高峰及當單獨注射溶劑時之高峰)相對於使 用HPLC於上述條件下化合物(I)之高峰面積之比。 於本發明結晶型中,關於結晶型A,HPLC測量之雜質 含量比較佳爲2.00%或以下,更佳爲1.50%或以下。 本發明之結晶型爲極高純度,於其色調中爲白色,且於 保存安定性、處理性等爲優異。尤其,本發明中結晶型A具 有低量之殘餘溶劑且極高純度且色調爲白色,於室溫下水合 物型式之保存安定性爲優異,因爲水合物之脫水溫度高。本 ^ 發明中結晶型B具有較化合物(I )(其爲已知)爲高的溶解 性。合起來看,本發明中結晶型有用於作爲製造醫藥用材 料,其於工業生產上被大量製造(尤其,PPARY活化劑,用 於預防及/或治療癌症之藥劑,預防及/或治療糖尿病之藥 劑,或預防及/或治療與糖尿病一起發生的癌症之藥劑)。 此外,製造本發明之結晶型之方法爲一種製造於工業生 產上被大量製造的醫藥用材料之方法,因爲此方法可減少殘 餘溶劑之量,製造極高純度之結晶型,及經由脫色結晶型而 -15- 200838512 生產白色結晶型。 【實施方式】 以曰本專利No· 3 48 8099揭示之方法或相似此方法之方 法可製造上述化合物(I )。 經由溶解化合物(I )或化合物(I )之各種鹽或其各種 溶劑合物,化合物(I )之二氫氯酸鹽或其各種溶劑合物, 或化合物(I )二氫氯酸鹽本身於適當溶劑之水合物,隨後 經脫鹽作用(中和作用),添加氯化氫或氫氯酸,濃縮溶液, # 冷卻,與良溶劑及貧溶劑等混合,其導致過飽和條件以使化 合物(I )二氫氯酸鹽之水合物沉澱,隨後分離沉澱的結晶 型可製造本發明之結晶型。此外,可使用上述含化合物(I) 之合成粗製產物之溶液作爲溶液,其中溶解化合物(I)或 化合物(I)之其各種鹽類或其各種溶劑合物’化合物(〇 之二氫氯酸鹽或其各種溶劑合物,或其化合物(I)二氫氯 酸鹽之水合物。 於反應容器中結晶型之沉澱可自發地被起始’但亦可經 ® 由給予機械刺激於其中而被起始或促進’諸如晶種結晶型接 種、超音波刺激及摩擦反應器表面。 可使獲得的結晶型歷經再結晶作用及漿液純化以進一 步改良其純度及品質。 於使用化合物(I)之各種鹽類或其各種溶劑合物之情 形,可進行脫鹽作用(中和作用)以便確保獲得化合物(1) 二氫氯酸鹽。於此等情形’一般使用鹼於脫鹽作用。此驗之 例並未限制,只要其可進行脫鹽作用即可’包括鹼金屬氫氧 -16- 200838512 化物,諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鉋,鹼 土金屬氫氧化物,諸如氫氧化鎂或氫氧化鈣,鹼土金屬氧化 物,諸如氧化鎂或氧化鈣,或胺類,諸如氨、甲基胺、二甲 基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、或三丁基胺。較佳地, 此鹼爲鹼金屬氫氧化物或胺。更佳地,此鹼爲氫氧化鋰、氫 氧化鈉、氫氧化鉀、三丁基胺或氨。 可直接添加此鹼或於被溶解於各種溶劑後添加。 添加此鹼之量並未限制,且一般爲每當量化合物(I ) # 之各種鹽類爲1至4當量之範圍。 於添加氯化氫或氫氯酸以便結晶化合物(I )二氫氯酸 鹽之水合物之情形,其量較佳大於化合物(I )形成其二氫 氯酸鹽及沉澱其結晶型所需之量。此外,添加氯化氫或氫氯 酸之量一般爲每當量之化合物(I)爲0.1至20當量,更佳 爲2至10當量之範圍,以便降低化合物(I)二氫氯酸鹽之 水合物於溶劑之溶解度。 濃縮化合物(I)或其二氫氯酸鹽之水合物的溶液之方 ^ 法之例包括一種經由大氣下加熱或使用旋轉蒸發器等減壓 使溶劑蒸發之濃縮方法,或一種使用逆滲透膜之濃縮方法。 可選擇被用來濃縮溶液之逆滲透膜,例如,聚丙烯腈型膜、 聚乙烯醇型膜、聚醯胺型膜、乙酸纖維素型膜等。 結晶化合物(I )二氫氯酸鹽之水合物之溫度一般爲-7 0 至1 5 0 °C之範圍,較佳爲-7 0至1 〇 〇 °C。 用於製造本發明結晶型使用之良溶劑之例包括,例如, 水,醇類如甲醇或乙醇,酮類如丙酮或甲基乙基酮,醚類如 -17- 200838512 四氫呋喃或二曙烷,腈類如乙腈或丙腈,酯類如乙酸甲酯或 乙酸乙酯,醯胺類如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或六甲基 磷酸三醯胺,亞礪類如二甲基亞碾,或其混合溶劑。較佳地, 使用甲醇、四氫呋喃或其與水之混合溶劑。 依據如良溶劑使用之溶劑選擇製造本發明結晶型使用 之貧溶劑。貧溶劑之例包括,例如,水,C2至C4醇諸如乙 醇、丙醇及丁醇,酮類諸如丙酮或甲基乙基酮,醚類諸如二 乙基醚,酯類諸如乙酸乙酯及乙酸丙酯,及腈類諸如乙腈、 • 丙腈及丁腈。 於獲得結晶型A之情形,可經形成化合物(I)之水溶 液(較佳地,爲與四氫呋喃及水之混合溶液),隨後滴入氫 氯酸以增進結晶型之純度而純化結晶型A。 溶解或漿液化所獲得結晶型A於水之後,可滴入氫氯酸 於其中以進一步增進其純度。 於此等情形,於某些情形經由於開始滴入氫氯酸之前添 加鹼可增進純化效果。於添加鹼之情形,此鹼之例並未限 ® 制,但一般包括無機鹼諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鎂及氫氧化鈣;及有機鹼諸如三甲基胺、三乙基胺、 二異丙基乙基胺及三丁基胺。較佳地,使用氫氧化鈉或氫氧 化鉀。 於水之溶解溫度或漿液化溫度並未限制,一般爲0至 100°C之範圍(回流溫度),較佳爲20至l〇(TC之範圍(回流 溫度),更佳爲3 0至1 0 0 °C之範圍(回流溫度)。 溶解或漿液化期間並未限制,一般爲5分鐘至1 2小時 -18- 200838512 之範圍,較佳爲10分鐘至6小時之範圍。 於漿液化之情形,於漿液化之後滴入氫氯酸,可於乾燥 或無乾燥此由漿液化獲得之結晶型之後進行,或於無分離之 漿液化後立即滴入。任一種方式皆可接受。 溶解或漿液化於水之後使用的氫氯酸量並未限制,只要 其大於或等於化合物(I)形成其二氫氯酸鹽及沉澱出其結 晶型所需之量。一般添加氫氯酸直到生成的溶液到達pH値 爲2至0· 5以便降低結晶型A對水之溶解性。 • 開始滴入氫氯酸之前或於滴入其間,可添加結晶型A作 爲晶種結晶型。於添加晶種結晶型之情形,此晶種結晶型之 量並未限制,——般爲0.000 1至20%之範圍,較佳爲0.001至 1 〇%,更佳爲0 · 0 1至5 %,相對於被純化的結晶型A之量。 滴入氫氯酸之溫度一般爲0至100°C之範圍(回流溫 度),較佳爲20至l〇〇°C之範圍(回流溫度),更佳爲50至 l〇〇°C之範圍(回流溫度)。 於本發明中獲得結晶型B之情形,自甲醇(較佳爲無水 _ 甲醇)結晶化合物(I )之二氫氯酸鹽或其水合物。 作爲本發明中製造結晶型A之起始材料,可使用其本身 已經分離之化合物(I)、化合物(I)之各種鹽類、其各種 溶劑合物、化合物(I )二氫氯酸鹽或化合物(I )二氫氯酸 鹽之各種溶劑合物、或化合物(I )二氫氯酸鹽之水合物。 或者,可使用含化合物(I )之合成粗產物之溶液,因爲此 產物可經結晶作用而純化。作爲本發明中製造結晶型B之起 始材料,使用化合物(I)二氫氯酸鹽或其水合物。 -19- 200838512 被沉源出之結晶型A或B可被分離,例如,經由過濾、 離心或傾析等。如需要則經分離的結晶型可以適當溶劑漂 洗。於本發明中漂洗結晶型使用之溶劑,例如,水;醇類諸 如甲醇、乙醇及異丙醇;酮類諸如丙酮;酯類諸如甲酸甲酯、 甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸乙酯;芳族烴諸如甲苯及二甲 苯;腈類諸如乙腈;醚諸如二乙基醚及四氫呋喃,及其混合 溶劑。較佳地,使用水、甲醇、四氫呋喃、或其混合溶劑。 一般於〇至1 5 0 °C的範圍下乾燥此經分離的結晶型直到 ® 重量幾乎恆定,較佳於20至90°C之範圍。如需要,結晶型 之乾燥可於乾燥劑存在下進行,諸如矽膠或氯化鈣,或於減 壓下進行。於減壓下,無須以規定溫度及壓力可使結晶型水 脫水而乾燥此結晶型。於此等情形,於高乾燥溫度時規定壓 力爲相對高,例如,於乾燥本發明中結晶型A之情形,於 5 0 °C乾燥溫度時設定壓力於0.7至5 0 kP a之範圍,較佳於 1.8至11 kPa 之範圍。 於脫水此乾燥結晶型,結果無需規定之溫度及壓力下乾 燥的情形,一般於10至100%相對溼度範圍中0至50°c溫度 範圍下可使此經乾燥結晶型歷經水分吸收,較佳於2 0至 1 0 0 %相對溼度範圍中1 〇至4 〇 °C溫度範圍,直到重量幾乎恆 定。獲得之結晶型可歷經再結晶及漿液純化以進一步改善此 結晶型之純度及品質。 以一般使用於合成有機化學之方法完成本發明結晶型 之再結晶’諸如(1 )經加熱溶解隨後冷卻,(2 )溶解後使 用溶劑蒸餾之濃縮方法,及(3 )經溶解於良溶劑隨後添加 -20- 200838512 貧溶劑於其中之結晶型沉澱。 於溶解結晶型於溶劑作再結晶之情形,可發生去氯化氫 作用。於此等情形,經由添加氯化氫或氫氯酸可獲得本發明 結晶型。 漿液純化爲一種純化法,其中化合物結晶型被懸浮於適 當溶劑並經擾動此懸浮液而再次被收集。 用於漿液純化本發明結晶型A之溶劑之例包括酯類諸 如乙酸甲酯及乙酸乙酯;鹵化烴諸如二氯甲烷及氯仿;芳族 ® 烴諸如甲苯及二甲苯;乙醇;水;脂族烴諸如己烷;醚類諸 如二異丙基醚、二乙基醚及四氫呋喃;酮類諸如丙酮及甲基 乙基酮;腈類諸如乙腈,及其混合溶劑。較佳地,使用水、 甲醇、四氫呋喃、或其混合溶劑,更佳爲使用水。 於將此結晶型懸浮於溶劑以漿液純化之情形,可能發生 去氯化氫作用。於此等情形,經由添加氯化氫或氫氯酸可獲 得結晶型A。 0 用於漿液純化本發明結晶型B之溶劑之例包括酮類諸 如丙酮及甲基乙基酮;酯類諸如乙酸甲酯及乙酸乙酯;腈類 諸如乙腈;鹵化烴諸如二氯甲烷及氯仿;芳族烴諸如甲苯及 二甲苯.;醇類諸如乙醇及異丙醇;醯胺類諸如N,N -二甲基 甲醯胺;水;脂族烴諸如己烷;醚類諸如四氫呋喃、二異丙 基醚、及二乙基醚;及其混合溶劑。較佳地,使用水、甲醇、 四氫呋喃、或其混合溶劑,更佳爲使用水。 於將此結晶型懸浮於溶劑以漿液純化之情形,可能發生 去氯化氫作用。於此等情形,經由添加氯化氫或氫氯酸可獲 -21- 200838512 得結晶型B。 以相似於上述方法之方式可分離及乾燥由再結晶及漿 液純化獲得之結晶型。 已知化合物(I )及其醫藥可接受鹽類(特佳地爲其氫 氯酸鹽)具有顯·著氧化物酶體增殖子-活化受體(PPAR) γ活 化之能力,如揭示於日本專利No. 3488099( WO 99/18081、 U.S.專利No· 6432993、歐洲專利No· 1 022272 )(專利文獻 1)、日本專利案特開 No· 2003-238406( WO 03/053440)(專 ^ 利文獻2)、日本專利案特開No. 2004-083574 (WO 2004/0003 5 6 )(專利文獻3 )、日本專利案特開>^〇· 2005-162727 ( WO 2004/083167)(專利文獻 4)、WO 2 00 7/0 91 622 (專利文獻5 )等者。 尤其,WO 2007/09 1 622 (專科文獻5 )揭示化合物(I) 及其氫氯酸鹽有用於作爲預防或治療胃癌、結腸癌、肺癌、 乳癌、胰臟癌、腎臟癌、前列腺癌、神經管胚細胞瘤 (medulloblastoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、 _ Ewing氏肉瘤、月旨肉瘤、多發性骨髓瘤或白血病之抗癌醫藥 組成物。 更具體而言,WO 200 7/091622 (專利文獻5)之試驗實 施例1與實驗數據一起揭示化合物(1)二氫氯酸鹽發揮顯 著抑制任何癌症細胞增生之活性,包括人類胃癌細胞、人類 乳癌細胞、小細胞肺癌、胰臟癌細胞、前列腺癌細胞、腎臟 癌細胞、神經管胚細胞瘤、人類肉瘤細胞(橫紋肌肉瘤、EwinS 氏肉瘤、脂肉瘤)及多發性骨髓瘤。 -22- 200838512 又,於相同小冊(專利文獻5)之試驗實施例2與實驗 數據一起揭示化合物(Ο二氫氯酸鹽顯著地抑制人類白血 病細胞之增生壓抑活性。 此外,WO 2007/09 1 622 (專利文獻5 )之試驗實施例3 揭示化合物(I )二氫氯酸鹽於活體內抗人類結腸癌細胞株 中發揮顯著抗腫瘤活性。 此外,於相同小冊(專利文獻5)試驗實施例4揭示化 合物(I)二氫氯酸鹽與上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑 • 合倂投與發揮壓抑癌症細胞增生之協同活性。 又,於相同小冊(專利文獻5)試驗實施例5揭示化合 物(I )二氫氯酸鹽發揮抗人類非小細胞肺癌之抗腫瘤活性, 及此與上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑合倂投與發揮增 進的抗腫瘤活性。 此外,於相同小冊(專利文獻5)試驗實施例6揭示化 合物(I)二氫氯酸鹽合倂投與血管內皮生長因子受體 (VEGFR )抑制劑或Raf激酶抑制劑發揮於癌症細胞對抑制 β增生的協同活性。 此外,於相同小冊(專利文獻5)試驗實施例7揭示化 合物(I )二氫氯酸鹽發揮抗人類腎臟癌之抗腫瘤活性,及 此與血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑或Raf激酶抑 制劑合倂投與發揮增進的抗腫瘤活性。 因此,本發明結晶型有效於作爲醫藥,特別是作爲PPAR γ活化劑,且有效於作爲治療或預防如上述各種癌症之藥劑 (抗癌醫藥組成物)。 -23- 200838512 此外,日本專利 No· 3488099( WO 99/18081、U.S·專利 No· 64 3 2993、歐洲專利No. 1 022272 )(專利文獻1 )揭示化 合物(I )及其藥理學可接受鹽類具有顯著過氧化物酶體增 殖子-活化受體(PPAR ) γ活化之能力,顯著的胰島素抗性增 進作用,及高血糖作用,且亦有效於作爲治療或預防糖尿病 (特別是第2型糖尿病)之藥劑。因此,本發明結晶型有效 於作爲預防或治療糖尿病之醫藥組成物(特別是第2型糖尿 病)。 此外,本發明結晶型有效於作爲預防或治療與第2型糖 尿病一起發生的癌症之醫藥組成物,因其如上述之抗癌醫藥 組成物。 於使用本發明結晶型作爲醫藥之情形,特別是作爲 PPAR γ活化劑、治療或預防癌症之藥劑、或治療或預防糖尿 病之藥劑,此可投與此結晶型本身或與適當及藥理學上可接 受的稀釋劑(diluting agent或dilution agent)等混合而形 成例如口服投與用錠劑、膠囊、顆粒劑、粉劑或糖漿,或形 成例如腸胃外投與用可注射溶液或栓劑。 以已知方法可製造此製劑,使用添加劑諸如稀釋劑(例 如,糖類諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖及山梨糖醇;澱粉衍生物 諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉、糊精及羧甲基澱粉; 纖維素衍生物諸如結晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈣及內部交聯羧甲基纖維素鈉;阿拉 伯膠;葡聚糖;普魯蘭多糖(pullxilan);矽鹽酸諸如合成矽 酸鋁及偏矽酸鎂鋁;磷酸鹽諸如磷酸鈣;碳酸鹽諸如碳酸 -24- 200838512 鈣;及酸性硫酸鹽諸如硫酸鈣)、結合劑(例如,上述稀釋 劑;明膠;聚乙嫌啦咯卩定酮;及聚乙二醇(macro gol))、崩 解劑(例如,上述稀釋劑;澱粉或纖維素之化學改質衍生物 諸如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯 啶酮)、潤滑劑(例如,滑石;硬脂酸;金屬硬脂酸鹽諸如 硬脂酸鈣及硬脂酸鎂;膠體矽石;矽酸鎂鋁(veegum®); 蠟諸如蜂蠟及鯨蠟;硼酸(acidum boricum);二醇;羧酸類 諸如反丁烯二酸及己二酸;羧酸之鈉鹽諸如苯甲酸鈉;酸性 • 硫酸鹽諸如硫酸鈉;白胺酸;月桂基硫酸鹽諸如月桂基硫酸 鈉及月桂基硫酸鎂;矽酸鹽諸如輕質無水矽酸及矽酸水合 物;述於上述稀釋劑之澱粉衍生物)、固定劑(例如,對羥 基苯甲酸酯類諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙 酯;醇類諸如氯丁醇、苄基醇及苯基乙基醇;氯化苄烷銨; 酚類諸如苯酚及甲酚;硫汞撒(thimerosal);乙酸酐;及山 梨酸酯)、矯味劑(例如,一般使用之甜味劑(edulcorants )、 酸化劑及芳香料)、懸浮劑(例如,聚山梨糖醇酯(polysorbate ^ 80 )及羧甲基纖維素鈉)、稀釋劑、及製備用溶劑(例如, 水、乙醇及甘油)。 本發明結晶型使用之量可依據症狀之程度、欲投與之病 患的體重及年齢(哺乳類動物,尤其是人類)、投與模式等 而變化。例如,口服投與用每劑之推薦劑量爲最小量之0.001 mg/kg體重(較佳於〇.〇1 mg/kg體重)至最大量之5 00 mg/kg 體重(較佳於50 mg/kg體重),及靜脈內投與用每劑最小量 0.005 mg/kg體重(較佳於0·05 mg/kg體重)至最大量50 -25- 200838512 mg/kg體重(較佳於5 mg/kg體重)。依據症狀程度較佳爲投 與此劑每日一次至數次。 [實施例] 本發明現於下文更具體地與某些實施例、試驗實施例及 製備實施例一起描述。 實施例1 :結晶型A (1·1 ) 於室溫氮氣氛圍下將4.0 g之5_(4·{[6- (4-胺基- 3,5-® 二甲基苯氧基)-1-甲基·;1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) -1,3 -噻唑啶-2,4 -二酮氫氯酸鹽(以相似於日本專利Ν 〇 · 3 48 8 099實施例8所述方法獲得)懸浮於四氫呋喃(40 ml ) 及水(1 2 m 1 )之混合物,滴入2.4 g之2 5 %氫氧化鈉水溶液 於其中以形成溶液。氮氣氛圍下滴入生成的溶液至預備的活 性炭(〇 . 4 g )於四氫呋喃(1 2 ml )的懸浮液,並於相同溫 度下攪動此混合物20分鐘。濾除活性炭後,以1 2 ml四氫 呋喃漂洗活性炭。合倂濾液及洗滌溶液,添加1 2 ml水於其 ® 中。將38 %氫氯酸(3.2g)及四氫呋喃(12ml)之混合溶 液滴入此生成溶液。攪動反應混合物45分鐘。冷卻混合物 至〇°C並進一步攪動2小時。濾除獲得之結晶型並於約8〇 Pa 壓力及50°C下乾燥12小時。將結晶型置於大氣3小時得到 3.64 g 之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11_ 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯 酸鹽之單水合物之結晶型。 (1-2 ) -26- 200838512 將(1-1)獲得之2.0 g結晶型懸浮於40 ml水並於80 °C攪動此懸浮液20分鐘。於相同溫度下將3 8%氫氯酸(1 .1 g)及水(8.4 ml)之混合物滴入其中5分鐘。然後攪動反應 混合物1小時並冷卻至4(TC。濾除結晶型並以6 ml水漂洗 得到5- ( 4-{[6- ( 4-胺基·3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2 -基]甲氧基}苄基)-1,3 _噻唑啶-2,4-二酮二氫氯 酸鹽之單水合物之收濕性結晶型。於50°C約80 Pa壓力乾燥 獲得之結晶型1 4小時。使結晶型置於大氣3小時得到1 .8 3 g Φ 之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11-苯 并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-l,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸 鹽之單水合物之白色結晶型,其中此結晶型具有顯示第1圖 所述X-射線粉末繞射獲得之繞射樣式之結晶型(結晶型A)。 (1-3) 第1圖顯示(1-2 )獲得之結晶型於X-射線粉末繞射(Cu Κα,λ=1· 54埃)獲得之繞射樣式。表i顯示具有相對強度大 於或等於10之高峰,基於最大高峰之強度100,基於第1 ® 圖所述繞射樣式。第1圖之數目相當於表1之峰數。 -27- 200838512 [表η 表1 峰數 2Θ d値 相對 強度 峰數 2Θ d値 相對 強度 1 8.18 10.80 25 18 23.16 3.84 24 2 8.58 10.30 11 19 23.48 3.79 17 3 12.52 7.06 100 20 24,14 3.68 40 4 14.90 5.94 13 21 24.62 3.61 18 5 14.98 5.91 14 22 25.12 3.54 16 6 15.28 5.79 46 23 25.54 3.48 76 7 16,02 5.53 28 24 27.50 3.24 19 8 16.32 5.43 43 25 28.72 3.10 14 9 17.56 5.05 14 26 28.98 3.08 14 10 18.88 4.70 24 27 29.74 3.00 17 11 19.38 4.58 11 28 30.06 2.97 31 12 20.00 4.44 38 29 30.68 2.91 17 13 20.48 4.33 25 30 31.76 2.82 10 14 21.24 4.18 30 31 32.80 2.73 12 15 21.94 4.05 17 32 33.20 2.70 14 16 22.36 3.97 34 33 35.50 2.53 11 17 22.72 3.91 42
此等高峰中,於平面內間距之高峰(d値)7.06、5.79、 5 · 4 3、4.4 4、4 · 1 8、3 · 9 7、3 · 9 1、3.6 8、3.6 1、3 · 4 8、3 · 2 4 及 2.97埃爲特別具鑒別性的結晶型A。 (1-4) # 第2圖顯示示差溫度分析(DSC )圖。
實施例2:結晶型A (2-1 ) 於室溫氮氣氛圍下將2.0g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-卜Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) -1,3-噻唑啶-2,4-二酮氫氯酸鹽(以相似於日本專利No. 3488 099實施例8所述方法獲得)懸浮於四氫呋喃(20 ml) 及水(6 ml)之混合物,滴入1.2 g之25 %氫氧化鈉水溶液 -28- 200838512 於其中以形成溶液。氮氣氛圍下滴入生成的溶液至預備的活 性炭(〇·2 g )於四氫呋喃(6 ml )的懸浮液,並於相同溫度 下攪動此混合物2 0分鐘。濾除活性炭後,以6 m 1四氫呋喃 漂洗活性炭。合倂濾液及洗滌溶液,添加6ml水於其中。將 3 8 %氫氯酸(1.6 g )及四氫呋喃(6 ml )之混合溶液滴入此 生成溶液,攪動反應混合物45分鐘,冷卻混合物至0°C並進 一步攪動2小時。濾除獲得之結晶型,以水漂洗獲得5 -(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11-苯并咪唑 -2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單 水合物的潮濕結晶型。 (2-2) 將(2-1 )獲得之潮濕結晶型懸浮於40 ml水中並於80 °C攪動懸浮液20分鐘。於相同溫度下將38 %氫氯酸(1.1 g) 及水(8.4 ml )之混合物滴入其中5分鐘,然後攪動反應混 合物1小時並冷卻至40 °C。濾除結晶型並以6 ml水漂洗得 到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-;«-苯 并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3_噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸 鹽之單水合物之潮濕結晶型。於5 〇 °C 4 · 3 kP a壓力乾燥獲得 之潮濕結晶型1 2小時,得到5 - ( 4 ·{[ 6 - ( 4 -胺基-3,5 -二甲 基苯氧基)-1-甲基-1-H -苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物之白色結晶型,其中 此結晶型具有申請專利範圍第2項所述結晶型。此結晶型之 X-射線粉末繞射樣式及示差溫度分析圖與彼等實施例1獲 得之結晶型A相符。 -29- 200838512 實施例3 :結晶型A (3 -1 ) 將2.〇1之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1- 甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二 酮二氫氯酸鹽之單水合物(以相似於實施例1 -1所述方法獲 得)懸浮於1 00 ml水中。回流生成的懸浮液2小時。冷卻 反應混合物至0 °C並攪動1小時。濾除獲得之結晶型並以水 漂洗。於約80 kPa壓力及50°c乾燥獲得之潮濕結晶型14小 ® 時得到結晶型,其中5- ( 4-{[6- ( 4-胺基-3,5-二甲基苯氧基) -1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮與氫氯酸之比例爲約1至1 · 1。 (3 -2 ) 將(3-1 )獲得之結晶型懸浮於40 ml水中。並於8(TC 滴入3 8 %氫氯酸(1 · 1 g )及水(8 · 4 ml )之混合物於其中5 分鐘,然後攪動反應混合物1小時並冷卻至〇°C。濾除結晶 型並以6 ml水漂洗得到5 - ( 4-{[6 - ( 4-胺基-3,5-二甲基苯氧 ® 基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶 •2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物之潮濕結晶型。於50°C約 8 0 Pa壓力乾燥獲得之結晶型1 4小時。使結晶型置於大氣3 日得到1 .83g之5- ( 4-{[6- ( 4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二 酮二氫氯酸鹽之單水合物之白色結晶型,其中結晶型具有申 請專利範圍第2項所述結晶型。此結晶型之X-射線粉末繞 射樣式及示差溫度分析圖與彼等實施例1獲得之結晶型A相 -30- 200838512 符。·
實施例4 :結晶型A 於氮氣氛圍下將4.0 g之5- ( 4-{[6- ( 4-胺基-3,5-二甲 基本氧基)-1-甲基-1-H -苯并味哇-2-基]甲氧基}节基)-i,3_ ~ 噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物(以相似於實施例 1-1所述方法獲得)懸浮於160 ml水,並於80°C滴入1.08 g 之2 5 %氫氧化鈉水溶液於其中,攪動生成的混合物1小時, 冷卻混合物至65 °C,並於相同溫度下滴入38%氫氯酸(0.65 # g )及水(4 ml )之混合溶液於其中。添加0 · 2 g結晶型A於 其中後,攪動生成的溶液1小時,於相同溫度下滴入38%氫 氯酸(5 . 1 1 g )與水(3 1 · 6 ml )之混合溶液於其中1小時。 然後於相同溫度下攪動反應混合物30分鐘,並冷卻至40 °C。濾除獲得之結晶型並以38%氫氯酸(0·31 g)及水(12 ml) 之混合溶液漂洗。於50°C約4.3 kPa壓力乾燥獲得之結晶型 17小時得到3.98g結晶型A。此結晶型之X-射線粉末繞射 樣式及示差溫度分析圖與彼等實施例1獲得之結晶型A相 • 符。 實施例5 :結晶型a 於氮氣氛圍下將5.0§5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯 氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑 啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之單水合物(以相似於實施例pi所 述方法獲得)懸浮於3 0 0 ml水,滴入1.9 4 g之3 8 %氫氯酸 於其中。於95 °C攪動生成的混合物以形成溶液。於相同溫度 下滴入38%氫氯酸(0.81 g )及水(5 ml )之混合溶液於其 -31- 200838512 中。添加0.25g結晶型A於其中後,攪動生成的混合物30 分鐘,於相同溫度下滴入38%氫氯酸(6.14 g)及水(38 ml) 之混合溶液於其中2小時,然後攪動反應混合物3 0分鐘, 並冷卻至40C。灑除獲得之結晶型並以38 %氯氯酸(0.39 g) 及水(15 ml )之混合溶液漂洗。於50°C約4.3 kPa壓力乾 燥獲得之結晶型1 6小時得到5.01 g結晶型八。此結晶型之 X-射線粉末繞射樣式及示差溫度分析圖與彼等實施例1獲 得之結晶型A相符。 0 實施例6 :結晶型B (6-1 ) 將2.5§之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1_ 甲基-1-:»-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二 酮之二氫氯酸鹽單水合物之結晶型(以相似實施例1所述方 法獲得)懸浮於50 ml甲醇並於60 °C溶解。冷卻生成的溶液 至〇°C並於相同溫度下攪動26小時。於約80 Pa壓力及5〇 °C下乾燥獲得之結晶型16小時得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-^ 二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) -1,3-噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽之接近半水合物。 (6-2) 將(6-1)獲得之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基) • 1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶- 2,4-二酮二氫氯酸鹽之接近半水合物之結晶型置於約100%相對 溼度的室溫下19小時得到1.6g之5- ( 4-{[6- ( 4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基)-1·甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) -32- 200838512 -1,3 -嚷哩陡-2,4 - 一^嗣二氨氯酸鹽之單水合物的白色結晶 型,其中此結晶型具有顯示第3圖所述X-射線粉末繞射獲 得之繞射樣式之結晶型(結晶型B)。 (6-3 ) 第3圖顯示(6-2)獲得之結晶型於X-射線粉末繞射(Cu Κα,λ=1.54埃)獲得之繞射樣式。表2顯示具有相對強度大 於或#於7之局峰’基於最大高峰之強度100’基於第3圖 所述繞射樣式。第3圖之數目相當於表2之峰數。
表2 峰數 2Θ d値 相對 強度 峰數 2Θ d値 強度 1 8.12 10.88 8 16 22.44 3.96 2 8.48 10.42 25 17 23.16 3.84 3 12.80 6.91 12 18 23.60 3.77 "7 4 13.12 6.74 7 19 24.70 3.60 "7 — 5 15.12 5.85 44 20 24.98 3.56 "Ϊ3 ^ 6 15.66 5.65 9 21 25.72 3.46 100^^ 7 16.04 5.52 24 22 26.08 3.41 8 16.28 5.44 11 23 27.84 3.20 "8 ^ 9 16.96 5.22 9 24 28.06 3.18 10 17.68 5.01 14 25 29.16 3.06 11 19.22 4.61 12 26 30.30 2.95 "22 12 20.38 4.35 11 27 31.64 2.83 ιΤ^^ 13 20.68 4.29 19 28 34.38 2.61 "7 ^ 14 21.72 4.09 18 29 34.96 2.56 - 15 21.98 4.04 7 ' ---
此等高峰中,於平面內間距之高峰(d値)1〇.42、5.85、 5.52、3.84、3.46及2· 95埃爲特別具鑒別性的結晶型b。 (6-4) 第4圖顯示示差溫度分析(DSC)圖。 -33- 200838512 比較實施例1 H- I酸 得。 於 合物 苯并 変鹽 得, 之情 水溶 品溶 溶液 -二甲 -1,3-I 200 精確 5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基_1_ 苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻嗖啶-2,4-二酮氫_ 鹽以相似於日本專利No· 348 8099實施例8所述方法獲 所獲得之化合物展現輕微紅紫色。第5圖顯示此化合物 X-射線粉末繞射(Cu Κα,λ=1.54埃)獲得之繞射樣式 [試驗實施例] 試驗實施例1 :含量測量 φ 實施例1獲得之結晶型Α及比較實施例1獲得之化 (5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1_甲基-1_11_ 咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶·2,4-二酮之氫氯酉 (以相似於日本專利No. 348 8099實施例8所述方法獲 其用於作爲實施例1所述材料,此亦爲試驗實施例2-4 形)之含量,使用HPLC以下述分析方法測量。 添加0.0 1 mol/ml乙酸銨水溶液至〇·〇1 m〇l/mi乙酸 液並調整至ρΗ = 4·5而製備0·01 mol/ml乙酸銨緩衝液。 ® 以5 5 : 40 : 5之體積比混合水、乙腈及甲醇獲得樣 解溶液。 將〇.2g之4-羥基苯甲酸異戊酯溶解於此樣品溶解 使總體積至200 ml而得到內標準溶液。 精確地測量約0.03 949g之5 - ( 4·{[6 - ( 4-胺基- 3,5· 基苯氧基)-1 •甲基-1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) 噻唑啶-2,4-二酮二氫氯酸鹽單水合物之標準物,轉移3 ml量瓶,並溶解於樣品溶解溶液使總體積至200 ml。 -34- 200838512 地測量5ml之生成溶液,轉移至5 0 ml量瓶,並精確地添加 1 〇 ml之內標準溶液於其中。進一步將此樣品溶解溶液加至 其中使總體積至5 0 ml而得到標準溶液。 精確測量約0.01 g標的於含量測量,轉移至10ml量瓶, 並添加約2.5ml之二甲基亞碾於其中使其爲溶液。進一步添 加樣品溶解溶液於其中使總體積爲1 〇 ml。精確測量2ml之 此生成溶液’轉移至100 ml量瓶,並精確地添加20ml之內 標準溶液於其中,進一步添加樣品溶解溶液於其中使總體積 • 爲1〇〇 ml而得到樣品溶液。 於下列條件下測量含量。 偵測器:UV吸收計量器(波長:290 nm ) 管柱:Waters Corporation,Symmetry Cl 8( 4.6 mm X 100 mm )
管柱溫度:4 0 °C 移動相:0.01mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(3 : 2) 流速:1 ml/min (於本條件下,5 - ( 4-{[6- ( 4-胺基- 3,5- ® 二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) -1,3-噻唑啶-2,4-二酮顯示約8分鐘之滯留時間) 標準溶液及樣品溶液之注射量:1 〇 μ1 高峰面積測量範圍:注射開始後約20分鐘 以下式得到含量: 含量(% ) = ( QT X Ws X FP ) - ( Qs x WT) 其中 於製備標準溶液之時間上秤重標準量(g ) : Ws ; -35- 200838512 於製備樣品溶液之時間上秤重樣品量(g) : WT ; 標準物之純化係數:Fp ; 於標準溶液之色層譜中標準値之高峰面積除以內標準 之高峰面積之値:Qs;及 於樣品溶液之色層譜中樣品値之高峰面積除以內標準 之高峰面積之値:QT. 獲得之測量結果示於表3。 [表3] • 表3 比較實施例1獲得 之化合物 實施例1獲得之 結晶型A 含量 (%) 87.0 96.5 其顯示本發明結晶型A具有顯著增進的純度,與5- (4-{[6_(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-;»-苯并咪唑 _2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮氫氯酸鹽(比較 實施例1之化合物)相較,其已被方便地獲得,且於相同時 間,獲得本發明結晶型A之方法具高純化效果。' 試驗實施例2 :雜質 使用HP L C之下列分析方法測量實施例1獲得之結晶型 A與比較實施例1獲得之化合物之雜質含量比。 此處雜質含量比之詞代表所有高峰之積分面積(其高峰 面積比被測量爲等於或大於0 · 0 1 %,排除化合物(ί )高峰及 當單獨注入溶劑所偵測的高峰)相對於化合物(I )之高峰 面積之比,於下述測量條件下。 此外’個別雜質一詞代表其高鋒面積比被測量爲等於或 -36- 200838512 大於0.0 1 %之高峰的高峰面積比,排除化合物(I )高峰及當 單獨注入溶劑所偵測的高峰。 經由添加〇·〇1 niol/ml乙酸錢水溶液至0.01mol/ml乙酸 水溶液並調整至pH = 4.5而製備0.01mol/ml乙酸銨緩衝液。 以3 : 2體積比混合水及乙腈獲得樣品溶解溶液。 精確測量0.01 g標的用於測量,轉移至20 ml棕色量 瓶,並添加約1 ml二甲基亞颯於其中以形成溶液。然後使 總體積爲20 ml而得到樣品溶液。 # 精確測量1 ml樣品溶液,轉移至1 00 ml棕色量瓶,添 加樣品溶解溶液於其中使總體積至1 〇〇 ml得到標準溶液。 於下列條件下進行測量。 HPLC測量條件(1 ) 偵測器:UV吸收計量器(波長:23 0 nm) 管柱·· Waters Corporation,XTerra RP18 ( 4.6 mm X 150 mm )
管柱溫度:40 °C • 移動相:〇·〇1 mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(65 : 3 5 ) 流速:1 ml/min (於本條件下,化合物(1 )顯示約25 分鐘之滯留時間) 標準溶液及樣品溶液之注射量:1 〇 μΐ 面積測量範圍:注射開始後70分鐘 HPLC領!1量條件(2 ) 偵測器:UV吸收計量器(波長:230 nm) 管柱·· Waters Corporation,XTerra RP18 ( 4.6 mm X 150 -37- 200838512
管柱溫度:40°C 移動相:〇·〇1 mol/ml乙酸銨緩衝液-乙腈(56 : 44 ) 流速:1 ml/min (於本條件下,化合物(1 )顯示約8 分鐘之滯留時間) 標準溶液及樣品溶液之注射量:1 0 μΐ 面積測量範圍:於洗析接著至具滯留時間相對於化合物 (I)爲1.48之高峰後的高峰後70分鐘 • 以下式計算雜質含量比·· 雜質含量比(% ) =[於《^!^測量條件(1)測量高於0.01%之各別雜質 之總量]+ [於HPLC測量條件(2)測量高於0.0 1 %之各別雜 質之總量] 其中 於HPLC測量條件(1 )測量高於0.01 %之各別雜質之總 量(%) =Aii/Asi;及 ^ 於HPLC測量條件(2 )測量高於0.01%之各別雜質之總 量(%) =Ai2/As2 其中上式 於HPLC測量條件(1 )下測量之標準溶液中化合物(1 ) 之局峰面積_ A s 1 ; 於HPLC測量條件(1 )下測量之高於0.01 %之各別雜質 之高峰面積:Απ ; 於HPLC測量條件(2 )下測量之標準溶液中化合物(1 ) -3 8, 200838512 之高峰面積:AS2 ;及 於HPLC測量條件(2 )下測量之高於〇 〇1%之各別雜質 之高峰面積:Al2. 獲得之測量結果示於表4。 [表4] 表4 測量方法 相對滯 留時間 [h] 比較實施例1 獲得之化合物 中之雜質(%) 實施例1.結 晶型A中之雜 質(% ) HPLC測量條 件(1 ) 0.13 0.1 0 • 0.189 0.14 - 0.192 0.24 0.02 0.35 0.5 1 0.24 0.88 1.06 < 0.01 1.15 1.57 0.68 T. 1 9 0.10 一 1.71 0.10 0.0 5 其他 0.75 0.11 HPLC測量條 件(2) 2.06 0.18 0.05 3.98 0.20 0.09 其他 0.30 0.14 雜質含量比[%1 5.2 5 1.38 其顯示獲得本發明結晶型A之方法具有高雜質移除效 果。 試驗實施例3 :殘餘溶劑 依據下列分析方法以氣相色層分析測量實施例獲得之 結晶型A及結晶型B之殘餘溶劑,及比較實施例1之化合物 之殘餘溶劑。 (1 )製備結晶型A及結晶型B樣品之方法 以7 : 3之體積比例混合二甲基甲醯胺及水獲得稀釋溶
精確測量1ml第三丁基醇,轉移至i〇〇mi量瓶,溶解此 -39- 200838512 稀釋溶液而使總量至1 0 0 m 1。精確測量1 〇 m 1生成的溶液, 轉移至500ml量瓶,並添加此稀釋溶液於其中,使總量至 5 0 0ml而得到內標準溶液。 精確測量2ml四氫呋喃、2ml二異丙基醚、2ml甲醇、 2 m 1乙酸乙醋、2 m 1乙酸、及2 m 1 1,4 - 一^曙院,轉移至2 5 0 m 1 量瓶,添加內標準溶液於其中使總量至250ml。精確測量lml 生成的溶液,轉移至100ml量瓶,添加內標準溶液於其中使 總量至100ml。精確測量取出100ml生成的溶液之6m卜轉 ^ 移至20ml頂層空間取樣瓶(headspace vial )容器。使用橡 膠塞密封此小瓶容器,扭轉塞緊並密封鋁套,得到標準溶液。 精確測量0 · 1 g樣品作測量,轉移至20ml頂層空間取 樣瓶容器,精確添加6ml內標準溶液於其中。使用橡膠塞密 封此小瓶容器,扭轉塞緊並密封鋁套。於溫度範圍60至70 °C之水浴中震盪使樣品完全溶解得到樣品溶液。 (2 )製備比較實施例1化合物之樣品之方法 精確測量lml第三丁基醇,轉移至100ml量瓶,溶解於 ^ 氯苯使總量爲l〇〇ml。精確測量10ml生成的溶液,轉移至 5 00ml量瓶,添加氯苯於其中使總量至500ml得到內標準溶 液。 精確測量2ml四氫呋喃、2ml二異丙基醚、2ml甲醇、 2ml乙酸乙酯、2ml乙酸、及2ml 1,4-二噚烷,轉移至250 ml 量瓶,添加內標準溶液於其中使總量至250m卜精確測量lml 生成的溶液,轉移至l〇〇ml量瓶,添加內標準溶液於其中使 總量至l〇〇ml。精確測量取出100ml生成的溶液之6ml,轉 -40- 200838512 移至20ml頂層空間取樣瓶容器。使用橡膠塞密封此小瓶容 器,扭轉塞緊並密封銘套得到標準溶液。 精確測量〇 · 1 g .樣品作測量,轉移至2 0 m 1頂層空間取 樣瓶容器,精確添加6ml內標準溶液於其中,精確添加100μ1 三丁基胺於其中,使用橡膠塞密封此小瓶容器,扭轉塞緊並 密封鋁套。於溫度範圍6 0至7 0。(:之水浴中震盪使樣品完全 溶解得到樣品溶液。 (3 )試驗條件 • 於下列試驗條件下測量溶劑殘餘量。 偵測器:氫焰離子化偵測器 管柱:J&W Ine·,DB-624 ( 0.5 3 mm X 30 m) 管柱溫度:4 0 °C (維持5分鐘)—溫度上升速率1 0 °C /min 260C (維持 3 分鐘) 樣品蒸發室溫度:2 5 0 °C 偵測器溫度:3 0 0 °C 承載氣體:氨氣 ^ 管柱流速:5 ml/min (調整管柱流速以獲得四氫呋喃約 7分鐘滯留時間) 分配率:1 : 10 樣品注射法:分配法 面積測量範圍:2 0分鐘 (4 )頂層空間取樣裝置用操作條件 小瓶內平衡溫度(烘箱溫度):8 5 °C 小瓶內平衡時間:1 5分鐘 -41- 200838512 注射線溫度 樣品圈溫度:9 5 °C 運送線溫度:llOt: 承載氣體:氦氣 小瓶壓力時間:〇 . 2 0分鐘 小瓶壓力:約1 〇 k P a 樣品圈塡充時間:〇 . 1 5分鐘 樣品圈平衡時間:0.05分鐘 _ 注射時間:1.0分鐘 樣品注射量:1 ml (5 )計算殘餘溶劑之方法 由下式得到各溶劑之殘餘量 各溶劑之殘餘量(ppm) =(2 X D X QT X 6 X 1 0000000 ) + ( Q s χ 2 5 0 0 0 x W ) 其中 秤重樣品量(g ) : W ; • 各溶劑密度(g/ml) : D ; 於標準溶液中各溶劑面積對內標準物質高峰面積之 比:Qs ;及 於樣本溶液中各溶劑面積對內標準物質高峰面積之 比:Q τ 獲得之測量結果示於表5。 [表5] -42- 200838512 表5 溶劑名 比較實施例 1獲得之化 合物之殘餘 量(ppm ) 實施例1獲 得之結晶 型A之殘 餘量(p p m ) 實施例6獲 得之結晶 型B之殘 餘量(ppm ) 甲醇 25 ND 1385 乙醇 1713 ND ND 己烷 ND ND ND —異内基酸 ND ND ND 乙醚 9297 ND ND 四氫呋喃 ND 271 ND 乙酸 3 892 ND ND 1,4-一噚烷 ND ND ND 總量 1 4926 271 1385 其顯示於本發明結晶型A及結晶型B中僅有一種殘餘溶 劑,且量極低。 試驗實施例4 :色調 將約1 g試驗物質置於一片白紙觀察其色調,此試驗結 果示於表6。 [表6] 表6 比較實施例1獲得 之化合物 實施例1獲得之結 晶型A 色調 淡紅紫色 白色 其顯不獲得本發明結晶型A之方法具高脫色效果。 試驗實施例5 :溶解度試驗 以下列方法測量於模擬胃液中化合物(I )之結晶型A及 結晶型B之溶解度(游離體轉換)。 以純水將用於日本藥典分解試驗之1 0倍濃縮液1(購自 Kant〇 Chemical Co.,Inc·)稀釋10倍得到模擬胃液。精確 測量約80mg結晶型作測量,轉移至25ml量瓶,並溶解於甲 -43- 200838512 醇使總量爲25m卜將2ml生成的溶液轉移至50ml量瓶,並 添加模擬胃液於其中使總量爲50ml得到標準溶液。 藉由使用洗析試驗機器NTR-6100A( Toyama Sangyo C〇., Ltd·),於37°C添加約l〇〇mg標的結晶型至5 00ml之模擬胃 液,以攪棒攪動(25 0 rpm)。60分鐘後,自試驗溶液取樣品, 使用UV可見光譜儀於289 nm及3 60 nm測量標準溶液及試 驗溶液樣品之吸收値。 以下式計算溶解度。 Φ 溶解度(Kg/ml ) ={ ( AS 2 8 9 - AS36〇 ) x Ws x 1 000 x 5 02.58 } { ( Aj28 9 - At36〇) x 625 x 593.52} 其中 秤重製備標準溶液使用之結晶型之量(mg ) : Ws ; 於289 nm標準溶液之吸收値:AS 2 8 9 ; 於3 60nm標準溶液之吸收値:AS 3 6 0 ; 於289 nm試驗溶液之吸收値:At2 8 9 ; a於3 60nm試驗溶液之吸收値:Ατ36〇 ; ^ 化合物(I)二氫氯酸鹽單水合物之分子量·· 5 93.52 ;及 化合物(I)游離體之分子量:502.58 獲得之試驗結果不於表7。 [表7] 表7 結晶型A 結晶型B 溶解度 (pg/ml ) 76.92 155.25 本發明之結晶型A及結晶型B顯示作爲醫藥成份之充分 -44- 200838512 的溶解性。 [製備實施例] 製備實施例1 :膠囊劑 於V型混合器中混合5 g實施例1獲得之結晶型A與 115g乳糖、58g玉米澱粉及2g硬脂酸鎂之後,塡充180mg 此混合物於膠囊No · 3以得到其膠囊劑。 製備實施例2 :錠劑 於V型混合器中混合5g實施例1獲得之結晶型八與90 • g乳糖、34g玉米澱粉、20結晶纖維素及1 g硬脂酸鎂之後, 於製錠器中壓製混合物以得到重量各爲1 5 0 mg之錠劑。 製備實施例3 :懸浮液 製備分散媒劑,其中甲基纖維素被擴散及溶解於純水 中。枰重後將實施例1獲得之結晶型A置於硏缽並於分小份添 加上述分散媒劑於其中之同時充分揉捏,添加純水以製備 l〇〇g之懸浮液。 【圖式簡單說明】 ® 第1圖爲實施例1中獲得之結晶型A之X-射線粉末繞 射樣式,垂直軸顯示繞射強度,以計數單位/秒(cps ),水平 軸顯示繞射角2Θ之値; 第2圖爲實施例1中獲得之結晶型A之示差溫度分析 (DSC)圖,當以每分鐘5°C之速率提升溫度,垂直軸顯示 每秒之加熱値(mcal/s )(或吸熱値,當此數値爲負値),水 平軸顯示溫度(°C ); 第3圖爲實施例3中獲得之結晶型B之X-射線粉末繞 -45- 200838512 射樣式,垂直軸顯示繞射強度,以計數單位/秒( 軸顯示繞射角2Θ之値; 第4圖爲實施例3中獲得結晶型B之示差溫 (DSC)圖,當以每分鐘5 °C之速率提升溫度,選 每秒之加熱値(mcal/s )(或吸熱値,當此數値爲 平軸顯示溫度(°C );及 第5圖爲比較實施例1中獲得之化合物之X 繞射樣式,垂直軸顯示繞射強度,以計數單位/秒 • 平軸顯示繞射角2Θ之値。 【元件符號說明】 >fnr 挑0 C p S ),7jc 平 度分析 i直軸顯示 負値),水 -射線粉末 (C p S ),水
-46-
Claims (1)
- 200838512 十、申請專利範圍: 1 · 一種通式(I )代表之5-(4-{[6-(4 -胺基-3, 5 - —*甲基苯 氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3- 噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型,2·如申請專利範圍第1項之通式(I )代表之5_ ( 4-{[6- ( 4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之 結晶型,其中此結晶型顯示以C u Κ α線照射(波長λ = 1 . 5 4 埃)獲得之X-射線粉末繞射中的主要峰値於7.06、5.79、 5.43、 4.44、 4.18、 3.97 > 3.91 > 3.68 > 3.61、 3.48、 3.24 及2.97埃(angstrom )之平面內間距。 如申請專利範圍第1項之通式(I)代表之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-;«-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之 結晶型’其中此結晶型顯不以Cu Κα線照射(波長λ=1.54 埃)獲得之X-射線粉末繞射中的主要峰値於10.42、 5-85、5.52、3.84、3.46及2.95埃之平面內間距。 如申請專利範圍第2項之結晶型,其中以HPLC測得之雜 質含量率爲2.00%或以下。 如申請專利範圍第2項之結晶型,其中以HPLC測得之雜 -47- 200838512 質含量率爲1.50%或以下。 6 · —種醫藥組成物’其包含作爲活性組份之如申請專利範 圍第1至5項中任一項之通式(I )代表之噻唑啶二酮化 合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。 7 · —種ΡΡΑΚγ活化劑,其包含作爲活性組份之如申請專利 範圍第1至5項中任一項之通式(I )代表之噻唑啶二酮 化合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。 8 . —種抗癌醫藥組成物,其包含作爲活性組份之如申請專 • 利範圍第1至5項中任一項之通式(I )代表之噻唑啶二 酮化合物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。 9 · 一種預防或治療糖尿病之醫藥組成物,其中此組成物包 含作爲活性組份之如申請專利範圍第1至5項中任一項 之通式(I)代表之噻唑啶二酮化合物之二氫氯酸鹽水合 物之結晶型。 10.—種預防或治療與糖尿病一起發生之癌症之醫藥組成 物,其中此組成物包含作爲活性組份之如申請專利範圍 ® 第1至5項中任一項之通式(I )代表之噻唑啶二酮化合 物之二氫氯酸鹽水合物之結晶型。 1 1 · 一種製造如申請專利範圍第2項之結晶型之方法,其特 徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5 - 一^甲基苯氧基)-1-甲基 -1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮 被形成其水溶液,且隨後滴入氫氯酸於其中。 12.—種製造如申請專利範圍第2項之結晶型之方法,其特 徵在於5- ( 4-{[6- ( 4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基 -48- 200838512 -1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮 被形成其水溶液,且隨後滴入氫氯酸於其中得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-卜甲基-1-^-苯并 咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯 酸鹽水合物之結晶型,其於水中被進一步溶解或漿液 化,然後滴入氫氯酸於其中。 1 3 · —種製造如申請專利範圍第2項之結晶型之方法,其特 徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)_1-甲基 q-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶- 2,4-二酮 被形成其水溶液, ^ 隨後滴入氫氯酸於其中得到5- ( 4-{[6- ( 4-胺基_3,5_ 二甲基苯氧基)-卜甲基苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄 基)-1,3 -噻唑啶-2,4 -二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型, 其於水中被進一步溶解或漿液化, 隨後添加鹼於其中得到一種溶液或漿液’ 然後滴入氫氯酸於其中° 1 4. 一種製造如申請專利範圍第2項之結晶型之方法,其特 徵在於5 - (4-{[ 6- (4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-卜甲基 -1-H -苯并味哩-2-基]甲_基}卞基)-1,3-嚷哩卩疋-2,4-—. 酮被形成其水溶液, 隨後於滴入氫氯酸於其中之同時添加5- ( 4-{[6- ( 4_胺 基-3,5-二甲基苯氧基)-卜甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苄基)-1,3 -噻嗖啶· 2,4 -二酮之二氫氯酸鹽水合物 之結晶型的晶種。 -49- 200838512 1 5. —種製造如申請專利範圍第2項之結晶型之方法,其特 徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基 -1-;»-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二 酮被形成其水溶液, 隨後滴入氫氯酸於其中得到5- ( 4-{[6- ( 4-胺基-3,5-二 甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基) -1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型, 其於水中被進一步溶解或漿液化, φ 隨後於滴入氫氯酸於其中之同時添加5- ( 4-{[6- ( 4-胺 基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧 基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之 結晶型的晶種。 i 6. —種製造如申請專利範圍第2項之結晶型之方法,其特 徵在於5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基)-卜甲基 •1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑啶-2,4-二 酮被形成其水溶液, _ 隨後滴入氫氯酸於其中得到5_ ( 4-{[6_ ( 4_胺基·3,5-二 甲基苯氧基)-1-甲基-1-Η-苯并咪唑-2·基]甲氧基}苄基) -1,3-噻唑啶-2,4-二酮之二氫氯酸鹽水合物之結晶型, 其於水中被進一步溶解或漿液化, 隨後添加鹼於其中得到溶液或漿液, 然後於滴入氫氯酸於其中的同時添加5- ( 4-{[6- ( 4-胺 基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲 氧基}苄基)·1,3-噻唑啶-2,4·二酮之二氫氯酸鹽水合物 -50- 200838512 之結晶型的晶種。 1 7 . —種製造如申請專利範圍第3項之結晶塑 徵在於5- ( 4-{[6-( 4-胺基- 3,5-二甲基苯 -1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-酮之二氫氯酸鹽水合物自甲醇結晶。 .之方法,其特 氧基)-1 -甲基 噻唑啶-2,4 -二-51-
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