JP3592892B2 - １０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの新規な誘導体 - Google Patents
１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの新規な誘導体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの新規な誘導体、これらの製造方法、およびこれらを含有する薬学的組成物に関する。この化合物は、幾つかの中枢および抹消神経系の疾患の治療に価値のある薬学的特性を有する。
【０００２】
【従来の技術】
１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドは、癲癇、三叉神経痛および感情の疾患のよく確立された医薬である（例えば、Ｄｒｕｇｓ ４３（６）， ８７３ （１９９２） ）。しかし、若干の患者においては、オキシカルバゼピンは重篤な有害反応、特にアレルギーを引き起こし、更にこれは、血清中のナトリウムのレベルの減少も引き起こす。オキシカルバゼピンの他の不利益は、その迅速な代謝に関連し、その結果として、この医薬は通常、一日あたり３回の処方計画を使用すべきである。
【０００３】
【発明の実施の形態】
本発明は、上記特徴の幾つかを改善することを意図した下記一般式Ｉの新規な化合物に関する。
【０００４】
【化５】
但し、Ｒはヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール基であるか、またはＲは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１ 基（但し、Ｒ１ は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アリールまたはヘテロアリール基である。）であるか、またはＲは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１ 基（但し、Ｒ１ は先に定義したとおりでありる。）であるか、またはＲは−Ｏ−Ｒ２ 基（但しＲ２ はアルキルまたはアルキルアリール基である。）であるか、またはＲは−ＮＲ３ Ｒ４ 基（但し、Ｒ３ は水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２ 、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２ 、アルキル、またはアルキルアリール基であり、Ｒ４ は水素、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル基である。）である。ここで、アルキルの語は、１から６の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖の炭素鎖であって、任意に１以上のアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基で置換されたものを意味し、シクロアルキルの語は、３から６の炭素原子を含有する脂環式の基を表し、アリールの語は、フェニル若しくはナフチル基であって、任意に１以上のアルコキシ、ハロゲン若しくはニトロ基で置換されたものを表し、ヘテロアリールの語は、酸素、硫黄若しくは窒素を含有する５または６員環を表し、ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素を表す。
【０００５】
好ましい一般式Ｉの化合物には、以下の化合物が含まれる。
【０００６】
１． １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２． １０，１１−ベンジルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
３． １０−アセチルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド，
４． １０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
５． １０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
６． １０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
７． １０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフトイルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
８． １０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
９． １０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１０． １０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１１． １０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１２． １０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１３． １０，１１−ジヒドロ−１０−（Ｓ）−（−）−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１４． １０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メトキシベンゾイルオキシイミノ）］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１５． １０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１６． １０，１１−ジヒドロ−１０−エトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１７． １０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１８． １０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１９． １０，１１−ジヒドロ−１０−フェニルヒドラゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２０． １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロラゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２１． １０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジニトロフェニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２２． １０，１１−ジヒドロ−１０−セミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２３． １０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２４． １０−（２−クロロフェニルセミカルボゾノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２５．１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシカルボニルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド。
【０００７】
本発明の他の側面は、Ｒが先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。この方法で、式（Ｉ）の化合物は、下記式ＩＩの化合物を、
【化６】
ヒドロキシルアミン、または下記式ＩＩＩ のこれらの誘導体と反応することによって、
Ｈ２ ＮＯＲ２ ＩＩＩ
但し、置換基Ｒ２ は先に定義したとおりである。
【０００８】
または、式ＩＩの化合物を、セミカルバジド、チオセミカルバジドまたは式ＩＶのヒドラジンの誘導体と反応することによって、
Ｈ２ ＮＮＲ３ Ｒ４ ＩＶ
但し、Ｒ３ およびＲ４ は先に定義したとおりである。
【０００９】
または、式Ｖの化合物を、
【化７】
式ＶＩのアシル化剤と反応することによって、
Ａ−ＣＯ−Ｒ１ ＶＩ
但し、Ｒ１ は一般式Ｉで定義したとおりであり、Ａはヒドロキシ、ハロゲンまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル（Ｃ１からＣ４）である。）である。
【００１０】
または式Ｖの化合物を式ＶＩＩ のアシル化剤と反応することによって、
Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ１ ＶＩＩ
但し、Ｒ１ は一般式Ｉで定義したとおりである。
【００１１】
製造される。アシル化反応は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、クロロ蟻酸エチル若しくはイソブチルのような縮合剤の存在下、および／または例えばピリジン、トリエチルアミン若しくは重炭酸アルカリのような有機若しくは無機塩基の存在下、炭化水素、塩素化されたアルカン、エーテル、または非プロトン性双極性溶媒のような不活性溶媒中で行われるか、または反応は、上記溶媒の混合物中で、または何れの溶媒も存在させずに行われる。
【００１２】
上記反応は、種々の温度および圧力、例えば０℃から使用される圧力での反応混合物の沸騰温度で行われうる。
【００１３】
化合物ＩＩは公知であり（ドイツ特許２００１０８７参照）、式ＩＩＩ 、ＩＶ、ＶＩおよびＶＩＩ の化合物は、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる著書”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９ に開示された方法によって当業者により製造されうる。
【００１４】
本発明の更に他の側面は、式Ｉの化合物と薬学的に許容しうる担体とを混合することによる薬学的組成物の製造方法を包含する。
【００１５】
本発明は、中枢および抹消神経系疾患の治療のための薬学的組成物であって、本発明の組成物およびこれらに対して薬学的に許容しうる担体を含有するものも包含する。
【００１６】
本発明は更に、中枢および抹消神経系の治療の方法であって、例えば本発明の薬学的組成物中にあるような本発明の化合物を投与することを具備した方法を包含する。
【００１７】
式Ｉの幾つかの化合物は、癲癇、三叉神経痛および感情の脳疾患、並びに退縮および虚血後の疾患における神経機能の変化の治療に有用でありうる。
【００１８】
癲癇は、約１％の罹患率であるヒトの最も一般的な苦痛の一つである。１００年以上前のＨｕｇｈｌｉｎｇｓ Ｊａｋｓｏｎのとき以来、癲癇の発作は、「時折の、急性で、過度の、迅速で、局所的な神経組織の放電」を表すことが知られている。癲癇の発作は、根本的に２つのグループ、即ち部分的および全身性に分けられる。部分的な発作は、放電が局所的に開始し、しばしば局所化されたままであるものである。全身性の発作は、網状系を含めた全脳に関連し、従って大脳半球および意識の急速な喪失の両方にあまねく異常な電気的活性を誘導する。部分的な発作は、（ａ）部分的な単純発作、（ｂ）複合部分的発作、および（ｃ）二次的に全身性となる部分的発作に分けられる。全身性発作には、（１）持続性−間代性発作（大発作）、（２）発作のないもの（小発作）、（３）筋間代性発作、（４）無緊張性発作、（間代性発作）、および（６）持続性発作が含まれる。発作と対照区別して、癲癇は、再発性の発作によって特徴づけられる慢性疾患である（Ｇａｓｔａｕｔ， Ｈ．： Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ． Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ， Ｇｅｎｅｖｅ， １９７３）。
【００１９】
医薬が発作を停止または和らげる２つの方法がある。これらは（ａ）発作病巣の変化したニューロンへの作用を介し、これらの過剰な放電を防止若しくは減少させるもの、および（ｂ）発作病巣からの刺激の広がりを減少し、ニューロンの正常な集塊機能の破壊を防止する効果を介するものである。全ての医薬が種々の発作を引き起こす刺激に応答する脳の能力を修飾するので、大多数の（必ずしも全てではない。）利用可能な抗癲癇薬は、少なくとも第二のメカニズムで作用する。ペンチレンテトラゾール（メトラゾール）のような痙攣薬が、特に抗痙攣薬の試験にしばしば使用され、全脳の電気的刺激によって引き起こされる発作が同じ目的で使用される。メトラゾールで誘導される発作を阻害する活性、および電気的に誘導された発作の発生の閾値を上げる活性が、発作のない場合に対する効果の公平な指針となることが経験的に見出されている。一方、電気的に誘導される痙攣の持続および広がりを減少する活性は、持続性−間代性発作のような他のタイプの癲癇をコントロールする場合の有効性に相関する。
【００２０】
式Ｉの化合物の抗癲癇効果は、電気的に誘導される痙攣のモデル、最大電気ショック（ＭＥＳ）試験、および化学的に誘導された痙攣のモデル、即ちメトラゾール試験で試験した。ＭＥＳ試験は、ラットで電気的に誘導された持続性後肢伸長を防止する医薬の能力を評価することを可能にする。この効果は、ヒトの全身性の持続性−間代性発作（大発作）に対する抗痙攣効果の予言となると考えられる。メトラゾール試験は、間代性発作を防止するための、および発作のないもの（小発作）に対して効果的である、可能な抗癲癇薬の能力を予言する。
【００２１】
物質と方法
ハーランインターファウナイベリカ（Ｈａｒｌａｎ Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ Ｉｂｅｒｉｃａ ）（バルセロナ、スペイン）のアニマルハウスから得られるオスウィスターラットで、１８０から２８０ｇの体重のものを使用した。この動物を制御された環境条件下（１２時間の明／暗サイクルおよび室温２４℃）で１かごあたり２匹飼育した。食餌および生水を無制限に与え、実験を全て日光があたっている時間に行った。
【００２２】
１−ＭＥＳ試験
ＭＥＳ刺激を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴユニット７８０１を用い、１００Ｈｚの周波数、０．６ｍｓのパルス幅、および１５０ｍＡの電流で、二極角膜電極を介して０．２秒間加えた。一滴の電解質／麻酔、オキシブプロカインクロライドを角膜電極の設置の直前に全ての動物の目に添加した。後肢継続性伸筋成分の除去を終点として使用した。これらの実験条件で、試験動物の９７％で継続性−間代性痙攣が起こり、典型的な継続性−間代性痙攣を示すラットのみを使用した。全てのラットを、最大で３回のＭＥＳにかけた。最初のＭＥＳは、動物をふるいにかけるために行い、典型的な痙攣の挙動を示すこれらのラットを選択した。その翌日、ラットに試験化合物またはビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ ）を与え、二回目のＭＥＳを、試験化合物の投与の後、２または４時間に受けさせた。三回目のＭＥＳを、試験化合物の投与の後、６、８または１２時間に行った。各ＭＥＳ間のインターバル間隔は、少なくとも４時間（２時間で試験されたラットは６時間に再試験され、４時間で試験されたラットは８時間に再試験された。）であった。試験薬剤の抗痙攣プロフィールの評価は、一回目のＭＥＳで得られた各ラット自身のコントロール（内部コントロール）である継続段階の間隔（秒）を基準にした。外部対照のグループも試験した。この特別な場合では、ラットにビヒクルを与え、三回のＭＥＳ手順を上記のように受けさせた。使用された医薬は全て、０．５％カルボキシメチルセルロース（４ｍｌ／ｋｇ ）に懸濁し、胃管で与えられた。
【００２３】
２−メトラゾール試験
式Ｉの化合物の投与は、メトラゾールの投与前２時間に行った。メトラゾール（７５ｍｇ／ｋｇ ）を背中から皮下で投与した。このメトラゾールの投与量は、９５％の動物に痙攣を引き起こすことが見出された。観測されたパラメータは、メトラゾールの投与に続く３０分の観測時間での発作の持続に関連する。ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ ）は、発作の継続の５０％を減少させる投与量である。
【００２４】
結果
１−ＭＥＳ試験
試験された最も高い投与量（３０ｍｇ／ｋｇ ）では、式１の化合物は、投与の２時間後に完全な保護をもたらした。４および８時間で、式Ｉの化合物によりもたらされる保護は、参照化合物であるカルバマゼピンによってもたらされるものと同様であった。試験された最も高い投与量（３０ｍｇ／ｋｇ ）では、カルバマゼピンは、投与後２時間のＭＥＳに対して完全な保護をもたらした。投与後４および８時間で、付与された保護は、まだ８０％以上であった。投与後２、４および８時間でのＥＤ５０の値は、それぞれ５．６、１１．３および２０．６ｍｇ／ｋｇ であった。２、４および８時間での式Ｉの化合物のＥＤ５０の値は、それぞれ６．９、１９．８および１８．９ｍｇ／ｋｇ であった。オキシカルバゼピンは、カルバマゼピンおよび式Ｉの化合物ほどには強力ではない。投与後２、４および８時間でのオキシカルバゼピンのＥＤ５０値は、それぞれ９．７、２０．２および２２．３ｍｇ／ｋｇ であった。
【００２５】
２−メトラゾール試験
式Ｉの化合物は、メトラゾールによって誘導される痙攣に対して、ラットを保護するのに効果的である。式Ｉの化合物の最も高い効果的な投与量は３０ｍｇ／ｋｇ であり、全発作時間を４４％まで低下させた。３０および６０ｍｇ／ｋｇ でのカルバマゼピンは、それぞれ全発作時間の４１％および４４％の減少をもたらした。オキシカルバゼピンは、カルバマゼピンよりも強力ではない。３０および６０ｍｇ／ｋｇ のオキシカルバゼピンで、それぞれ全発作時間の３％および３２％の低下が観測された。
【００２６】
結論
式Ｉの化合物は、ＭＥＳおよびメトラゾール試験でスクリーニングされた価値のある抗癲癇活性を有し、対照化合物であるカルバマゼピンまたはオキシカルバゼピンよりも大きいか、または同様の抗痙攣剤としての強さを有する。
【００２７】
式Ｉの化合物の利用は、ヒトにおける幾つかの他の中枢および抹消神経系障害、例えば、三叉神経痛および脳の感情障害、退縮および虚血後の疾患における神経機能の変化の治療に対して有効性を立証しうる。
【００２８】
式Ｉの化合物から得られる薬学的組成物の調製では、不活性な薬学的に許容しうる担体が活性成分と混合されうる。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体でありうる。固体状態の製剤には、粉末、錠剤、分散可能な顆粒およびカプセルが含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤の崩壊剤としても作用する１以上の物質であり得、これらはまた、カプセル化用の物質であってもよい。
【００２９】
好ましくは、薬学的製剤は、単位投与量形態、例えばパッケージングされた製剤である。該パッケージは、バイアル若しくはアンプルに詰められた錠剤、カプセルおよび粉末のような独立した量の製剤が含まれる。
【００３０】
投与量は、患者の要求、疾患の重篤度および使用される個々の化合物に依存して変化しうる。適切には、一日あたりの全投与量は、分割され、一日に渡って一部分づつ投与される。個々の状況での適切な投与量を決定することは医学の分野の者の技術の範囲内にある。
【００３１】
本明細書中で開示された本発明は、以下の調製の例で例示されるが、これらは開示の範囲を制限することを意図するものではない。他の経路および類似の構造は、当業者には明かでありうる。
【００３２】
【実施例】
例１：１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
４．０ｇ（１５．８６ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび３．８６ｇ（５５．４９ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の１００ｍｌ無水アルコール懸濁液を、３．７６ｇ（４７．５７ｍｍｏｌ）のピリジンで処理した。この混合物を１時間還流下に加熱し、次いで、エタノールを減圧下にエバポレートして除去した。残渣を１５０ｍｌの水および１５０ｍｌのジクロロメタンの間に分配した。有機層を分離し、５０ｍｌの１ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下にエバポレートして灰色がかった固体を得た。これを熱エタノールで粉末化し、ｍ．ｐ．＝２３０．４から２３１．５℃の所望の白色の粉末を得た。
【００３３】
例２：適切なヒドロキシルアミンを使用した以外、上記例で説明したのと同様の手順を用いて１０−ベンジルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを調製した。
【００３４】
例３：１０−アセチルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．５ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの２５ｍｌジクロロメタンと０．７２ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）のピリジンの懸濁液を、０．５７ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）の無水酢酸で処理した。得られた混合物を一夜室温で撹拌し、次いで１０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を２０ｍｌの１ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液および食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧下にエバポレートして除去し、粗生成物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物から結晶化し、所望の生成物を、ｍ．ｐ．＝１７５．８〜１７６．９℃の白色結晶として得た。
【００３５】
例４〜１１：適切な無水物を使用すること以外、先に説明した方法を適用して、以下の化合物を調製した。
１０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフトイルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００３６】
例１２：１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０℃に冷却した、０．２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの２ｍｌアセトン懸濁液に、０．０６５ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの１ｍｌ水溶液、次いで０．１６４ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで１０ｍｌの水を加えた。この混合物をエーテルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、残渣を、３％メタノール−ジクロロメタン混合物でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーで均一なフラクションを集め、溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエンから結晶化して、ｍ．ｐ．＝１５７．９〜１５９．４℃の灰色がかった白色結晶として生成物を得た。
【００３７】
例１３：１０，１１−ジヒドロ−１０−（Ｓ）−（−）−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．１５ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび０．０１（０．０８ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの５ｍｌジクロロメタンおよび０．２２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のピリジンの懸濁液に、０．１５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−カンファン酸クロライドを一部づつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ここで０．１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−カンファン酸クロライドを更に一部づつ加えた。更に１．５時間撹拌した後、５ｍｌのジクロロメタン、次いで５ｍｌの氷−水を加えた。有機層を分離し、１０ｍｌの２ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートして除き、残渣をエーテルで粉末化し、灰色がかった白色の固体を得た。これをジクロロメタと酢酸エチルの混合物から結晶化し、ｍ．ｐ．＝１８７から１８７．９℃の白色結晶として所望の生成物を得た。
【００３８】
例１４〜１５：適切な酸ハロゲン化物を使用する以外、上記の方法を適用することによって以下の化合物を調製した。
１０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メトキシベンゾイルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００３９】
例１６：１０，１１−ジヒドロ−１０−エトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび０．０１ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの１０ｍｌジクロロメタン溶液および０．２９ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のピリジンの懸濁液に、０．２８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸エチルを滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でこれを２０ｍｌの１ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物から結晶化して、ｍ．ｐ．＝１８８．９〜１９０℃の白色結晶を得た。
【００４０】
例１７〜１８：適切なクロロ蟻酸エステルを使用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製した。
１０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００４１】
例１９：１０，１１−ジヒドロ−１０−フェニルヒドラゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド、０．５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のフェニルヒドラジンおよび０．５ｇ（６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの混合物を、水５ｍｌ、エタノール５ｍｌおよび濃塩酸３滴の混合物中において、６０℃で３０分加熱し、次いで室温に冷却した。次に沈殿を濾過し、冷水および希釈したエタノールで洗浄し、ｍ．ｐ．＝２２０から２２０．８℃の黄色結晶として所望の生成物を得た。
【００４２】
例２０〜２１：適切なヒドラジンを使用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製した。
１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドラゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジニトロフェニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００４３】
例２２：１０，１１−ジヒドロ−１０−セミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．４ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）のセミカルバジド塩酸塩および０．６ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの撹拌された４ｍｌ水溶液に０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを加えた。得られた懸濁物を水浴で温め、６ｍｌのエタノールを溶液が得られるまで加えた。この溶液を６０℃で１．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。エタノールを減圧下にエバポレートして除き、残渣を５℃に２時間冷却した。結晶性の沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、ｍ．ｐ．＝２４７．２〜２４８．６℃の淡い黄色の結晶として所望の生成物を得た。
【００４４】
例２３〜２４：適切なセミカルバジドを使用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製した。
１０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（２−クロロフェニルセミカルボゾノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００４５】
例２５：１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシカルボニルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび０．１ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のメチル−４−アミノブチレート塩酸塩の５ｍｌキシレン懸濁液へ０．０７ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のボロントリフルオライドジエチルエーテラートを加えた。得られた混合物を１３５℃で７時間加熱し、次いで室温に冷却した。次にこの混合物を濾過し、残渣をトルエンで抽出した。合わせた抽出物を減圧下にエバポレートし、残渣を、石油エーテル−酢酸エチルの４：１混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーで均一なフラクションを集め、溶媒を減圧下に除去し、黄色の油状物を得た。これを放置して結晶化させ、黄色の結晶を得た。この結晶は加熱すると融解することなく分解した。
【発明の属する技術分野】
本発明は、１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドの新規な誘導体、これらの製造方法、およびこれらを含有する薬学的組成物に関する。この化合物は、幾つかの中枢および抹消神経系の疾患の治療に価値のある薬学的特性を有する。
【０００２】
【従来の技術】
１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドは、癲癇、三叉神経痛および感情の疾患のよく確立された医薬である（例えば、Ｄｒｕｇｓ ４３（６）， ８７３ （１９９２） ）。しかし、若干の患者においては、オキシカルバゼピンは重篤な有害反応、特にアレルギーを引き起こし、更にこれは、血清中のナトリウムのレベルの減少も引き起こす。オキシカルバゼピンの他の不利益は、その迅速な代謝に関連し、その結果として、この医薬は通常、一日あたり３回の処方計画を使用すべきである。
【０００３】
【発明の実施の形態】
本発明は、上記特徴の幾つかを改善することを意図した下記一般式Ｉの新規な化合物に関する。
【０００４】
【化５】
【０００５】
好ましい一般式Ｉの化合物には、以下の化合物が含まれる。
【０００６】
１． １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２． １０，１１−ベンジルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
３． １０−アセチルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド，
４． １０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
５． １０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
６． １０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
７． １０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフトイルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
８． １０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
９． １０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１０． １０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１１． １０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１２． １０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１３． １０，１１−ジヒドロ−１０−（Ｓ）−（−）−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１４． １０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メトキシベンゾイルオキシイミノ）］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１５． １０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１６． １０，１１−ジヒドロ−１０−エトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１７． １０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１８． １０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
１９． １０，１１−ジヒドロ−１０−フェニルヒドラゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２０． １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロラゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２１． １０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジニトロフェニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２２． １０，１１−ジヒドロ−１０−セミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２３． １０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２４． １０−（２−クロロフェニルセミカルボゾノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
２５．１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシカルボニルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド。
【０００７】
本発明の他の側面は、Ｒが先に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。この方法で、式（Ｉ）の化合物は、下記式ＩＩの化合物を、
【化６】
Ｈ２ ＮＯＲ２ ＩＩＩ
但し、置換基Ｒ２ は先に定義したとおりである。
【０００８】
または、式ＩＩの化合物を、セミカルバジド、チオセミカルバジドまたは式ＩＶのヒドラジンの誘導体と反応することによって、
Ｈ２ ＮＮＲ３ Ｒ４ ＩＶ
但し、Ｒ３ およびＲ４ は先に定義したとおりである。
【０００９】
または、式Ｖの化合物を、
【化７】
Ａ−ＣＯ−Ｒ１ ＶＩ
但し、Ｒ１ は一般式Ｉで定義したとおりであり、Ａはヒドロキシ、ハロゲンまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ’（但し、Ｒ’は低級アルキル（Ｃ１からＣ４）である。）である。
【００１０】
または式Ｖの化合物を式ＶＩＩ のアシル化剤と反応することによって、
Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ１ ＶＩＩ
但し、Ｒ１ は一般式Ｉで定義したとおりである。
【００１１】
製造される。アシル化反応は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、クロロ蟻酸エチル若しくはイソブチルのような縮合剤の存在下、および／または例えばピリジン、トリエチルアミン若しくは重炭酸アルカリのような有機若しくは無機塩基の存在下、炭化水素、塩素化されたアルカン、エーテル、または非プロトン性双極性溶媒のような不活性溶媒中で行われるか、または反応は、上記溶媒の混合物中で、または何れの溶媒も存在させずに行われる。
【００１２】
上記反応は、種々の温度および圧力、例えば０℃から使用される圧力での反応混合物の沸騰温度で行われうる。
【００１３】
化合物ＩＩは公知であり（ドイツ特許２００１０８７参照）、式ＩＩＩ 、ＩＶ、ＶＩおよびＶＩＩ の化合物は、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる著書”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９ に開示された方法によって当業者により製造されうる。
【００１４】
本発明の更に他の側面は、式Ｉの化合物と薬学的に許容しうる担体とを混合することによる薬学的組成物の製造方法を包含する。
【００１５】
本発明は、中枢および抹消神経系疾患の治療のための薬学的組成物であって、本発明の組成物およびこれらに対して薬学的に許容しうる担体を含有するものも包含する。
【００１６】
本発明は更に、中枢および抹消神経系の治療の方法であって、例えば本発明の薬学的組成物中にあるような本発明の化合物を投与することを具備した方法を包含する。
【００１７】
式Ｉの幾つかの化合物は、癲癇、三叉神経痛および感情の脳疾患、並びに退縮および虚血後の疾患における神経機能の変化の治療に有用でありうる。
【００１８】
癲癇は、約１％の罹患率であるヒトの最も一般的な苦痛の一つである。１００年以上前のＨｕｇｈｌｉｎｇｓ Ｊａｋｓｏｎのとき以来、癲癇の発作は、「時折の、急性で、過度の、迅速で、局所的な神経組織の放電」を表すことが知られている。癲癇の発作は、根本的に２つのグループ、即ち部分的および全身性に分けられる。部分的な発作は、放電が局所的に開始し、しばしば局所化されたままであるものである。全身性の発作は、網状系を含めた全脳に関連し、従って大脳半球および意識の急速な喪失の両方にあまねく異常な電気的活性を誘導する。部分的な発作は、（ａ）部分的な単純発作、（ｂ）複合部分的発作、および（ｃ）二次的に全身性となる部分的発作に分けられる。全身性発作には、（１）持続性−間代性発作（大発作）、（２）発作のないもの（小発作）、（３）筋間代性発作、（４）無緊張性発作、（間代性発作）、および（６）持続性発作が含まれる。発作と対照区別して、癲癇は、再発性の発作によって特徴づけられる慢性疾患である（Ｇａｓｔａｕｔ， Ｈ．： Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ． Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ， Ｇｅｎｅｖｅ， １９７３）。
【００１９】
医薬が発作を停止または和らげる２つの方法がある。これらは（ａ）発作病巣の変化したニューロンへの作用を介し、これらの過剰な放電を防止若しくは減少させるもの、および（ｂ）発作病巣からの刺激の広がりを減少し、ニューロンの正常な集塊機能の破壊を防止する効果を介するものである。全ての医薬が種々の発作を引き起こす刺激に応答する脳の能力を修飾するので、大多数の（必ずしも全てではない。）利用可能な抗癲癇薬は、少なくとも第二のメカニズムで作用する。ペンチレンテトラゾール（メトラゾール）のような痙攣薬が、特に抗痙攣薬の試験にしばしば使用され、全脳の電気的刺激によって引き起こされる発作が同じ目的で使用される。メトラゾールで誘導される発作を阻害する活性、および電気的に誘導された発作の発生の閾値を上げる活性が、発作のない場合に対する効果の公平な指針となることが経験的に見出されている。一方、電気的に誘導される痙攣の持続および広がりを減少する活性は、持続性−間代性発作のような他のタイプの癲癇をコントロールする場合の有効性に相関する。
【００２０】
式Ｉの化合物の抗癲癇効果は、電気的に誘導される痙攣のモデル、最大電気ショック（ＭＥＳ）試験、および化学的に誘導された痙攣のモデル、即ちメトラゾール試験で試験した。ＭＥＳ試験は、ラットで電気的に誘導された持続性後肢伸長を防止する医薬の能力を評価することを可能にする。この効果は、ヒトの全身性の持続性−間代性発作（大発作）に対する抗痙攣効果の予言となると考えられる。メトラゾール試験は、間代性発作を防止するための、および発作のないもの（小発作）に対して効果的である、可能な抗癲癇薬の能力を予言する。
【００２１】
物質と方法
ハーランインターファウナイベリカ（Ｈａｒｌａｎ Ｉｎｔｅｒｆａｕｎａ Ｉｂｅｒｉｃａ ）（バルセロナ、スペイン）のアニマルハウスから得られるオスウィスターラットで、１８０から２８０ｇの体重のものを使用した。この動物を制御された環境条件下（１２時間の明／暗サイクルおよび室温２４℃）で１かごあたり２匹飼育した。食餌および生水を無制限に与え、実験を全て日光があたっている時間に行った。
【００２２】
１−ＭＥＳ試験
ＭＥＳ刺激を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴユニット７８０１を用い、１００Ｈｚの周波数、０．６ｍｓのパルス幅、および１５０ｍＡの電流で、二極角膜電極を介して０．２秒間加えた。一滴の電解質／麻酔、オキシブプロカインクロライドを角膜電極の設置の直前に全ての動物の目に添加した。後肢継続性伸筋成分の除去を終点として使用した。これらの実験条件で、試験動物の９７％で継続性−間代性痙攣が起こり、典型的な継続性−間代性痙攣を示すラットのみを使用した。全てのラットを、最大で３回のＭＥＳにかけた。最初のＭＥＳは、動物をふるいにかけるために行い、典型的な痙攣の挙動を示すこれらのラットを選択した。その翌日、ラットに試験化合物またはビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ ）を与え、二回目のＭＥＳを、試験化合物の投与の後、２または４時間に受けさせた。三回目のＭＥＳを、試験化合物の投与の後、６、８または１２時間に行った。各ＭＥＳ間のインターバル間隔は、少なくとも４時間（２時間で試験されたラットは６時間に再試験され、４時間で試験されたラットは８時間に再試験された。）であった。試験薬剤の抗痙攣プロフィールの評価は、一回目のＭＥＳで得られた各ラット自身のコントロール（内部コントロール）である継続段階の間隔（秒）を基準にした。外部対照のグループも試験した。この特別な場合では、ラットにビヒクルを与え、三回のＭＥＳ手順を上記のように受けさせた。使用された医薬は全て、０．５％カルボキシメチルセルロース（４ｍｌ／ｋｇ ）に懸濁し、胃管で与えられた。
【００２３】
２−メトラゾール試験
式Ｉの化合物の投与は、メトラゾールの投与前２時間に行った。メトラゾール（７５ｍｇ／ｋｇ ）を背中から皮下で投与した。このメトラゾールの投与量は、９５％の動物に痙攣を引き起こすことが見出された。観測されたパラメータは、メトラゾールの投与に続く３０分の観測時間での発作の持続に関連する。ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ ）は、発作の継続の５０％を減少させる投与量である。
【００２４】
結果
１−ＭＥＳ試験
試験された最も高い投与量（３０ｍｇ／ｋｇ ）では、式１の化合物は、投与の２時間後に完全な保護をもたらした。４および８時間で、式Ｉの化合物によりもたらされる保護は、参照化合物であるカルバマゼピンによってもたらされるものと同様であった。試験された最も高い投与量（３０ｍｇ／ｋｇ ）では、カルバマゼピンは、投与後２時間のＭＥＳに対して完全な保護をもたらした。投与後４および８時間で、付与された保護は、まだ８０％以上であった。投与後２、４および８時間でのＥＤ５０の値は、それぞれ５．６、１１．３および２０．６ｍｇ／ｋｇ であった。２、４および８時間での式Ｉの化合物のＥＤ５０の値は、それぞれ６．９、１９．８および１８．９ｍｇ／ｋｇ であった。オキシカルバゼピンは、カルバマゼピンおよび式Ｉの化合物ほどには強力ではない。投与後２、４および８時間でのオキシカルバゼピンのＥＤ５０値は、それぞれ９．７、２０．２および２２．３ｍｇ／ｋｇ であった。
【００２５】
２−メトラゾール試験
式Ｉの化合物は、メトラゾールによって誘導される痙攣に対して、ラットを保護するのに効果的である。式Ｉの化合物の最も高い効果的な投与量は３０ｍｇ／ｋｇ であり、全発作時間を４４％まで低下させた。３０および６０ｍｇ／ｋｇ でのカルバマゼピンは、それぞれ全発作時間の４１％および４４％の減少をもたらした。オキシカルバゼピンは、カルバマゼピンよりも強力ではない。３０および６０ｍｇ／ｋｇ のオキシカルバゼピンで、それぞれ全発作時間の３％および３２％の低下が観測された。
【００２６】
結論
式Ｉの化合物は、ＭＥＳおよびメトラゾール試験でスクリーニングされた価値のある抗癲癇活性を有し、対照化合物であるカルバマゼピンまたはオキシカルバゼピンよりも大きいか、または同様の抗痙攣剤としての強さを有する。
【００２７】
式Ｉの化合物の利用は、ヒトにおける幾つかの他の中枢および抹消神経系障害、例えば、三叉神経痛および脳の感情障害、退縮および虚血後の疾患における神経機能の変化の治療に対して有効性を立証しうる。
【００２８】
式Ｉの化合物から得られる薬学的組成物の調製では、不活性な薬学的に許容しうる担体が活性成分と混合されうる。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体でありうる。固体状態の製剤には、粉末、錠剤、分散可能な顆粒およびカプセルが含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤の崩壊剤としても作用する１以上の物質であり得、これらはまた、カプセル化用の物質であってもよい。
【００２９】
好ましくは、薬学的製剤は、単位投与量形態、例えばパッケージングされた製剤である。該パッケージは、バイアル若しくはアンプルに詰められた錠剤、カプセルおよび粉末のような独立した量の製剤が含まれる。
【００３０】
投与量は、患者の要求、疾患の重篤度および使用される個々の化合物に依存して変化しうる。適切には、一日あたりの全投与量は、分割され、一日に渡って一部分づつ投与される。個々の状況での適切な投与量を決定することは医学の分野の者の技術の範囲内にある。
【００３１】
本明細書中で開示された本発明は、以下の調製の例で例示されるが、これらは開示の範囲を制限することを意図するものではない。他の経路および類似の構造は、当業者には明かでありうる。
【００３２】
【実施例】
例１：１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
４．０ｇ（１５．８６ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび３．８６ｇ（５５．４９ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の１００ｍｌ無水アルコール懸濁液を、３．７６ｇ（４７．５７ｍｍｏｌ）のピリジンで処理した。この混合物を１時間還流下に加熱し、次いで、エタノールを減圧下にエバポレートして除去した。残渣を１５０ｍｌの水および１５０ｍｌのジクロロメタンの間に分配した。有機層を分離し、５０ｍｌの１ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下にエバポレートして灰色がかった固体を得た。これを熱エタノールで粉末化し、ｍ．ｐ．＝２３０．４から２３１．５℃の所望の白色の粉末を得た。
【００３３】
例２：適切なヒドロキシルアミンを使用した以外、上記例で説明したのと同様の手順を用いて１０−ベンジルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを調製した。
【００３４】
例３：１０−アセチルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．５ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの２５ｍｌジクロロメタンと０．７２ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）のピリジンの懸濁液を、０．５７ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）の無水酢酸で処理した。得られた混合物を一夜室温で撹拌し、次いで１０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を２０ｍｌの１ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液および食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧下にエバポレートして除去し、粗生成物をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物から結晶化し、所望の生成物を、ｍ．ｐ．＝１７５．８〜１７６．９℃の白色結晶として得た。
【００３５】
例４〜１１：適切な無水物を使用すること以外、先に説明した方法を適用して、以下の化合物を調製した。
１０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフトイルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００３６】
例１２：１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０℃に冷却した、０．２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの２ｍｌアセトン懸濁液に、０．０６５ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの１ｍｌ水溶液、次いで０．１６４ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで１０ｍｌの水を加えた。この混合物をエーテルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、残渣を、３％メタノール−ジクロロメタン混合物でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーで均一なフラクションを集め、溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエンから結晶化して、ｍ．ｐ．＝１５７．９〜１５９．４℃の灰色がかった白色結晶として生成物を得た。
【００３７】
例１３：１０，１１−ジヒドロ−１０−（Ｓ）−（−）−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．１５ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび０．０１（０．０８ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの５ｍｌジクロロメタンおよび０．２２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のピリジンの懸濁液に、０．１５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−カンファン酸クロライドを一部づつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ここで０．１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−カンファン酸クロライドを更に一部づつ加えた。更に１．５時間撹拌した後、５ｍｌのジクロロメタン、次いで５ｍｌの氷−水を加えた。有機層を分離し、１０ｍｌの２ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートして除き、残渣をエーテルで粉末化し、灰色がかった白色の固体を得た。これをジクロロメタと酢酸エチルの混合物から結晶化し、ｍ．ｐ．＝１８７から１８７．９℃の白色結晶として所望の生成物を得た。
【００３８】
例１４〜１５：適切な酸ハロゲン化物を使用する以外、上記の方法を適用することによって以下の化合物を調製した。
１０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メトキシベンゾイルオキシ）イミノ］−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００３９】
例１６：１０，１１−ジヒドロ−１０−エトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび０．０１ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンの１０ｍｌジクロロメタン溶液および０．２９ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のピリジンの懸濁液に、０．２８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸エチルを滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でこれを２０ｍｌの１ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物から結晶化して、ｍ．ｐ．＝１８８．９〜１９０℃の白色結晶を得た。
【００４０】
例１７〜１８：適切なクロロ蟻酸エステルを使用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製した。
１０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００４１】
例１９：１０，１１−ジヒドロ−１０−フェニルヒドラゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド、０．５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のフェニルヒドラジンおよび０．５ｇ（６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの混合物を、水５ｍｌ、エタノール５ｍｌおよび濃塩酸３滴の混合物中において、６０℃で３０分加熱し、次いで室温に冷却した。次に沈殿を濾過し、冷水および希釈したエタノールで洗浄し、ｍ．ｐ．＝２２０から２２０．８℃の黄色結晶として所望の生成物を得た。
【００４２】
例２０〜２１：適切なヒドラジンを使用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製した。
１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドラゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジニトロフェニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００４３】
例２２：１０，１１−ジヒドロ−１０−セミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．４ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）のセミカルバジド塩酸塩および０．６ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの撹拌された４ｍｌ水溶液に０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを加えた。得られた懸濁物を水浴で温め、６ｍｌのエタノールを溶液が得られるまで加えた。この溶液を６０℃で１．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。エタノールを減圧下にエバポレートして除き、残渣を５℃に２時間冷却した。結晶性の沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、ｍ．ｐ．＝２４７．２〜２４８．６℃の淡い黄色の結晶として所望の生成物を得た。
【００４４】
例２３〜２４：適切なセミカルバジドを使用した以外、上記の方法を適用して以下の化合物を調製した。
１０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
１０−（２−クロロフェニルセミカルボゾノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
【００４５】
例２５：１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシカルボニルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド
０．２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドおよび０．１ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のメチル−４−アミノブチレート塩酸塩の５ｍｌキシレン懸濁液へ０．０７ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のボロントリフルオライドジエチルエーテラートを加えた。得られた混合物を１３５℃で７時間加熱し、次いで室温に冷却した。次にこの混合物を濾過し、残渣をトルエンで抽出した。合わせた抽出物を減圧下にエバポレートし、残渣を、石油エーテル−酢酸エチルの４：１混合物を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーで均一なフラクションを集め、溶媒を減圧下に除去し、黄色の油状物を得た。これを放置して結晶化させ、黄色の結晶を得た。この結晶は加熱すると融解することなく分解した。
Claims (14)
- 一般式Ｉの化合物
- 請求項１に記載の化合物であって、
（１） １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（２） １０−ベンジルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（３） １０−アセチルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド,
（４） １０，１１−ジヒドロ−１０−プロピオニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（５） １０−ブチロイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（６） １０，１１−ジヒドロ−１０−ピバロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（７） １０，１１−ジヒドロ−１０−［（１−ナフトイルオキシイミノ）］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（８） １０−ベンゾイルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（９） １０，１１−ジヒドロ−１０−スクシノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１０） １０，１１−ジヒドロ−１０−グルタロイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１１） １０，１１−ジヒドロ−１０−イソブトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１２） １０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１３） １０，１１−ジヒドロ−１０−（Ｓ）−（−）−カンファノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１４） １０，１１−ジヒドロ−１０−［（３−メトキシベンゾイルオキシイミノ）］−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１５） １０，１１−ジヒドロ−１０−ニコチノイルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１６） １０，１１−ジヒドロ−１０−エトキシカルボニルオキシイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１７） １０−ブトキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１８） １０−ベンジルオキシカルボニルオキシイミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（１９） １０，１１−ジヒドロ−１０−フェニルヒドラゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（２０） １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロラゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（２１） １０，１１−ジヒドロ−１０−（２，４−ジニトロフェニルヒドラゾノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（２２） １０，１１−ジヒドロ−１０−セミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（２３） １０，１１−ジヒドロ−１０−チオセミカルボゾノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（２４） １０−（２−クロロフェニルセミカルボゾノ）−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、
（２５）１０，１１−ジヒドロ−１０−メトキシカルボニルプロピルイミノ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド。 - 一般式Ｉを有する化合物の製造方法であって、
下記式IIの化合物を、
Ｈ２ＮＯＲ２ (III)
｛但し、置換基Ｒ２は先に定義したとおりである。｝
製造する方法。 - 一般式Ｉを有する化合物の製造方法であって、
式IIの化合物を、
Ｈ２ＮＮＲ３Ｒ４ (IV)
｛但し、Ｒ３およびＲ４は先に定義したとおりである。｝
製造する方法。 - 一般式Ｉを有する化合物の製造方法であって、
式Ｖの化合物を、
Ａ−ＣＯ−Ｒ１ (VI)
｛但し、Ｒ１は一般式Ｉで定義したとおりであり、Ａはヒドロキシ、ハロゲンまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１基である。｝
製造する方法。 - 一般式Ｉを有する化合物の製造方法であって、
式Ｖの化合物を、
Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ１ (VII)
｛但し、Ｒ１は一般式Ｉで定義したとおりである。｝
製造する方法。 - 請求項３に記載の方法であって、反応が縮合剤および／または塩基の存在下で行われる方法。
- 請求項４に記載の方法であって、反応が縮合剤および／または塩基の存在下で行われる方法。
- 請求項５に記載の方法であって、反応が縮合剤および／または塩基の存在下で行われる方法。
- 請求項６に記載の方法であって、反応が縮合剤および／または塩基の存在下で行われる方法。
- 中枢および末梢神経系の障害の治療に有効な薬学的組成物の調製のための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
- 癲癇、三叉神経痛、感情の脳障害、並びに退縮性および虚血後の疾患における神経機能の変化の治療に有効な薬学的組成物の調製のための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
- 中枢および末梢神経系の障害の治療のための薬学的組成物であって、請求項１で定義した式Ｉの化合物、および薬学的に許容しうる担体を含有する薬学的組成物。
- 請求項１３に記載の組成物であって、前記化合物が請求項２に記載のものである組成物。
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