RU2114827C1 - Производные изатина или изатиноксима, способ получения производных изатиноксима и фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные изатина или изатиноксима, способ получения производных изатиноксима и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2114827C1
RU2114827C1 RU94019425/04A RU94019425A RU2114827C1 RU 2114827 C1 RU2114827 C1 RU 2114827C1 RU 94019425/04 A RU94019425/04 A RU 94019425/04A RU 94019425 A RU94019425 A RU 94019425A RU 2114827 C1 RU2114827 C1 RU 2114827C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
derivatives
branched
cyclic
oxime
isatinoksim
Prior art date
Application number
RU94019425/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94019425A (ru
Inventor
Ватьен Франк (DK)
Ватьен Франк
рне Хуго Дахль Бь (DK)
Хуго Дахль Бьярне
Драйер Йорген (DK)
Драйер Йорген
Хелт Йенсен Лейф (DK)
Хелт Йенсен Лейф
Original Assignee
Неуросеарч А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Неуросеарч А/С filed Critical Неуросеарч А/С
Publication of RU94019425A publication Critical patent/RU94019425A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2114827C1 publication Critical patent/RU2114827C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Описываются соединения, имеющие формулу I
Figure 00000001

где R4 и R5 независимо представляют собой водород, галоген, CF3, CN, NO2 или группу SO2NR1R2, где R1 - водород или C1-C6-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R2 - водород или C1-C6-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, или где R1 и R2 вместе образуют группу -(CH2)n-A-(CH2)m-, где A - O, S, CH2 или NRI, где RI - H, C1-C6-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, n=0, 1, 2, 3, 4, 5 и m=0, 1, 2, 3, 4, 5; Q - NOH или O; Z - O, S, N-RII,
Figure 00000002
где RII, RIII, RIV, RV независимо представляют собой водород, бензил, C1-C6-ацил, C1-C6-алкоксил, который может быть разветвленным или циклическим, или C1-C6-алкил, который может быть разветвленным или циклическим; X представляет собой -(CH2)o-, где о=0, 1, 2 или 3; Y представляет собой -(CH2)p-, где p= 0, 1, 2 или 3; α и β указывают точки присоединения. Описывается фармацевтическая композиция, проявляющая активность, связанную с блокадой рецепторов глутаминовой и аспарагиновой кислоты, с помощью этих соединений. 3 с. и 6 з. п.ф-лы.

Description

Изобретение касается новых, содержащих конденсированные кольца производных оксима индол-2,3-диона, способа лечения этими соединениями, фармацевтических композиций, включающих эти соединения, и способа получения новых соединений, описанных в этом изобретении.
Избыточное возбуждение, вызываемое нейромедиаторами, может вызвать дегенерацию и гибель нейронов. Считают, что отчасти промежуточной стадией этой дегенерации является эксайтотоксическое действие возбуждающих аминокислот (EAA) - глутамата и аспартата - на N-метил-D-аспартатный (NMDA) рецептор, рецептор α -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (AMPA) и каинатный рецептор. Это эксайтотоксическое действие EAA служит причиной гибели нейронов при нарушениях мозгового кровообращения, таких как церебральная ишемия или инфаркт сосудов мозга, возникающих в результате ряда состояний, таких как тромбоэмболический или гемморагический припадок, спазм сосудов мозга, гипогликемия, остановка сердца, эпилептический припадок, асфиксия при родах, недостаток кислорода в крови, например, в результате утопления, операции на легких и мозговой травмы, а также латиризм, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.
В европейском патенте EP-A-0432648 показано, что ряд производных изатин-3-оксима проявляет свойства антагонистов возбуждающих аминокислот (EAA), например в месте (сайте) связывания AMPA. Шестичленный цикл в этих производных может быть замещен и/или сконденсирован с четырех - семичленным карбоциклическим кольцом. Типичными соединениями, содержащими такие конденсированные карбоциклические кольца, являются следующие соединения:
1H-бенз[g]индол-2,3-дион-3-оксим;
5-нитро-1H-бенз[g]индол-2,3-дион-3-оксим; и
5-нитро-1H-6,7,8,9-тетрагидробенз[g]индол-2,3-дион-3-оксим;
такие соединения характеризуются величинами 1C50 в пределах 10 - 100 мкМ, при определении их по стандартной методике анализа, основанного на связывании AMPA, описанной в работе T.Honore et al, Neuroscience Letters, 54, 27 - 32 (1985).
Активные новые соединения, описанные в изобретении, представляют собой производные оксима индол-2,3-диона с конденсированными циклами, в которых цикл, конденсированный с индольным ядром, содержит гетероатомы кислорода, азота и серы, как определено ниже. Было найдено, что такие соединения можно использовать для лечения болезней млекопитающих, в том числе человека, и особенно для лечения болезней, которые можно лечить путем подавления действия возбуждающих аминокислот такого млекопитающего, причем типичные соединения имеют величины IC50 в пределах 0,3 - 4 мкМ, при определении этих величин по стандартной методике испытания на связывание AMPA, упомянутой выше, которая более подробно будет описана далее.
Таким образом, в изобретении предлагается:
соединение, имеющее формулу
Figure 00000006

где R4 и R5 - независимо друг от друга водород, галоген, CF3, CN, NO2 или группа SO2NR1R2, в которой R1 - водород или алкил C1-C6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R2 - водород или алкил C1-C6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, или где R1 и R2 вместе образуют группу -(CH2)n-A-(CH2)m-, в которой A - O, S, CH2 или NRI, где RI - H, алкил C1-C6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 и m = 0, 1, 2, 3, 4, 5;
Q - NOH или O;
Z - O, S, N-RII,
Figure 00000007
где RII, RIII, RIV и RV - независимо водород, бензил, (C=O)CF3, ацил C1-C6, алкоксил C1-C6, который может быть разветвленным или циклическим, или алкил C1-C6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, CH2CO2RVI, где RVI - водород или алкил C1-C6, который может быть линейным или разветвленным;
X - -(CH2)o-, где o = 0, 1, 2 или 3;
Y - -(CH4)p-, где p = 0, 1, 2 или 3;
α и β - точки присоединения;
соединение, имеющее формулу
Figure 00000008

где
R4, R5 и RII имеют значения, приведенные выше;
соединение, имеющее формулу
Figure 00000009

где R4, R5 и RII имеют значения, приведенные выше;
соединение, имеющее формулу
Figure 00000010

где R4, R5 и RII имеют значения, приведенные выше;
соединение, имеющее формулу
Figure 00000011

где R4 и R5 имеют значения, приведенные выше, и
соединение, имеющее формулу
Figure 00000012

где R4 и R5 имеют значения, приведенные выше,
способ лечения болезней млекопитающих, включая человека, на которые влияет блокада рецепторов глутаминовой и аспарагиновой кислот, который включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, указанного вначале, в форме стандартной единичной дозы,
способ, описанный выше, при помощи которого лечат нарушения мозгового кровообращения или психотические расстройства,
и, кроме того, фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, указанного выше вначале, вместе с фармацевтически приемлемым носителем,
и способ получения соединения, имеющего формулу
Figure 00000013

где R4 и R5 - независимо водород, галоген, CF3, CN, NO2 или группа SO2NR1R2, где R1 - водород или алкил C1-C6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R2 - водород или алкил C1-C6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, или где R1 и R2 вместе образуют группу - (CH2)n-A-(CH2)m-, где A - O, S, CH2 или NRI, где RI - H, алкил C1-C6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 и m = 0, 1, 2, 3, 4, 5;
Q - NOH;
Z = O, S, N-RII,
Figure 00000014
где RII, RIII, RIV и RV - независимо водород, бензил, (C=O)CF3, ацил C1-C6, алкоксил C1-C6, который может быть разветвленным или циклическим, алкил C1-C6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, группа CH2CO2RVI, где RVI - водород или алкил C1-C6, который может быть нормальным или разветвленным,
X - -(CH2)o-, где o = 0, 1, 2 или 3;
Y - -(CH2)p-, где p = 0, 1, 2 или 3;
α и β - места присоединения,
который включает реакцию указанного выше соединения, где O - кислород, с гидроксиламином или с его реакционноспособными производными.
Биологическая активность.
Соединения, предложенные в изобретении, проявляют ценные биологические свойства, обусловленные тем, что они являются сильными антагонистами возбуждающих аминокислот (EAA) в месте связывания AMPA ((RS)-α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол- пропионовой кислоты).
Например, соединение 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо - [2,1-b:3,4-c'] дипиррол-2,3-дион-3-оксим имеет величину IC50 равную 1 мкМ при испытании на связывание AMPA по методике, описанной T. Honore et al., Neuroscience Letters 54, 27 - 32 (1985). При таком же испытании соединение 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N, N, 7-триметил-2-оксобензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-5-сульфон-амид имеет величину IC50 = 0,3 мкМ.
Соединение 5-нитро-1H, 6H-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7- триоксоазепино[2,3-g] индол-3-оксим в тех же условиях испытания имеет величину IC50 = 4 мкМ.
Соединение 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b:3,4-c'] дипиррол-2,3-дион-3-оксим имеет величину ED50 = 8 мг/кг при введении внутривенно в испытании на припадок (судороги), вызываемые AMPA, как описано ниже.
Клонические судороги, вызванные AMPA.
AMPA, введенная интрацеребровентрикулярно (icv) в количестве 15 мкг/кг мышам NMRI, вызывает клонические судороги, которые можно подавить антагонистами возбуждающих аминокислот, действующих на рецепторы, иные, чем NMDA-рецептор.
Методика. Испытываемое соединение вводили внутривенно за 5 мин (или перорально за 30 мин) до введения (icv) AMPA в количестве 0,3 мкг десяти самкам мышей NMRI (весом 24 - 26 г) на одну дозу. Отмечали число мышей, у которых наблюдались клонические судороги на протяжении следующих 5 мин. Величину ED50 рассчитывали как дозу, подавляющую клонические судороги у 50% мышей.
Фармацевтические композиции.
Соединения, предложенные в изобретении, вместе с обычным вспомогательным веществом, носителем или разбавителем могут быть приготовлены в форме фармацевтических композиций и их единичных доз, и в такой форме могут применяться в виде твердых препаратов, таких как таблетки или наполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные такими жидкостями - все это для орального применения (через рот); в виде суппозиториев для ректального применения (через прямую кишку); или в виде стерильных растворов для инъекций - для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их единичные стандартные дозы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях с добавлением дополнительных активных соединений (или действующих начал) или без них, и такие формы, содержащие единичную дозу, могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее намечаемой дневной дозе. Типичными подходящими лекарственными формами, содержащими единичную дозу, являются таблетки, содержащие десять (10) мг активного ингредиента или, в более общем случае, 0,1 - 100 мг в одной таблетке.
Твердые формы фармацевтических композиций для перорального применения и растворы для инъекций являются предпочтительными.
Способ лечения. Соединения, описанные в изобретении, являются весьма полезными при лечении расстройств центральной нервной системы, связанных с их биологической активностью. В соответствии с этим соединения, описанные в изобретении, могут применяться для субъектов, в том числе для человека, при необходимости лечения, облегчения или устранения симптомов, связанных с биологической активностью этих соединений. Такие симптомы включают особенно зависимые от возбуждающих аминокислот психозы, зависимую от возбуждающих аминокислот гипоксию, зависимую от возбуждающих аминокислот ишемию, зависимые от возбуждающих аминокислот конвульсии и зависимую от возбуждающих аминокислот мигрень. Подходящие дозы находятся в пределах 0,1 - 1000 мг в день, 10 - 500 мг в день и особенно 30 - 100 мг в день, в зависимости, как обычно, от точного способа применения препарата, формы, в которой применяется препарат, показаний к применению, от субъекта лечения и веса тела этого субъекта и, кроме того, от квалификации и опыта врача или ветеринара, который проводит лечение.
Соединения, описанные в изобретении, также могут применяться для лечения шизофрении, эпилепсии, состояния тревоги, боли и привыкания к наркотикам.
Пример 1.
a). 5-Нитро-α-тетралон.
10 мл (75 ммоль) α-тетралона добавляли по каплям к 7,6 г (75 ммоль) нитрата калия, растворенного в 75 мл концентрированной серной кислоты (при -10oC). Полученную смесь выливали на лед и осадок суспендировали в эфире. Осадок (7-нитро-изомер) отфильтровывали, и эфирный раствор выпаривали. Остаток после выпаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход: 4,7 г 5-нитро-α-тетралона, т. пл. 94 - 96oC.
b). 6-Нитро-2-оксо-1-бензазепин.
Продукт, полученный в примере 1, a), как описано выше, 2,43 г (35 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 3,7 г (35 ммоль) карбоната натрия добавляли к 100 мл метанола, и смесь кипятили с обратным холодильником 90 мин, после чего ее охлаждали и нейтрализовали водным раствором уксусной кислоты. Образовавшийся выпавший в осадок оксим выделяли (4,3 г), т.пл. 139 - 141oC. Этот продукт нагревали при перемешивании в полифосфорной кислоте (50 г) при 110oC в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали на растолченный лед. Получили твердый осадок продукта (6-нитро-2-оксо-1-бензазепина), который выделяли фильтрованием и очищали промывкой водой и эфиром, т. пл. 150 - 155oC.
c). 6-Амино-2-оксо-1-бензазепин.
Продукт, полученный в примере 1, b), гидрировали по стандартной методике при 1 ат на катализаторе Pd/C в этаноле. Выход 6-амино-2-оксо-1-бензазепина 2,0 г, т. пл. 175 - 178oC.
d). 1H,6H-2,3,7,8,9,10-Гексагидро-2,3,7-триоксо-азепино - [2,3-g]индол.
Продукт, полученный в примере 1, c), и 2 мл (13 ммоль) диэтилкетомалоната в 20 мл ледяной уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником 4 ч, затем смесь охлаждали и концентрировали путем выпаривания, остаток нагревали (60 - 80oC) в 25 мл 5%-ного NaOH на воздухе в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и добавляли концентрированную соляную кислоту, пока pH не достигла величины ≈ 0. Образовавшийся осадок выделяли фильтрованием. Выход: 0,55 г, т. пл. > 300oC.
e). 1H, 6H-2,3,7,8,9,10-Гексагидро-2,3,7-триоксо-азепино [2,3-g]индол-3-оксим.
0,23 г Продукта, полученного в примере 1, d), 0,1 г (1,3 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 0,14 г (1,3 ммоль) карбоната натрия перемешивали в 10 мл метанола 6 ч, после чего добавляли воду (20 мл). Выпавший в осадок продукт отфильтровывали. Выход целевого соединения 0,2 г, т. пл. 256 - 258oC.
Аналогичным способом были получены следующие оксимы из соответствующих кетонов:
6,7,9,10-тетрагидро-5-нитро-пирроло[2,3-g][2,4]бензодиазепин- 2,3,8(1H)трион-3-оксим, т. пл. > 300oC;
6,7,9,10-тетрагидропирроло[2,3-g] [2,4]бензодиазепин-2,3,8(1H) трион-3-оксим, т. пл. > 300oC;
6,8-дигидро-1H-тиено[3,4-g]индол-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 192 - 195oC;
6,8-дигидро-1H-фуро[3,4-g]индол-2,3-дион-3-оксим, т. пл. > 300oC;
8-ацетил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-b'] дипиррол-2,3- дион-3-оксим, т. пл. 244 - 245oC.
Пример 2.
a). 5-Нитро-1H-6H-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7-триоксоазепино [2,3-g] индол.
0,25 г Продукта, полученного в примере 1, a), добавляли к 0,12 г (1,2 ммоль) нитрата калия в концентрированной серной кислоте (10 мл) при -5oC; после перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь выливали на растолченный лед. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический растворитель испаряли; получили целевое соединение в виде желтых кристаллов. Выход: 0,1 г, т. пл. 277 - 278oC.
Таким же способом получили путем нитрования 6,7,9,10-тетрагидро-6-нитро-пирроло[2,3-g][2,4]бензодиазепин-2,3,8- (1H)трион, т. пл. > 300oC.
b). 5-Нитро-1H, 6H-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7-триоксоазепино [2,3-g] индол-3-оксим.
Смесь продукта, полученного в примере 2, a), и 35 мг (0,5 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 53 мг (0,5 ммоль) карбоната натрия в 6 мл метанола перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли воду и уксусную кислоту до нейтральной реакции. Осадок выделяли фильтрованием. Выход целевого соединения 0,1 г, т. пл. 232 - 234oC.
Пример 3.
a). 2,3-Ди(бромметил)-нитробензол.
30 г N-бромсукцинимида (NBS) добавляли порциями к 9 г 2,3-диметилнитробензола и к 0,25 мл трет-бутилпербензоата в 100 мл четыреххлористого углерода, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После этого реакционную смесь охлаждали и добавляли эфир. Сукцинимид отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Получили 2,3-ди(бромметил)-нитробензол (18 г) в виде масла, которое можно было перекристаллизовать из этанола. Т. пл. 68 - 70oC.
b). N-метил-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4]бензол.
20 г Продукта, полученного в примере 3, a), растворяли в 300 мл метиленхлорида при 10oC. Через раствор пропускали метиламин до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии не было показано, что в растворе осталось лишь незначительное количество исходного вещества. Реакционную смесь экстрагировали водой и затем 4н. соляной кислотой (150 мл). pH водной фазы доводили до 10 при помощи 4н. NaOH. В результате такой обработки получили целевое соединение в виде кристаллов тусклого цвета, которые выделяли путем фильтрования. Выход целевого соединения в виде хлоргидрата 2,5 г, т. пл. > 300oC.
Аналогичным путем были получены следующие соединения:
N-трет-бутил-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] бензол, т. пл. 233 - 235oC (хлоргидрат) - по реакции с трет-бутиламином;
N-этил-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] бензол, т. пл. 250oC (с разложением) по реакции с этиламином;
N-бензил-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] бензол, т. пл. 238 - 239oC (хлоргидрат) - по реакции с бензиламином;
хлоргидрат N-метокси-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] -бензола - по реакции с хлоргидратом O-метилгидроксиламина (масло).
c). 1,2,4,5-Тетрагидро-5-нитро-3-оксо-2,4-бензодиазепин.
Получение 2,3-ди-аминометил-нитробензола, т. пл. 93 - 95oC.
Смесь фталимида калия (11 ммоль) и 2,3-дибромметил-нитробензола (5 ммоль) перемешивали при температуре кипения растворителя в смеси ТГФ (30 мл) и ДМФА (10 мл) в течение 2 ч.
Образовавшийся осадок отфильтровывали и обрабатывали гидразингидратом в (0,75 мл) в метаноле (50 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали, и остаток перемешивали в CH2Cl2. Затем отфильтрованный раствор в CH2Cl2 выпаривали. Получили 2,3-диаминометил-нитробензол в виде светло-розовых кристаллов, т. пл. 93 - 95oC.
10 ммоль продукта, описанного выше, растворяли в сухом ДМФА (50 мл). Прибавляли N,N-карбонилдиимидазол (15 ммоль), после чего раствор кипятили с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывали. Получили белые кристаллы, т. пл. 260 - 265oC (с разложением).
d). 2-Метил-4-амино-2H-1,3-дигидропирроло[3,4]бензол, хлоргидрат.
4,2 г Продукта, полученного в примере 3, b), гидрировали по стандартной методике на катализаторе Pd/C в этаноле. Выход: 3,2 г целевого соединения, т. пл. 147 - 150oC.
Следующие амины были получены подобным же образом путем гидрирования из соответствующих нитросоединений:
хлоргидрат-2-трет-бутил-4-амино-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] -бензола (масло);
хлоргидрат 2-бензил-4-амино-2H-1,3-дигидропирроло[3,4]-бензола (масло);
хлоргидрата 2-метокси-4-амино-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] -бензола (масло);
1-ацетил-7-аминоиндолин, т. пл. 156 - 158oC путем гидрирования 1-ацетил-5-бром-7-нитроиндолина;
хлоргидрат 3-амино-бензо[3,4]бутиролактона, т. пл. 227 - 230oC;
хлоргидрат 4-амино-1,3-дигидробензо[c]фурана, т. пл. 238 - 241oC;
1,2,4,5-тетрагидро-5-амино-3-оксо-2,4-бензодиазепин, т. пл. 222 - 224oC;
4-амино-1,3-дигидробензо[c] тиофен (масло), в качестве катализатора использовали никель Рэнея;
5-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, масло, полученное путем гидрирования метилсульфата 2-метил-5-нитро-изохинолина на катализаторе PtO2.
e). 7-Метил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол- 2,3-дион.
2,2 г Продукта, полученного в примере 3, d), 3,0 г хлоргидрата гидроксиламина, 1,93 мл хлораля в 70 мл воды и 16 г сульфата натрия нагревали при 100oC в течение 30 мин. Раствор охлаждали и pH доводили до 8, добавляя Na2CO3. Получали кристаллический осадок, который отфильтровывали и промывали водой. После высушивания кристаллы растворяли в 20 мл концентрированной серной кислоты и нагревали при перемешивании до 100oC 15 - 20 мин. Смесь охлаждали и добавляли 100 г растолченного льда с последующим добавлением 15 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия. После этого добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, пока pH не стал равен 9. Образовавшийся осадок выделяли и затем перекристаллизовывали из этанола. Выход целевого соединения 1,6 г, т. пл. 163 - 165oC.
Аналогично этому получали следующие соединения:
7(1,1-диметилэтил)-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-2,3-дион, т. пл. 178 - 180oC;
7-этил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-2,3-дион, т. пл. 168 - 170oC;
1,6,7,8-тетрагидро-7-метоксибензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-2,3-дион, т. пл. 174 - 176oC;
1,6,7,8-тетрагидро-7-(фенилметил)бензо[2,1-b:3,4-c']- дипиррол-2,3-дион, т. пл. > 300oC;
6,8-дигидро-2H-тиено[3,4-g]индол-2,3-дион, т. пл. > 300oC;
6,8-дигидро-1H-фуро[3,4-g]индол-2,3-дион, т. пл. > 300oC;
8-ацетил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-b']дипиррол-2,3-дион, т. пл. > 300oC;
6,7,9,10-тетрагидропирроло[2,3-g][2,4]бензодиазепин-2,3,8 (1H)-трион, т. пл. > 300oC;
1H-фуро[3,4-g]индол-2,3,6(8H)-трион, т. пл. > 300oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-метил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-дион, т. пл. > 300oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-этоксикарбонилметил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-дион, т. пл. 180 - 183oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-трифторацетил-1H-пирроло[2,3-f]-изохинолин- 2,3-дион, т. пл. 216 - 219oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-ацетил-1H-пирроло[2,3-f]изохинолин-2,3-дион, т. пл. 248 - 250oC.
Пример 4. 7-Ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-5-нитро-1H-пирроло[2,3-f] -изохинолин-2,3-дион, т. пл. > 300oC, получали путем нитрования 7-ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-диона действием KNO3 в 98%-ной серной кислоте.
Пример 5. 5-Бром-1,6,7,8-тетрагидро-7-метилбензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-2,3-дион.
К перемешиваемой суспензии 1,6,7,8-тетрагидро-7-метил-бензо [2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-2,3-диона (0,5 г, 2,48 ммоль) в воде (20 мл) добавляли раствор брома (0,7 мл) в этаноле (5 мл). После перемешивания 5 ч при комнатной температуре реакцию заканчивали и pH доводили до 8 добавлением насыщенного раствора Na2CO3. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали и промывали водой, т. пл. > 300oC.
Путем замещения брома на хлор подобным же образом получали 5-хлор-1,6,7,8-тетрагидро-7-метилбензо[2,1-b: 3,4-c']-дипирроло-2,3- дион, т. пл. > 300oC.
Пример 6. 6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f]изохинолин-2,3- дион.
К охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии 6,7,8,9-тетрагидро-7-метил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-диона (500 мг) в 1,2 дихлорэтане (10 мл) добавляли α-хлорэтилхлорформат (0,25 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником 1 ч, после чего охлаждали ее до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали, остаток растворяли в метаноле (10 мл) и нагревали с обратным холодильником 10 мин. После испарения растворителя получили неочищенное целевое соединение в виде сухого остатка. Т. пл. 270oC.
Пример 7. 7-(1,1-Диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3- (гидроксиимино)-N,N-диметил-2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамид.
1,6,7,8-Тетрагидро-7-(диметилэтил)бензо[2,1-b:3,4-c']- дипиррол-2,3-дион (0,5 г) растворяли в хлорсульфоновой кислоте (2 мл). Раствор нагревали до 80oC в течение 10 - 20 мин, затем охлаждали, и избыток хлорсульфоновой кислоты разлагали путем добавления чистого NaCl с последующим добавлением 2 мл воды. Через некоторое время выпадал осадок хлоргидрата 7-(диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3,3-дихлор-2-оксобензо- [2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-5-сульфонилхлорида. Осадок отфильтровывали, промывали 4н. HCl и высушивали. После этого осадок растворяли в сухом ТГФ (20 мл), нерастворившиеся неорганические вещества удаляли фильтрованием. К раствору в ТГФ добавляли диметиламино до полного завершения реакции (определяли методом тонкослойной хроматографии). Реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли путем выпаривания. В остатке получали сырой 7-(1,1-диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3,3-дихлор-N, N-диметил-2- оксобензо[2,1-b:3,4-c'] дипиррол-5-сульфонамид в виде маслообразного вещества, которое реагировало с хлоргидратом гидроксиламина (100 мг) в кипящем метаноле (5 мл).
После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт (целевое соединение) отфильтровывали в виде монохлоргидрата. Т. пл. (свободное основание) 242 - 244oC.
Аналогичным путем получали следующие соединения:
7-монохлоргидрат-7-этил-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино) -N,N-диметил-2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамида, т. пл. > 300oC;
1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N, N, 7-триметил-2- оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамид, т. пл. > 300oC;
монохлоргидрат 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N,N,7- триметил-2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамида, т. пл. > 300oC;
монохлоргидрат 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N, 7- диметил-2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамида, т. пл. > 300oC;
монохлоргидрат 1-[[1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7- метил-2-оксобензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-5-ил] сульфонил] пирролидина, т. пл. > 300oC;
монохлоргидрат 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7-метил- 2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамида, т. пл. > 300oC;
монохлоргидрат 2,3,6,7,8,9-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N, N, 7- триметил-2-оксо-1H-пирроло[2,3-f]изохинолин-5-сульфонамида, т. пл. 268oC;
7-ацетил-5-(N,N-диметилсульфамоил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло [2,3-f] изохинолин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 260 - 261oC.
Пример 8. 7-Метил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол- 2,3-дион-3-оксим.
200 мг продукта, полученного в примере 3, e), 150 мг карбоната натрия и 100 мг хлоргидрата гидроксиламина в 20 мл метанола перемешивали 3 ч при температуре кипения смеси. Затем к реакционной смеси добавляли воду и уксусную кислоту и после этого добавляли бикарбонат натрия до установления pH ≈ 8. Кристаллический осадок выделяли фильтрованием. Выход целевого продукта 200 мг, т. пл. > 300oC.
Аналогично были получены следующие соединения:
7-(1,1-диметилэтил)-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-c'] -дипиррол- 2,3-дион-3-оксим, т. пл. 242 - 244oC;
хлоргидрат 7-этил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b:3,4-c']-дипиррол- 2,3-дион-3-оксима, т. пл. > 300oC;
1,6,7,8-тетрагидро-7-метоксибензо[2,1-b: 3,4-c'] -дипиррол-2,3- дион-3-оксим, т. пл. > 300oC;
1,6,7,8-тетрагидро-7-(фенилметил)бензо[2,1-b: 3,4-c'] -дипиррол- 2,3-дион-3-оксим, т. пл. > 300oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-метил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3- дион-3-оксим, т. пл. 193 - 195oC;
хлоргидрат 6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин 2,3-дион-3-оксима, т. пл. > 300oC;
7-ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3- дион-3-оксим, т. пл. 190 - 193oC;
7-ацетил-5-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 217 - 219oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-трифторацетил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 251 - 253oC;
7-этоксикарбонилметил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло-[2,3-f] изохинолин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 212 - 214oC.

Claims (9)

1. Производные изатина или изатиноксима общей формулы
Figure 00000015

где R4 и R5 независимо - водород, галоген, CF3, CN, NO2 или группа SO2NR1R2, где R1 - водород или C1 - C6-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R2 - водород или C1 - C6-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим,
или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют гетероцикл;
Q - NOH или O;
Z - O, S, N -RII,
Figure 00000016
где RII, RIII независимо - водород, бензил, C1 - C6-алкоксил, который может быть разветвленным или циклическим, C1 - C6-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим;
X - (CH2)o-, где o = 0, 1, 2 или 3;
Y - (CH2)p-, где p = 0, 1, 2 или 3;
α и β - точки присоединения.
2. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы
Figure 00000017

где R4, R5 и RII имеют значения по п.1.
3. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы
Figure 00000018

где R4, R5 и RII имеют значения по п.1.
4. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы
Figure 00000019

где R4, R5 и RII имеют значения по п.1.
5. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы
Figure 00000020

где R4 и R5 имеют значения по п.1.
6. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы
Figure 00000021

где R4 и R5 имеют значения по п.1.
7. Производные изатина или изатиноксима по п.1, обладающие активностью, связанной с блокадой рецепторов глутаминовой или аспаргиновой кислоты.
8. Способ получения производных изатиноксима общей формулы
Figure 00000022

где R4, R5, X, Y, Z, α и β имеют значения по п.1;
Q - NOH,
заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы
Figure 00000023

где R4, R5, X, Y, Z, α и β имеют значения по п.1;
Q - кислород,
с гидроксиламином или его реакционноспособным производным.
9. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность, связанную с блокадой рецепторов глутаминовой и аспаргиновой кислот, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения композиция содержит производное изатина или изатиноксима по п.1 в эффективном количестве.
Приоритет: по пунктам:
28.08.91 по пп.1 - 4 и 9;
05.02.92 по пп.1, 5, 6 и 9 при Z - NRII и -C (=O)-NRII.
RU94019425/04A 1991-08-28 1992-08-27 Производные изатина или изатиноксима, способ получения производных изатиноксима и фармацевтическая композиция RU2114827C1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75116591A 1991-08-28 1991-08-28
US751165 1991-08-28
US83185192A 1992-02-05 1992-02-05
US831851 1992-02-05
US751,165 1992-02-05
US831,851 1992-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94019425A RU94019425A (ru) 1995-09-27
RU2114827C1 true RU2114827C1 (ru) 1998-07-10

Family

ID=27115380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94019425/04A RU2114827C1 (ru) 1991-08-28 1992-08-27 Производные изатина или изатиноксима, способ получения производных изатиноксима и фармацевтическая композиция

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0529636B1 (ru)
JP (1) JP3170584B2 (ru)
KR (1) KR100277481B1 (ru)
AT (1) ATE181552T1 (ru)
AU (1) AU655672B2 (ru)
CA (1) CA2076948C (ru)
CZ (1) CZ282759B6 (ru)
DE (1) DE69229461T2 (ru)
DK (1) DK0529636T3 (ru)
FI (1) FI107156B (ru)
GE (1) GEP20002329B (ru)
HU (2) HUT70753A (ru)
MX (1) MX9204914A (ru)
NO (1) NO301117B1 (ru)
PL (1) PL170920B1 (ru)
RU (1) RU2114827C1 (ru)
SK (1) SK280578B6 (ru)
WO (1) WO1993005043A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08502483A (ja) 1992-10-13 1996-03-19 ワーナー−ランバート・コンパニー 新規なキノキサリンジオン誘導体、それらの製造および使用
WO1994026747A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Neurosearch A/S Ampa antagonists and a method of treatment therewith
US5843945A (en) * 1993-05-13 1998-12-01 Neurosearch A/S AMPA antagonists and a method of treatment
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
AU687255B2 (en) * 1994-09-14 1998-02-19 Neurosearch A/S Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use
US5801174A (en) * 1994-09-14 1998-09-01 Neurosearch A/S Fused indole and quinoxaline derivatives, their preparation and use
UA54403C2 (ru) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Производные индол-2,3-дион-3-оксима, фармацевтическая композиция, способ лечения расстройства или заболевания млекопитающих, в том числе человека и способ получения производных индол-2,3-дион-3-оксима
FR2768624B1 (fr) 1997-09-25 1999-11-12 Oreal Utilisation d'un inhibiteur d'acides amines excitateurs dans une composition cosmetique ou dermatologique pour peaux sensibles et composition obtenue
DE60041399D1 (de) 1999-05-19 2009-03-05 Painceptor Pharma Corp Hemmer der protonenabhängigen kationenkanäle und deren verwendung in der behandlung von ischemiebedingten erkrankungen
ES2266214T3 (es) 2000-01-24 2007-03-01 Neurosearch A/S Derivados de isatina con actividad neurotrofica.
WO2004039372A1 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Sungkyunkwan University Medicament component of berberine for the use of prevention and treatment of psycological dependence on and analgesic tolerance to morphine
EP1957486A4 (en) 2005-11-23 2009-11-11 Painceptor Pharma Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATION OF IONIC CHANNELS
CN104995171B (zh) * 2012-12-19 2018-02-06 拜耳作物科学股份公司 作为杀真菌剂的二氟甲基‑烟碱‑茚满基甲酰胺
WO2015129592A1 (ja) * 2014-02-28 2015-09-03 住友化学株式会社 2-(ハロゲノメチル)-3-メチルニトロベンゼンの製造方法
EP3560911B1 (en) 2016-03-17 2021-05-05 FMC Corporation Process for converting s-enantiomer to its racemic form
CN112266367B (zh) * 2017-11-15 2023-12-08 中山光禾医疗科技有限公司 光交联水凝胶材料的制备、原料、产品及应用
CN108912127B (zh) * 2018-08-27 2019-12-10 青岛农业大学 一种基于靛红骨架的苯并[b,e]氮杂卓化合物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE69677B1 (en) * 1989-12-11 1996-10-02 Neurosearch As Isatine derivatives their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
HU211632A9 (en) 1995-12-28
AU655672B2 (en) 1995-01-05
CZ282759B6 (cs) 1997-09-17
JPH06510056A (ja) 1994-11-10
FI107156B (fi) 2001-06-15
KR100277481B1 (ko) 2001-02-01
NO940676D0 (no) 1994-02-25
DE69229461T2 (de) 1999-10-21
SK23894A3 (en) 1994-12-07
DK0529636T3 (da) 1999-12-13
HU9400595D0 (en) 1994-05-30
AU2482092A (en) 1993-04-05
EP0529636A1 (en) 1993-03-03
HUT70753A (en) 1995-10-30
MX9204914A (es) 1993-07-01
PL170920B1 (pl) 1997-02-28
GEP20002329B (en) 2000-12-25
SK280578B6 (sk) 2000-04-10
NO301117B1 (no) 1997-09-15
DE69229461D1 (de) 1999-07-29
FI940889A (fi) 1994-02-25
CA2076948C (en) 2002-04-16
CA2076948A1 (en) 1993-03-01
FI940889A0 (fi) 1994-02-25
ATE181552T1 (de) 1999-07-15
NO940676L (ru) 1994-04-27
WO1993005043A1 (en) 1993-03-18
EP0529636B1 (en) 1999-06-23
JP3170584B2 (ja) 2001-05-28
CZ39594A3 (en) 1994-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2114827C1 (ru) Производные изатина или изатиноксима, способ получения производных изатиноксима и фармацевтическая композиция
JP2756742B2 (ja) N−アシル−2,3−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法
JP4537076B2 (ja) 抗精神病薬および抗肥満薬としての[1,4]ジアゾシノ[7,8,1−hi]インドール誘導体
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
CA2612109A1 (en) Tricyclic compounds useful as serotonin inhibitors and 5-ht1a agonists and antagonists
KR20050119186A (ko) 인돌론-아세트아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
Walser et al. Pentacyclic triazolodiazepines as PAF‐antagonists
CA2740262C (en) 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP3010558B2 (ja) 新規の1,7‐融合1h‐インドール‐2‐カルボン酸‐n‐(1,4‐ベンゾジアゼピン‐3‐イル)‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
Huff et al. Bioactive conformation of 1-arylpiperazines at central serotonin receptors
CN114591327A (zh) 吲哚啉哌啶脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用
SK42397A3 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives
AU780027B2 (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Girard et al. Aminomethyl-1, 2, 4-benzothiadiazines as potential analogs of. gamma.-aminobutyric acid. Unexpected discovery of a taurine antagonist
DE3587556T2 (de) 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US5436250A (en) Isatineoxime derivatives, their preparation and use
JP4021481B2 (ja) 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途
KR100450313B1 (ko) 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물
US4254134A (en) Antidepressant 2-amino- and -2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles
JP3643325B2 (ja) 新規なベンゾチアジアジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
US5242918A (en) Isatinoxime derivatives, their preparation and use
JP2582799B2 (ja) 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類
JP2001512124A (ja) 新規な2,3−ベンゾジアゼピン誘導体
UA79801C2 (en) Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications
EP0746556B1 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20030828