CN114591327A - 吲哚啉哌啶脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用 - Google Patents

吲哚啉哌啶脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药技术领域，具体公开了一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用。尤其涉及通式(Ⅰ)中化合物及其药学上可接受的盐，该药物可以用于预防和/或治疗与TRPV1和/或MOR活性相关的疾病，如疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症；本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂；

Description

吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及制备方法 和应用
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以吲哚啉哌啶脲类化合物为活性成分。
背景技术
疼痛是一种与现实或潜在的组织损伤相关的痛苦体验，包含了感觉、情绪、认知和社会四方面的成分。根据其时程不同，疼痛可分为急性痛和慢性痛：前者发生于组织损伤，对机体具有警示和保护作用；而后者是由神经损伤或神经活动异常引起的长时程病理变化所介导，是目前临床亟需解决的一大难题。但是，由于人们对慢性痛产生机制的认识还不充分，现有镇痛药物疗效欠佳或副作用显著，多数慢性痛病人得不到及时、有效的镇痛治疗。因此关于慢性痛机制的研究和新型镇痛药物的研发具有重要意义。
瞬时受体电位香草亚型1(TRPV1)又称为辣椒素受体，广泛分布于中枢或外周神经系统的痛觉传递或调节区域，可被辣椒素、伤害性热刺激(>43℃)和酸性pH等所激活，在伤害性感受的形成中起重要作用。该受体作为一种具有高钙通透性的非选择性阳离子通道发挥作用，其激活导致细胞内钙离子增加，从而刺激初级感觉神经元，最终导致中枢痛觉。TRPV1拮抗剂可以抑制伤害性信号从外周到中枢神经系统的传递，以及阻断与该受体相关的其他病理状态。因此，TRPV1拮抗剂已成为一种新的、有前景的止痛和抗炎药物，尤其是用于慢性疼痛和炎性痛觉过敏。
阿片类药物是治疗癌症、创伤或手术相关疼痛的最有效的镇痛剂之一。在传入痛觉通路中主要发现了三种阿片受体：MU、DOR和KAPPA-阿片受体(分别为MOR、DOR和KOR)。其中，μ-阿片受体(MOR)激动剂为临床上主要使用的阿片类药物。但是，长期使用此类药物会导致脊髓区和背根节中趋化因子、促炎细胞因子和伤害性神经递质的表达和释放，从而对抗了阿片受体的镇痛作用，导致了药物的耐受与用药剂量的增加，降低了镇痛作用。
据文献(Bao Y,et al.Channels(Austin)2015,9(5):235-243.)报道TRPV1和MOR受体之间存在着紧密的联系。TRPV1拮抗剂SB366791可抑制大鼠对吗啡的耐受性和耐受性诱导的热痛觉过敏，增强了吗啡的镇痛作用并显著减轻了小鼠的戒断症状。因此，研发新型的具有TRPV1拮抗和MOR激动的双靶点药物即可以利用两者的相互作用来增强药物的镇痛活性，也寄希望降低使用单一药物时发生的副作用，具有成为新型镇痛药物的潜力。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以吲哚啉哌啶脲类化合物为活性成分。苯基哌啶类结构为阿片类镇痛药芬太尼的镇痛活性中心，而哌啶脲结构则为TRPV1拮抗剂经典的镇痛活性结构，因此将两者进行糅合设计出即具有μ阿片受体激动活性也有TRPV1受体拮抗活性的化合物，从而对由TRPV1和/或MOR介导的疾病，如疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症具有更好的预防和/或治疗效果。
本发明提供了一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，所述双靶点药物为式(Ⅰ)所述结构；
Figure BDA0003566005990000021
式(Ⅰ)中：
R选自
Figure BDA0003566005990000022
等；Ar为苯基或芳香杂环基等。
优选地，所述Ar为3,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基-苯基、2,4,6三甲基-苯基等。
优选的，上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物为双靶点药物为式(Ⅰ)所述结构的药学上可接受的盐。
优选的，上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
优选的，上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，具体为以下化合物：
N-(2,4-二甲基苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,5-二甲基苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,5-二氯苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(3,4-二氯苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,4-二甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,5-二甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,5-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-三甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺。
优选的，吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物为上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂包括上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物或其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的药物载体。优选的，药学上可接受的药物载体是指药学领域常规的药物载体，如可以是一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
优选的，上述药物制剂，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物制剂的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。上述通式(Ⅰ)所示活性成分的剂量将因配方而异。
本发明提供了一种上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物的应用，所述双靶点药物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗TRPV1和/或MOR介导的疾病的药物。
优选的，上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物的应用，所述的TRPV1和/或MOR介导的疾病包括疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症。
本发明提供了一种上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物的制备方法，包括A所示的路线：
Figure BDA0003566005990000031
具体制备步骤如下：
(1)以1-Boc-4-哌啶醛为起始原料，经过Fischer吲哚合成反应制备中间体ⅰ；
(2)中间体ⅰ经过氢化还原，制备中间体ⅱ；
(3)中间体ⅱ经过亲核取代反应制备中间体ⅲ；
(4)中间体ⅲ的Boc基团脱去，制备中间体ⅳ；
(5)中间体ⅳ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应得到所述的目标产物ⅴ
本发明提供了一种上述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物的制备方法，包括B所示的路线：
Figure BDA0003566005990000041
具体制备步骤如下：
(1)以1-Boc-4-哌啶醛为起始原料，经过Fischer吲哚合成反应制备中间体ⅵ；
(2)中间体ⅵ经过氢化还原反应制备中间体ⅶ；
(3)中间体ⅶ经过亲核取代反应制备中间体ⅷ；
(4)中间体ⅷ的Boc基团脱去，制备中间体ⅸ；
(5)中间体ⅸ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应得到所述的目标产物ⅹ。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明开发了一种新结构的化合物，该结构新颖的吲哚啉哌啶脲类化合物在体外的活性测试中，不仅对TRPV1显示出明显的抑制活性，也能够对MOR显示出明显的激动活性。本发明化合物不仅可以阻断外周和中枢神经系统的疼痛传递，还可以减少与单一靶向相关的副作用，如MOR激动剂引起的恶心、嗜睡和呼吸抑制，以及TRPV1拮抗剂引起的伤害性热感减弱和明显的体温升高，具有广阔的镇痛应用前景和实用价值。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
在本发明的描述中，如未特殊说明，所用试剂均为市售，所用方法均为本领域常规技术。
实施例1～4的对应制备过程如路线A所示：
Figure BDA0003566005990000051
实施例1：式(1)所示N-(2,4-二甲基苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺的制备
Figure BDA0003566005990000052
制备方法包括以下步骤：
(a)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
将1-Boc-4-哌啶醛10g(0.0469mol)溶于二氯甲烷468mL配置成0.1mol/L的溶液，冰浴下加入苯肼4.615mL(0.0469mol)搅拌反应10min，缓慢加入三氟乙酸6.964mL(0.0938mol)室温反应过夜，加饱和碳酸氢钠水溶液100mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯为棕色油状液体。
(b)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
将螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯13.428g(0.0469mol)溶于醋酸100mL，在冰浴下缓慢加入氰基硼氢化钠10.312g(0.1641mol)，加完后，升至室温搅拌4h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取3次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯为浅黄色油状物。
(c)1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
将螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯13.512g(0.0469mol)溶于二氯甲烷溶液100mL，冰浴下依次加入N,N-二异丙基乙胺16.333mL(0.0938mol)、丙酰氯8.185mL(0.0938mol)，加入完毕后升至室温反应2h，加水50mL淬灭反应，二氯甲烷萃取4次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯为红棕色固体。
(d)1-(螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)丙烷-1-酮的制备
将1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯16.151g(0.0469mol)溶于二氯甲烷400mL，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸69.641mL(0.9380mol)、滴加完毕后升至室温反应过夜,加水100mL淬灭反应，二氯甲烷萃取6次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(DCM:MEOH＝10:1)得1-(螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)丙烷-1-酮为黄色固体。
(e)N-(2,4-二甲基苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(1)的制备
将2，4二甲基-苯胺149μL(1.155mmol)的二氯甲烷溶液5mL置于50mL二口烧瓶中，在氮气保护下，依次加入三光气103mg(0.444mmol)的二氯甲烷溶液2mL、N,N-二异丙基乙胺604μL(3.465mmol)、1-(螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)丙烷-1-酮280mg(1.155mmol)的二氯甲烷溶液3mL，室温反应8h，加水6mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量10mL，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝1:1)，得N-(2,4-二甲基苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺为白色固体，该白色固体产率：60％。实验数据如下：
C24H29N3O2,White solid(47.6％yield),mp＝201.5-203.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.15-8.03(m,2H,NH,Ar-H),7.29-7.15(m,2H,Ar-H),7.03-7.11(m,3H,Ar-H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),4.11(d,J＝14.4Hz,2H,Piperidine),4.07(s,2H,pyrrolidine),2.99(t,J＝12.3Hz,2H,Piperidine),2.63-2.52(m,2H,CH2),2.25(s,3H,Ar-CH3),2.16(s,3H,Ar-CH3),1.85-7.0(m,2H,Piperidine),1.63(d,J＝13.0Hz,2H,Piperidine),1.08(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).
实施例2：式(2)所示N-(2,5-二甲基苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺的制备
Figure BDA0003566005990000071
用2，5二甲基-苯胺137μL(1.101mmol)替换掉实施例1的步骤(g)中的2，4-二甲基苯胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(2)，得白色固体，产率：63％。实验数据如下：
C24H29N3O2,White solid(47.6％yield),mp＝182.5-184.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(d,J＝8.0Hz,1H,NH),8.07(s,1H,Ar-H),7.31-7.14(m,2H,Ar-H),7.04(q,J＝7.3Hz,3H,Ar-H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),4.12(d,J＝13.8Hz,2H,Piperidine),4.07(s,2H,pyrrolidine),3.00(t,J＝12.4Hz,2H,Piperidine),2.64-2.52(m,2H,CH2),2.25(s,3H,Ar-CH3),2.15(s,3H,Ar-CH3),1.87-1.71(m,2H,Piperidine),1.63(d,J＝12.8Hz,2H,Piperidine),1.09(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).
实施例3：式(3)所示N-(2,5-二氯苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺的制备
Figure BDA0003566005990000072
用2,5-二氯-苯胺83μL(1.167mmol)替换掉实施例1的步骤(g)中的2,4-二甲基苯胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(3)，得白色固体，产率：61％。实验数据如下：
C22H23Cl2N3O2,White solid(47.6％yield),mp＝174.5-176.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(s,1H,NH),8.11(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.68(t,J＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.22-7.19(m,J＝15.3,13.1,8.3Hz,3H,Ar-H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),4.14(d,2H,Piperidine),4.07(s,2H,pyrrolidine),3.06(t,J＝12.5Hz,2H,Piperidine),2.64-2.51(m,2H,CH2),1.90-1.73(m,2H,Piperidine),1.65(d,J＝12.9Hz,2H,Piperidine),1.08(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).
实施例4：式(4)所示N-(3,4-二氯苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺的制备
Figure BDA0003566005990000081
用3,4-二氯-苯胺209mg(1.167mmol)替换掉实施例1的步骤(g)中的2,4-二甲基-苯胺，其它步骤参照实施例1中的制备方法，制得化合物(4)，得白色固体，产率：61％。实验数据如下：
C22H23Cl2N3O2,White solid(61.6％yield),mp＝247.5-249.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.87(s,1H,NH),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.49(s,2H,Ar-H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),4.17(d,J＝13.4Hz,2H,Piperidine),4.06(s,2H,pyrrolidine),3.01(t,J＝12.5Hz,2H,Piperidine),2.64-2.52(m,2H,CH2),1.87-1.72(m,2H,Piperidine),1.65(d,J＝12.8Hz,2H,Piperidine),1.08(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).
实施例5-8的对应制备过程如路线B所示：
Figure BDA0003566005990000082
实施例5：式(5)所示N-(2,4-二甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺的制备
Figure BDA0003566005990000091
制备方法包括以下步骤：
(a)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
将1-Boc-4-哌啶醛10g(0.0469mol)溶于二氯甲烷468mL配置成0.1mol/L的溶液，冰浴下加入苯肼4.615ml(0.0469mol)搅拌反应10min，缓慢加入三氟乙酸6.964mL(0.0938mol)室温反应过夜，加饱和碳酸氢钠水溶液100mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量10mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯为棕色油状液体。
(b)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
将螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯13.428g(0.0469mol)溶于醋酸100mL，在冰浴下缓慢加入氰基硼氢化钠10.312g(0.1641mol)，加完后，升至室温搅拌4h，减压蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取3次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯为浅黄色油状物。
(c)1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯的制备
将螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯13.512g(0.0469mol)溶于乙腈200mL，加入碘化钾778mg(0.0046mol)，无水碳酸钾12.960g(0.0938mol)，升至80°搅拌4h，减压蒸干溶剂，加入二氯甲烷溶液70mL溶解，加水，二氯甲烷萃取4次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯为白色固体。
(d)1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]的制备
将1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯20.936g(0.0469mol)溶于二氯甲烷400mL，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸69.641mL(0.9380mol)、滴加完毕后升至室温反应过夜，加水100mL淬灭反应，二氯甲烷萃取6次，每次用量50mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(DCM:MEOH＝10：1)得1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]为黄色固体。
(e)N-(2,4-二甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺(5)的制备
将2，4二甲基-苯胺151μL(1.213mmol)的二氯甲烷溶液5mL置于50mL二口烧瓶中，在氮气保护下，依次加入三光气108mg(1.213mmol)的二氯甲烷溶液2mL、N,N-二异丙基乙胺700μL(4.245mmol)、1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]420mg(1.213mmol)的二氯甲烷溶液3mL，室温反应8h，加水6mL淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次用量10mL，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝1:1)，得N-(2,4-二甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺为白色固体，该白色固体产率：60％。实验数据如下：
C29H30F3N3O,White solid(52.6％yield),mp＝164.5-166.5℃；1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δppm 8.01(s,1H,NH),7.74(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.12-6.86(m,5H,Ar-H),6.70-6.49(m,2H,Ar-H),4.45(s,2H,pyrrolidine),4.04(d,J＝13.5Hz,2H,Piperidine),3.37(s,2H,CH2),2.92(t,J＝11.7Hz,2H,Piperidine),2.24(s,3H,Ar-CH3),2.14(s,3H,Ar-CH3),1.84-1.59(m,4H,Piperidine).
实施例6：式(6)所示N-(2,5-二甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺的制备
Figure BDA0003566005990000101
制备方法包括以下步骤：
用2,5二甲基-苯胺152mg(213mmol)替换掉实施例5的步骤(e)中的2，4二甲基-苯胺，其它步骤参照实施例5中的制备方法，制得化合物(6)，得白色固体，产率：63％。实验数据如下：
C29H30F3N3O,White solid(49.6％yield),mp＝134.5-136.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.02(s,1H,NH),7.74(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.10-6.97(m,4H,Ar-H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.64(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),4.45(s,2H,pyrrolidine),4.05(d,J＝13.5Hz,2H,Piperidine),3.40-3.37(m,2H,CH2),2.93(t,J＝11.8Hz,2H,Piperidine),2.24(s,3H,Ar-CH3),2.14(s,3H,Ar-CH3),1.86-1.59(m,4H,Piperidine).
实施例7：式(7)N-(2,5-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺的制备
Figure BDA0003566005990000111
用2,5-二氯苯胺195μL(1.184mmol)替换掉实施例5的步骤(e)中的2，4二甲基-苯胺，其它步骤参照实施例5中的制备方法，制得化合物(7)，得白色固体，产率：68％。实验数据如下：
C27H24Cl2F3N3O,White solid(53.6％yield),mp＝141.0-144.0℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(s,1H,NH),7.77-7.65(m,3H,Ar-H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.19-7.23(m,1H,Ar-H),7.11-6.93(m,2H,Ar-H),6.69-6.50(m,2H,Ar-H),4.44(s,2H,pyrrolidine),4.04(d,J＝13.6Hz,2H,Piperidine),3.38(s,2H,CH2),2.99(t,J＝11.8Hz,2H,Piperidine),1.90-1.60(m,4H,Piperidine).
实施例8：式(8)所述N-三甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺的制备
Figure BDA0003566005990000112
用均三甲苯胺179μL(1.184mmol)替换掉实施例5的步骤(e)中的2，4-二甲基苯胺，其它步骤参照实施例5中的制备方法，制得化合物(8)，得白色固体，产率：68％。实验数据如下：
C30H32F3N3O,White solid(61.6％yield),mp＝196.5-197.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.82(s,1H,NH),7.74(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.01-7.21(m,2H,Ar-H),6.86(s,2H,Ar-H),6.65(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),4.45(s,2H,pyrrolidine),4.04(d,J＝13.7Hz,2H,Piperidine),3.37(s,2H,CH2),2.93(t,J＝11.8Hz,2H,Piperidine),2.22(s,3H,Ar-CH3),2.12(s,6H,Ar-CH3),1.84-1.58(m,4H,Piperidine).
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
实验例1、本发明部分化合物对TRPV1受体的体外活性筛选
采用水母发光蛋白报告基因检测技术，细胞株稳定共表达水母发光蛋白和TRPV1受体。当受体受到激动时，细胞内的Ca2+增加，在Ca2+的参与下，腔肠素会将发光蛋白重构，在469nm处产生生物发光效应。通过对受刺激细胞内钙的释放导致产生的快速化学发光信号进行测量，能够筛选出对TRPV1受体有作用的待测样品。
化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：将待测化合物和辣椒碱用DMSO配成10mM初始浓度，用台氏液稀释成0.1mM测试浓度，其中辣椒碱稀释成250nM。钙离子荧光探针初始浓度为5mM，用每毫升含有33mg Pluronic F-127的HBSS稀释成浓度为0.05mM。向每孔约含有10000个HEK-293-TRPV1细胞(E.L.Poul,et al.,J.Biomol.Screening.7(1)(2002)57-65.)加10μL 0.05mM浓度的钙离子荧光探针，37℃温孵。20min后，再加30μL含有体积分数1％FBS的HBSS，继续孵育40min。40min后，将细胞孔中HBSS及其他液体吸出，并用台氏液清洗细胞孔，然后每孔细胞加40μL浓度为0.1mM的待测化合物。每个化合物设置3个孔，其中有3个细胞孔只加台氏液做空白对照，37℃下孵育30min，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。然后每孔细胞加10μL浓度为250nM的辣椒碱，37℃孵育30min，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。通过计算各组加辣椒碱前后的荧光强度差值来表征胞内钙离子相对浓度，以检测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而检测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。结果展示于下表1中。
实验例2、本发明部分化合物对μ阿片受体的体外活性筛选
Forskolin能够刺激人μ阿片受体高表达细胞株——OPRM1细胞cAMP的释放，而μ阿片受体激动剂能够抑制Forskolin刺激的cAMP释放。通过检测化合物对Forskolin刺激的cAMP释放的抑制作用，能够测定化合物对人μ阿片受体的激动活性。首先用一定浓度的Forskolin和不同浓度的待测化合物与人μ阿片受体高表达细胞株一起孵育。然后，使用Ultra cAMP试剂盒，基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的原理，检测细胞中cAMP水平。
化合物的μ阿片受体的激动活性筛选实验做法为：CHO-K1OPRM1细胞培养于含双抗(100U/mL青霉素，100g/mL链霉素)与体积分数10％FBS的DMEM-F12培养基中。实验当天，用PBS(溶剂)/5mM EDTA(溶质)分离细胞，离心收集。然后用Stimulation Buffer(14.5mL 1×HBSS,75μL 1M HEPES,30μL 250mM IBMX,200μL 7.5％BSAstabilizer,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至1×105cells/mL。Stimulation Buffer中加入Forskolin(终浓度为1.5μM)与不同浓度化合物(终浓度为1000nM,200nM,40nM,8nM,1.6nM,0.32nM,0.064nM,0nM)，并以每孔5μL加入384孔板中。每孔再加入5μL细胞悬液(细胞量为500cells/孔)，室温孵育30min。然后，每孔加入5μL 4×Eu-cAMP tracer工作液(用cAMP Detection Buffer稀释Eu-cAMPstock solution 50倍)。然后每孔加入5μL 4×Ulight-anti-cAMP工作液(用cAMPDetection Buffer稀释ULight-anti-cAMP stock solution 150倍)。并在室温下孵育1h。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)TR-FRET方法检测cAMP水平，从而检测化合物对μ阿片受体的激活程度。结果展示于下表1中。
表1不同物质对TRPV1的抑制率和对MOR的激活率
Figure BDA0003566005990000131
注：表1中，抑制率＝(空白组差值—实验组差值)/空白组差值×100％；
空白组差值＝空白组加辣椒碱后荧光强度—空白组加辣椒碱前荧光强度；
实验组差值＝实验组加辣椒碱后荧光强度—实验组加辣椒碱前荧光强度；
激活率＝(空白组差值—实验组差值)/空白组差值×100％；
空白组差值＝空白组加Forskolin后荧光强度—空白组加Forskolin前荧光强度；
实验组差值＝实验组加Forskolin后荧光强度—实验组加Forskolin前荧光强度；
NE：空白对照组抑制率为0。
斜杠表示未检测相关数据。
表1的测试结果表明，被测化合物(1)-(8)对TRPV1抑制率和MOR的激活率均大于50％，说明受试化合物具有TRPV1抑制活性和MOR的激动活性。
实验例3、本发明部分化合物对小鼠疼痛模型的影响
福尔马林诱导的舔足行为：小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30min腹腔注射给予表2所述的各物质，同组小鼠采用同一种化合物，剂量均为5mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时将体积分数5％福尔马林溶液注射到后爪，然后在60min内评估小鼠对注射的爪子舔咬的反应。评估分为两个阶段，第一个阶段(0-10min)为急性痛，第二阶段(15-60min)为慢性痛。结果展示于下表2中。
表2不同化合物的舔足时间
Figure BDA0003566005990000141
注：t检验，与空白组相比，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
测试结果表明：在福尔马林诱导的疼痛模型中，本发明的部分化合物如(1)、(8)与空白组相比有较显著差异，在第一阶段急性痛和第二阶段慢性痛中均表现出较强的镇痛作用。
实验例4、靶点参与性实验
为了确定被测化合物的抗伤害性作用是否来自体内的TRPV1拮抗和MOR激活，我们利用辣椒素诱导的舔足模型和MOR拮抗剂疼痛模型来进行验证。
TRPV1受体的参与：小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30min腹腔注射给予表3所述的各物质，同组小鼠采用同一种化合物，剂量均为5mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时在小鼠右足背的皮下注射20μL(浓度1.6μg/20μL)辣椒碱溶液，记录5min内小鼠舔右足的总时长(单位：秒)。结果展示于下表3中。
MOR受体的参与：小鼠按体重随机分组，每组6只。给药前15min给小鼠注射MOR拮抗剂纳洛酮(5mg/kg)或等容积的0.5％CMC-Na进行预处理，腹腔注射给药30min后，将体积分数2％福尔马林溶液注射到后爪，然后在30min内评估小鼠对注射的爪子舔咬的反应。评估分为两个阶段，第一个阶段(0-10min)为急性痛，第二阶段(15-60min)为慢性痛。结果展示于下表3中。
表3靶点参与性实验结果
Figure BDA0003566005990000151
注：t检验，与空白组相比，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
测试结果表明：在辣椒素诱导的舔足模型中，被测化合物能够有效的拮抗辣椒素诱导的疼痛；在福尔马林诱导的疼痛模型中，被测化合物的镇痛作用能够明显的被纳洛酮逆转。因此，被测化合物的镇痛作用是通过拮抗TRPV1和激动MOR来实现的。
以上药理学数据显示：本发明通式(Ⅰ)化合物分别对TRPV1和MOR展现出了较强的拮抗作用和激动作用，并且本发明通式(Ⅰ)化合物的镇痛作用是由TRPV1拮抗和MOR激活共同作用的结果。
需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述双靶点药物为式(Ⅰ)所示结构：
Figure FDA0003566005980000011
式(Ⅰ)中：R选自
Figure FDA0003566005980000012
Ar为苯基或芳香杂环基。
2.根据权利要求1所述的吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述双靶点药物为式(Ⅰ)所示结构的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
4.根据权利要求1或2所述的吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，其特征在于，具体为下述化合物：
N-(2,4-二甲基苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,5-二甲基苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,5-二氯苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(3,4-二氯苯基)-1-丙酰螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,4-二甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,5-二甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-(2,5-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
N-三甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)螺环[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酰胺、
或上述化合物的药学上可接受的盐。
5.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括权利要求1所述吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物或其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的药物载体。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。
7.一种权利要求1或2所述双靶点药物的应用，其特征在于，所述双靶点药物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗TRPV1和/或MOR介导的疾病的药物。
8.根据权利要求7所述的双靶点药物的应用，其特征在于，所述的TRPV1和/或MOR介导的疾病包括疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症。
9.一种权利要求1所述的双靶点药物的制备方法，其特征在于，制备路线如A所示：
Figure FDA0003566005980000021
具体包括以下步骤：
(1)以1-Boc-4-哌啶醛为起始原料，经过Fischer吲哚合成反应制备中间体ⅰ；
(2)中间体ⅰ经过氢化还原，制备中间体ⅱ；
(3)中间体ⅱ经过亲核取代反应制备中间体ⅲ；
(4)中间体ⅲ的Boc基团脱去，制备中间体ⅳ；
(5)中间体ⅳ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应得到所述的目标产物ⅴ。
10.一种权利要求1所述的双靶点药物的制备方法，其特征在于，制备路线如B所示：
Figure FDA0003566005980000031
具体包括以下步骤：
(1)以1-Boc-4-哌啶醛为起始原料，经过Fischer吲哚合成反应制备中间体ⅵ；
(2)中间体ⅵ经过氢化还原反应制备中间体ⅶ；
(3)中间体ⅶ经过亲核取代反应制备中间体ⅷ；
(4)中间体ⅷ的Boc基团脱去，制备中间体ⅸ；
(5)中间体ⅸ与取代苯胺或含有氨基的芳香杂环化合物通过成脲反应得到所述的目标产物ⅹ。
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