JP2023530715A - アリールスルホニル誘導体及びムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ５阻害剤としてのその使用 - Google Patents

アリールスルホニル誘導体及びムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ５阻害剤としてのその使用 Download PDF

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ハン，チャンホ
キャプスティック，ロリー，エー．
オルシ，ダグラス，エル．
ウォンブル，デービッド，エル．
リンズレイ，クレイグ，ダブリュー．
コーン，ピー．，ジェフリー
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ヴァンダービルト ユニヴァーシティ
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Abstract

カルボキサミド－ピペリジン、－ピロリジン、及び－アゼチジンのアリールスルホンアミド、並びにそれらの誘導体は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ５（ｍＡＣｈＲ Ｍ５）の競合的及び非競合的阻害剤であり、物質関連誤用、物質関連障害再発、不安症、うつ病及び精神病などの精神障害の治療において有用性を有する。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／０４１，４７７号明細書に対する優先権を主張し、この出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ５機能不全に関連する障害又はムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ５の阻害から恩恵を受ける障害を治療するための化合物、組成物及び方法に関する。
物質関連障害、例えば、オピエート使用障害（ＯＵＤ）、アルコール使用障害（ＡＵＤ）、コカイン使用障害（ＣＵＤ）及びニコチン使用障害（ＮＵＤ）は、強迫的薬物使用とそれに続く依存症、次いで禁断期間後の複数回の再発を伴う消耗性神経精神病態である。現在、ＯＵＤは世界的に蔓延している。処方オピオイド鎮痛薬は有効な鎮痛剤であり；しかしながら、オピオイド鎮痛薬の使用は、その強力な報酬効果に起因して誤用、依存症、及び過剰摂取の高いリスクも伴う。さらに、すべての推定される薬物関連過剰摂取による死亡の大多数はオピオイドが関与し、それらのほぼ半数は処方鎮痛剤に起因する。ＯＵＤのためのＦＤＡ承認治療は存在しない。
近年、薬物自己投与を含む動機付け行動におけるＭ５ムスカリン性アセチルコリン受容体（Ｍ５ ｍＡＣｈＲ）が注目されており、したがって、この受容体の阻害は、複数の乱用物質の強化効果の低減又は遮断のための代替方針を表し得る。
アセチルコリン（ＡＣｈ）によって活性化される５種のｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ１～Ｍ５）のうち、Ｍ５ ｍＡＣｈＲは、極めて限定されたＣＮＳ発現を有し、腹側被蓋野（ＶＴＡ）及び黒質緻密部（ＳＮｃ）を含む腹側中脳中のドーパミンニューロン上で発現される唯一のサブタイプである。ＶＴＡドーパミン作用性ニューロンは側坐核に投射し、古典的中脳辺縁系報酬経路としても公知である。オピオイド及び精神刺激薬を含むすべての乱用物質は、側坐核におけるドーパミン放出及び薬物探索行動を増加させる。Ｍ５受容体は、その局在化に起因して生理学的条件下で、且つ乱用物質への曝露後に中脳ドーパミン作用性ニューロン活性の重要な制御を提供する。この仮定と一致して、μ－オピオイドアゴニストのモルヒネによって誘導される側坐核における細胞外ＤＡ流出の増加が、Ｍ５ノックアウト［ＫＯ］マウスにおいて非存在であった。さらに、Ｍ５ＫＯマウスは、コカインの有意に低減された強化効果及びオピオイド場所嗜好性を示した。さらに、ナロキソン誘発性モルヒネ離脱症状の重症度もＭ５ＫＯマウスにおいて低減された。対照的に、モルヒネの急性鎮痛効果及びその効果に対する忍容性の発生は、野生型対照マウスに対してＭ５ＫＯマウスにおいて不変のままであった。
したがって、Ｍ５などの個々のｍＡＣｈＲについてのより選択的なプロファイルを有する化合物は、物質使用障害、及び他の神経精神障害における利点を提供し得る。例えば、いくつかの研究は、Ｍ５ ｍＡＣｈＲサブタイプがうつ病及び不安症における治療的役割を担い得ることを示し；しかしながら、高度に選択的なＭ５アンタゴニストの欠落がこの分野を妨げている。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023530715000001
（式中、
ｍは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり；
各
Figure 2023530715000002
は、任意選択のシクロプロパンの単結合を表し、前記任意選択のシクロプロパンは、ｍが１であり、且つｐが１である場合に任意選択で存在し；
Ｇ１は、９～１０員の全芳香族二環式ヘテロアリールであり、Ｇ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、Ｇ１は、二環式ヘテロアリールの６員環中の第１の環炭素原子と付着され、二環式ヘテロアリールの第１の環炭素原子及び環結合原子は、１個の環原子によって分離され、且つＧ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１ａ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＳＲ１ａ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＳＯ２Ｒ１ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｇ１ａ、－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ１ａ、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｙ１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｇ２は、６～１２員のアリール又は５～１２員のヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、オキソ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＳＲ２ａ、－ＮＲ２ａＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ｄ、－ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｇ２ａ、－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ２ａ、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｙ２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、各出現時、各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃ中のＣ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ｄ及びＲ２ｄは、各々独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄ中のＣ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｇ１ａ及びＧ２ａは、各出現時、独立して、Ｃ３～８シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリル、６～１２員のアリール、又は５～１２員のヘテロアリールであり、Ｇ１ａ及びＧ２ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｙ１及びＹ２は、各出現時、独立して、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ３中のＣ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、各出現時、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ５ａ、又はＣ３～８シクロアルキルであり；
Ｒ５ａは、各出現時、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ５ａ中のＣ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で独立して置換されており；並びに
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩
（但し、化合物は、
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［２－［（２－メチル－１－オキソプロピル）アミノ］－５－ベンゾチアゾリル］－１－（２－チエニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［３－（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［２－（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［４－（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［２－（メチルチオ）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－メトキシフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［４－（メチルチオ）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－フルオロフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－（２－チエニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（５－クロロ－２－チエニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（４－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（４－メトキシフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（５－クロロ－２－チエニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－（２－チエニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－（２－ナフタレニルスルホニル）－Ｎ－３－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）－５－ベンゾオキサゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－シクロプロピル－６－ベンゾチアゾリル）－１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－５－イル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－６－キノリニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－シクロプロピル－５－ベンゾオキサゾリル）－１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
５－［［［１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジニル］カルボニル］アミノ］－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸メチルエステル；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－６－キノリニル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－６－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－シクロブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル）－１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－２－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－（２，１，３－ベンゾチアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［２－（１，１－ジメチルエチル）－５－ベンゾオキサゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－３－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－エチル－５－ベンゾオキサゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－１，２－ベンズイソチアゾール－５－イル－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－２－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－６－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；又は
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド
でない）。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５の阻害から恩恵を受けるであろう対象において障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ５を阻害する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、精神障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を、それが必要な対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、精神障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ５の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、精神障害の治療を目的とする医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ５の阻害を目的とする医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物、及び使用説明書を含むキットを提供する。
詳細な説明
本明細書には、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ５（ｍＡＣｈＲ Ｍ５）のアンタゴニストである化合物、その化合物を製造する方法、その化合物を含む医薬組成物、並びにその化合物及び医薬組成物を用いて障害を治療する方法が開示される。化合物には、置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール化合物が含まれる。
１．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が定義を含めて優先される。好ましい方法及び材料が以下に記載されるが、本明細書に記載したものと類似の又は均等な方法及び材料を本明細書の実施又は試験において使用することができる。本明細書で言及したすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示した材料、方法及び実施例は、実例に過ぎず、限定的であることを意図されない。
用語「含む」、「含まれる」、「有すること」、「有する」、「することができる」、「含有する」及びその異形は、本明細書で使用する場合、追加の作用又は構造の可能性を排除しない、制約のない移行する句、用語又は単語であることが意図される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈によって他に明確に指示しない限り複数の指示内容が含まれる。本開示は、明確に説明してもしなくても、本明細書で提供される実施形態又は要素を「含む」、「それからなる」及び「それから本質的になる」他の実施形態も意図する。
量に関連して使用される修飾語句「約」は、表示された値を含んでおり、文脈によって決まる意味を有する（例えば、これは、特定の量の測定に伴う最小の程度の誤差を含む）。修飾語句「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を明らかにするものとみなされるべきである。例えば、表現「約２～約４」は、範囲「２～４」も開示する。用語「約」は、示された数のプラスマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示すことができ、「約１」は、０．９～１．１を意味することができる。四捨五入などの「約」の他の意味は、文脈から明らかであり得、したがって、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味することができる。
具体的な官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。本開示の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．（表紙裏）に従って同定され、具体的な官能基は、概して、その中に記載されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般原則並びに具体的な官能基及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７（これらのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、基－Ｏ－アルキルを指す。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、直鎖又は分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味する。
用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。
用語「アルコキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、例えば１～３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を指す。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）（Ｈ）－、－Ｃ（ＣＤ３）（Ｄ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアミノ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアルキル基を意味する。
用語「アミド」は、本明細書で使用する場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－又はＮＲＣ（Ｏ）－（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。
用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアミノ基を意味する。
用語「アミノ」は、本明細書で使用する場合、－ＮＲｘＲｙ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。アミノアルキル基又はアミノが２つの他の部分を共に付加するいずれかの他の部分の場合、アミノは、－ＮＲｘ－（式中、Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）であり得る。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、フェニル又は親分子部分に付加され、且つシクロアルカン基と縮合されているか（例えば、アリールは、インダン－４－イルであり得る）、６員のアレーン基と縮合されているか（すなわち、アリールは、ナフチルであり得る）、又は非芳香族複素環と縮合されている（例えば、アリールは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルであり得る）フェニルを指す。用語「フェニル」は、置換基を指す場合に使用され、６員のアレーンという用語は、縮合環を指す場合に使用される。６員のアレーンは、単環式（例えば、ベンゼン又はベンゾ）である。アリールは、単環式（フェニル）又は二環式（例えば、９～１２員の縮合二環式系）であり得る。
用語「シアノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。
用語「シアノフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。
用語「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」は、本明細書で使用する場合、環員としてのすべての炭素原子及び０個の二重結合を含む飽和環系を指す。用語「シクロアルキル」は、置換基として存在する場合のシクロアルカンを指すために本明細書で使用される。シクロアルキルは、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、縮合二環式シクロアルキル（例えば、デカヒドロナフタレニル）、又は環の２個の非隣接原子が１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって結合している架橋シクロアルキル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）であり得る。シクロアルキルの代表例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」は、本明細書で使用する場合、環員としてのすべての炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、且つ、環ごとに５～１０個の炭素原子を好ましくは有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。用語「シクロアルケニル」は、置換基として存在する場合のシクロアルケンを指すために本明細書で使用される。シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）、縮合二環式シクロアルケニル（例えば、オクタヒドロナフタレニル）、又は環の２個の非隣接原子が１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって結合している架橋シクロアルケニル（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）であり得る。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。
用語「カルボシクリル」は、「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」を意味する。用語「炭素環」は、「シクロアルカン」又は「シクロアルケン」を意味する。用語「カルボシクリル」は、置換基として存在する場合の「炭素環」を指す。
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例としては、限定はされないが、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びトリフルオロプロピル（３，３，３－トリフルオロプロピルなど）が挙げられる。
用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルコキシの代表例としては、限定はされないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のハロアルキル基を意味する。
用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのシクロアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表例としては、限定はされないが、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アミド及び硫化アルキルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族単環式ヘテロ原子含有環（単環式ヘテロアリール）又は少なくとも１個の単環式ヘテロ芳香族環を含有する二環式環系（二環式ヘテロアリール）を指す。用語「ヘテロアリール」は、置換基として存在する場合のヘテロアレーンを指すために本明細書で使用され、用語「ヘテロアレーン」は、環縮合の場合に使用される。単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子）を含有する５又は６員環である。５員の芳香族単環式環は２つの二重結合を有し、６員の芳香族単環式環は３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリールは、８～１２員の環系であり、それとしては、６員のアレーンと縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、キノリン－４－イル、インドール－１－イル）、単環式５～６員のヘテロアレーンと縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、ナフチリジニル）、及び単環式５～６員のヘテロアレーンと縮合したフェニル（例えば、キノリン－５－イル、インドール－４－イル）などの縮合二環式ヘテロ芳香族環系（すなわち、「全芳香族」１０π電子系）が挙げられる。二環式ヘテロアリール／ヘテロアレーン基としては、４つの二重結合と、環結合における窒素原子を有する環系（例えば、イミダゾピリジン）又はベンゾオキサジアゾリルなどの全芳香族１０π電子系に孤立電子対を与える少なくとも１個のヘテロ原子とを有する９員の縮合二環式ヘテロ芳香族環系が挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、単環式炭素環と縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル）、又は単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジニル）などの１個のヘテロ芳香族環及び１個の非芳香族環から構成される縮合二環式環系も挙げられる。二環式ヘテロアリールは、芳香族環原子において親分子部分と付着されている。ヘテロアリールの他の代表例としては、限定はされないが、インドリル（例えば、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－４－イル）、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イル）、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル（例えば、トリアゾール－４－イル）、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール－４－イル）、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル（例えば、インダゾール－４－イル、インダゾール－５－イル）、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル、及びチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イルが挙げられる。
用語「複素環」又は「複素環の」は、本明細書で使用する場合、単環式複素環、二環式複素環又は三環式複素環を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、置換基として存在する場合の複素環を指すために本明細書で使用される。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７又は８員環である。３又は４員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含有する。５員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。６員環は、０、１又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。７及び８員環は、０、１、２又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、６員のアレーンと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルカンと縮合した複素環、又は単環式シクロアルケンと縮合した単環式複素環、又は単環式複素環と縮合した単環式複素環、又は単環式ヘテロアレーン、若しくはスピロ複素環基、若しくは架橋単環式複素環系（ここで、環の２個の非隣接原子は、１、２、３若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている）と縮合した単環式複素環である。二環式ヘテロシクリルは、非芳香族環原子において親分子部分と付着されている（例えば、インドリン－１－イル）。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定はされないが、クロマン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル、イソインドリン－２－イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、及び３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニルが挙げられる。三環式複素環は、６員のアレーンと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルカンと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルケンと縮合した二環式複素環、又は単環式複素環と縮合した二環式複素環、又は二環式環の２個の非隣接原子が１、２、３若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結された二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、限定はされないが、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。これらの単環式、二環式及び三環式ヘテロシクリルは、非芳香族環原子において親分子部分に連結される。
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、－ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語は、特定の例における群に存在する原子の数を示す指定によって先行され得る（例えば、「Ｃ１～４アルキル」、「Ｃ３～６シクロアルキル」、「Ｃ１～４アルキレン」）。これらの指定は、当業者に一般に理解される通りに使用される。例えば、表示「Ｃ」とそれに続く下付き数字は、後続の基に存在する炭素原子の数を示す。したがって、「Ｃ３アルキル」は、３個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、ｎ－プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ１～４」におけるようなある範囲が挙げられる場合、後続の基のメンバーは、引用される範囲内に収まる任意数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ１～４アルキル」は、配置（すなわち、直鎖又は分枝）にかかわらず、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
用語「置換される」は、水素ではない１個以上の置換基でさらに置換される可能性がある基を指す。置換基としては、限定はされないが、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート及びアシルが挙げられる。
本明細書に記載した化合物について、原子及び置換基の認められた価数に従って、選択及び置換により、安定な化合物（例えば、これは、再編成、環化、脱離などによるものなどの転換を自然発生的に受けない）がもたらされるように、その基及び置換基を選択することができる。
用語「ｍＡＣｈＲ Ｍ５受容体ネガティブアロステリックモジュレーター」は、本明細書で使用する場合、Ｍ５受容体上のアロステリック部位に結合し、アセチルコリンの親和性及び／又は有効性を減少させる薬剤、例えば、非競合的阻害剤を指す。
用語「アロステリック部位」は、本明細書で使用する場合、オルトステリック結合部位と断層撮影で区別されるリガンド結合部位を指す。
用語「オルトステリック部位」は、本明細書で使用する場合、受容体についての内因性リガンド又はアゴニストによって認識されるその受容体上の一次結合部位を指す。例えば、ｍＡＣｈＲ Ｍ５受容体中のオルトステリック部位は、アセチルコリンが結合する部位である。本発明の化合物は、競合様式及び非競合様式の両方のＭ５阻害を示す。
本明細書の数値範囲の列挙について、それぞれその間にある数が同じ程度の精度で明確に意図される。例えば、６～９の範囲について、６及び９に加えて、数値７及び８が意図され、範囲６．０～７．０について、数値６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０が明確に意図される。
２．化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ５、ｍ、ｎ、及びｐは、本明細書で定義される通りである）を提供する。以下に本発明の実施形態が開示される。
アリール、ヘテロアリールなどの非置換又は置換環（すなわち、任意選択で置換されている）は、環系及び環系の任意選択の置換基の両方から構成される。したがって、環系は、その環系のみの再定義が任意の以前の任意選択の置換基が存在したままとするように、その置換基とは独立して定義することができる。例えば、任意選択の置換基を有する５～１２員のヘテロアリールは、５～１２員のヘテロアリールの環系が５～６員のヘテロアリール（すなわち、５～６員のヘテロアリール環系）であることを規定することによってさらに定義することができ、その場合、５～１２員のヘテロアリールの任意選択の置換基は、特に明示されない限り５～６員のヘテロアリール上で依然として存在する。
第１の実施形態はＥ１と示され、後続の実施形態はＥ１．１と示され、その次の実施形態はＥ２などと示される。
Ｅ１．式（Ｉ）
Figure 2023530715000003
（式中、
ｍは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり；
各
Figure 2023530715000004
は、任意選択のシクロプロパンの単結合を表し、任意選択のシクロプロパンは、ｍが１であり、且つｐが１である場合に任意選択で存在し；
Ｇ１は、９～１０員の全芳香族二環式ヘテロアリールであり、Ｇ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、Ｇ１は、二環式ヘテロアリールの６員環中の第１の環炭素原子と付着され、二環式ヘテロアリールの第１の環炭素原子及び環結合原子は、１個の環原子によって分離され、且つＧ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１ａ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＳＲ１ａ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＳＯ２Ｒ１ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｇ１ａ、－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ１ａ、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｙ１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｇ２は、６～１２員のアリール又は５～１２員のヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、オキソ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＳＲ２ａ、－ＮＲ２ａＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ｄ、－ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｇ２ａ、－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ２ａ、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｙ２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、各出現時、各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃ中のＣ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ｄ及びＲ２ｄは、各々独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄ中のＣ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｇ１ａ及びＧ２ａは、各出現時、独立して、Ｃ３～８シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリル、６～１２員のアリール、又は５～１２員のヘテロアリールであり、Ｇ１ａ及びＧ２ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｙ１及びＹ２は、各出現時、独立して、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ３中のＣ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、各出現時、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ５ａ、又はＣ３～８シクロアルキルであり；
Ｒ５ａは、各出現時、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ５ａ中のＣ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で独立して置換されており；並びに
ｎは、０、１、２、３、４、又は５である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩
（但し、化合物は、
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［２－［（２－メチル－１－オキソプロピル）アミノ］－５－ベンゾチアゾリル］－１－（２－チエニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［３－（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［２－（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［４－（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［２－（メチルチオ）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－メトキシフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［４－（メチルチオ）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－フルオロフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－（２－チエニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（５－クロロ－２－チエニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（４－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（４－メトキシフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（５－クロロ－２－チエニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－（２－チエニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－（２－ナフタレニルスルホニル）－Ｎ－３－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）－５－ベンゾオキサゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－シクロプロピル－６－ベンゾチアゾリル）－１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－５－イル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－６－キノリニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－シクロプロピル－５－ベンゾオキサゾリル）－１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
５－［［［１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジニル］カルボニル］アミノ］－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸メチルエステル；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－６－キノリニル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－６－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－シクロブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル）－１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－２－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－（２，１，３－ベンゾチアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［２－（１，１－ジメチルエチル）－５－ベンゾオキサゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－３－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－エチル－５－ベンゾオキサゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－１，２－ベンズイソチアゾール－５－イル－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－２－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－６－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；又は
１－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；又は
その薬学的に許容される塩
でない）。
Ｅ１．１． Ｇ１は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１ａ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＳＲ１ａ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＳＯ２Ｒ１ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｇ１ａ、－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ１ａ、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｙ１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されている、Ｅ１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２． Ｇ１の９～１０員の二環式ヘテロアリールの環系は、フェニル又はピリジニルと縮合した５員のヘテロアレーンである、Ｅ１若しくはＥ１．１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。本明細書で提供される定義によれば、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、及びＥ６に例示される通り、Ｇ１の９～１０員の二環式ヘテロアリール環系は、フェニル又はピリジニルにおいて付着され、且つ５員のヘテロアレーンはそれと縮合されている。
Ｅ３． Ｇ１の９～１０員の二環式ヘテロアリールの環系は、
Figure 2023530715000005
（式中、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は、独立して、炭素又は窒素原子であり；並びにＸ２は、硫黄、酸素又は窒素原子である）である、Ｅ２の化合物、又はその薬学的に許容される塩。Ｇ１において、１個の環原子によって分離された第１の環炭素原子及び環結合原子は、以下の注釈付きの構造：
Figure 2023530715000006
において説明される。
Ｅ４． Ｇ１の９～１０員の二環式ヘテロアリールの環系は、
Figure 2023530715000007
である、Ｅ３の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５． ９～１０員の二環式ヘテロアリール環系は、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール－５－イル、又はチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イルである、Ｅ２の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ６．Ｇ１は、
Figure 2023530715000008
である、Ｅ２の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ６．１． Ｇ１は、
Figure 2023530715000009
である、Ｅ６の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ７． Ｇ１は、
Figure 2023530715000010
である、Ｅ６の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ８． Ｇ１の９～１０員の二環式ヘテロアリールの環系は、フェニル又はピリジニルと縮合した６員のヘテロアレーンである、Ｅ１若しくはＥ１．１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。本明細書で提供される定義によれば、Ｇ１の９～１０員の二環式ヘテロアリール環系は、Ｅ９及びＥ１０によって例示される通り、フェニル又はピリジニルにおいて付着され、且つ６員のヘテロアレーンは、それと縮合されている。
Ｅ９． Ｇ１における９～１０員の二環式ヘテロアリール環系は、キノリン－６－イル又はキノリン－７－イルである、Ｅ８の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１０． Ｇ１は、
Figure 2023530715000011
である、Ｅ９の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１． Ｇ１は、Ｃ１～４アルキルで任意選択で置換されている、Ｅ１～Ｅ５若しくはＥ８～Ｅ９のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１．１． Ｇ１は、メチルで任意選択で置換されている、Ｅ１１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１２． Ｇ２は、６～１２員のアリールである、Ｅ１～Ｅ１１．１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３． Ｇ２の６～１２員のアリールの環系は、９～１２員のアリール環系である、Ｅ１２の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１４． ９～１２員のアリール環系は、インダン－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル、又はクロマン－６－イルである、Ｅ１３の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１５． Ｇ２は、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、Ｅ１２～Ｅ１４のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１５．１． Ｇ２は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、Ｅ１５の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１６． Ｇ２は、
Figure 2023530715000012
である、Ｅ１５の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１６．１． Ｇ２は、
Figure 2023530715000013
である、Ｅ１６の化合物、又はその薬学的に許容される塩。Ｇ２において、
Figure 2023530715000014
は、
Figure 2023530715000015
であり得る。
Ｅ１７． Ｇ２は、５～１２員のヘテロアリールである、Ｅ１～Ｅ１１．１のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１８． Ｇ２の５～１２員のヘテロアリールの環系は、１～３個のヘテロ原子を含有する９～１０員の二環式ヘテロアリール環系である、Ｅ１７の化合物、又はその薬学的に許容される塩。１～３個のヘテロ原子は、酸素、窒素、又は硫黄のいずれかであり得る。
Ｅ１９． Ｇ２の９～１０員の二環式ヘテロアリール環系は、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、ベンゾトリアゾール－５－イル、ベンゾチアゾール－６－イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル、キノリン－５－イル、又はキノリン－６－イルである、Ｅ１８の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２０． Ｇ２は、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、Ｅ１７～Ｅ１９のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２０．１． Ｇ２は、メチル及びクロロからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、Ｅ２０の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２１． Ｇ２は、
Figure 2023530715000016
である、Ｅ２０の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２１．１． Ｇ２は、
Figure 2023530715000017
である、Ｅ２１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２２． Ｇ２の６～１２員のアリールの環系は、フェニル環である、Ｅ１２の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２３． フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、シアノ、－ＯＲ２ａ、及びＧ２ａからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており、Ｇ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール（例えば、イソオキサゾール－５－イルなどのイソオキサゾリル）である、Ｅ２２の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２３．１． １～５個の任意選択の置換基は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、及びイソオキサゾール－５－イルからなる群から独立して選択される、Ｅ２３の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２３．２． Ｇ２は、任意選択の独立した置換基の１～２個で任意選択で置換されている、Ｅ２２～Ｅ２３．１のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２４． Ｇ２は、
Figure 2023530715000018
である、Ｅ２３の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２４．１． Ｇ２は、
Figure 2023530715000019
である、Ｅ２４の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２５． Ｇ２の５～１２員のヘテロアリールの環系は、５～６員の単環式ヘテロアリール環系である、Ｅ１７の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２５．１． ５～６員のヘテロアリール環系は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する、Ｅ２５の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２５．２． ５～６員のヘテロアリール環系は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する、Ｅ２５．１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２６． ５～６員の単環式ヘテロアリール環系は、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、又はチエニルである、Ｅ２５の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２６．１． ５～６員のヘテロアリール環系は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピラゾール－４－イル、イソオキサゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、イミダゾール－４－イル、チエン－２－イル、又はチエン－３－イルである、Ｅ２６の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２７． ５～６員の単環式ヘテロアリール環系は、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、及び－ＯＲ２ａからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、Ｅ２５～Ｅ２６．１のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２７．１． ５～６員の単環式ヘテロアリール環系は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、Ｅ２７の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２７．２． ５～６員の単環式ヘテロアリール環系は、任意選択の独立した置換基の１～２個で任意選択で置換されている、Ｅ２７若しくはＥ２７．１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８． Ｇ２は、
Figure 2023530715000020
である、Ｅ２７の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８．１． Ｇ２は、
Figure 2023530715000021
である、Ｅ２８の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８．２． Ｇ２は、
Figure 2023530715000022
である、Ｅ２８の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８．３． Ｇ２は、
Figure 2023530715000023
である、Ｅ２８の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８．４． Ｇ２は、
Figure 2023530715000024
である、Ｅ２８．３の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８．５． Ｇ２は、
Figure 2023530715000025
である、Ｅ２８．３の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２９． Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキルである、Ｅ１～Ｅ２８．５のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２９．１． Ｒ３は、水素、メチル、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、Ｅ２９の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２９．２． Ｒ３は、水素である、Ｅ２９．１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３０． 各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、ＯＨ又は－ＯＣ１～４アルキルである、Ｅ１～Ｅ２９．２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３０．１． 各Ｒ５は、独立して、フルオロ又はメチルである、Ｅ３０の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３０．２． 各Ｒ５は、独立して、フルオロである、Ｅ３０．１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３０．３．各Ｒ５は、独立して、メチルである、Ｅ３０．１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３１． ｎは、１又は２である、Ｅ１～Ｅ３０．３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３２． ｎは、０である、Ｅ１～Ｅ３０．３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３３． ｍは、１であり、且つｐは、１である、Ｅ１～Ｅ３２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３４． ｍは、０であり、且つｐは、１である、Ｅ１～Ｅ３２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３５． ｍは、１であり、且つｐは、２である、Ｅ１～Ｅ３２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３６． 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｊ）、又は（Ｉ－Ｋ）：
Figure 2023530715000026
Figure 2023530715000027
を有する、Ｅ１～Ｅ３２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2023530715000028
は、（３Ｒ，４Ｒ）、（３Ｓ，４Ｓ）、（３Ｒ，４Ｓ）、又は（３Ｓ，４Ｒ）立体化学を有するキラル形態を含む
Figure 2023530715000029
におけるようなＲ５及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｇ１におけるトランス又はシス相対立体化学を有し得る。
Figure 2023530715000030
は、（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｓ）、又はシス（２Ｓ，４Ｒ）立体化学を有するキラル形態を含む
Figure 2023530715000031
におけるようなＲ５及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｇ１におけるトランス又はシス相対立体化学を有し得る。
Figure 2023530715000032
は、
Figure 2023530715000033
におけるような（Ｒ）又は（Ｓ）立体化学を有し得る。
Figure 2023530715000034
は、（３Ｒ，４Ｒ）、（３Ｓ，４Ｓ）、（３Ｒ，４Ｓ）、又は（３Ｓ，４Ｒ）立体化学を有するキラル形態を含む
Figure 2023530715000035
におけるようなＲ５及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｇ１におけるシス又はトランス相対立体化学を有し得る。
Ｅ３７． 表５からの化合物のいずれかから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３８． Ｅ１～Ｅ３６の実施形態のいずれにおいても、ハロアルキルは、フルオロアルキルであり得る。
Ｅ３９． Ｅ１～Ｅ３６又はＥ３８の実施形態のいずれにおいても、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、各出現時、各々独立して、水素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、又は－ＣＨ２－シクロブチルであり得る。Ｅ１～Ｅ３６又はＥ３８の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄは、各出現時、各々独立して、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、又は－ＣＨ２－シクロブチルであり得る。
化合物名及び／又は構造は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡの一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを用いることによって割り当て／決定することができる。
この化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用する用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３－３０内、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに定義される通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を意図し、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体及びジアステレオマー並びに鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。この化合物のそれぞれの立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販品として入手可能な出発材料から、合成によって又はラセミ混合物の調製、それに続く当業者に周知の分割の方法によって調製することができる。これらの分割の方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への付着、再結晶又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマーの混合物の分離及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離（Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り）、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体の混合物の直接的な分離、又は（３）分別再結晶方法によって例示される。
式（Ｉ）、及びその下位式の化合物において、任意の「水素」又は「Ｈ」は、構造中に明示されているか暗示されているかを問わず、水素同位体１Ｈ（プロチウム）及び２Ｈ（重水素）を包含する。
本開示は、１個以上の原子が、自然界に最も一般的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられているという点以外には式（Ｉ）において列挙したものと同一である、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物への包含に適した同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素、例えば、限定はされないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長又は投薬量の必要性の低下をもたらすことができるため、状況によっては好ましい可能性がある。この化合物は、受容体の分布を決定するために、医用画像及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究のための陽電子放射同位体を組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放射同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆである。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術により、又は同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する、添付の実施例に記載したものと類似のプロセスにより調製することができる。
ａ．薬学的に許容される塩
開示する化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、且つその意図される使用に有効な、必要以上の毒性、刺激性及びアレルギー反応なしの障害の治療に適した、水若しくは油溶性又は分散可能であるこの化合物の塩又は双性イオンを指す。これらの塩は、この化合物の最終の単離及び精製中に又は別途この化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、限定はされないが、メタノール及び水などの適切な溶媒に溶解し、塩酸のような少なくとも１種の酸均等物で処理することができる。得られた塩を沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。代わりに、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。この化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの塩化、臭化及びヨウ化アルキルで四級化することもできる。
塩基付加塩は、カルボキシル基と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩、又は一級、二級若しくは三級有機アミンなどの適切な塩基との反応により、開示する化合物の最終の単離及び精製中に調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するものなどの四級アミン塩も調製することができる。
ｂ．一般的合成
式（Ｉ）の化合物は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製することができる。代謝プロセスによるこの化合物の調製には、ヒト又は動物体内で（インビボで）起こるもの又はインビトロで起こるプロセスが含まれる。
略語：Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒドであり；ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；ｔＢｕカルバメートは、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート、すなわち、ＮＨ２ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であり；ｔＢｕＸＰｈｏｓは、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示される通り合成することができる。
一般スキーム１．
Figure 2023530715000036
スキーム１は、化合物Ｈを提供するための合成経路を説明する。好適に置換された塩化スルホニルＥを、好適に置換されたアミンＣと塩基性条件下で反応させて化合物Ｆを取得することができる。化合物Ｆをけん化条件に供して中間体Ｇを生成することができる。好適な酸活性化試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して中間体Ｇを化合物Ｄとカップリングさせて最終生成物Ｈを取得することができる。
一般スキーム２．
Figure 2023530715000037
スキーム２は、化合物Ｈを取得するための代替合成経路を説明する。好適な酸活性化試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して好適に置換されたカルボン酸Ｉを化合物Ｄとカップリングさせて化合物Ｊを取得することができる。化合物Ｊを好適な酸性条件に供してアミン中間体Ｋを生成することができる。化合物Ｋを、好適に置換された塩化スルホニルＢと反応させて最終生成物Ｈを取得することができる。
一般スキーム３．
Figure 2023530715000038
スキーム３は、新規塩化スルホニルＥを形成するための反応条件を説明する。単環式又は二環式芳香族又は複素環出発材料ＬをＳＯ３・ＤＭＦ、次いでＳＯＣｌ２で処理して塩化スルホニルＥを形成することができる。
一般スキーム４．
Figure 2023530715000039
スキーム４は、新規置換ジヒドロベンゾフラン又は置換アザ－ジヒドロベンゾフランＬ－１を形成するための合成経路を説明する。オルト臭素化フェノールＭは、好適な塩基性条件下でアルキル化を受け、次いでラジカル環化プロセスを受けて中間体Ｏを介して化合物Ｌ－１を取得することができ、これを使用して新規塩化スルホニルを形成して追加の本発明の化合物を取得することができる。
一般スキーム５．
Figure 2023530715000040
スキーム５は、新規ジヒドロベンゾフラン又はアザ－ジヒドロベンゾフランＬ－２を形成するための合成経路を説明する。オルトハロゲン化フェノールＭは、好適な塩基性条件下で二重アルキル化プロセスを受けて中間体Ｐを介して化合物Ｌ－２を取得することができ、これを使用して新規塩化スルホニルを形成して追加の本発明の化合物を取得することができる。
一般スキーム６．
Figure 2023530715000041
スキーム６は、化合物Ｄ－１を生成するための合成経路を説明する。好適な化合物Ｑは、好適なクロスカップリングプロセスを受けてＢｏｃ保護中間体Ｒを取得することができる。化合物Ｒを好適な酸性条件に供してＢｏｃ脱保護化合物Ｄ－１を生成することができ、これを使用して追加の本発明の化合物を形成することができる。
一般スキーム７．
Figure 2023530715000042
スキーム７は、Ｂｏｃ保護中間体Ｉを形成するための合成経路を説明する。化合物Ｓを好適なけん化条件に供して中間体Ｉを生成することができる。
一般スキーム８．
Figure 2023530715000043
スキーム８は、最終生成物Ｔを形成するための合成経路を説明する。化合物Ｈを好適に置換されたハロゲン化アルキル又は塩化アシルと好適な塩基性条件下で反応させて最終生成物Ｔを取得することができる。
化合物及び中間体は、有機合成の分野の当業者に周知の方法によって単離及び精製することができる。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例としては、限定はされないが、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ及びＴａｔｃｈｅｌｌ、ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通りの活性炭での任意選択の前処理を伴う、高温又は低温での再結晶によってアルキルシラン基を用いて誘導体化されたシリカゲル、アルミナ又はシリカなどの固形状支持体上でのクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空中での昇華及び研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）を挙げることができる。
開示する化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素（それにより、この化合物が酸で処理されて所望の塩を形成することができる）を有し得る。例えば、化合物を室温又は室温を超える温度で酸と反応させて、所望の塩（これは、沈殿し、冷却後に濾過によって収集される）を提供することができる。この反応に適した酸の例としては、限定はされないが、酒石酸、乳酸、コハク酸並びにマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素のリン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などが挙げられる。
それぞれ個々のステップについての反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応物及び使用される反応物内に存在する置換基に応じて変動し得る。実施例セクションにおいて、具体的な手順を提供する。反応は、従来の方式で、例えば、残留物から溶媒を取り除くことによって後処理し、限定はされないが、結晶化、蒸留、抽出、研和及びクロマトグラフィーなど、当技術分野で一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。他に記載しない限り、出発材料及び試薬は、市販品として入手可能であるか、又は化学文献に記載されている方法を使用して、市販品として入手可能な材料から当業者によって調製することができる。市販品として入手可能ではない場合、出発材料は、標準の有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成と類似の技術、上に記載したスキーム又は合成例セクションに記載されている手順と類似の技術から選択される手順によって調製することができる。
反応条件、試薬及び合成経路の順序、反応条件に適合する可能性がないいずれかの化学的官能性の保護及びその方法の反応順序における適切な時点での脱保護の適切な操作を含めた通例の実験法は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基並びにこうした適切な保護基を使用して様々な置換基を保護及び脱保護するための方法は、当業者に周知であり、その例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈｅｄ．）という名称のＧｒｅｅｎｅの書籍におけるＰＧＭ Ｗｕｔｓ ａｎｄ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）で参照することができる。本発明の化合物の合成は、上で及び具体例において記載した合成スキームに記載された方法と類似の方法によって実現することができる。
光学活性型の開示する化合物が必要とされる場合、これは、光学活性な出発材料（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を使用する本明細書に記載した手順の１つを実施することにより、又は標準の手順（クロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素分割など）を使用する化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割により得ることができる。
同様に、この化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発材料として純粋な幾何異性体を使用する上の手順の１つを実施することにより、又はクロマトグラフィー分離などの標準の手順を使用する化合物又は中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。
記載した合成スキーム及び具体例は、例示的であり、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解され得る。合成方法及び具体例のすべての代替形態、改変形態及び均等物が特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
３．医薬組成物
本発明の化合物は、対象（ヒト又は非ヒトであり得る患者など）への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。本発明の化合物は、噴霧乾燥分散製剤などの製剤として提供することもできる。
これらの医薬組成物は、「治療有効量」又は「予防有効量」の薬剤を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療的結果を達成するのに必要な単一の又は複数の投薬量及び期間で有効な量を指す。この組成物の治療有効量は、当業者によって決定することができ、個人の疾患状態、年齢、性別及び体重並びにこの組成物が個人における所望の反応を引き出す能力などの因子に応じて変動し得る。治療有効量は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩）のいずれかの治療的に有益な影響が毒性又は有害な影響を上回る量でもある。「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。一般的に、予防的用量は疾患よりも前又は初期段階の対象に使用されるため、予防有効量は治療有効量よりも低くすることができる。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含み得る。用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、あらゆる種類の非毒性の不活性な固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料或いは製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、糖、例えば、限定はされないが、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、限定はされないが、トウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、限定はされないが、カカオ脂及び座剤用ワックス；油、例えば、限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、限定はされないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝薬、例えば、限定はされないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液であり、また、他の非毒性の適合性のある滑沢剤、例えば、限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も調剤者の判断に従って組成物中に存在することができる。
したがって、本発明の化合物を、例えば固体投薬、点眼薬、油を基剤とする局所用製剤中、注射、（口若しくは鼻を通した）吸入、植込錠による投与又は経口、頬側、非経口若しくは直腸内投与のために製剤化することができる。技術及び製剤は、一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）で参照することができる。治療用組成物は、一般的に無菌であり、且つ製造及び保管の条件下で安定でなければならない。
本発明の化合物が投与される経路及びその組成物の形態は、使用される担体の種類を決定する。この組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸内、経鼻、舌下、頬側、植込若しくは非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻、耳、目、リポソーム送達系若しくはイオントフォレーシス）に適した様々な形態であり得る。
全身投与のための担体としては、一般的に、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤、保存剤、流動化剤、溶媒、懸濁化剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組み合わせなどの少なくとも１種挙げられる。すべての担体は、組成物内で任意選択である。
適切な希釈剤としては、糖、例えばグルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロース；ジオール、例えばプロピレングリコール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；糖アルコール、例えばグリセリン；マンニトール；及びソルビトールが挙げられる。全身又は局所用組成物中の希釈剤の量は、一般的に総組成物重量の約５０重量％～約９０重量％である。
適切な滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム；並びに液体滑沢剤、例えばポリエチレングリコール及び植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオの油が挙げられる。全身又は局所用組成物中の滑沢剤の量は、一般的に総組成物重量の約５重量％～約１０重量％である。
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；デンプン、例えばトウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；ゼラチン；トラガカント；並びにセルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身組成物中の結合剤の量は、一般的に総組成物重量の約５重量％～約５０重量％である。
適切な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポピドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身又は局所用組成物中の崩壊剤の量は、一般的に総組成物重量の約０．１重量％～約１０重量％である。
適切な着色料としては、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料が挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中の着色料の量は、一般的に総組成物重量の約０．００５重量％～約０．１重量％である。
適切なフレーバーとしては、メントール、ペパーミント及び果実フレーバーが挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中のフレーバーの量は、一般的に総組成物重量の約０．１重量％～約１．０重量％である。
適切な甘味料としては、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身又は局所用組成物中の甘味料の量は、一般的に総組成物重量の約０．００１重量％～約１重量％である。
適切な酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）及びビタミンＥが挙げられる。全身又は局所用組成物中の酸化防止剤の量は、一般的に総組成物重量の約０．１重量％～約５重量％である。
適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の保存剤の量は、一般的に総組成物重量の約０．０１重量％～約５重量％である。
適切な流動化剤としては、二酸化ケイ素が挙げられる。全身又は局所用組成物中の流動化剤の量は、一般的に総組成物重量の約１重量％～約５重量％である。
適切な溶媒としては、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水酸化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール及びリン酸緩衝液が挙げられる。全身又は局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に総組成物重量の約０重量％～約１００重量％である。
適切な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の懸濁化剤の量は、一般的に総組成物重量の約１重量％～約８重量％である。
適切な界面活性剤としては、レシチン、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウム、及びＴＷＥＥＮＳ（Ａｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅより）が挙げられる。適切な界面活性剤としては、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，ｐｐ．５８７－５９２；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｔｈ Ｅｄ．２０１３；及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｖｏｌｕｍｅ１，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ＆Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２３６－２３９に開示されているものが挙げられる。全身又は局所用組成物中の界面活性剤の量は、一般的に総組成物重量の約０．１重量％～約５重量％である。
全身用組成物中の構成成分の量は、調製される全身用組成物の種類に応じて変動し得るが、一般に、全身用組成物は、総組成物重量の０．０１重量％～５０重量％の活性な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と、総組成物重量の５０重量％～９９．９９重量％の１種以上の担体とを含む。非経口投与のための組成物は、一般的に、総組成物重量の０．１重量％～１０重量％の活性物質と、総組成物重量の９０重量％～９９．９重量％の担体（希釈剤及び溶媒が含まれる）とを含む。
経口投与のための組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒ）が挙げられる。これらの経口用剤形は、安全且つ有効な量の、通常、総組成物重量の少なくとも約５重量％、より具体的には総組成物重量の約２５重量％～約５０重量％の活性物質を含む。これらの経口投薬組成物は、総組成物重量の約５０重量％～約９５重量％、より具体的には総組成物重量の約５０重量％～約７５重量％の担体を含む。
錠剤は、圧縮、湿製錠剤化（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、腸溶コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング又は多重圧縮することができる。錠剤は、一般的に、活性な成分と、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、流動化剤及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。具体的な着色料は、外観のために添加することができるＦＤ＆Ｃ色素である。咀嚼錠は、アスパルテーム及びサッカリンなどの甘味料若しくはメントール、ペパーミント、果実フレーバーなどのフレーバー又はそれらの組み合わせを含有することが好ましい。
カプセル剤（植込錠、徐放性及び持続製剤が含まれる）は、一般的に、活性な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はａ）と、ゼラチンを含むカプセル剤中の上で開示した１種以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒剤は、一般的に、開示する化合物と、好ましくは流動特性を向上させるための二酸化ケイ素などの流動化剤とを含む。植込錠は、生分解性又は非生分解性型のものであり得る。
経口用組成物のための担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要でない味、費用及び貯蔵安定性のような補助的考慮事項に依存する。
固体組成物は、所望の作用を継続するために、開示する化合物が胃腸管内若しくは所望の適用場所付近で又は様々な場所及び時点で放出されるように、一般的にｐＨ又は時間依存性のコーティングで従来の方法によってコーティングすることができる。コーティングは、一般的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ｏｆ Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、ワックス及びセラックからなる群から選択される１種以上の構成成分を含む。
経口投与のための組成物は、液体形態をとることができる。例えば、適切な液体形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液、非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁液、発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物、エリキシル、チンキ、シロップなどが挙げられる。液体の経口投与される組成物は、一般的に、開示する化合物と、担体、すなわち希釈剤、着色料、フレーバー、甘味料、保存剤、溶媒、懸濁化剤及び界面活性剤から選択される担体とを含む。経口液体組成物は、着色料、フレーバー及び甘味料から選択される１種以上の成分を含むことが好ましい。
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、頬側及び経鼻剤形が挙げられる。こうした組成物は、一般的に、スクロース、ソルビトール及びマンニトールを含めた希釈剤；並びにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤などの１種以上の可溶性の充填物質を含む。こうした組成物は、滑沢剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤及び流動化剤をさらに含み得る。
本発明の化合物は、局所的に投与することができる。皮膚に局部的に適用することができる局所用組成物は、固形物、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、洗い流さない及び洗い流すヘアコンディショナー、乳状液、洗浄剤（ｃｌｅａｎｓｅｒ）、保湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含めたあらゆる形態であり得る。局所用組成物は、開示する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）と、担体とを含む。局所用組成物の担体は、化合物の皮膚への浸透を促進することが好ましい。この担体は、１種以上の任意選択の構成成分をさらに含み得る。
開示する化合物と共に用いられる担体の量は、この化合物の単位用量あたりの、投与に有用な量の組成物を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を作るための技術及び組成物は、次の参考文献：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｓ．（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，（１９７６）に記載されている。
担体は、単一の成分又は２種以上の成分の組み合わせを含み得る。局所用組成物では、この担体には局所用担体が含まれる。適切な局所用担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせなどから選択される１種以上の成分が挙げられる。より具体的には、皮膚適用のための担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド及び水、さらに具体的には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール及び対称性アルコールが挙げられる。
局所用組成物の担体としては、皮膚軟化薬、噴射剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、散剤、香料、色素及び保存剤（これらはすべて任意選択である）から選択される１種以上の成分をさらに挙げることができる。
適切な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル及びそれらの組み合わせが挙げられる。皮膚のための具体的な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚対応の局所用組成物中の皮膚軟化薬の量は、一般的に総組成物重量の約５重量％～約９５重量％である。
適切な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の噴射剤の量は、一般的に総組成物重量の約０重量％～約９５重量％である。
適切な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピック（ｈｏｍｏｔｏｐｉｃ）アルコールが挙げられる。局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に総組成物重量の約０重量％～約９５重量％である。
適切な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な湿潤剤としては、グリセリンが挙げられる。局所用組成物中の湿潤剤の量は、一般的に総組成物重量の０重量％～９５重量％である。
局所用組成物中の増粘剤の量は、一般的に総組成物重量の約０重量％～約９５重量％である。
適切な粉末としては、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フーラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機変性モンモリロナイト粘土、ケイ酸アルミニウム水和物、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の粉末の量は、一般的に総組成物重量の０重量％～９５重量％である。
局所用組成物香料の量は、一般的に総組成物重量の約０％～約０．５重量％、特に約０．００１重量％～約０．１重量％である。
適切なｐＨ調整添加剤としては、局所用医薬組成物のｐＨを調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
４．治療方法
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する、精神障害などの障害の治療のための方法において使用することができる。開示する化合物及び医薬組成物は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性の拮抗のための方法、並びに哺乳動物における物質使用障害（ＳＵＤ）の予防及び／又は治療のための方法でも使用することができる。本方法は、認知又は行動療法に関して治療結果を改善するための共治療方法をさらに含む。本明細書に記載された使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。
ａ．障害の治療
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全又はＭ５活性の阻害によって調節され得るＤＡニューロンシグナリングの変化に関連する、精神及び神経障害などの障害の治療のための方法において使用することができる。治療方法は、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は治療有効量の（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物における物質使用障害（ＳＵＤ）の予防及び／又は治療のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。
本明細書に開示する化合物及び組成物は、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ５受容体阻害に関連する様々な障害の治療、予防、改善、制御又はリスクの低下に有用であり得る。例えば、治療は、コリン作動性活性に影響を与えるために有効な程度での選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ５受容体阻害を含み得る。障害は、コリン作動性活性、例えば、コリン作動性機能亢進に関連し得る。障害は、ドーパミン作動性活性にも関連し得る。例えば、乱用物質への曝露後に中脳辺縁系ドーパミン作動性報酬経路において観察されるドーパミン作動性機能亢進である。さらに、中脳辺縁系及び黒質線条体（ｎｉｇｒｏ－ｓｔｉａｔａｌ）経路の両方のドーパミン作動性機能亢進は、複数の他の精神及び神経障害に寄与し得る。これらとしては、統合失調症及び関連精神障害に関連する精神病、アルツハイマー病その他、強迫性障害、トゥレット症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、Ｌ－ＤＯＰＡ又はＤＡ受容体アゴニスト誘発性ジスキネジア、ジストニア、及び他の多動性又は反復行動障害などの神経変性障害に関連する精神病が挙げられる。
したがって、対象において障害を治療又は予防する方法であって、少なくとも１つの開示する化合物又は少なくとも１つの開示する医薬組成物をその対象において障害を治療するために有効な量で対象に投与する工程を含む方法が提供される。
対象におけるｍＡＣｈＲ Ｍ５受容体活性に関連する１つ以上の障害の治療のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法も提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全又は哺乳動物における脳報酬経路におけるドーパミン作動性シグナリングの機能不全に関連する障害の治療のための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、開示する化合物及び組成物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５受容体に関連する様々な精神障害の予防及び／又は治療における有用性を有し、それらの精神障害としては、以下の病態又は疾患の１つ以上が挙げられる：物質関連障害、オピオイド関連障害、アルコール関連障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、精神刺激薬関連（stimulant-related）障害、大麻関連障害、幻覚薬関連障害、吸入剤関連障害、タバコ関連障害、大うつ病性障害（単一又は反復エピソード；軽度、中等度、重度、精神病性の特徴を伴う、部分寛解、完全寛解、特定不能）、持続性抑うつ障害（気分変調症）を含む抑うつ障害、不安障害、統合失調症、精神病性障害ＮＯＳ、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、共有精神病性障害、カタストロフィック統合失調症（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、産後精神病、精神病性うつ病、精神病性変化、遅発性精神病、粘液水腫性精神病（myxedematous psychosis）、職業的精神病（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、月経精神病、二次精神病性障害、精神病性の特徴を伴う双極Ｉ型障害、及び物質誘発性精神病性障害。いくつかの実施形態では、精神病性障害は、大うつ病性障害、感情障害、双極性障害、電解質障害、外傷後ストレス障害から選択される疾病に関連する精神病である。
いくつかの実施形態では、障害は、物質使用障害、物質誘発性障害、アルコール使用障害、他のアルコール誘発性障害、特定不能のアルコール関連障害、カフェイン関連障害、他のカフェイン誘発性障害、特定不能のカフェイン関連障害、大麻関連障害、大麻使用障害、他の大麻誘発性障害、特定不能の大麻関連障害、幻覚薬関連障害、フェンシクリジン使用障害、他の幻覚薬使用障害、幻覚薬持続性知覚障害、他のフェンシクリジン誘発性障害、他の幻覚薬誘発性障害、特定不能のフェンシクリジン関連障害、特定不能の幻覚薬関連障害、吸入剤関連障害、吸入剤使用障害、他の吸入剤誘発性障害、特定不能の吸入剤関連障害、オピオイド関連障害、オピオイド使用障害、他のオピオイド誘発性障害、特定不能のオピオイド関連障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬使用障害、他の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性障害、特定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、精神刺激薬関連障害、精神刺激薬使用障害、他の精神刺激薬誘発性障害、特定不能の精神刺激薬関連障害、タバコ関連障害、タバコ使用障害、他のタバコ誘発性障害、特定不能のタバコ関連障害、他の（又は不明の）物質関連障害、他の（又は不明の）物質使用障害、他の（又は不明の）物質誘発性障害、特定不能の他の（又は不明の）物質関連障害から選択される物質関連障害、非物質関連障害、ギャンブル障害である。
いくつかの実施形態では、障害は、重篤気分調節症、大うつ病性障害（単一又は反復エピソード；軽度、中等度、重度、精神病性の特徴を伴う、部分寛解、完全寛解、特定不能）、持続性抑うつ障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質・医薬品誘発性抑うつ障害、別の身体疾患に起因する抑うつ障害、他の特定される抑うつ障害、特定不能の抑うつ障害、抑うつ障害の特定用語から選択される抑うつ障害である。いくつかの実施形態では、抑うつ障害は、一般的身体疾患に起因し、物質誘発性又は薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、並びにコカイン）である。
いくつかの実施形態では、障害は、分離不安障害、選択性緘黙、限局性恐怖症、社交不安障害（社交恐怖症）、パニック障害、パニック発作特定用語、広場恐怖症、全般性不安障害、物質・医薬品誘発性不安障害、別の身体疾患に起因する不安障害、他の特定される不安障害、特定不能の不安障害を含む大不安障害（ｍａｊｏｒ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）下位分類から選択される不安障害である。いくつかの実施形態では、不安障害は、一般的身体疾患に起因し、物質誘発性又は薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、並びにコカイン）である。
いくつかの実施形態では、障害は、精神病性障害であり、統合失調症、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、及び共有精神病性障害から選択される。いくつかの実施形態では、統合失調症は、カタストロフィック統合失調症、緊張型統合失調症、妄想型統合失調症、残遺型統合失調症、解体型統合失調症、及び鑑別不能型統合失調症から選択される。いくつかの実施形態では、障害は、シゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、及び妄想性パーソナリティ障害から選択される。いくつかの実施形態では、精神病性障害は、一般的身体疾患に起因し、物質誘発性又は薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、並びにコカイン）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、物質関連障害を予防及び／又は治療するための方法であって、有効量の本開示の化合物又は組成物を、それが必要な患者に投与することを含む方法を提供する。ＤＳＭ－Ｖによって指定される通り、物質関連障害は、１０種の別個のクラスの薬物：アルコール；カフェイン；大麻；幻覚薬（フェンシクリジン［又は同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン］及び他の幻覚薬についての別個のカテゴリーを有する）；吸入剤；オピオイド；鎮静薬、睡眠薬、及び抗不安薬；精神刺激薬（アンフェタミン系物質、コカイン、及び他の精神刺激薬）；タバコ；並びに他の（又は不明の）物質を含む。これら１０種のクラスは完全に区別されない。過剰に服用されるすべての薬物は、薬物探索行動及び物質乱用の強化に関与する中脳辺縁系ドーパミン作動性報酬経路の共通の直接的活性化を共有する。すべての薬物の過剰摂取の条件下で、正常活性の不機能をもたらし得るこの報酬経路の強力且つ直接的な活性化が存在する。各クラスの薬物が報酬を生成する薬理学的メカニズムは異なるが、乱用薬物は、一般的にこの報酬経路を活性化させ、「ハイ」と称されることが多い満足感をもたらす。ＤＳＭ－ＩＶに既に記載されている通り、物質使用障害（ＳＵＤ）は、目下、乱用薬物（アルコールを含む）の服用に関連」する物質関連障害のもとでＤＳＭ－Ｖに定義されるより広いクラスの障害の一部として包含される。大又は小物質関連障害（ｍａｊｏｒ ｏｒ ｍｉｎｏｒ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）としては、物質使用障害、物質誘発性障害、アルコール使用障害、他のアルコール誘発性障害、特定不能のアルコール関連障害、カフェイン関連障害、他のカフェイン誘発性障害、特定不能のカフェイン関連障害、大麻関連障害、大麻使用障害、他の大麻誘発性障害、特定不能の大麻関連障害、幻覚薬関連障害、フェンシクリジン使用障害、他の幻覚薬使用障害、幻覚薬持続性知覚障害、他のフェンシクリジン誘発性障害、他の幻覚薬誘発性障害、特定不能のフェンシクリジン関連障害、特定不能の幻覚薬関連障害、吸入剤関連障害、吸入剤使用障害、他の吸入剤誘発性障害、特定不能の吸入剤関連障害、オピオイド関連障害、オピオイド使用障害、他のオピオイド誘発性障害、特定不能のオピオイド関連障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬使用障害、他の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性障害、特定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、精神刺激薬関連障害、精神刺激薬使用障害、他の精神刺激薬誘発性障害、特定不能の精神刺激薬関連障害、タバコ関連障害、タバコ使用障害、他のタバコ誘発性障害、特定不能のタバコ関連障害、ニコチン使用障害、他の（又は不明の）物質関連障害、他の（又は不明の）物質使用障害、他の（又は不明の）物質誘発性障害、特定不能の他の（又は不明の）物質関連障害、非物質関連障害、ギャンブル障害が挙げられる。当業者は、精神障害についての代替命名法、疾病分類及び分類体系が存在すること、並びにこれらの体系は医学及び科学的進歩に伴い進化することを認識するであろう。したがって、用語「物質関連障害」は、他の診断資源に記載される同様の障害を含むものとする。
いくつかの実施形態では、本開示は、抑うつ障害を治療するための方法であって、有効量の本開示の化合物又は組成物を、それが必要な患者に投与することを含む方法を提供する。Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－Ｖ）（２０１３，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．）は、個人の機能する能力に顕著に影響を与える身体的及び認知的変化を伴う悲しい、虚しい、又は苛立たしい気分の存在の特徴を共有する障害を含む「抑うつ障害」についての診断ツールを提供する。抑うつ障害の異なる下位分類の区別は、継続時間の尺度、タイミング、又は想定される病因に基づく。ＤＳＭ－ＩＶとは対照的に、「抑うつ障害」は、「双極性及び関連障害」とは分けられている。大うつ病性障害下位分類としては、重篤気分変調症、大うつ病性障害、持続性抑うつ障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質・医薬品誘発性抑うつ障害、別の身体疾患に起因する抑うつ障害、他の特定される抑うつ障害、特定不能の抑うつ障害、抑うつ障害についての特定用語が挙げられる。当業者は、精神障害についての代替命名法、疾病分類及び分類体系が存在すること、並びにこれらの体系は医学及び科学的進歩に伴い進化することを認識するであろう。したがって、用語「抑うつ障害」は、他の診断資源に記載される同様の障害を含むものとする。
いくつかの実施形態では、本開示は、不安障害を治療するための方法であって、有効量の本開示の化合物又は組成物を、それが必要な患者に投与することを含む方法を提供する。Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－Ｖ）（２０１３，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．）は、過剰の恐怖及び不安並びに関連行動障害の特徴を共有する障害を含む不安障害についての診断ツールを提供する。パニック発作は、恐怖応答の一類型として不安障害内で目立つ形で主に取り上げられる。パニック発作は、不安障害に限定されるものではなく、他の精神障害においても観察され得る。大不安障害下位分類としては、分離不安障害、選択性緘黙、限局性恐怖症、社交性不安障害（社交恐怖症）、パニック障害、パニック発作特定用語、広場恐怖症、全般性不安障害、物質・医薬品誘発性不安障害、別の身体疾患に起因する不安障害、他の特定される不安障害、特定不能の不安障害が挙げられる。当業者は、精神障害についての代替命名法、疾病分類及び分類体系が存在すること、並びにこれらの体系は医学及び科学的進歩に伴い進化することを認識するであろう。したがって、用語「不安障害」は、他の診断資源に記載される同様の障害を含むものとする。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症又は精神病を治療するための方法であって、有効量の本開示の化合物又は組成物を、それが必要な患者に投与することを含む方法を提供する。特定の統合失調症又は精神病の病状は、妄想型、解体型、緊張型又は鑑別不能型の統合失調症及び物質誘発性精神病性障害である。ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲは、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型又は残遺性統合失調症、及び物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供する。ＤＳＭ－Ｖは、統合失調症の下位分類を除外し、代わりに統合失調症の中核症状についての重症度を格付けするため、精神病性障害を有する個体間で発現される症状タイプ及び重症度の不均一性を捉えるためのディメンジョン的アプローチを含む。本明細書で使用する場合、用語「統合失調症又は精神病」は、ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ又はＤＳＭ－Ｖに記載されるそれらの精神障害の治療を含む。当業者は、精神障害についての代替命名法、疾病分類及び分類体系が存在すること、並びにこれらの体系は医学及び科学的進歩に伴い進化することを認識するであろう。したがって、用語「統合失調症又は精神病」は、他の診断資源に記載される同様の障害を含むものとする。
この化合物及び組成物は、本明細書に言及した疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下においてさらに有用であり得る。この化合物及び組成物は、他の薬剤と組み合わせて、前述の疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下のための方法においてさらに有用であり得る。
ｍＡＣｈＲ Ｍ５の阻害を必要とする状態の治療において、適切な投与量レベルは、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり得、これは、単回又は多回用量で投与され得る。好適な投与量レベルは、約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。好適な投与量レベルは、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．０５～０．５、０．５～５又は５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のために、組成物は、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００又は１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されて、治療される患者への投薬量を症候的に調節することができる。化合物は、１日に１～４回、好ましくは１日に１回又は２回のレジメンで投与することができる。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する投与量の特定の用量レベル及び頻度は、変化させることができ、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度並びに治療を受けている宿主を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ５受容体の活性を阻害する方法であって、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ５を活性化するのに有効な量で、少なくとも１つの細胞を少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物と接触させる工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に対象から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、対象への投与を介する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ５活性を阻害する方法であって、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ５活性を阻害するのに有効な投与量及び量で、少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物を対象に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ５拮抗作用が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ５活性が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、この方法は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５拮抗作用を必要とする対象を同定する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ５阻害に関連する障害、例えば、脳報酬系に関連する精神障害の治療のための方法であって、少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物を哺乳動物において障害を治療するために有効な投与量及び量で哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前に障害についての治療の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、障害についての治療が必要な対象を同定する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、障害は、物質関連障害、物質使用障害、物質誘発性障害、アルコール使用障害、他のアルコール誘発性障害、特定不能のアルコール関連障害、オピオイド関連障害、オピオイド使用障害、他のオピオイド誘発性障害、特定不能のオピオイド関連障害、精神刺激薬関連障害、精神刺激薬使用障害、他の精神刺激薬誘発性障害、特定不能の精神刺激薬関連障害、タバコ関連障害、タバコ使用障害、他のタバコ誘発性障害、特定不能のタバコ関連障害、他の（又は不明の）物質関連障害、他の（又は不明の）物質使用障害、他の（又は不明の）物質誘発性障害、特定不能の他の（又は不明の）物質関連障害、非物質関連障害、不安症に関連する物質関連障害、抑うつ障害に関連する物質関連障害、統合失調症又は精神病に関連する物質関連障害から選択することができる。
いくつかの実施形態では、障害は、抑うつ障害、重篤気分変調症、大うつ病性障害、持続性抑うつ障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質・医薬品誘発性抑うつ障害、物質関連障害に関連するうつ病から選択することができる。
いくつかの実施形態では、障害は、精神病、統合失調症、素行障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安症の精神病性エピソード、精神病に関連する不安症、重度大うつ病性障害などの精神病性気分障害；精神病性障害に関連する気分障害、急性躁病、双極性障害に関連するうつ病、統合失調症に関連する気分障害から選択することができる。
ｂ．ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害
本発明の化合物は、Ｍ５受容体の古典的拮抗によって、Ｍ５受容体のネガティブアロステリック調節によって、又は逆作動、すなわち、構成的に活性なＭ５受容体の遮断を介してＭ５受容体を薬理学的に調節し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害のための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。
いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性を減少させ、脳報酬系において減少させ、且つ／又は中脳辺縁系ドーパミン報酬経路活性を減少させる。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、ムスカリン性アセチルコリン受容体の部分的拮抗である。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、ムスカリン性アセチルコリン受容体のネガティブアロステリック調節である。
一実施形態では、本発明の化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５のアゴニスト応答（例えば、アセチルコリン）を阻害する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の存在下でほぼ最大の濃度のアゴニスト（例えば、ＥＣ８０のＡｃｈ）に対するｍＡＣｈＲ Ｍ５応答を減少させる。ｍＡＣｈＲ Ｍ５活性の阻害は、当技術分野で公知の方法論によって実証され得る。例えば、ｍＡＣｈＲ Ｍ５活性の活性化は、Ｃａ２＋感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ－４）を負荷した細胞におけるアゴニスト、例えばアセチルコリンに反応するカルシウムフラックスの測定によって決定することができる。一実施形態では、カルシウムフラックスは、蛍光静止比の増加として測定した。一実施形態では、競合的及び非競合的アンタゴニスト活性は、ＥＣ８０アセチルコリン応答（すなわち最大応答の８０％を生じるアセチルコリンの濃度でのｍＡＣｈＲ Ｍ５の応答）の濃度依存性減少として分析した。
一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の存在下でのｍＡＣｈＲ Ｍ５トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるカルシウム蛍光の減少としてｍＡＣｈＲ Ｍ５応答を阻害する。
本発明の化合物は、化合物の非存在下でのアセチルコリンに対する応答と比較した、化合物の存在下でのｍＡＣｈＲ Ｍ５をトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞における非最大濃度のアセチルコリンに対する応答の減少としてアセチルコリンに対するｍＡＣｈＲ Ｍ５応答の競合的及び非競合的拮抗を示し得る。
いくつかの実施形態では、投与する化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ５の阻害を示す。いくつかの実施形態では、投与する化合物は、約１０μＭ～約１ｎＭ、約１μＭ～約１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ｎＭ又は約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ５の阻害を示す。
いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程の前にムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害が必要な哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、哺乳動物においてムスカリン性アセチルコリン受容体活性に関連する障害を治療する。
いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、哺乳動物においてムスカリン性アセチルコリン受容体活性に関連する障害を予防する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程の前にムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害が必要な哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、哺乳動物において脳報酬系に関連する精神障害を治療する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、哺乳動物において脳報酬系に関連する精神障害を予防する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、本明細書で開示する神経又は精神障害などのムスカリン性受容体機能不全に関連する精神障害の治療に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、本明細書で開示する精神障害などの脳報酬系に関連する精神障害の治療に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性の阻害は、本明細書で開示する精神障害などの脳報酬系に関連する精神障害の予防に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のムスカリン性アセチルコリン受容体活性を阻害するための方法であって、細胞を有効量の少なくとも１つの開示する化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に哺乳動物から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、哺乳動物への投与を介する。
本発明の化合物のインビボ効力は、多数の前臨床行動モデルにおいて測定することができる。効力は、オキシコドン自己投与の逆転又は手がかり誘発性反応の逆転と称される、強制禁断後の哺乳動物におけるオキシコドン薬物探索行動の手がかり誘発性再発の阻害によって測定することができる（Ｇｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２０１９）１０：３７４０－３７５０２０１９）。本発明の化合物は、急性用量のオキシコドンの全身投与によって誘発される運動機能亢進応答を逆転させ得、それはオキシコドン誘発性機能亢進の逆転と称される。
ｃ．物質関連誤用の阻害
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における物質関連誤用の予防のための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、本方法は、哺乳動物において物質関連誤用を予防する工程を含む。いくつかの実施形態では、物質関連誤用予防の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。いくつかの実施形態では、物質関連誤用予防の必要性は、中脳辺縁系ドーパミン報酬経路を含む脳報酬系の機能不全に関連する。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるオピオイド関連誤用の予防のための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、本方法は、哺乳動物においてオピオイド関連誤用を予防する工程を含む。いくつかの実施形態では、オピオイド関連誤用予防の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、オピオイド関連誤用予防の必要性は、中脳辺縁系ドーパミン報酬経路を含む脳報酬系の機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、オピオイド関連誤用の予防は、げっ歯類におけるオピオイド自己投与の統計的に有意な予防である。いくつかの実施形態では、オピオイド関連誤用の予防は、Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＤＵＳＩ－Ｒ）におけるオピオイド誤用の統計的に有意な減少である。
ｄ．物質関連障害再発の阻害
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物において物質関連障害の再発を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前に物質関連障害の阻害の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、物質関連障害阻害が必要な哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、物質関連障害再発の阻害の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、物質関連障害再発の阻害の必要性は、中脳辺縁系ドーパミン報酬経路を含む脳報酬系の機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてオピオイド関連障害の再発を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にオピオイド関連障害の阻害の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、オピオイド関連障害阻害が必要な哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、オピオイド関連障害の再発の阻害の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、オピオイド関連障害の再発の阻害の必要性は、中脳辺縁系ドーパミン報酬経路を含む脳報酬系の機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、オピオイド関連障害の再発の阻害は、オピオイド自己投与又はオピオイド自己投与の手がかり誘発性再発の統計的に有意な減少である。いくつかの実施形態では、オピオイド関連障害の再発の阻害は、Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＤＵＳＩ－Ｒ）におけるオピオイド乱用の統計的に有意な減少である。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてアルコール関連障害の再発を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にアルコール関連関連障害の阻害の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、アルコール関連障害阻害が必要な哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、アルコール関連障害の再発の阻害の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、アルコール関連障害の再発の阻害の必要性は、中脳辺縁系ドーパミン報酬経路を含む脳報酬系の機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、アルコール関連障害の再発の阻害は、げっ歯類における飲酒又は飲酒の手がかり誘発性再発の統計的に有意な減少である。いくつかの実施形態では、アルコール関連障害の再発の阻害は、Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＤＵＳＩ－Ｒ）又はＡｄｕｌｔ Ｓｕｂｓｅｔａｎｃｅ Ｕｓｅ Ｓｕｒｖｅｙ（ＡＳＵＳ）におけるアルコール使用の統計的に有意な減少である。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてタバコ関連障害の再発を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にタバコ関連障害の阻害の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、タバコ関連障害阻害が必要な哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、タバコ関連障害の再発の阻害の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、タバコ関連使用障害の再発の阻害の必要性は、中脳辺縁系ドーパミン報酬経路を含む脳報酬系の機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、タバコ関連障害の再発の阻害は、げっ歯類におけるニコチン自己投与又はニコチン自己投与の手がかり誘発性再発の統計的に有意な減少である。いくつかの実施形態では、タバコ関連障害の阻害は、Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅにおけるタバコ又はニコチン使用の統計的に有意な減少である。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてコカイン関連障害の再発を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にコカイン関連障害の阻害が必要な診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、コカイン関連障害阻害の必要がある哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、コカイン関連障害の再発の阻害の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、コカイン関連障害の再発の阻害の必要性は、中脳辺縁系ドーパミン報酬経路を含む脳報酬系の機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、コカイン関連障害の再発の阻害は、げっ歯類におけるコカイン自己投与又はコカイン自己投与の手がかり誘発性再発の統計的に有意な減少である。いくつかの実施形態では、コカイン関連障害の再発の阻害は、Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＤＵＳＩ－Ｒ）におけるコカイン使用の統計的に有意な減少である。
ｅ．不安症の阻害
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物において不安症を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前に不安症の阻害の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、不安症阻害が必要な哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、不安症阻害の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、不安症の阻害は、げっ歯類における高架式迷路課題のオープンアームにおいて費やされる時間の統計的に有意な増加である。いくつかの実施形態では、不安症の阻害は、Ｂｅｃｋ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＡＩ）における不安症格付けの統計的に有意な減少である。
ｆ．うつ病の阻害
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてうつ病を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にうつ病の阻害の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、うつ病阻害が必要な哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、うつ病阻害の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、うつ病の阻害は、げっ歯類における強制水泳課題又は尾部懸垂の無動の統計的に有意な減少である。いくつかの実施形態では、精神病の阻害は、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＨＡＭ－Ｄ）における気分の統計的に有意な増加である。
ｇ．精神病の阻害
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物において精神病を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物；又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前に精神病の阻害の必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、本方法は、精神病阻害が必要な哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、精神病阻害の必要性は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５である。
いくつかの実施形態では、精神病の阻害は、アンフェタミン誘発性機能亢進の統計的に有意な減少である。いくつかの実施形態では、精神病の阻害は、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ（ＰＡＮＳＳ）又はＢｒｉｅｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）の陽性症状スケールの統計的に有意な減少である。
本明細書に記載される使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。連続投与は、開示する化合物及び組成物の前又は後の投与を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、開示する化合物と同じ組成物で投与され得る。他の実施形態では、追加の治療薬の投与と、開示する化合物の投与との間に時間隔があり得る。いくつかの実施形態では、開示する化合物との追加の治療薬の投与は、より低い用量の他の治療薬及び／又はより少ない頻度の間隔での投与を可能にし得る。１つ以上の他の活性成分と併用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。
開示する化合物は、化合物又は他の薬物が有用性を有する前述の疾患、障害及び状態の治療、予防、制御、改善又はリスクの低減において、単一の薬剤として又は１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、ここで、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であるか又はより有効である。他の薬物は、開示する化合物と同時に又は連続して、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。開示する化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物及び開示する化合物を含む単位剤形の医薬組成物が使用され得る。しかしながら、併用療法は、重複するスケジュールで投与することもできる。また、１つ以上の活性成分と、開示する化合物との組み合わせは、単一の薬剤としてのいずれよりも有効であり得ることも想定される。したがって、１つ以上の他の活性成分と併用される場合、開示する化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
上記の組み合わせには、開示する化合物と、１種の他の活性な化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性な化合物との組み合わせも含まれる。同様に、開示する化合物は、開示する化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、開示する化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、この医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
開示する化合物と第２の活性成分との重量比は、変動する可能性があり、各成分の有効な用量に依存する。一般に、それぞれの有効な用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられる場合、開示する化合物と他の薬剤との重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせはまた、一般に、前述の範囲の範囲内となるが、その都度、有効な用量の各活性成分が使用されるべきである。
こうした組み合わせでは、開示する化合物と他の活性な薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。さらに、一方の要素の投与は、他の薬剤の投与前、それと同時又はその後であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、アルフェンタニルＩＶ；ブプレノルフィン（バッカルフィルム、フィルム／錠剤、ＩＶ／ＩＭ、皮下、パッチ、ＩＶ）；経口ブトルファノール；経口コデイン；経口デキストロメトルファン；経口ジヒドロコデイン；フェンタニル（バッカル又はＳＬ錠剤、ロゼンジ／トローチ、フィルム又は経口スプレー、鼻腔スプレー、パッチ、ＩＶ、硬膜外、鞘内）；経口ヒドロコドン；ヒドロモルホン（硬膜外、ＩＶ、経口／直腸）；レボルファノール（ＩＶ及び経口）；ロペラミド（経口）、メペリジン（ＩＶ及び経口）；メタドン（経口、ＩＶ）；モルヒネ（ＩＶ、硬膜外、鞘内、経口／直腸）；ナルブフィンＩＶ；経口オピウム；経口オキシコドン；オキシモルホンＩＶ；経口オキシモルホン；ペンタゾシン（ＩＶ及び経口）；レミフェンタニルＩＶ；スフェンタニル（ＩＶ及び硬膜外）；経口タペンタドール；経口トラマドールを含む、誤用又は再発の予防のための１つ以上の一般に処方されるオピオイド鎮痛薬と組み合わせて用いることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、単独で、又はアルコール；カフェイン；大麻；幻覚薬（フェンシクリジン［又は同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン］及び他の幻覚薬についての別個のカテゴリーを有する）；吸入剤；オピオイド；鎮静薬、睡眠薬及び抗不安薬；精神刺激薬（アンフェタミン系物質、コカイン、及び他の精神刺激薬）；並びにタバコを含む、誤用又は再発の予防のための一般に物質関連障害に関連する１つ以上のクラスの薬物と組み合わせて用いることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、単独で、又はナロキソン（ＩＶ、ＩＭ、ＳＣ、気管内、舌下、舌内、顎下、及び鼻腔経路）、ナルトレキソン、アカンプロサート、ジスルフィラム、トピラマートガバペンチン、ブプリオピオン（ｂｕｐｒｉｏｐｉｏｎ）、ブプロピオン／ナルトレキソン、バレニクリン、ニコチン代替療法（ガム、パッチ、ロゼンジ）、ベンゾジアゼピン、ホルモン療法、ブプレノルフィン（単独、ナロキソンとの組み合わせ、月１回注射、舌下錠剤）、ガバペンチン、トピラマート、バレニクリン、認知行動療法（ＣＢＴ）を含む行動療法を含む、物質関連障害の再発の予防のために使用される一般に関連する１つ以上のクラスの薬物と組み合わせて用いることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、経口イブプロデン（ｉｂｕｐｒｏｄｅｎ）、経口ナプロキセン、ケトロラク（経口、ＩＭ、ＩＶ）、ジアクロデナク（ｄｉａｃｌｏｄｅｎａｃ）（経口、局所ゲル）、経口エトドラク、経口メロキシカム、サリチル酸メチル／メントール（局所）を含むＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド抗炎症薬）；ステロイド（経口、関節内、神経周囲、硬膜外、ＩＭ、ＩＶ）；ガバペンチン及び経口プレガバリンを含む抗てんかん薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）；デュロキセチン及びミルナシプランを含むＳＮＲＩ；アミトリプチリン、ノルトリプチリン及びデシプラミンを含む三環系抗うつ薬；リドカイン（局所クリーム／パッチ、ＩＭ、ＩＶ）メキシリチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）、トピラマートを含むナトリウムチャネル遮断剤；カプサイシン（局所クリーム／パッチ、軟膏）を含むＴＲＰＶ１イオンチャネル遮断剤；ケタミンＩＶ、経口メマンチン、デキストロメトルファンを含むＮＭＤＡアンタゴニスト；シクロベンザプリン、チザニジン、バクロフェン、ジアゼパム、ロラゼパムを含む抗てんかん薬（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｔｉｃ）；経口アセトアミノフェン；クロニジン（経口、パッチ）、デクスメデトミジンＩＶ、経口グアンファシンを含むアルファアゴニストを含む１つ以上の一般に処方される非オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛剤と組み合わせて用いることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの神経弛緩剤からの化合物と組み合わせて用いることができる。フェノチアジンの好適な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の精神弛緩剤としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。神経弛緩剤は、対象化合物と組み合わせて使用する場合、薬学的に許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルルフェナジンエナント酸塩（ｅｎａｔｈａｔｅ）、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態であり得ることが認識されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般に非塩形態で使用される。したがって、対象化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ・ベンセラジド、レボドパ・カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はジプラシドンと組み合わせて用いることができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アルファ－アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５－ＨＴｌＡアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５－ＨＴｌＡ部分アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む抗うつ薬又は抗不安剤と組み合わせて用いることができる。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
ｉ．投与様式
治療方法は、開示する組成物を投与する任意の数の様式を含み得る。投与の様式には、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒、ペレット、水性、脂質、油性若しくは他の溶液、水中油型エマルジョンなどのエマルジョン、リポソーム、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルジョン、固体分散液又は分散性粉末が含まれ得る。経口投与のための医薬組成物の調製のために、薬剤は、例えば、アラビアゴム、タルク、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性若しくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤、香味剤（例えば、エーテル性油）、溶解度増強剤（例えば、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコール）又はバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））など、一般に知られており使用されているアジュバント及び賦形剤と混合することができる。医薬組成物において、薬剤は、微粒子、例えばナノ粒子組成物中にも分散され得る。
非経口投与のために、薬剤は、生理学的に許容される希釈剤、例えば水、緩衝液、可溶化剤を含む又は含まない油、界面活性剤、分散剤又は乳化剤に溶解又は懸濁され得る。油としては、例えば、限定するものではないが、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油を使用することができる。より一般的に言えば、非経口投与のために、薬剤は、水性、脂質、油性若しくは他の種類の溶液若しくは懸濁液の形態であり得るか、又はさらにリポソーム若しくはナノ懸濁液の形態で投与され得る。
用語「非経口的」は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与様式を指す。
経皮投与のため、以下の送達系用途の１種を使用して薬剤を製剤化することができる：単層薬物入り接着剤（系の接着剤層が薬剤を含有する）又は多層薬物入り接着剤（ある層が薬物の即時放出のために作用し、他の層がリザーバーからの薬物の放出を制御し、放出は膜透過性及び薬物分子の拡散に依存的である）；ゼロ次放出速度で可能となる、接着剤層によって分離された薬剤溶液又は懸濁液を含有する別個の液体コンパートメントを有するリザーバー経皮系；並びに薬剤溶液又は懸濁液を含有する半固体マトリックスの層と包囲接着剤層とを有するマトリックス系（モノリシックデバイス）。
５．キット
一態様では、本開示は、少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩と、以下の１つ以上を含む医薬組成物とを含むキットを提供する：
（ａ）ｍＡＣｈＲ Ｍ５活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｂ）ｍＡＣｈＲ Ｍ５に関連する障害（例えば、本明細書に記載される障害）を処置することが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｃ）脳報酬系に関連する障害（例えば、本明細書に記載される障害）を処置することが知られている少なくとも１つの薬剤；及び
（ｄ）化合物を投与するための説明書。
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時製剤化される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時包装される。これらのキットは、他の構成成分と共に同時包装、同時製剤化及び／又は同時送達される化合物及び／又は生成物も含み得る。例えば、薬物製造者、薬物販売代理店、医師、調剤店又は薬剤師は、開示する化合物及び／又は生成物と、患者への送達のための別の成分とを含むキットを提供することができる。
開示するキットは、開示する使用の方法と共に用いることができる。
これらのキットは、キットの使用が、哺乳類（特にヒト）における身体疾患に対する治療を提供するという情報、説明又はその両方を含み得る。これらの情報及び説明は、言葉、画像又はその両方などの形態であり得る。キットは、さらに又は選択的に、哺乳類（例えば、ヒト）における身体疾患を治療又は予防するという利点を好ましくは有する化合物、組成物又はその両方；及び化合物又は組成物の適用の方法に関する情報、説明又はその両方を含み得る。
本発明の化合物及びプロセスは、本発明の範囲の例示を目的とするが限定を目的としない以下の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。
６．実施例
すべてのＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ ＡＭＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、重水素化された溶媒を内部標準として用いて、ｐｐｍ（低磁場）におけるδ値で報告する。データは、次の通りに報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｓ＝広い一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｍ＝多重線、ＡＢｑ＝ＡＢ四重線）、結合定数、積分値。逆相ＬＣＭＳ分析は、以下のパラメータを用いて、デガッサを備え付けたバイナリポンプ、高性能オートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０ ＭＳＤから構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システムを使用して実施した。グラジエント条件は、１．４分かけて５％から９５％までのアセトニトリル（水相は、０．１％ ＴＦＡ（水中））であった。試料を、カラム及び溶媒温度を５５℃に維持しながら、０．５ｍＬ／分においてＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ カラム（１．７μｍ、１．０×５０ｍｍ）で分離した。ＤＡＤを、１９０～３００ｎｍでスキャンするように設定し、使用したシグナルは、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（いずれも４ｎｍの幅のバンドを用いる）であった。ＭＳ検出器を、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定し、低分解能マススペクトルを、０．１３サイクル／秒での０．２ＡＭＵのステップサイズ及び０．００８分のピーク幅を用いて１４０～７００ＡＭＵでスキャンすることによって得た。乾燥ガス流（ｄｒｙｉｎｇ ｇａｓ ｆｌｏｗ）は、３００℃で１３リットル／分に設定し、ネブライザー圧力は、３０ｐｓｉに設定した。キャピラリーニードル電圧は、３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧は、１００Ｖに設定した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｏ Ｒｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
ａ．略語
ａｑ．は、水性である
ａｔｍは、気圧である
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルである
Ｂｏｃ２Ｏは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネートである
ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンである
ＤＣＭは、ジクロロメタンである
Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）は、三フッ化ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄である
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである
ＤＭＳは、ジメチルスルフィドである
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである
ｅｑ又はｅｑｕｉｖは、当量である
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである
ＥｔＯＨは、エタノールである
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンである
ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである
ｈ又はｈ．は、時間である
ｈｅｘは、ヘキサンである
ＩＰＡ又はｉＰＡは、イソプロピルアルコールである
ｍ－ＣＰＢＡは、メタ－クロロペルオキシ安息香酸である
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析である
ＭｅＣＮは、アセトニトリルである
ＭｅＯＨは、メタノールである
ｍｉｎ又はｍｉｎ．は、分である
ＮａＯＭｅは、ナトリウムメトキシドである
ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンである
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である
ＲＰ－ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラフィーである
ｒｔ、ＲＴ、又はｒ．ｔ．は、室温である
ｓａｔ．は、飽和である
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）は、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）である
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである
ｂ．中間体の調製
中間体実施例１． ６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－スルホニルクロリド
Figure 2023530715000044
三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体（１３３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフランのスラリー（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中のスラリーにＮ２下で添加した。反応物を８５℃に一晩加熱し、次に室温に冷却した。ステップ２．塩化チオニル（６３μＬ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下し、反応物を１ｈかけて７５℃にゆっくりと加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。有機層を抽出し、相分離器で濾過し、濃縮して標題化合物（１７１ｍｇ）の粗混合物を得、それをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔｄ，Ｊ＝９．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－Ｃｌ］＋＝２０１．
表１に示す化合物は、適切な出発材料を用いて、上記の化合物と同様に調製することができる。
Figure 2023530715000045
中間体実施例２． （ｒａｃ）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン
Figure 2023530715000046
ステップＡ． １－（アリルオキシ）－２－ブロモベンゼン。２－ブロモフェノール（０．３４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトン（１５．５ｍＬ）中で溶解させた。この反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１０１３ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）及び臭化アリル（０．３７ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加し、得られた溶液を６０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）間で分別した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（５９５．５ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ）．＊所望の質量はＬＣ－ＭＳによって検出されなかった。
Figure 2023530715000047
ステップＢ． （ｒａｃ）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン。乾燥丸底フラスコに１－アリルオキシ－２－ブロモ－ベンゼン（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ベンゼン（１３ｍＬ）、水素化トリブチルスズ溶液（０．５７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を入れた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、１０％ａｑ．ＫＦ溶液（３ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を３．５ｈ激しく攪拌した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（１８０．５ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．＊所望の質量はＬＣ－ＭＳによって検出されなかった。
表２に示す化合物は、適切な出発材料を用いて、上記の化合物と同様に調製することができる。
Figure 2023530715000048
中間体実施例３． ２，３－ジヒドロベンゾフラン－２，２，３，３－ｄ４
Figure 2023530715000049
ステップＡ． １－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ－１，１，２，２－ｄ４）ベンゼン。２－ブロモフェノール（０．２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトン（８ｍＬ）中で溶解させた。この反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７２９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及び１，２－ジブロモエタン－ｄ４（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、得られた溶液を６０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）間で分別した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（４２２ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８５（ｍ，２Ｈ）．＊所望の質量はＬＣ－ＭＳによって検出されなかった。
Figure 2023530715000050
ステップＢ． ２，３－ジヒドロベンゾフラン－２，２，３，３－ｄ４。１－ブロモ－２－（２－ブロモ－１，１，２，２－テトラデューテリオ－エトキシ）ベンゼン（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を－７８℃に冷却し、１．６Ｍ Ｎ－ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（０．４８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下した。反応物を－７８℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、その後、反応混合物を０℃に昇温させた。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（６９．５ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．＊所望の質量はＬＣ－ＭＳによって検出されなかった。
中間体実施例４． ７－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－スルホニルクロリド
Figure 2023530715000051
反応バイアルに、クマリン－５－スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をシリンジを介して添加し、次に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２０６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１回で添加した。反応物を室温で３ｈ攪拌し、その時点で、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃでシリカのプラグに通過させた。標題化合物の粗混合物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した（３１５ｍｇ）。＊所望の質量はＬＣ－ＭＳによって検出されなかった。
中間体実施例５． ６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン塩酸塩
Figure 2023530715000052
ステップＡ． ｔｅｒｔ－ブチル（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）カルバメート。５－ブロモ－６－メチル－１，３－ベンゾチアゾール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１６．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６１．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）をマイクロ波バイアルに添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で配置し、密封した。トルエン（２．２ｍＬ）をシリンジを介して添加し、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（９８ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．
Figure 2023530715000053
ステップＢ． ６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）カルバメート（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応バイアルに添加した。ＨＣｌの１，４－ジオキサン中の４Ｎ溶液（１．９ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を添加し、反応がＬＣＭＳによって完了が決定されるまで反応物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物（６９ｍｇ、９２％）を取得し、それをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６５．
表３に示す化合物は、適切な出発材料を用いて、上記の化合物と同様に調製することができる。
Figure 2023530715000054
中間体実施例６． １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023530715000055
エチルＮ－Ｂｏｃ－４－フルオロピペリジン－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応バイアルに添加した。１，４－ジオキサン（３．７ｍＬ）を添加し、次いでＮａＯＨのＨ２Ｏ中の２Ｎ溶液（０．５５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応がＬＣＭＳによって完了が決定されるまで反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に中和した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、５％ ＭｅＯＨのＤＣＭ中の溶液中で再溶解させた。得られた塩を濾過して無機不純物を除去し、濾液を濃縮して標題生成物（１３４ｍｇ、９９％）の粗混合物を取得し、それをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋＝１９２．４．
ｃ．市販の出発材料
Figure 2023530715000056
Figure 2023530715000057
Figure 2023530715000058
Figure 2023530715000059
Figure 2023530715000060
Figure 2023530715000061
Figure 2023530715000062
ｄ．代表化合物の調製
実施例１． １－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物９１）
Figure 2023530715000063
ステップＡ． エチル１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキシレート。エチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＤＣＭ（５７．５ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、クマラン－５－スルホニルクロリド（２．３４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。次に、反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（２．７ｇ、８９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．３，１０．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．４．
Figure 2023530715000064
ステップＢ． １－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸。エチル１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中で溶解させた。ＮａＯＨの２Ｎ水溶液（８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で２ｈ攪拌し、その後、２ＮのＨＣｌの水溶液を用いて反応混合物をｐＨ５に中和した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮してから、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で溶解させた。有機層を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（２．３６ｇ、９５％）の粗混合物を得、それをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．８，１０．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．３．
Figure 2023530715000065
ステップＣ． １－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルスルホニル）－Ｎ－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び５－アミノ－２－メチルベンゾチアゾール（６．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）中で溶解させた。この反応混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５ｍｉｎ攪拌した。次に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中５～９５％ ＣＨ３ＣＮ）によって精製して標題化合物（１１．６ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．４．
実施例２． トランス－（ｒａｃ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド（実施例８６）
Figure 2023530715000066
ステップＡ． トランス－（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イルカルバモイル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート。トランス－（ｒａｃ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び５－アミノベンゾチアゾール（７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）中で溶解させた。この反応混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８２μＬ、１．６２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加し、次いでＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して標題化合物（１５３ｍｇ）の粗混合物を得、それをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋＝３２４．３．
Figure 2023530715000067
ステップＢ． トランス－（ｒａｃ）－Ｎ－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸。トランス－（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イルカルバモイル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で溶解させた。この反応混合物に、ＴＦＡ（３０９μＬ、４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を滴下し、室温で１ｈ攪拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物のＴＦＡ塩（１５８ｍｇ）を得、それをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝４４．９，６．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．５，１３．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．３，３．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．３，８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．４．
Figure 2023530715000068
ステップＣ． トランス－（ｒａｃ）－Ｎ－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルスルホニル）－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボキサミド。トランス－（ｒａｃ）－Ｎ－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－４－カルボキサミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、クマラン－５－スルホニルクロリド（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中３０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）によって精製して標題化合物（７．６ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｔｄ，Ｊ＝４７．８，９．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２．
実施例３． Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（化合物８４）
Figure 2023530715000069
Ｎ－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で５ｍｉｎ攪拌した。この反応混合物に、ヨードメタン（１μＬ、０．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌した。次に、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（０．１ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中５～９５％ ＣＨ３ＣＮ）によって精製して標題化合物（４．２ｍｇ、８１％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．
実施例４． Ｎ－アセチル－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物８５）
Figure 2023530715000070
Ｎ－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で５ｍｉｎ攪拌した。この反応混合物に、塩化アセチル（１μＬ、０．０１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、室温で３０ｍｉｎ攪拌した。次に、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（０．１ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中５～９５％ ＣＨ３ＣＮ）によって精製して標題化合物（２．６ｍｇ、４７％）を取得した。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．
表５に示す化合物は、適切な出発材料を用いて、上記の化合物と同様に調製することができる。
Figure 2023530715000071
Figure 2023530715000072
Figure 2023530715000073
Figure 2023530715000074
Figure 2023530715000075
Figure 2023530715000076
Figure 2023530715000077
Figure 2023530715000078
Figure 2023530715000079
Figure 2023530715000080
Figure 2023530715000081
Figure 2023530715000082
Figure 2023530715000083
Figure 2023530715000084
Figure 2023530715000085
Figure 2023530715000086
Figure 2023530715000087
Figure 2023530715000088
Figure 2023530715000089
Figure 2023530715000090
Figure 2023530715000091
Figure 2023530715000092
Figure 2023530715000093
Figure 2023530715000094
Figure 2023530715000095
Figure 2023530715000096
Figure 2023530715000097
生物活性
ムスカリン性アセチルコリン受容体活性の細胞ベースの機能的アッセイ
すべての機能的細胞ベースアッセイは、本質的に既に記載される通りに実施した（Ｍａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２００９，７５（３），５７７－５８８；Ｂｒａｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．＆ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００８，３２７，９４１－９５３）。最初に、単一点（１０μＭ）競合的及び非競合的阻害剤の特徴付けを、ヒトＭ５受容体を構成的に発現する安定なチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株中で実施した。これらを、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル黒壁ＴＣ処理透明底プレート（Ｆｉｓｈｅｒ）中の１ウェル当たり２０μＬ当たり１５，０００細胞で、１０％ ＦＢＳ及び２０ｍＭ ＨＥＰＥＳが補給されたＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地中にプレーティングした。細胞を、３７℃で５％ ＣＯ２下で一晩インキュベートした。翌日、培地をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２．５ｍＭプロベネシドが補給されたハンクス平衡塩溶液、ｐＨ７．４）と交換し、２０μＬのアッセイ緩衝液を各ウェル中に残した。この後、アッセイ緩衝液中２０μＬの２．３μＭのＦｌｕｏ－４ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加した（最終濃度１．１５μＭ）。次に、細胞を３７℃で５％ ＣＯ２下で５０分間インキュベートした。次に、アッセイ緩衝液と色素を新鮮アッセイ緩衝液と交換し、２０μＬの容量を各ウェル中に残した。試験化合物を、カラム３～２２中でアッセイ緩衝液中に０．２％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で２×（２０μＭ）濃度に希釈し、カラム１、２、２３及び２５中では適合ＤＭＳＯ濃度として；化合物をアッセイに１０μＭの最終濃度及び０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で添加した。アセチルコリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、三重添加アッセイにおいてＥＣ２０、ＥＣ８０、及びＥＣｍａｘの５×濃度を取得するように調製し、アセチルコリン応答の作動、増強、及び阻害を確認するための単一ウィンドウ並びに最大アセチルコリン応答を正規化するための手段を提供した。
ＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）又はＰａｎｏｐｔｉｃ（ＷａｖｅＦｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）キネティックイメージングプレートリーダーのいずれかを、アッセイ実行及びカルシウムフラックスの測定に使用した。ベースライン蛍光を確立した後、リーダーの一体化ピペッターを使用して試験化合物（２０μＬ）を細胞に添加し、１４０秒間平衡化させてからＥＣ２０濃度のアセチルコリン（１０μＬ）と外側２つのカラム中の選択ＤＭＳＯ単独ウェルにおけるビヒクルの添加を行った。ＥＣ２０添加の１２５秒後、ＥＣ８０濃度のアセチルコリン（１０μＬ）と第２の添加におけるビヒクルを受容するウェルにおけるＥＣｍａｘ濃度を添加した。各ウェルからの未加工蛍光データを対応する初期蛍光読取値（静止比）に正規化した。各添加後の最大蛍光値を決定し、それと同じ時間枠内の最小値を各ウェルについて差し引き、次に、ＥＣｍａｘ最大－最小応答の平均に正規化し、各ウェルについての各添加についてのＡＣｈｍａｘ％値を取得した。単一点値は、特に規定のない限り、トリプリケート以上で実施された少なくとも３つの独立した決定から得られたＥＣ８０添加時間枠内で決定された平均値を表す（エラーバーは＋／－ＳＥＭを表す）。
競合的及び非競合的阻害剤化合物のさらなる特徴付け（化合物力価及びｍＡＣｈＲサブタイプ選択性）は、既に記載の通り実施され（Ｍａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｂｒａｄｙ ｅｔ ａｌ．，２００８）、且つ同じ試薬を使用する上記と類似するフォーマットのカルシウム動員アッセイを用いてＦＤＳＳで実施した。ｈＭ１、ｈＭ２／Ｇｑｉ５、ｈＭ３、ｈＭ４／Ｇｑｉ５、ｈＭ５、ｒＭ１、ｒＭ２／Ｇｑｉ５、ｒＭ３、ｒＭ４／Ｇｑｉ５、又はｒＭ５を安定に発現するＣＨＯ細胞を、上記の様式でプレーティングした。１０点濃度範囲の試験化合物をアッセイ緩衝液中で２×最終濃度に段階希釈し、アセチルコリンをアッセイ緩衝液中で、実験的に決定された５×のＥＣ２０及びＥＣ８０濃度並びに５×最大（２ｍＭ最終濃度）原液濃度に希釈した。ＦＤＳＳプロトコルを上記の通り実施し；静止比を計算し、最小応答を各添加の時間枠内の最大応答から差し引いた。次に、この最大－最小応答を最大アセチルコリン応答に正規化した。ＩＣ５０の計算は、ＥＣ８０添加についての最大アセチルコリン応答パーセントを使用してＤｏｔｍａｔｉｃｓデータ管理ソフトウェアのＶｏｒｔｅｘ及びＳｔｕｄｉｅｓモジュールを介して実施した。結果をＤｏｔｍａｔｉｃｓデータベース中に保存し、それらの分析の任意の変化のオーディットトレイルを作成する。示されるデータは、特に規定のない限り、トリプリケート以上で実施された少なくとも３つの独立した決定から得られた平均値を表す（エラーバーは±ＳＥＭを表す）。
Figure 2023530715000098
Figure 2023530715000099
Figure 2023530715000100
Figure 2023530715000101
Figure 2023530715000102

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）

    （式中、
    ｍは、１又は０であり；
    ｐは、１又は２であり；
    各
    Figure 2023530715000104
    は、任意選択のシクロプロパンの単結合を表し、前記任意選択のシクロプロパンは、ｍが１であり、且つｐが１である場合に任意選択で存在し；
    Ｇ１は、９～１０員の全芳香族二環式ヘテロアリールであり、Ｇ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、Ｇ１は、前記二環式ヘテロアリールの６員環中の第１の環炭素原子と付着され、前記二環式ヘテロアリールの前記第１の環炭素原子及び環結合原子は、１個の環原子によって分離され、且つＧ１は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ１ａ、－ＮＲ１ａＲ１ｂ、－ＳＲ１ａ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＳＯ２Ｒ１ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、Ｇ１ａ、－Ｃ１－３アルキレン－Ｇ１ａ、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｙ１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｇ２は、６～１２員のアリール又は５～１２員のヘテロアリールであり、各々は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、オキソ、－ＯＲ２ａ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＳＲ２ａ、－ＮＲ２ａＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ｄ、－ＳＯ２ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｇ２ａ、－Ｃ１－３アルキレン－Ｇ２ａ、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｙ２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、各出現時、各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃ中の前記Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｒ１ｄ及びＲ２ｄは、各々独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄ中の前記Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｇ１ａ及びＧ２ａは、各出現時、独立して、Ｃ３～８シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリル、６～１２員のアリール、又は５～１２員のヘテロアリールであり、Ｇ１ａ及びＧ２ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｙ１及びＹ２は、各出現時、独立して、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４ハロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ３中の前記Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｒ５は、各出現時、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＲ５ａ、又はＣ３～８シクロアルキルであり；
    Ｒ５ａは、各出現時、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、又は－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、Ｒ５ａ中の前記Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～４個の置換基で任意選択で独立して置換されており；並びに
    ｎは、０、１、２、３、４、又は５である）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩
    （但し、前記化合物は、
    Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－［２－［（２－メチル－１－オキソプロピル）アミノ］－５－ベンゾチアゾリル］－１－（２－チエニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［３－（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［２－（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［４－（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［２－（メチルチオ）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－メトキシフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［［４－（メチルチオ）フェニル］スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（４－フルオロフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－（２－チエニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－５－ベンゾチアゾリル－１－［（５－クロロ－２－チエニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（４－クロロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－［（４－メチルフェニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（４－フルオロフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（４－メトキシフェニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（５－クロロ－２－チエニル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾチアゾリル）－１－（２－チエニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－（２－ナフタレニルスルホニル）－Ｎ－３－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）－５－ベンゾオキサゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－シクロプロピル－６－ベンゾチアゾリル）－１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－５－イル－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－６－キノリニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－シクロプロピル－５－ベンゾオキサゾリル）－１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    ５－［［［１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジニル］カルボニル］アミノ］－ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸メチルエステル；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）－６－キノリニル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－６－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－シクロブチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル）－１－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－２－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－（２，１，３－ベンゾチアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－メチル－５－ベンゾオキサゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－［２－（１，１－ジメチルエチル）－５－ベンゾオキサゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（２－メチル－６－ベンゾチアゾリル）－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－３－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－（２－エチル－５－ベンゾオキサゾリル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－１，２－ベンズイソチアゾール－５－イル－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－１－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフタレニル）スルホニル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－４－ピペリジンカルボキサミド；
    Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－（２－ナフタレニルスルホニル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）スルホニル］－Ｎ－２－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル］－Ｎ－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド；
    １－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－６－キノリニル－４－ピペリジンカルボキサミド；又は
    １－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）スルホニル］－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－インドール－５－イル）－４－ピペリジンカルボキサミド
    でない）。
  2. Ｇ１の前記９～１０員の二環式ヘテロアリールの前記環系が、フェニル又はピリジニルと縮合した５員のヘテロアレーンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｇ１の前記９～１０員の二環式ヘテロアリールの前記環系が、
    Figure 2023530715000105
    （式中、
    Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は、独立して、炭素又は窒素原子であり；並びに
    Ｘ２は、硫黄、酸素又は窒素原子である）
    である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｇ１の前記９～１０員の二環式ヘテロアリールの前記環系が、
    Figure 2023530715000106
    である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記９～１０員の二環式ヘテロアリール環系が、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール－５－イル、又はチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イルである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｇ１が、
    Figure 2023530715000107
    である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｇ１が、
    Figure 2023530715000108
    である、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｇ１の前記９～１０員の二環式ヘテロアリールの前記環系が、フェニル又はピリジニルと縮合した６員のヘテロアレーンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｇ１における前記９～１０員の二環式ヘテロアリール環系が、キノリン－６－イル又はキノリン－７－イルである、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｇ１が、
    Figure 2023530715000109
    である、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｇ１が、Ｃ１～４アルキルで任意選択で置換されている、請求項１～５又は８～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｇ２が、前記６～１２員のアリールである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｇ２の前記６～１２員のアリールの前記環系が、９～１２員のアリール環系である、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記９～１２員のアリール環系が、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、インダン－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル、又はクロマン－６－イルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｇ２が、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｇ２が、
    Figure 2023530715000110
    である、請求項１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｇ２が、前記５～１２員のヘテロアリールである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｇ２の前記５～１２員のヘテロアリールの前記環系が、１～３個のヘテロ原子を含有する９～１０員の二環式ヘテロアリール環系である、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｇ２の前記９～１０員の二環式ヘテロアリール環系が、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル、ベンゾトリアゾール－５－イル、ベンゾチアゾール－６－イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル、キノリン－５－イル、又はキノリン－６－イルである、請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｇ２が、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｇ２が、
    Figure 2023530715000111
    である、請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｇ２の前記６～１２員のアリールの前記環系が、フェニル環である、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 前記フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、シアノ、－ＯＲ２ａ、及びＧ２ａからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており、Ｇ２ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールである、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｇ２が、
    Figure 2023530715000112
    である、請求項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｇ２の前記５～１２員のヘテロアリールの前記環系が、５～６員の単環式ヘテロアリール環系である、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. 前記５～６員の単環式ヘテロアリール環系が、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、又はチエニルである、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. 前記５～６員の単環式ヘテロアリール環系が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、及び－ＯＲ２ａからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項２５若しくは２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｇ２が、
    Figure 2023530715000113
    である、請求項２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ３が、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. 各Ｒ５が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、ＯＨ又は－ＯＣ１～４アルキルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. ｎが、１又は２である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. ｎが、０である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. ｍが、１であり、且つｐが、１である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. ｍが、０であり、且つｐが、１である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. ｍが、１であり、且つｐが、２である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｊ）、又は（Ｉ－Ｋ）：
    Figure 2023530715000114
    を有する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. 以下：
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（キノリン－６－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（チオフェン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（４－クロロ－３－シアノフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－メトキシピリジン－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；；
    Ｎ－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ｍ－トリルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３，４－ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ｏ－トリルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３－メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－（ピリジン－３－イルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－（（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（キノリン－５－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（クロマン－６－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３－シアノフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（４－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（５－クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（４－メトキシ－２－メチルフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－フルオロ－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（７－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    シス－１－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－４－メチルピロリジン－３－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－１－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－フルオロ－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（７－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－アセチル－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （３Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    １－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－１－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－１－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－（６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－（チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    シス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－４－メチルピロリジン－３－カルボキサミド；；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－４－フルオロ－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－メチル－１－（ピリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－１－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イルスルホニル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－メチルピリジン－３－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－４－メチルピロリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－４－メチルピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－（（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （３Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－４－メチル－１－（（３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－Ｎ－（キノリン－７－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル－２，２，３，３－ｄ４）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル－２，２，３，３－ｄ４）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルスルホニル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）－３，３－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３，６－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （３Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３，６－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３，３－ジフルオロ－１－（（６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル－２，２，３，３－ｄ４）スルホニル）－４－メチルピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（キノリン－６－イルスルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（４－メトキシ－２－メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルスルホニル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－（イソオキサゾール－５－イｆル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（２－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド；
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－１－（（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；及び
    トランス－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－３－フルオロ－１－（（２－メチルチアゾール－５－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. 請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  39. 精神障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は請求項３８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  40. 前記精神障害が、物質関連障害、オピオイド関連障害、アルコール関連障害、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬関連障害、精神刺激薬関連障害、大麻関連障害、幻覚薬関連障害、吸入剤関連障害、タバコ関連障害、抑うつ障害、持続性抑うつ障害（気分変調症）、不安障害、統合失調症、精神病性障害ＮＯＳ、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、共有精神病性障害、カタストロフィック統合失調症、産後精神病、精神病性うつ病、精神病性変化（psychotic break）、遅発性精神病、粘液水腫性精神病、職業的精神病、月経精神病、二次精神病性障害、精神病性の特徴を伴う双極Ｉ型障害、及び物質誘発性精神病性障害からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. ｍＡＣｈＲ Ｍ５を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又は請求項３８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  42. 精神障害の治療に使用するための、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３８に記載の医薬組成物。
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