HU211632A9 - Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use - Google Patents

Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
HU211632A9
HU211632A9 HU95P/P00323P HU9500323P HU211632A9 HU 211632 A9 HU211632 A9 HU 211632A9 HU 9500323 P HU9500323 P HU 9500323P HU 211632 A9 HU211632 A9 HU 211632A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
branched
compounds
straight
hydrogen
Prior art date
Application number
HU95P/P00323P
Other languages
English (en)
Inventor
Jorgen Drejer
Frank Watjen
Bjarne Hugo Dahl
Leif Jensen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of HU211632A9 publication Critical patent/HU211632A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgyát az új (I) általános képletű kondenzált gyűrűs indol-2.3-dion-oxim-származékok képezik; a találmány tárgyához tartoznak továbbá e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására, valamint eljárás e vegyületekkel végzett kezelésre.
Neurotranszmitterekkel történő túlzott mértékű ingerlés a neuronok elfajulásához és pusztulásához vezethet. Feltételezések szerint az az elfajulás (degeneráció) részben a serkentő hatású aminosavaknak (EAA), a glutaminsavnak és az aszparaginsavnak az N-metilD-aszparagin (NMDA), az a-amino-3-hidroxi-5-metil4-izoxazol-propionsav (AMPA), valamint a kainát-receptoron kifejtett izgató hatásának tudható be. Ez az izgató hatás felelős a cerebrovaskuláris rendellenességeknél fellépő neuronpusztulásért; e rendellenességek közül említjük meg az agyi ischémiát vagy a cerebrális infarktust, ami különféle elváltozások eredményeként jöhet létre, ezek közül említjük meg a thromboemboliás vagy vérzéses hűdést. az agyérgörcsöt. hypolycaemiát. a szívmegállást, az epileptikus állapotot, a születés körüli lélegzetelakadást, továbbá a vízbefulladásból, tüdőműtétből, agyi traumából, valamint lathyrismusból. Alzheimer-kórból. valamint Huntington-féle betegségből származó oxigénhiányt.
A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók a schizophrenia, epilepszia, szorongás, fájdalom, valamint a gyógyszerfüggés kezelésére.
Az EP-A-04 32648 számú európai szabadalmi bejelentés számos izatin-3-oxim-származékot ismertet, amelyek EAA antagonizáló tulajdonságot mutatnak, így például az AMPA kötési helyek. E származékokban lévő 6-tagú gyűrű szubsztituálható és/vagy kondenzálható egy 4-7-tagú karbociklusos gyűrűvel.
Ilyen kondenzált karbociklusos gyűrűt tartalmaznak például az alábbi vegyületek:
I H-benz[g]indol-2,3-dion-3-oxim.
5-mtro-lH-benz[g]indol-2.3-dion-3-oxim és
5-nitro-lH-6.7.8.9-tetrahidrobenz|g]indol-2.3-dion-3-oxim;
ezen vegyületek ICS0 értéke 10-100 pm tartományban van. amennyiben a vizsgálatot a standard AMPA kötési módszerrel végezzük (e módszert Honoré T. és munkatársai: Neuroscience Letters 54. 27-32 (1985) közleménye ismerteti).
A találmány szerinti hatásos új vegyületek gyűrűben kondenzált indol-2.3-dion-oxim-származékot képeznek. ahol az indolgyűrűvel kondenzált gyűrű oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot tartalmaz heteroatomként az alábbiakban definiáltak szerint. Ezen vegyületek eredményesen alkalmazhatók, emlősök. ideértve a humán betegeket is, kezelésére, különösen olyan betegségek kezelésénél, amelyek emlősöknél egy serkentő aminosav antagonizálásával kezelhetők; a találmány szerinti vegyületek IC50 értékei 0,3-4 μΜ értéket mutatnak az AMPA standard kötési vizsgálatok eredményeként az alábbiakban részletezettek szerint.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) képlettel írhatjuk le, a képletben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF,, CN, NO, vagy
SO2NR'R2, amely általános képletű csoportban
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes, elágazó vagy gyűrűs alkilcsoport.
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes, elágazó vagy gyűrűs alkilcsoport.
vagy R1 és R2 jelentése együttesen ~(CH2)n-A(CH2)m általános képletű csoport, amelyben A jelentése oxigénatom, kénatom, CH2 vagy
NR1, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0, 1,2, 3, 4 vagy 5, m értéke 0, 1,2, 3, 4 vagy 5;
Q jelentése NOH vagy oxigénatom;
Z jelentése oxigénatom, kénatom. N-R11,
0 0
II II II “C-NR111·5. -NRIV-C-NRV- vagy UO-CP általános képlet csoport amely képletekben
R11, R111. RIV és Rv jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzil-, (C=O)CF,. 1-6 szénatomos acil-. egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkoxicsoport. egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkilcsoport. CH2CO2RVI, amely általános képletben RVI jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése -(CH2)O-. ahol o értéke 0. 1.2 vagy 3;
Y jelentése -(CH2)p-, ahol p értéke 0. 1.2 vagy 3;
és ahol az a és β a kapcsolódási pontokat jelölik.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá azok a (II) általános képletű vegyületek. amelyek képletében R4. R5 és R11 jelentése a fentiekben megadottal azonos:
a találmány tárgyához tartoznak továbbá a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4. R5 és R11 jelentése a fentiekben megadottal azonos:
a találmány tárgyához tartoznak ezenkívül a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4, R5 és Rn jelentése a fentiekben megadottal azonos;
a találmány tárgyához tartoznak az (V) általános képletű vegyületek is. amelyek képletében R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos;
valamint a (VI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A találmány tárgyához tartozik ezenkívül az emlősök (ideértve a humán betegeket is) kezelése olyan betegségeknél, amelyek érzékenyek a glutaminsav és aszpartinsav receptorok blokkolására, a kezelés során a betegeknek hatásos mennyiségben valamely fent említett találmány szerinti vegyületet adunk egységdózis formájában;
a találmány tárgyához tartozik ezenkívül a cerebrovacularis rendellenességek, valamint a psychotikus megbetegedések kezelése;
a találmány tárgyát képezik továbbá a gyógyászati
HU 211 632 A9 készítmények, amelyek hatásos mennyiségben valamely fent említett vegyületet tartalmazzák a gyógyászatban általában használatos segéd- és vivőanyagokkal elegyítve;
a találmány tárgyát képezi, ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, ahol a képletben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CFj, CN, NO2 vagy SOtNR'R2, amely általános képletű csoportban R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes, elágazó vagy gyűrűs alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes, elágazó vagy gyűrűs alkilcsoport, vagy R1 és R2 jelentése együttesen -(CH2)n-A(CH2)m általános képletű csoport, amelyben A jelentése oxigénatom, kénatom. CH2 vagy
NR1, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkilcsoport.
n értéke 0, 1.2, 3, 4 vagy 5, m értéke 0. 1.2, 3. 4 vagy 5;
Q jelentése NOH vagy oxigénatom;
Z jelentése oxigénatom, kénatom. N-R11.
O O O
II II II “C-NR111^. -NRIV-C-NRV- vagy «Ο-CA amely képletben
R11, R111. RIX és Rv jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzil-, (C=O)CF?, 1-6 szénatomos acil-, egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkoxicsoport. egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkilcsoport. CH2CO2RVI általános képletű csoport, amely általános képletben
RVI jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése-(CH2)0-, ahol o értéke 0. 1, 2 vagy 3;
Y jelentése -(CH2)p-, ahol p értéke 0. 1,2 vagy 3;
és ahol az oc és β jelölések a kapcsolódási pontokat mutatják; e vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely Q helyében oxigénatomot tartalmazó vegyületet hidroxil-aminnal, vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületek értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így e vegyületek eredményesen antagonizálják az ingerlő aminosavak (EAA) hatását az AMPA [(RS)-a-amino-3-hidroxi-5metil-4-izoxazol-propionsav] kötési helyen.
A 7-metil-1,6,7,8-tetrahidrobenzo[2,l-b:3,4-c’]dipirrol-2,3-dion-3-oxim például 1 pmol értékű IC50-t mutat az AMPA kötési vizsgálatnál [Honoré T. és munkatársai: Neuroscience Letters 54, 27-32 (1985)]. Ugyanakkor fenti vizsgálatot az 1,2,3,6,7,8-hexahidro3-(hidroxi-imino)-N,N,7-trimetil-2-oxobenzo[2,l-b:3,4c’]dipirrol-5-szulfonamiddal elvégezve, az IC50 értéke 0,3 pmol-nak adódik.
Ugyanebben a vizsgálatban az 5-nitro-lH. 6H2,3,7,8,9,10-hexahidro-2,3,7-trioxo-azepino[2,3-g]in dol-3-oxim IC50 értéke 4 pmolnak mutatkozott.
A 7-metil-1.6,7,8-tetrahidrobenzo[2,l-b:3,4-c’]dipirrol-2,3-dion-3-oxim ED50 értéke 8 mg/kg, amennyiben e vegyületet intravénásán adjuk be az alább ismertetett AMPA rángásos roham vizsgálatánál.
AMPA-val előidézett rángásos rohamok vizsgálata pg/kg intracerebroventriculárisan (icv) beadott AMPA egereknél rángásos rohamokat idéz elő, a rohamokat a nem-NMDA receptorokra nézve antagonista aminosavak beadásával inhibitáljuk.
Módszer
Az AMPA beadása előtt 5 perccel intravénásán adjuk a vizsgálati vegyületet (vagy p.o. adjuk a vizsgálati vegyületet 30 perccel az PMPA beadás előtt), a kísérletekhez 24-26 g testtömegű NMRI fajtájú nőstény egereket használunk; ezeknek 0,3 pg AMPA-t adunk intracerebroventriculárisan (icv). A vizsgálati vegyületeket különféle dózisértékekben adjuk be. A beadást követő 5 percben megállapítjuk azon egerek számát, amelyeknél rángásos görcsök fellépte észlelhető. A vizsgált vegyületekre nézve megállapítjuk az ID50 értékét, vagyis azt a dózist, amely 50%-ban inhibitálja az egereknél fellépő görcsös rángatódzást.
Gyógyászati készítmények előállítása
A találmány szerinti vegyületeket az általában alkalmazott adjuvánsokkal, segédanyagokkal, hígítószerekkel együtt gyógyászati készítményekké alakítjuk dózisegység formájában: készíthetünk szilárd halmazállapotú gyógyászati készítményeket, mint tablettákat vagy töltött kapszulákat, vagy folyékony készítményeket. mint például oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, elixíreket, vagy ezekkel töltött kapszulákat: ezen készítményeket orális úton adhatjuk be; de készíthetünk rektális beadásra szánt kúpokat is; parenterális beadásra előállíthatunk steril injekciós oldatokat (ideértve a szubkután felhasználásra szánt oldatokat is). A gyógyászati készítmények és ezek dózisegységei a gyógyászatban szokásos komponenseket tartalmazzák az általában alkalmazott arányokban, adott esetben egyéb ismert hatóanyagot is adunk az elegyhez; a készítmények dózisegységei hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak a szükséges napi dózisértékben. A tabletták 10 mg hatóanyagot vagy előnyösen 0.1100 mg hatóanyagot tartalmaznak tablettánként, ez a mennyiség célszerű dózisegységet képez.
A gyógyászati készítmények közül célszerűen az orális beadásra szilárd készítményeket használjuk, előnyös ezenkívül az injekciós oldatok alkalmazása is.
Kezelési módszer
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatásuk következtében igen eredményesen alkalmazhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére. Ennek értelmében a találmány szerinti vegyületeket olyan kezelendő betegeknek (ideértve a humán betege1
HU 211 632 A9 két is) adhatjuk, amelyek betegsége könnyítheti) vagy gyógyítható a találmány szerinti vegyületek biológiai hatásterületével összhangban. A kezelhető betegségek közül megemlítjük a serkentő aminosavakkal kapcsolatos psychosisokat, ezen aminosavakkal kapcsolatos oxigénhiányt, ischemiát. görcsöket és migrént. A megfelelő napi dózis értéke 0,1 és 1000 mg, célszerűen 10 és 500 mg, még előnyösebben 30 és 100 mg között van. függően az alkalmazás módjától, a készítmény fajtájától, az indikációtól, amelyre a kezelés irányul, a kezelt betegtől, ennek testsúlyától, valamint a kezelő vagy állatorvos tapasztalatától és véleményétől.
/. példa
a) 5-Nitro-a-tetralon ml (75 mmol) α-tetralont csepegtetünk 7.6 g (75 mmol) kálium-nitrátnak 75 ml koncentrált kénsavval készült elegyéhez -10 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet jégre öntjük, majd a keletkező csapadékot éterben szuszpendáljuk. A csapadékként leváló 7-nitro-izomert szűréssel elkülönítjük, az éteres oldatot betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá.
Hozam: 4.7 g cím szerinti vegyület; olvadáspont: 94-96 ’C.
b) 6-Ninv-2-oxo- 1-benz.azepin
Az la) példa szerint kapott termékei, 2.43 g (35 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 3.7 g (35 mmol) dinátrium-karbonátot 100 ml metanollal elegyítünk, az elegyel visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 percig forraljuk, majd ezután lehűtjük, és vizes ecetsavval semlegesítjük. A csapadékként keletkezett oxim-származékot (hozam: 4.3 g. olvadáspont: 139-141 ’C) elkülönítjük.
A kapott terméket 50 g polifoszforsavval elegyítjük. az elegyet keverés közben 30 percig 110 ’C hőmérsékleten hőkezeljük. Ezután a reakcióelegyet darabos jégre öntjük. A cím szerinti vegyület szilárd csapadékként válik le. ezt szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és éterrel mosva tisztítjuk.
Olvadáspont: 150-155 ’C.
c) 6-Amino-2-o.X(>-l-beiJzazepin
Az 1 b) példa szerint kapott terméket szokásos körülmények között hidrogénezzük, ehhez Pd/C katalizátort, etanolos közegei és 1 atm (1T05 Pa) nyomást alkalmazunk. így 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk;
olvadáspont: 175-178 ’C.
d) lH,6H-2,3,7,8,9,I0-hexahidro-2,3,7-trioxo-azepino[2,3-g]indol
Az le) példa szerint kapott terméket 2 ml (13 mmol) dietil-ketomalonátnak 20 ml jégecettel készült oldatával elegyítjük, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk, ezután az elegyet lehűtjük, majd bepárlással betöményítjük; a kapott maradékot 25 ml 5%-os nátrium-hidroxiddal felvesszük, 2 óra hosszat levegőnek kitéve 60-80 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd ehhez tömény sósavat adva a pH-t 0 értékre állítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük.
Hozam: 0,55 g; olvadáspont: >300 ’C.
e) JH.6H-2,3.7,8.9J0-hexahidro-2,3,7-trioxo-azepino[2.3-glindol-3-oxim
0,23 g ld) példa szerinti vegyületet, 0,1 g (1,3 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 0,14 g (1.3 mmol) dinátrium-karbonátot 10 ml metanollal elegyítünk, az elegyet 6 óra hosszat keverjük, majd ezt követően 20 ml vizet adunk hozzá. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk;
olvadáspont: 256-258 ’C.
A fentiek szerint eljárva a megfelelő keto analógokból az alábbi oxim-származékokat állíthatjuk elő:
6.7.9.10- tetrahidro-5-nitro-pirrolo[2,3-g][2.4]-benzodiazepin-2,3,8(lH)-trion-3-oxim; olvadáspont:
>300 ’C;
6.7.9.10- tetrahidropitTolo[2,3-g][2.4]benzodiazepin2.3,8( lH)-trion-3-oxim; olvadáspont: >300 ’C;
6,8-dihidro-1 H-tieno[3,4-g]indol-2,3-dion-3-oxim; olvadáspont: 192-195 ’C;
6,8-dihidro-1 H-íuro[3.4-g]indol-2.3-dion-3-oxim; olvadáspont: >300 °C:
8-acetil-l ,6.7.8-tetrahidrobenzo[2.1-b:3.4-b']dipirrol2.3-dion-3-oxim: olvadáspont: 244-245 ’C.
2. példa
a) 5-Nitro-/H-6H-2.3.7.8.9,10-hexahidm-2,3.7-trioxo-azepuiol 2,3-g]indol
0.25 g la) példa szerint előállított terméket 0.12 g (1,2 mmol) kálium-nitrátnak 10 ml koncentrált kénsavval készült oldalához adjuk -5 °C hőmérsékleten, az elegyet 10 percig keverjük, majd darabos jégre öntjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháliuk. A szerves oldószert ezután elpárologtatjuk. A cím szerinti vegyületet sárga kristályok formájában kapjuk.
Hozam: 0.1 g; olvadáspont: 277-278 ’C.
A fentiek szerint eljárva nitrilálással 6,7,9,10-tetrahidro-6-nitro-pirrolo[2,3-g][2,4]benzodiazepin-2,3.8 (lH)-triont állítunk elő.
Olvadáspont: >300 ’C.
b) 5-Nitm-IH-6H-2,3,7,8,9.10-hexahidro-2,3,7-tríoxo-azepino[2,3-g ]indol-3-oxim
A 2a) példa szerint kapott terméket 35 mg (0.5 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal, 53 mg (0,5 mmol) dinátrium-karbonáttal és 6 ml metanollal elegyítjük. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, ezután ehhez vizet, és semlegesítéshez ecelsavat adunk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 232-234 ’C.
3. példa
a) 2.3-di(brrím-metil)-nitro-benzol g N-bróm-szukcinimidet (NBS) részletekben 9 g
I
HU 211 632 A9
2,3-dímetil-nitro-benzoI, 0,25 ml terc-butil-perbenzoát és 100 ml széntetraklorid elegyéhez adagolunk, az elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd étert adunk hozzá. A szukcinimidet szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet betöményítve 18 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában, ezt etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 68-70 °C.
b) N-metil-4-nitro-2H-l,3-dihidro-pirrolo[3,4/benzol g 3a) példa szerinti vegyületet 300 ml metilénkloridban 10 °C hőmérsékleten feloldunk. Az oldaton metil-amint áramoltatunk át mindaddig, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meg nem állapítjuk, hogy a kiindulási anyagból csak kis mennyiség maradt az oldatban. A reakcióelegyet vízzel, majd ezt követően 150 ml 4 n sósavoldattal extraháljuk. 4 n nátrium-hidroxid-oldattal a vizes fázis pH-ját 10-re állítjuk. E kezelés nyomás a cím szerinti vegyület halványszínű kristályok formájában válik le, amit szűréssel elkülönítünk. így 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk sósavas só formájában.
Olvadáspont: >300 ’C.
Fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
N-terc-butil-4-nitro-2H-l ,3-dihidro-pirrolo[3,4]benzol; olvadáspont: 233-235 °C (hidroklorid); az előállításhoz terc-butil-amint használunk;
N-etil-4-nitro-2H-1.3-dihidro-pirrolo[3,4]benzol; olvadáspont: 250 ’C (bomlik); az előállításhoz etii-amint használunk;
N-benzil-4-nitro-2H-1,3-dihidro-pirrolo[3,4]benzol; olvadáspont: 238-239 °C (hidroklorid); az előállításhoz benzil-amint használunk;
N-metoxi-4-nitro-2H-1,3-dihidro-pirrolo[3,4]benzolhidroklorid; az előállításhoz O-metil-hidroxil-aminhidroklorid olajat használunk.
c) 1,2,4,5-Teirahidro-5-nilro-3-oxo[2,4/benzodiazepin
2.3-diamino-metil-nitro-benzol;
Olvadáspont: 93-95 °C.
mmol kálium-ftalimid és 5 mmol 2,3-dibrómmetil-nitro-benzolt 30 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml dimetil-formamiddal elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat keverés közben forraljuk.
A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 0,75 ml hidrazin-hidrátnak 50 ml metanollal készült oldatával kezeljük. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük. a maradékot metilén-kloriddal elegyítjük és keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány rózsaszín színű kristályok formájában.
Olvadáspont: 93-95 °C.
A kapott termékből 10 mmolt 50 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz 15 mmol N,N-karbonil-diimidazolt adunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Hűtés után a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, így fehér színű kristályokat kapunk.
Olvadáspont: 260-265 “C (bomlás).
d) 2-Metil-4-amino-2H-/,3-dihidro-pirmlo/3,4 jbenzol-hidroklorid
4.2 g 3b) példa szerint előállított vegyületet szokásos körülmények között hidrogénezünk, ehhez katalizátorként Pd/C-t használunk etanolos elegyben. így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 147-150 °C.
A megfelelő nitro-származékokat fentiek szerint hidrogénezve az alábbi amin-származékokat kapjuk:
2-terc-butil-4-amino-2H-1,3-dihidro-pirrolo[3.4]benzol-hidroklorid; olaj;
2-benzil-4-amino-2H-l,3-dihidro-pirrolo[3,4]benzol-hidroklorid; olaj;
2- metoxi-4-amino-2H-1,3-dihidro-pirrolo[3.4]benzol-hidroklorid; olaj;
l-acetil-7-amino-indolin; olvadáspont: 156-158 ’C l-acelil-5-bróm-7-nitro-indolból kiindulva hidrogénezéssel nyerjük;
3- amino-benzo[3.4]butiro-Iakton-hídrokIorid; olvadáspont: 227-230 °C;
4- amino-1,3-dihidro-benzo[c]furán-hidroklorid; olvadáspont: 238-241 °C;
l,2,4,5-tetrahidro-5-amino-3-oxo-2,4-benzodiazepin; olvadáspont: 222-224 °C;
4- amino-1.3-dihidro-benzo[c]tiofén: olaj; katalizátorként Raney Ni-t alkalmazunk;
5- amino-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin olaj;
2-metil-5-nitro-izokinolinium-metil-szulfátból kiindulva hidrogénezéssel kapjuk; katalizátorként PtO2-t alkalmazunk.
e) 7-Metil-/,6,7.8-tetrahidro-benzo[2. J-b:3,4c ’jdipirrol-2,3-dion
2.2 g 3d) példa szerinti vegyületet, 3,0 g hidroxilamin-hidrogén-kloridot, 1,93 ml klóréinak 70 ml vízzel készült oldatát és 16 g dinátrium-szulfátot elegyítünk, az elegyet 100 °C hőmérsékleten 30 percig hőkezeljük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a pH-t nátrium-karbonáttal 8 értékre állítjuk. Ily módon kristályos csapadékot kapunk, amit szűréssel elkülönítünk és vízzel mosunk. Szárítás után a kristályokat 20 ml tömény kénsavban feloldjuk, majd az oldatot keverés közben 15-20 percig 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd 100 g tört jeget, és ezt követően 15 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá.
Az elegyhez ezután telített vizes nátrium-karbonátoldatot adunk mindaddig, amíg az elegy pH-ja a 9 értéket el nem éri. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. Így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 163-165 °C.
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
HU 211 632 A9
7-(1,1 -di meti 1 -et il)-1,6,7,8-tetrahidro-benzo[2,1 b:3,4-c’]dipirrol-2,3-dion; olvadáspont: 178-180 ’C:
7- etil-1,6,7,8-tetrahidro-benzo[2.1 - b:3,4-c' Jd ipirrol-2.3-dion; olvadáspont: 168-170 ’C;
1.6.7.8- tetrahidro-7-metoxi-benzo[2,l-b:3,4-c’]dipirrol-2,3-dion; olvadáspont: 174-176 °C;
1.6.7.8- tetrahidro-7-(fenil-metil)-benzo[2,l-b:3,4c’]dipirrol-2,3-dion; olvadáspont: >300 °C;
6.8- dihidro-lH-tieno[3.4-g]indol-2,3-dion; olvadáspont: >300 ’C;
6.8- dihidro-lH-furo[3,4-g]indol-2,3-dion: olvadáspont: >300 ’C;
8- aceti I-1,6,7,8-tetrahidro-benzo(2,1—b:3,4—c ’ Jdipirrol-2,3-dion: olvadáspont: >300 ’C;
6.7,9.10-tetrahidro-pirrolo[2,3-g][2,3]benzodiazepin-2,3.8( 1H)-trion: olvadáspont: >300 ’C:
lH-furo[3.4-g]indol-2,3.6(8H)-trion; olvadáspont: >300 ’C;
6.7.8.9- tetrahidro-7-metil-lH-pirrol[2,3-f]izokinolin-2.3-dion; olvadáspont: >300 ’C;
6.7.8.9- tetrahidro-7-etoxi-karbonil-metil-lH-pirrolo[2.3-f]izokinolin-2,3-dion; olvadáspont: 180—
183 °C;
6.7.8.9- tetrahidro-7-trifluor-acetil-1 H-pirrolo[2,3fjizokinolin-2,3-dion; olvadáspont: 216-219 ’C;
6.7.8.9- tetrahidro-7-acetil-IH-pirrolo[2,3-f]izokinolin-2,3-dion; olvadáspont: 248-250 ’C.
4. példa
7-acetil-6.7,8,9-tetrahídro-lH-pirroIo[2,3-f]izokinolin-2,3-diont 98%-os kénsav és kálium-nitrát oldatával nitrálva 7-acetil-6.7.8,9-tetrahidro-5-nitro-lH-pirrolo[2.3-f]izokinolin-2.3-diont kapunk.
Olvadáspont: >300 ’C.
5. példa
5-Brám-1,6.7.8-tetrahidro- 7-metil-benzo[ 2,1b:3,4-c']dipirrol-2,3-dion
0,5 g (2,48 mmol) l,6.7,8-tetrahidro-7-metil-benzo[2.1-b:3.4-c']dipirrol-2.3-dionnak 20 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben 0.7 ml brómnak 5 ml etanollal készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverve a reakció teljessé válik, a pH-t telített nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával 8 értékre állítjuk. A csapadékként leváló terméket szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk.;
Olvadáspont: >300 ’C.
A fentiek szerint eljárva, de bróm helyett klórt alkalmazva 5-kJór-1.6,7,8-tetrahidro-7-metil-benzo[2,lb:3,4-c']dipirrolo-2.3-diont kapunk.
Olvadáspont: >300 ’C.
példa
6.7.8.9- Tetrahidro-1 H-pirrolo[2.3-f]izokinolin-2,3di-oii
500 mg 6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-lH-pirrolo[2,3f]-izokinolin-2,3-dionnak 10 ml 1,2-diklór-etánnal készült és jéggel hűtött oldatához keverés közben 0,25 ml α-klór-hangyasav-klór-etil-észtert adunk. Ezután a reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk, ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a maradékot 10 ml metanollal feloldjuk, és 10 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, így a cím szerinti vegyületet nyers, szilárd termék formájában kapjuk.
Olvadáspont: 270 ’C.
7. példa
7-<]J-Dimetil-etil)-l,2,3,6,7,8-hexahidro-3-(hidroxi-imino)-N.N-dimetil-2-oxo-benzol2,I-b:3,4c ’ ]dipirml-5-szulfonamid
0,5 g l,6.7.8-tetrahidro-7-(dimetiI-etil)-benzo[2,lb:3.4:c’]dipinol-2,3-diont 2 ml klór-szulfonsavban feloldunk. Az oldatot 10-20 perc időtartamra 80 ’C hőmérsékleten oldunk. Az oldatot 10-20 perc időtartamra 80 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, a klórszulfonsav feleslegét nátrium-klorid hozzáadásával elbontjuk. majd 2 ml vizet adunk az elegyhez. Kis idő eltelte után csapadékként 7-(dimetil-etil)-1,2,3.6,7,8hexahidro-3,3-diklór-2-oxo-benzo[2,l-b:3,4_c']dipirrol-5-szulfonil-klorid-hidroklorid válik le. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, 4 n sósavoldattal mossuk, majd szárítjuk. A kapott terméket 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal oldatba visszük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A tetrahidrofurános oldathoz a reakció teljes végbemeneteléig dimetil-amint adunk (a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük). A reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert bepárlással eltávolítjuk. így nyers 7-(l,l-dimetil-etil)-1,2,3.6.7,8-hexahidro-3,3-diklór-N, N-dimetil-2-oxo-benzo[2. I-b:3.4- c’]dipirrol-5-szulfonamidot kapunk olajos termék formájában, majd a kapott terméket visszafolyató hűtő alkalmazásával 100 mg hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk 5 ml metanolban.
óra forralás után a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre. a kapott cím szerinti vegyületet monohidroklorid formájában szűréssel elkülönítjük: a szabad bázis olvadáspontja: 242-244 ’C.
A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
7-etil-1,2,3,6,7,8-hexahidro-3-(hidroxi-imino )N.N-dimetil-2-oxo-benzo[2.1-b:3.4-c’]dipirrol-5-szulfon-amid-monohidroklorid; olvadáspont: >300 ’C;
1.2.3.6.7.8- hexahidro-3-(hidroxi-imino)-N,N.7-trimetil-2-oxo-benzo[2,l-b:3,4-c’]dipirrol-5-szulfonamid; olvadáspont: >300 °C:
1.2.3.6.7.8- hexahidro-3-(hidroxi-imino)-N,N,7-trimetiI-2-oxo-benzo[2, l-b:3,4-c’)dipirrol-5-szulfonamid-monohidroklorid; olvadáspont: >300 ’C;
1.2.3.6.7.8- hexahidro-3-(hidroxi-imino)-N,7-dimetil-2-oxo-benzo[2,l-b:3,4-c’]dipirrol-5-szulfonamidmonohidroklorid: olvadáspont: >300 ’C:
l-[( l,2.3.6.7,8-hexahidro-3-(hidroxi-imino)-7-metil-2-oxo-benzo[2,1 - b:3,4_c']dipirrol-5-il]-szulfonil]pirrolidin-monohidroklorid; olvadáspont: >300 ’C;
1.2.3.6.7.8- hexahidro-3-(hidroxi-imino)-7-metil-2oxo-benzo[2,1 -b: 3,4-c ’ ]dipirrol-5-szulfonamid-monohidroklorid; olvadáspont: >300 ’C;
2.3.6.7.8.9- hexahidro-3-(hidroxi-imino)-N,N.7-tri6
HU 211 632 A9 metil-2-oxo-lH-pirrolo[2,3-f]izokinolin-5-szulfonamid-monohidroklorid; olvadáspont: 268 ’C;
7-acetil-5-(N,N-dimetil-szulfamoil )-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[2.3-f]izokinolin-2,3-dion-3-oxim, olvadáspont: 260-261 ’C.
8. példa
7-Metil-1,6.7,8-tetrahidrobenzo[2, l-b:3,4-c ’jdipirrol-2,3-dion-3-oxim
200 mg 3e) példa szerinti vegyületet, 150 mg dinátrium-karbonátot és 100 mg hidroxil-amin-hidrokloridnak 20 ml metanollal készült oldatát elegyítjük, az elegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 3 óra hoszszat keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet és ecetsavat adunk, majd a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 8 értékre állítjuk. A kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: >300 ’C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
7-(1.1 -dimetil-etil)-1.6.7,8-tetrahidrobenzo[2.1 b:3.4-c'ldipirrol-2,3-dion-3-oxim; olvadáspont: 242244 C:
7-etil-1,6.7,8,-tetrahidrobenzo[2,l-b:3,4-c’]dipirrol-2.3-dion-3-oxim. hidroklorid: olvadáspont:
>300 ’C;
1.6.7.8- tetrahidro-7-metoxi-benzo[2.1-b:3.4-c’]dipirrol-2.3-dion-3-oxim; olvadáspont: >300 ’C;
1.6.7.8- tetrahidro-7-(fenil-metil)-benzo[2,l-b:3.4c ]dipirrol-2.3-dion-3-oxim; olvadáspont: >300 ’C;
6.7.8.9- tetrahidro-7-metil-1 H-pinolo[2.3-f]izokinolin-2.3-dion-3-oxim; olvadáspont: 193-195 ’C;
6.7.8.9- tetrahidro-1 H-pirrolo[2,3-f]izokinolin-2,3dion-3-oxim, hidroklorid; olvadáspont: >300 ’C;
7-acetil-6.7,8.9-tetrahidro-lH-pirrolo[2.3-f]izokinolin-2.3-dion-3-oxim: olvadáspont: 190-193 ’C;
7-acetil-5-nitro-6,7.8,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[2,3f]izokinolin-2.3-dion-3-oxim; olvadáspont: 217— 219 ’C;
6.7.8.9- tetrahidro-7-trifluor-acetil-1 H-pirrolo[2,3f]izokinolin-2.3-dion-3-oxim; olvadáspont: 251 — 253 ’C;
7-etoxi-karbonil-metil-6,7,8,9-tetrahidro-lH-pirrolo(2.3-í]izokinolin-2,3-dion-3-oxim; olvadáspont: 212-214 ’C.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF?, CN, NO2 vagy SO2NR'R2 általános képletű csoport, amely általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes, elágazó vagy gyűrűs alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes, elágazó vagy gyűrűs alkilcsoport.
    vagy R1 és R2 jelentése együttesen -(CH2)„-A(CH2)m általános képletű csoport, amelyben A jelentése oxigénatom, kénatom, CH2 vagy
    NR!, ahol a képletben
    R* jelentése hidrogénatom, egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0, 1,2, 3, 4 vagy 5, m értéke 0. 1.2, 3, 4 vagy 5;
    Q jelentése NOH vagy oxigénatom;
    Z jelentése oxigénatom, kénatom, N-R11.
    O O O
    II II II “C-NR111·3, -NR,V-C-NRV- vagy “O-d3 általános képletű csoportok, amely képletekben
    R11, Rni, RIV és Rv jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzil-, (C=O)CFj, 1-6 szénatomos acil-, egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkoxicsoport. egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-6 szénatomos alkilcsoport. CH2CO2RV1 általános képletű csoport, amely képletben
    RVI jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport:
    X jelentése-(CH2)0-. ahol o értéke 0, 1,2 vagy 3;
    Y jelentése-(CH2)p-. ahol p értéke 0, 1.2 vagy 3;
    és ahol az a és β jelölések a kapcsolódási pontokat jelölik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek. ahol a képletben
    R4, R5 és R11 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R4. R5 és R11 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (IV) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R4, R5 és Rn jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (V) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (VI) általános képletű vegyületek. ahol a képletben
    R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek lényegében a fentiek szerint leírva hivatkozással a példákra.
  8. 8. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve. hogy ezek gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely 1-7. igénypontok szerinti vegyületet, valamint gyógyászatilag megfelelő segédanyagot tartalmaznak.
  9. 9. Kezelési eljárás emlősök, ideértve humán betegek kezelésére, olyan betegségeknél amelyek a glutaminsav és aszparaginsav receptorok blokkolására kedvezően reagálnak, azzal jellemezve, hogy a kezelendő betegnek hatásos mennyiségben valamely 1-7. igénypont szerinti vegyületet adunk egységdózis formájában.
    HU 211 632 A9
  10. 10. A 9. igénypont szerinti kezelési eljárás cerebrovasculáris rendellenességek, valamint psychotikus betegségek kezelésére.
  11. 11. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben 5
    R4, R5, X. Y, Z, a és β jelentése az 1. igénypontban megadott és
    Q jelentése NOH, azzal jellemezve, hogy valamely fenti (I) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése oxigénatom, hidroxilaminnal vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás lényegében a fentiekben leírtak szerint hivatkozva a példákra.
HU95P/P00323P 1991-08-28 1995-06-21 Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use HU211632A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75116591A 1991-08-28 1991-08-28
US83185192A 1992-02-05 1992-02-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211632A9 true HU211632A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=27115380

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400595A HUT70753A (en) 1991-08-28 1992-08-27 Isatinoxime derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00323P HU211632A9 (en) 1991-08-28 1995-06-21 Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400595A HUT70753A (en) 1991-08-28 1992-08-27 Isatinoxime derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0529636B1 (hu)
JP (1) JP3170584B2 (hu)
KR (1) KR100277481B1 (hu)
AT (1) ATE181552T1 (hu)
AU (1) AU655672B2 (hu)
CA (1) CA2076948C (hu)
CZ (1) CZ282759B6 (hu)
DE (1) DE69229461T2 (hu)
DK (1) DK0529636T3 (hu)
FI (1) FI107156B (hu)
GE (1) GEP20002329B (hu)
HU (2) HUT70753A (hu)
MX (1) MX9204914A (hu)
NO (1) NO301117B1 (hu)
PL (1) PL170920B1 (hu)
RU (1) RU2114827C1 (hu)
SK (1) SK280578B6 (hu)
WO (1) WO1993005043A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE157977T1 (de) 1992-10-13 1997-09-15 Warner Lambert Co Chinoxalinderivate als eaa antagonisten
US5843945A (en) * 1993-05-13 1998-12-01 Neurosearch A/S AMPA antagonists and a method of treatment
NZ267081A (en) * 1993-05-13 1997-11-24 Neurosearch As Hetero-fused indole and quinoxaline compounds and medicaments thereof
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
EE03355B1 (et) * 1994-09-14 2001-02-15 Neurosearch A/S Indool-2,3-dioon-3-oksiimi derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine
DE69514533T2 (de) * 1994-09-14 2000-07-06 Neurosearch A/S, Ballerup Kondensierte indole und chinoxalinderivate, ihre herstellung und verwendung als glutamatantagonisten
UA54403C2 (uk) 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
FR2768624B1 (fr) * 1997-09-25 1999-11-12 Oreal Utilisation d'un inhibiteur d'acides amines excitateurs dans une composition cosmetique ou dermatologique pour peaux sensibles et composition obtenue
AU4910500A (en) * 1999-05-19 2000-12-12 Neurosearch A/S Inhibitors of proton-gated cation channels and their use in the treatment of ischaemic disorders
PT1255734E (pt) 2000-01-24 2006-09-29 Neurosearch As Derivados de isatina com actividade neurotrofica
WO2004039372A1 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Sungkyunkwan University Medicament component of berberine for the use of prevention and treatment of psycological dependence on and analgesic tolerance to morphine
CN101346375B (zh) 2005-11-23 2013-04-10 阿罗斯药物有限责任公司 调节门离子通道用组合物和方法
US9376391B2 (en) * 2012-12-19 2016-06-28 Bayer Cropscience Ag Difluoromethyl-nicotinic-tetrahydronaphthyl carboxamides as fungicides
DE112015001003B4 (de) * 2014-02-28 2024-05-29 Sumitomo Chemical Company, Limited Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenmethyl)-3-methylnitrobenzol
EA039557B1 (ru) * 2016-03-17 2022-02-10 Фмк Корпорейшн Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму
CN112266368B (zh) * 2017-11-15 2024-03-19 中山光禾医疗科技有限公司 光交联水凝胶材料的制备、原料、产品及应用
CN108912127B (zh) * 2018-08-27 2019-12-10 青岛农业大学 一种基于靛红骨架的苯并[b,e]氮杂卓化合物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE69677B1 (en) * 1989-12-11 1996-10-02 Neurosearch As Isatine derivatives their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ATE181552T1 (de) 1999-07-15
PL170920B1 (pl) 1997-02-28
AU2482092A (en) 1993-04-05
RU2114827C1 (ru) 1998-07-10
AU655672B2 (en) 1995-01-05
DE69229461T2 (de) 1999-10-21
KR100277481B1 (ko) 2001-02-01
NO940676D0 (no) 1994-02-25
HU9400595D0 (en) 1994-05-30
EP0529636B1 (en) 1999-06-23
SK280578B6 (sk) 2000-04-10
DK0529636T3 (da) 1999-12-13
NO301117B1 (no) 1997-09-15
WO1993005043A1 (en) 1993-03-18
SK23894A3 (en) 1994-12-07
CZ39594A3 (en) 1994-11-16
JPH06510056A (ja) 1994-11-10
GEP20002329B (en) 2000-12-25
FI940889A (fi) 1994-02-25
CA2076948C (en) 2002-04-16
FI107156B (fi) 2001-06-15
JP3170584B2 (ja) 2001-05-28
NO940676L (hu) 1994-04-27
EP0529636A1 (en) 1993-03-03
CA2076948A1 (en) 1993-03-01
MX9204914A (es) 1993-07-01
FI940889A0 (fi) 1994-02-25
CZ282759B6 (cs) 1997-09-17
DE69229461D1 (de) 1999-07-29
HUT70753A (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211632A9 (en) Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use
Chakrabarti et al. Heteroarenobenzodiazepines. 3. 4-Piperazinyl-10H-thieno [2, 3-b][1, 5] benzodiazepines as potential neuroleptics
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
Walser et al. Pentacyclic triazolodiazepines as PAF‐antagonists
Hussenether et al. Clozapine derived 2, 3-dihydro-1H-1, 4-and 1, 5-benzodiazepines with D4 receptor selectivity: synthesis and biological testing
KR20050119186A (ko) 인돌론-아세트아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
SK282729B6 (sk) Deriváty indol-2,3-dión-3-oxímu, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
JP3010558B2 (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
PT94042B (pt) Processo para a preparacao de compostos antagonistas de aminoacidos estimulantes do complexo de receptores do acido n-metil-d-aspartico (nmda) e de composicoes farmaceuticas que os contem
SK42397A3 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives
Hester Jr et al. Pyrrolo [3, 2, 1-jk][1, 4] benzodiazepines and pyrrolo [1, 2, 3-ef][1, 5] benzodiazepines which have central nervous system activity
AU780027B2 (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5436250A (en) Isatineoxime derivatives, their preparation and use
AU779702B2 (en) New isoindoloindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5242918A (en) Isatinoxime derivatives, their preparation and use
CA2443870A1 (en) Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
IE881214L (en) Fused heteroalkylene quinolinamines, a process and¹intermediates for their preparation and their use as¹medicaments
HU193083B (en) Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds
PT93284A (pt) Processo para a preparacao de derivados lactamicos
CS226186B2 (en) Method of preparing isoquinoline derivatives
PT100191B (pt) Derivados n-acil-2,3-benzodiazepinicos, composicoes farmaceuticas que os contem e processos para a preparacao dos derivados e da composicao, metodo de bloqueioe metodo de tratamento