CZ282759B6 - Derivát isatinoximu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát isatinoximu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ282759B6
CZ282759B6 CZ94395A CZ39594A CZ282759B6 CZ 282759 B6 CZ282759 B6 CZ 282759B6 CZ 94395 A CZ94395 A CZ 94395A CZ 39594 A CZ39594 A CZ 39594A CZ 282759 B6 CZ282759 B6 CZ 282759B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
isatinoxime
group
formula
branched
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ94395A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ39594A3 (en
Inventor
Frank Watjen
Bjarne Hugo Dahl
Jorgen Drejer
Leif Helth Jensen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of CZ39594A3 publication Critical patent/CZ39594A3/cs
Publication of CZ282759B6 publication Critical patent/CZ282759B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Derivát isationoximu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.4.n. a R.sup.5.n. na sobě nezávisle H, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro nebo skupinu obecného vzroce SO.sub.2.n.NR.sup.1.n.R.sup.2.n., kde znamená R.sup.1.n. a R.sup.2.n. vždy H nebo C.sub.1-6alkyl.n. s přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, nebo spolu dohromady skupinu obecného vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.--A-(CH.sub.2.n.)m- kde znamená A O, S, -CH.sub.2.n.- nebo skupinu NR.sup.I.n., kde znamená R.sup.I.n. H nebo C.sub.1-6alkyl.n. s přímým, rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, n 0, 1, 2, 3, 4, nebo 5 am 0, 1, 2, 3, 4, nebo 5, Q skupinu NOH nebo O, Z O, S, skupinu N-R.sup.II.n. , (a), (b), (C), kde znamená R.sup.II.n., R.sup.III.n., R.sup.IV.n. a R.sup.V.n. na sobě nezávisle H, benzyl, (C=O)CF.sub.3.n., C.sub.1-6acyl.n., C.sub.1-6alkoxy.n. nebo C.sub.1-6alkyl.n. vždy s přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, CH.sub.2.n.CO.sub.2.n.R.sup.VI.n., kde znamená R.sup.VI.n. H nebo C.sub.1-6alkyl.n. s přímýŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů vjádru konjugovaného indol-2,3-dionoximu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Tyto nové isatinové deriváty jsou vhodné pro ošetřování nemocí savců, včetně lidí, a zvláště pro ošetřování nemocí, které se mohou léčit antagonizací excitátorové aminokyseliny ošetřovaných savců.
Je popsán způsob ošetřování nemocí zodpovědných za blokování receptorů glutamové aasparagové kyseliny u savců včetně lidí, přičemž se savcům, kteří takové léčení potřebují, podává nový derivát isatinoximu podle vynálezu.
Vynález se rovněž týká nových farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí savců, včetně lidí, zodpovědných za blokování receptorů glutamové a asparagové kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Nadměrná excitace neurotransmiterů může způsobovat degeneraci a odumírání neuronů. Je pravděpodobné, že tato degenerace je zčásti zprostředkovaná excitotoxickým působením excitátorových aminokyselin (EAA = excitatory amino acids) glutamátem a aspartátem na receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA), a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové kyseliny (AMPA) a na receptorů kainátu. Toto excitotoxické působení je zodpovědné za ztrátu neuronů při mozkovaskulámích poruchách, jako je například mozková ischemie nebo mozkový infarkt, způsobené různými podmínkami, jako jsou například thromboembolická nebo haemorrhagická mrtvice, mozkový vasospasmus, hypoglykemie, srdeční zástava, epileptický stav, perinatální asfyxie, anoxie například v důsledku utonutí, plicní chirurgie a trauma mozku, jakož také lathyrismus, Alzheimerova a Huntingtonova choroba.
Některé deriváty isatinoximu jsou známy z evropského patentového spisu EPA číslo 432648, zveřejněného 19. června 1991.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát isatinoximu obecného vzorce I kde znamená
R4 a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce
- 1 CZ 282759 Β6
SOzNR^2, kde znamená
R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem,
R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, nebo R1 a R2 spolu dohromady skupinu obecného vzorce -(CH2)n-A-(CH2)mkde znamená
A atom kyslíku, atom síry, methylenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce NR1, kde znamená
R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, n 0, 1, 2, 3, 4, nebo 5 a m 0, 1, 2, 3, 4, nebo 5, skupinu NOH nebo atom kyslíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce
N-R11, aC-NRinp, -NRIV-C-NRV, αΟ-Οβ
II II II o o o kde znamená
Rn, RÍU, RIV aRv na sobě nezávisle atom vodíku, benzylovou skupinu, skupinu (C=O)CF3, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, skupinu vzorce CH2CO2Rvi, kde znamená
RV1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu vzorce -(CH2)0, kde znamená o 0, 1,2 nebo 3, skupinu vzorce -(CH2)P, kde znamená p 0, 1,2 nebo 3, a a β místo vázání, sloučenina obecného vzorce II
(Π), kde R4, R5 a Rn mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce III
-2CZ 282759 B6
NOH kde R4, R5 a Rn mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce IV
(IV), kde R4, R5 a R11 mají shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce V
(V), kde R4 a R3 mají shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce VI
(VI), kde R4 a R3 mají shora uvedený význam.
Je popsán způsob ošetřování onemocnění zodpovědných za blokovaní receptorů glutamové a asparagové kyseliny savců včetně lidí, přičemž se savcům, kteří takové léčení potřebují, podává účinné množství shora uvedené sloučeniny v jednotkové dávkové formě, přičemž se především
- j CZ 282759 Β6 ošetřují mozkovaskulámí nebo psychotické poruchy.
Podstatou vynálezu je rovněž nový farmaceutický prostředek, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
(I), kde znamená
R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce
SO^R^2, kde znamená
R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem,
R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, nebo R1 a R2 spolu dohromady skupinu obecného vzorce -(CH2)n-A-(CH2)mkde znamená
A atom kyslíku, atom síry, methylenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce NR1, kde znamená
R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým, s rozvět veným nebo s cyklickým řetězcem, η 0, 1, 2, 3, 4, nebo 5 a m 0, 1, 2, 3, 4, nebo 5,
Q skupinu NOH,
Z atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce
N-Ru, aC-NRinp,
II o
-NRIV-C-NRV. αΟ-Οβ
II II o o kde znamená
R11, RIU, RIV a Rv na sobě nezávisle atom vodíku, benzylovou skupinu, skupinu (C=O)CF3. acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým, s rozvětveným nebo s cyklickým řetězcem, skupinu vzorce CH2CO2RVI, kde znamená
RVI atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.
X skupinu vzorce -(CH2)0, kde znamená o 0, 1,2 nebo 3,
Y skupinu vzorce -(CH2)P, kde znamená p 0, 1,2 nebo 3, a a β místo vázání, spočívá v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Q atom kyslíku, s hydroxylaminem nebo s jeho reaktivním derivátem.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné při ošetřování schizofrenie, epilepsie, stavu úzkosti, bolesti a odvykání drogové závislosti.
Sloučeniny podle vynálezu mají tedy hodnotné biologické vlastnosti pro svoje silné excitátorové aminokyseliny (EAA) antagonizující vlastnosti v polohách vázání AMPA ((RS)-a-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové kyseliny).
Například 7-methyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion-3-oxim vykazuje IC50 1 μΜ v AMPA zkoušce vázání, jak popisuje T. Honoré a kol., Neuroscience Letters 54, str. 27 až 32 (1985). Při téže zkoušce vykazuje 1,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxyimino)-N,N,7-trimethyI-
2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-5-sulfonamid IC50 θ,3 μΜ. 5-Nitro-lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3-7-trioxoazepino[2,3-g]indol-3-oxim při téže zkoušce vykazuje IC50 4 μΜ.
7-Methyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion-3-oxim vykazuje ED50 8 mg/kg při podávání i.v. při AMPA dále popsané zkoušce záchvatu.
Test v případě AMPA navozených klonických záchvatů
AMPA podaná icv (intracerebroventrikulámě) (15 pg/kg) NMRI myši navozuje klonické záchvaty, které je možno inhibovat neNMDA antagonisty receptorové excitátorové aminokyseliny.
Zkoušená sloučenina se podává i.v. 5 minut (nebo p.o. 30 minut) před podáním dávky 0,3 pg icv AMPA deseti samičkám NMRI myši (o hmotnosti 24 až 26 g). Zaznamenává se počet myší, vy kazujících v následujících 5 minutách klonické záchvaty. Hodnota EDS0 je vypočtena jakožto dávka, inhibující 50 % myší s klonickými záchvaty.
Sloučeniny podle vynálezu se spolu s běžnými pomocnými prostředky, nosiči nebo ředidly mohou zpracovávat na farmaceutické prostředky v jednotkové dávkové formě, přičemž tyto farmaceutické prostředky mohou pro případ orálního podávání být pevné, například tablety nebo plněné kapsle, nebo kapalné, například roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapalinou plněné kapsle. Mohou být rovněž ve formě čípků pro rektální podání nebo ve formě vstřikovatelných sterilních roztoků pro parenterální podání (včetně subkutánního). Takové farmaceutické prostředky ajejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat běžné složky v běžných podílech a popřípadě další účinnou látku, přičemž jednotkové dávkové formy obsahují jakékoliv účinné množství účinné látky podle vynálezu v souhlase s denně potřebným dodávaným množstvím účinné látky. Vhodnou, reprezentativní dávkovou formou jsou tablety, obsahující 10 mg účinné látky nebo obecně 0,1 až 100 mg účinné látky na tabletu.
Výhodné jsou pevné formy farmaceutických prostředků pro p.o. podání a vstřikovatelné roztoky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou mimořádně užitečné pro ošetřování poruch centrálního nervového systému pro svoji biologickou účinnost. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ošetřovaným subjektům včetně lidí ke zmírnění nebo k odstranění indikací, spojených s biologickou účinností sloučenin podle vynálezu. Jakožto ošetřované poruchy se především uvádějí psychózy, závislé na excitátorové aminokyselině, anoxie, závislé na excitátorové aminokyselině, ischemie, závislé na excitátorové aminokyselině, křeče, závislé na excitátorové
- I CZ 282759 B6 aminokyselině, a migréna, závislá na excitátorové aminokyselině. Jakožto vhodné dávky se uvádějí 0,1 až 1000 mg/den, zvláště 10 až 500 mg/den a především 30 až 100 mg/den v závislosti na způsobu podání, formě podání, rozsahu chorobného stavu, stavu a hmotnosti ošetřovaného jedince a na podobných úsudcích lékaře nebo veterináře.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) 5-Nitro-a-tetralon
Po kapkách se přidává 10 ml (75 mmol) α-tetralonu do 7,6 g (75 mmol) dusičnanu draselného, rozpuštěného v 75 ml koncentrované kyseliny sírové (při teplotě -10 °C). Získaná směs se vlije na led a sraženina se suspenduje v etheru. Sraženina (7 nitro isomer) se odfiltruje a etherový roztok se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Výtěžek je 4,7 g 5nitro-a-tetralonu o teplotě tání 94 až 96 °C.
b) 6-Nitro-2-oxo-l-benzazepin
5- Nitro-a-tetralon, produkt podle příkladu la). 2.43 g (35 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 3,7 g (35 mmol) uhličitanu sodného se přidají do 100 ml methanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut, načež se ochladí a neutralizuje se vodnou kyselinou octovou. Získaný vysrážený oxím se izoluje (4,3 g) a má teplotu tání 139 až 141 °C. Tento produkt se zahříváním za míchání udržuje na teplotě 110 °C v polyfosforečné kyselině (50 g) po dobu 30 minut. Reakční směs se vlije na rozdrcený led. Získá se pevná sraženina 6-nitro-2-oxo-1benzazepinu, která se izoluje odfiltrováním a čistí se promytím vodou a etherem. Produkt má teplotu tání 150 až 155 °C.
c) 6-Amino-2-oxo-l-benzazepin
6- Nitro-2-oxo-l-benzazepin, produkt podle příkladu lb), se hydrogenuje v ethanolu za osobě známých podmínek za tlaku 0,1 MPa v přítomnosti palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Výtěžkem je 2.0 g 6-amino-2-oxo-l -benzazepinu o teplotě tání 175 až 178 °C.
d) lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol
6-Amino-2-oxo-l-benzazepin, produkt podle příkladu lc), a 2 ml (13 mmol) diethylketomalonátu ve 20 ml ledové kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin, směs se ochladí a zkoncentruje se odpařením, zbytek se zahřeje (na teplotu přibližně 60 až 80 °C) ve 25 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a vystaví se působení vzduchu na dobu dvou hodin. Směs se pak ochladí a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková do hodnoty pH 0. Vytvořená sraženina se izoluje odfiltrováním. Získá se 0,55 g lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indolu o teplotě tání vyšší než 300 °C.
e) lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol-3-oxim
Míchá se 0,23 g lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2.3.7-trioxoazepino[2.3-g]indolu, produktu podle příkladu ld). 0,1 g (1,3 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 0,14 g (1,3 mmol) uhličitanu sodného v 10 ml methanolu po dobu šesti hodin, načež se přidá voda (20 ml). Vysrážený produkt
-6CZ 282759 B6 se odfiltruje. Získá se 0,2 g lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol-3oximu o teplotě tání 256 až 258 °C.
Podobným způsobem se mohou připravit následující oximy z odpovídajících ketoanalogů:
6.7.9.10- tetrahydro-5-nitropyrrolo[2,3-g][2,4]benzodiazepin-2,3-8-( lH)trion-3-oxim o teplotě tání vyšší než 300 °C.
6.7.9.10- tetrahydropyrrolo[2,3-g] [2,4]benzodiazepin-2,3,8-(lH)trion-3-oxim o teplotě tání vyšší než 300 °C,
6.8- dihydro-lH-thieno[3,4-g]indol-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání 192 až 195 °C,
6.8- dihydro-lH-furo[3.4-g]indol-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání vyšší než 300 °C,
8-acetyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-b]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání 244 až
245 °C.
Příklad 2
a) 5-Nitro-lH-6H-2.3.7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol
Přidá se 0,25 g 5-nitro-a-tetralonu, produktu podle příkladu la), do 0,12 g (1,2 mmol) dusičnanu draselného v koncentrované kyselině sírové (10 ml) při teplotě -5 °C, míchá se 10 minut a směs se vlije na rozdrcený led. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem a organické rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá 5-nitro-lH-6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol ve formě žlutých krystalů ve výtěžku 0,1 g o teplotě tání 277 až 278 °C.
Stejným způsobem se nitrací připraví 6,7,9,10-tetrahydro-6-nitropyrrolo[2,3-g][2,4]benzodiazepin-2,3,8(lH)trion o teplotě tání vyšší než 300 °C.
b) 5-Nitro-lH-6H-2.3.7.8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol-3-oxim
Směs 5-nitro-lH-6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indolu, produktu podle příkladu 2a), a 35 mg (0,5 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 53 mg (0,5 mmol) uhličitanu sodného v 6 ml methanolu se míchá po dobu dvou hodin a pak se přidá voda a kyselina octová až do dosažení neutrální reakce. Sraženina se izoluje odfiltrováním. Výtěžek je 0,1 g 5-nitro-lH6H-2,3,7,8,9-10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol-3-oximu o teplotě tání 232 až 234 °C.
Příklad 3
a) 2,3-di(Brommethyl)nitrobenzen
Po částech se přidá 30 g N-bromsukcinimidu (NBS) do 9 g 2,3-dimethylnitrobenzenu a 0,25 ml terc.-butylperoxybenzoátu ve 100 ml tetrachlormethanu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se ether. Sukcinimid se odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 2,3-di(brommethyl)nitrobenzen (18 g) ve formě oleje, který by se mohl nechat překry stalovat z ethanolu za získání produktu o teplotě tání 68 až 70 °C.
-7CZ 282759 B6
b) N-Methy l-4-nitro-2 Η-1,3 -d ihydropyrro lo[3,4]benzen
Rozpustí se 20 g 2,3-di(brommethyl)nitrobenzenu, produktu podle příkladu 3a), ve 300 ml methylenchloridu při teplotě 10 °C. Roztokem se vede methylamin tak dlouho, až chromatografie v tenké vrstvě vykazuje již jen malé množství zbylé výchozí látky v roztoku. Reakční směs se extrahuje vodou a pak 4N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml). Hodnota pH vodné fáze se nastaví 4N roztokem hydroxidu sodného na 10. Tak se získá žádaný produkt ve formě bledých krystalů, které se mohou izolovat odfiltrováním. Výtěžek produktu ve formě hydrochloridu je 2,5 g a produkt má teplotu tání vyšší než 300 °C.
Podobným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny:
N-terc.-butyl-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrrolo[3,4]benzen o teplotě tání 233 až 235 °C (ve formě hydrochloridu) reakcí s terc.-butylaminem,
N-ethyl-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrrolo[3,4] benzen o teplotě tání 250 °C (za rozkladu) reakcí s ethylaminem,
N-benzyl-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrrolo[3,4]benzen o teplotě tání 238 až 239 °C (ve formě hydrochloridu) reakcí s benzylaminem,
N-methoxy-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrrolo[3,4]benzenhydrochlorid reakcí s O-methylhydroxylaminhydrochloridovým olejem.
c) l,2,4,5-Tetrahydro-5-nitro-3-oxo[2,4]benzodiazepin 2,3-di-Aminomethylnitrobenzen o teplotě tání 93 až 95 °C
Směs ftalimidu draselného (11 mmol) a 2,3-dibrommethylnitrobenzenu (5 mmol) se míchá při teplotě zpětného toku v tetrahydrofuranu (30 ml) a dimethylformamidu (10 ml) po dobu dvou hodin.
Vytvořená sraženina se odfiltruje a zpracovává se hydrazinhydrátem (0,75 ml) v methanolu (50 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se míchá s methylenchloridem. Zfiltrovaný methylenchloridový roztok se pak odpaří, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě světle růžových krystalů o teplotě tání 93 až 95 °C.
Rozpustí se 10 mmol shora popsaného produktu v suchém dimethylformamidu (50 ml), přidá se N,N-karbonyldiimidazol (15 mmol) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Po ochlazení se vysrážený produkt odfiltruje ve formě bílých krystalů o teplotě tání 260 až 265 °C (za rozkladu).
d) 2-Methyl-4-amino-2H-1,3-dihydropyrrolo[3,4]benzenhydrochlorid
Hydrogenuje se 4,2 g N-methyl-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrrolo[3,4]benzenu, sloučeniny podle příkladu 3b), v ethanolu za o sobě známých podmínek v přítomnosti palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Výtěžkem je 3,2 g 2-methyl-4-amino-2H-l,3-dihydropyrrolo[3,4]benzenhydrochloridu o teplotě tání 147 až 150 °C.
Podobným způsobem se mohou připravit následující aminy hydrogenací odpovídajícího nitroanalogu:
2-terc.-butyl-4-amino-2H-l,3-dihydropyrrolo[3,4]benzenhydrochlorid ve formě oleje,
-8CZ 282759 B6
2-benzyl-4-amino-2H-l,3-dihydropyrrolo[3,4]benzenhydrochlorid ve formě oleje,
2- methoxy-.4-amino-2H-l,3-dihydropyrrolo[3,4]benzenhydrochlorid ve formě oleje, l-acetyl-7-aminoindolin o teplotě tání 156 až 158 °C hydrogenací l-acetyl-5-brom-7-nitroindolinu,
3- aminobenzo[3,4]butyrolaktonhydrochlorid o teplotě tání 227 až 230 °C,
4- amino-l,3-dihydrobenzo[c]furanhydrochlorid o teplotě tání 238 až 241 °C, l,2,4,5-tetrahydro-5-amino-3-oxo-2,4-benzodiazepin o teplotě tání 222 až 224 °C,
4- amino-l,3-dihydrobenzo[c]thiofen ve formě oleje za použití Raneyova niklu jakožto katalyzátoru,
5- amino-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě oleje hydrogenací 2-methyl-5-nitroisochinoliniummethylsulfátu za použití oxidu platičitého jakožto katalyzátoru.
e) 7-Methyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1 -b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion
Zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C po dobu 30 minut 2,2 g 2-methyl-4-amino-2H-l,3dihydropyrrolo[3,4]benzenhydrochloridu, produktu podle příkladu 3d), 3,0 g hydroxylaminhydrochloridu, 1,93 ml chloralu v 70 ml vody a 16 g síranu sodného. Roztok se pak ochladí a hodnota pH se upraví na 8 uhličitanem sodným. Tak se získá krystalická sraženina, která se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení se krystaly rozpustí ve 20 ml koncentrované kyseliny sírové a roztok se zahříváním za míchání udržuje na teplotě 100 °C po dobu 15 až 20 minut. Směs se ochladí a přidá se 100 g rozdrceného ledu a pak 15 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného. Pak se přidává nasycený vodný roztok uhličitanu sodného až do dosažení hodnoty pH 9. Vytvořená sraženina se izoluje a překrystaluje se z ethanolu. Tak se získá 1,6 g 7-methyl-l,6,7,8tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2.3-dionu o teplotě tání 163 až 165 °C.
Podobným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny:
7-(l,l-dimethylethyl)-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion o teplotě tání 178 až 180 °C,
7- ethyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion o teplotě tání 168 až 170 °C,
1.6.7.8- tetrahydro-7-methoxybenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion o teplotě tání 174 až 176 °C,
1.6.7.8- tetrahydro-7-(fenylmethyl)benzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion o teplotě tání vyšší než 300 °C,
6.8- dihydro-lH-thieno[3,4-g]indol-2,3-dion o teplotě tání vyšší než 300 °C,
6.8- dihydro-lH-furo[3.4-g]indoI-2,3-dion o teplotě tání vyšší než 300 °C,
8- acetyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyrrol-2,3-dion o teplotě tání vyšší než 300 °C,
6,7,9,10-tetrahydropyrrolo[2,3-g] [2,4]benzodiazepin-2,3,8(lH)-trion o teplotě tání vyšší než 300 °C, lH-furo[3,4-g]indol-2.3.6(8H)-trion o teplotě tání vyšší než 300 °C,
-9CZ 282759 B6
6.7.8.9- tetrahydro-7-methyl-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion o teplotě tání vyšší než 300 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-ethoxykarbonylmethyl-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion o teplotě tání 180 až 183 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-trifluoracetyl-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion o teplotě tání 216 až 219 °C,
6.7.8.9- tetrahvdro-7-acetyl-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion o teplotě tání 248 až 250 °C.
Příklad 4
Připraví se 7-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5-nitro-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion o teplotě tání vyšší než 300 °C nitrací 7-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dionu v 98% kyselině sírové a v dusičnanu draselném.
Příklad 5
5-Brom-l,6,7,8-tetrahydro-7-methylbenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2.3-dion
Do míchané suspenze l,6,7,8-tetrahydro-7-methylbenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2.3-dionu (0,5 g, 2,48 mmol) ve vodě (20 ml) se přidá roztok bromu (0,7 ml) v ethanolu (5 ml). Reakce je ukončena po pětihodinovém míchání při teplotě místnosti. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 8 nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vysrážený 5-brom-l,6,7-8-tetrahydro-7methylbenzo[2.1-b:3,4-c']dípyrrol-2,3-dion se odfiltruje a promyje se vodou. Teplota tání je vyšší než 300 °C.
Použije-li se místo bromu chlor, získá se obdobným způsobem 5-chlor-l,6,7.8-tetrahydro-7methylbenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2-3-dion o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Příklad 6
6.7.8.9- tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion
Do ledem ochlazené míchané suspenze 6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-lH-pyrrolo[2.3-f]isochinolin-2,3-dionu (500 mg) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se přidá a-chlorethylchlorformát (0,25 ml). Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 10 minut. Odpařením rozpouštědla se získá surový 6,7,8,9tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion ve formě pevné látky o teplotě tání 270 °C.
Příklad 7
7-(1,1 -Dimethv lethyl)-1,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxyimino)-N,N-dimethyl-2-oxobenzo[2.1 b:3,4-c']dipyrrol-5-sulfonamid
- 10 CZ 282759 B6
Rozpustí se l,6,7,8-tetrahydro-7-(dimethylethyl)benzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion (0,5 g) v chlorsulfonové kyselině (2 ml). Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu 10 až 20 minut, ochladí se a nadbytek chlorsulfonové kyseliny se rozruší přidáním čistého chloridu sodného, načež se přidá 2 ml vody. Po určité době se vytvoří sraženina hydrochloridu 7-(1,1dimethylethyl)-l,2,3,6,7,8-hexahydro-3,3-dichlor-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-5-sulfonylchloridu. Sraženina se odfiltruje, promyje se 4N kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se. Pak se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (20 ml), nerozpuštěný anorganický materiál se odstraní filtrací. Do tetrahydrofuranového roztoku se přidává dimethylamin až do ukončení reakce (podle chromatografíe v tenké vrstvě). Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Tak se získá surový' 7-(l,l-dimethylethyl)-l,2-3,6,7,8-hexahydro-3,3-dichlor-N,N-dimethyl-2oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-5-sulfonamid ve formě olejovitého zbytku, který se nechává reagovat s hydroxylaminhydrochloridem (100 mg) za varu v methanolu (5 ml) pod zpětným chladičem.
Po jedné hodině se refluxovaná reakční směs ochladí na teplotu okolí a získaný 7-(1,1dimethylethyl)-1,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxyimino)-N,N-dimethyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-5-sulfonamid se odfiltruje ve formě monohydrochloridu o teplotě tání (ve formě volné zásady) 242 až 244 °C.
Podobným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny:
7-ethyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxyimino)-N,N-dimethyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol5-sulfonamidmonohydrochlorid o teplotě tání vyšší než 300 °C,
1,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxyimino)-N,N,7-trimethyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-5sulfonamid o teplotě tání vyšší než 300 °C,
1.2.3.6.7.8- hexahydro-3-(hydroxyimino)-N,N,7-trimethyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-5sulfonamidmonohydrochlorid o teplotě tání vyšší než 300 °C,
1.2.3.6.7.8- hexahydro-3-(hydroxyimino)-N,7-dimethyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-5sulfonamidmonohydrochlorid o teplotě tání vyšší než 300 °C,
-[[ 1,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxyimino)-7-methyl-2-oxobenzo[2,1 -b:3,4-c']dipyrrol-5-yljsulfonyljpyrrolidinmonohydrochlorid o teplotě tání vyšší než 300 °C,
1.2.3.6.7.8- hexahydro-3-(hydroxyimino)-7-methyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-5-sulfonamidmonohydrochlorid o teplotě tání vyšší než 300 °C,
2.3.6.7.8.9- hexahydro-3-(hydroxyimino)-N,N,7-trimethyl-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-5sulfonamidmonohydrochlorid o teplotě tání 268 °C,
7-acetyI-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion-3oxim o teplotě tání 260 až 261 °C.
Příklad 8
7- Methyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion-3-oxim
Míchá se 200 mg 7-methyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dionu, produktu podle příkladu 3e), 150 mg uhličitanu sodného a 100 mg hydroxylaminhydrochloridu ve 20 ml methanolu po dobu tří hodin při teplotě zpětného toku. Přidá se voda a kyselina octová do reakční směsi, načež se přidává hydrogenuhličitan sodný až do hodnoty pH přibližně 8.
-11CZ 282759 B6
Krystalická sraženina se izoluje odfiltrováním. Výtěžek 7-methyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion-3-oximu je 200 mg a teplota tání vyšší než 300 °C.
Podobným způsobem se mohou připravit následující sloučeniny:
7-(l,l-dimethylethyl)-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2.1-b:3,4-c’]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání 242 až 244 °C,
7-ethyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion-3-oximhydrochlorid o teplotě vyšší než 300 °C,
1.6.7.8- tetrahydro-7-methoxybenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání vyšší než 300 °C,
1.6.7.8- tetrahydro-7-(fenylmethyl)benzo[2,l-b:3,4-c']dipyrroI-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání vyšší než 300 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-methyl-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání 193 až 195 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion-3-oximhydrochlorid o teplotě tání vyšší než 300 °C,
7-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání 190 až 193 °C,
7-acetyl-5-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2.3-f]isochinolin-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání 217až219°C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-trifluoracetyl-lH-pyrrolo[2.3-f]isochinolin-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání 251 až 253 °C,
7-ethoxykarbonylmethyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion-3-oxim o teplotě tání 212 až 214 °C.
Průmyslová využitelnost
Derivát isatinoximu je vhodný pro ošetřování nemocí savců, včetně lidí, zodpovědných za blokování receptorú glutamové a asparagové kyseliny, jako schizofrenie, epilepsie, stavu úzkosti, bolesti a při odvykání drogové závislosti.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát isatinoximu obecného vzorce I (I), ve kterém
    R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitro-skupinu nebo skupinu obecného vzorce SOiNR^2, ve které R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a mající přímý, rozvětvený nebo cyklicky řetězec,
    R‘ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a mající přímý, rozvětvený nebo cyklicky' řetězec, nebo
    R1 a R2 společně znamenají skupinu obecného vzorce
    -(CH2)n-A-(CH2)m-, ve kterém
    A znamená atom kyslíku, atom síry, methylenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce NR1, ve kterém
    R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a mající přímý, rozvětvený nebo cyklický· řetězec, n znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, a m znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,
    Q znamená skupinu NOH nebo atom kyslíku,
    Z znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupiny obecných vzorců
    N-R11, alfaC-NRnIbeta, -NRIV-C-NRV nebo alfaO-Cbeta,
    II II II oo o ve kterých
    Rn, RUI, R[V a Rv nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, benzylovou skupinu, skupinu (C=O)CF3, acylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a mající rozvětvený nebo cyklicky řetězec, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a mající přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec, nebo skupinu obecného vzorce CH2CO2RV1, ve kterém
    RVI znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a mající přímý nebo rozvětvený řetězec.
    X znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)O-. ve kterém o znamená 0, 1, 2 nebo 3,
    Y znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)P-. ve kterém p znamená 0, 1, 2 nebo 3, alfa a beta znamenají vazebná místa.
    - 13 CZ 282759 B6
  2. 2.
    Derivát isatinoximu podle nároku 1 obecného vzorce II (Π ), ve kterém R4, R' a RJ mají významy definované v nároku 1.
  3. 3. Derivát isatinoximu podle nároku 1 obecného vzorce III ( lil ), ve kterém R4, R' a R11 mají významy definované v nároku 1.
  4. 4. Derivát isatinoximu podle nároku 1 obecného vzorce IV (IV), ve kterém R4, R3 a R11 mají významy definované v nároku 1.
  5. 5. Derivát isatinoximu podle nároku 1 obecného vzorce V (V),
    - 14CZ 282759 B6 (VI), ve kterém R4 a R5 mají významy definované v nároku 1.
  6. 6. Derivát isatinoximu podle nároku 1 obecného vzorce VI ve kterém R4 a R3 mají významy definované v nároku 1.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch savců, včetně lidí, pří kterých dochází k odezvě na blokování receptorů kyseliny glutamové a kyseliny asparagové, vyznačený tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu isatinoximu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  8. 8. Použití derivátu isatinoximu podle nároku 1 pro přípravu léčiva, určeného pro léčení poruch savců, včetně lidí, při kterých dochází k odezvě na blokování receptorů kyseliny glutamové a kyseliny asparagové.
  9. 9. Použití derivátu isatinoximu podle nároku 1 pro přípravu léčiva, určeného pro léčení cerebrovaskulámích poruch nebo psychotických poruch.
  10. 10. Způsob přípravy derivátu isatinoximu obecného vzorce I, (I), ve kterém R4, R5, X, Y, Z, alfa a beta mají významy definované v nároku 1, a
    Q znamená skupinu NOH, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát isatinoximu obecného vzorce I, ve kterém Q znamená atom kyslíku a R4, R3, X, Y, Z, alfa a beta mají významy definované v nároku 1, s hydroxylaminem nebo s jeho reaktivním derivátem.
CZ94395A 1991-08-28 1992-08-27 Derivát isatinoximu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ282759B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75116591A 1991-08-28 1991-08-28
US83185192A 1992-02-05 1992-02-05
PCT/EP1992/001999 WO1993005043A1 (en) 1991-08-28 1992-08-27 Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ39594A3 CZ39594A3 (en) 1994-11-16
CZ282759B6 true CZ282759B6 (cs) 1997-09-17

Family

ID=27115380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94395A CZ282759B6 (cs) 1991-08-28 1992-08-27 Derivát isatinoximu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0529636B1 (cs)
JP (1) JP3170584B2 (cs)
KR (1) KR100277481B1 (cs)
AT (1) ATE181552T1 (cs)
AU (1) AU655672B2 (cs)
CA (1) CA2076948C (cs)
CZ (1) CZ282759B6 (cs)
DE (1) DE69229461T2 (cs)
DK (1) DK0529636T3 (cs)
FI (1) FI107156B (cs)
GE (1) GEP20002329B (cs)
HU (2) HUT70753A (cs)
MX (1) MX9204914A (cs)
NO (1) NO301117B1 (cs)
PL (1) PL170920B1 (cs)
RU (1) RU2114827C1 (cs)
SK (1) SK280578B6 (cs)
WO (1) WO1993005043A1 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08502483A (ja) 1992-10-13 1996-03-19 ワーナー−ランバート・コンパニー 新規なキノキサリンジオン誘導体、それらの製造および使用
US5843945A (en) * 1993-05-13 1998-12-01 Neurosearch A/S AMPA antagonists and a method of treatment
CA2161783C (en) * 1993-05-13 2006-08-15 Frank Watjen Ampa antagonists and a method of treatment therewith
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
JP3164372B2 (ja) * 1994-09-14 2001-05-08 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 融合インドール及びキノキサリン誘導体、その製造および使用
NZ293265A (en) * 1994-09-14 1998-01-26 Neurosearch As 5-aryl-isoquinoline-2-one-3-acyloxime derivatives fused with a n-heterocyclic ring
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
FR2768624B1 (fr) 1997-09-25 1999-11-12 Oreal Utilisation d'un inhibiteur d'acides amines excitateurs dans une composition cosmetique ou dermatologique pour peaux sensibles et composition obtenue
ATE420636T1 (de) 1999-05-19 2009-01-15 Painceptor Pharma Corp Hemmer der protonenabhängigen kationenkanäle und deren verwendung in der behandlung von ischemiebedingten erkrankungen
DE60120925T2 (de) 2000-01-24 2006-11-09 Neurosearch A/S Isatinderivate mit neurotropen aktivität
JP4505410B2 (ja) 2002-10-29 2010-07-21 サングキュンクワン ユニヴァースィティ モルヒネへの心理的依存又は耐性を防止及び処置するのに有効成分としてベルベリンを含有する医薬組成物
KR20080070749A (ko) 2005-11-23 2008-07-30 페인셉터 파마 코포레이션 개폐 이온 통로를 조절하기 위한 조성물 및 방법
UA118182C2 (uk) * 2012-12-19 2018-12-10 Байєр Кропсайєнс Акцієнгезелльшафт Дифторметилнікотинові інданілкарбоксаміди
WO2015129592A1 (ja) * 2014-02-28 2015-09-03 住友化学株式会社 ２－（ハロゲノメチル）－３－メチルニトロベンゼンの製造方法
CA3017751A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-21 Fmc Corporation Process for converting s-enantiomer to its racemic form
CN112266368B (zh) * 2017-11-15 2024-03-19 中山光禾医疗科技有限公司 光交联水凝胶材料的制备、原料、产品及应用
CN108912127B (zh) * 2018-08-27 2019-12-10 青岛农业大学 一种基于靛红骨架的苯并[b,e]氮杂卓化合物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE69677B1 (en) * 1989-12-11 1996-10-02 Neurosearch As Isatine derivatives their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
HU211632A9 (en) 1995-12-28
SK23894A3 (en) 1994-12-07
MX9204914A (es) 1993-07-01
EP0529636A1 (en) 1993-03-03
RU2114827C1 (ru) 1998-07-10
DE69229461D1 (de) 1999-07-29
CA2076948C (en) 2002-04-16
FI940889A7 (fi) 1994-02-25
AU2482092A (en) 1993-04-05
NO940676L (cs) 1994-04-27
AU655672B2 (en) 1995-01-05
EP0529636B1 (en) 1999-06-23
JP3170584B2 (ja) 2001-05-28
HUT70753A (en) 1995-10-30
GEP20002329B (en) 2000-12-25
WO1993005043A1 (en) 1993-03-18
ATE181552T1 (de) 1999-07-15
JPH06510056A (ja) 1994-11-10
FI107156B (fi) 2001-06-15
HU9400595D0 (en) 1994-05-30
CA2076948A1 (en) 1993-03-01
NO940676D0 (no) 1994-02-25
SK280578B6 (sk) 2000-04-10
CZ39594A3 (en) 1994-11-16
FI940889A0 (fi) 1994-02-25
PL170920B1 (pl) 1997-02-28
DK0529636T3 (da) 1999-12-13
NO301117B1 (no) 1997-09-15
DE69229461T2 (de) 1999-10-21
KR100277481B1 (ko) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282759B6 (cs) Derivát isatinoximu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP0587473B1 (fr) Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
US4382030A (en) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives and their salts, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
EP0059391A1 (de) Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DK164704B (da) 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
Hussenether et al. Clozapine derived 2, 3-dihydro-1H-1, 4-and 1, 5-benzodiazepines with D4 receptor selectivity: synthesis and biological testing
Walser et al. Pentacyclic triazolodiazepines as PAF‐antagonists
JP3010558B2 (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
JPH0311067A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
US5436250A (en) Isatineoxime derivatives, their preparation and use
US5242918A (en) Isatinoxime derivatives, their preparation and use
DE3587556T2 (de) 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US20020198191A1 (en) Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
CS226743B2 (en) Method of preparing new 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo (4,3-e)pyrido (3,2-b) l,4)diazepin-10-ones
CA2165618C (fr) Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
JP3781698B2 (ja) 新規ピリミジン−４−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物
JP2001512124A (ja) 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
AU762526B2 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
WO1993008166A1 (en) Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
CN114671829B (zh) 以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制备方法和用途
HUP0100751A2 (hu) Új aril-vagy heteroaril-kinolinilfoszfonsav-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AT395155B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen
LU84775A1 (fr) Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030827