CN114671829B - 以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制备方法和用途 - Google Patents

以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制备方法和用途，其中以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体的结构由如下通式(I)或通(II)表示：

Description

以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制 备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制备方法和用途，其具有乙酰胆碱酯酶抑制活性、抗血小板聚集活性，可用于血管性痴呆的预防和治疗。
背景技术
血管性痴呆(Vascular Dementia，VaD)是多种脑血管疾病导致的严重认知功能障碍综合征。在我国，血管性痴呆患病率约1.1～3％，是老年性痴呆中的常见病因之一。临床对VaD治疗现无特效药，常结合症状采用多药联用策略，一般为老年痴呆药物与改善脑血管病的药物等合用，如多奈哌齐或美金刚与奥氮平、喹硫平或艾地苯醌等(中国实用神经疾病杂志，2016，19(20)：64-66；医药前沿，2018，8(9)：30-31；临床和实验医学杂志，2020,19(17)：1832-1836；国际老年医学杂志，2020，41(4)：205-208)。研究数据表明：多奈哌齐与喹硫平在临床联用，可改善患者认知功能与精神症状，治疗伴攻击行为的VaD患者，缓解脑缺血症状，其疗效显著，安全性较高。
多奈哌齐是临床治疗轻中度阿尔茨海默病的常用药物之一，茚酮为其主要母体结构。目前对于茚酮类化合物报道主要集中在多奈哌齐类似物合成以及与他克林等分子结构偶联的杂二联体，改造的目的多为提高胆碱酯酶抑制活性。
盛荣等以茚酮为骨架合成了一些多奈哌齐类似物，如在5，6-二甲氧基-1-茚酮的2位连接上了带取代氨基的苯氧基(III)(Bioorganic&Medicinal Chemistry 2008，16，7646–7653)或带取代氨甲基的苄基(IV)(European Journal of Medicinal Chemistry2009，44，7-17)
Pelayo Camps等结合多奈哌齐和他克林的结构合成了一类新型的化合物(V)(Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,3588–3598)，显著提高了胆碱酯酶抑制活性。
发明内容
本发明旨在提供一种以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制备方法和用途，所要解决的技术问题是遴选合适的分子结构使其具有较优的乙酰胆碱酯酶抑制活性和抗血小板聚集活性，并且具有改善记忆损伤、神经保护等作用，且毒性相对较低。
本发明解决技术问题采用以下技术方案：
本发明以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体，其结构由以下通式(I)或通(II)表示：
其中，X＝O、S或NH。
当R1＝R2＝H或OCH3时，R3、R4分别独立地表示H、Cl或Br。
当R1＝H且R2＝OCH3、CH3、Br、Cl或I，或者R1＝OCH3、CH3、Br、Cl或I且R2＝H时，R3、R4分别独立地表示H、Cl或Br。
杂二联体的盐酸盐是以所述杂二联体通过成盐反应获得。
本发明以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：茚酮的溴化
1a、茚酮的2-位溴化
将茚酮、CuBr2按摩尔比1：1.5-2的比例加入氯仿/乙酸乙酯(1:1,V/V)混合溶剂中，其中CuBr2分三批次(50-60％、20-25％、20-25％)加入，回流反应3-5小时，甲醇重结晶得到中间产物A；所述中间产物A的结构式为：
R1、R2＝H、OCH3、CH3、Cl、Br或I。
1b、茚酮的3-位溴化
将茚酮、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和催化量偶氮二异丁腈(AIBN)按摩尔比1:1:0.01的比例溶于四氯化碳中，回流反应2.5～3小时，得到中间产物B；所述中间产物B的结构式为：
R1、R2＝H、OCH3、CH3、Cl、Br或I。
步骤2：哌嗪基二苯并氮杂卓的合成
将无水哌嗪、11-氯二苯并氮杂卓、碘化钾、碳酸钾按摩尔比3～5:1.0:1.0～1.1:1.0～1.1的比例加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温反应10～16小时，即得中间产物C；所述中间产物C的结构式为：
X＝O、S或NH；R3、R4＝H、Cl或Br。
步骤3：与溴代茚酮的取代反应
中间产物C，中间产物A或中间产物B，无水K2CO3按摩尔比1.0：1.0：3～5的比例加入乙腈或DMF中，室温反应12～24小时，减压浓缩、柱层析分离纯化即得杂二联体(I)或(II)。
进一步地，R1＝R2＝H或OCH3；R3、R4＝H、Cl或Br时，反应溶剂优选为乙腈。
进一步地，R1＝H，R2＝OCH3、CH3、Br、Cl或I，或者R1＝OCH3、CH3、Br、Cl或I，R2＝H；R3、R4＝H、Cl或Br时，反应溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐的用途，是以所述杂二联体或其盐酸盐制备药物制剂，所述药物制剂具有预防和治疗血管性痴呆的功效。
其中杂二联体的盐酸盐是以所述杂二联体通过成盐反应获得，具体是将通式(I)或通(II)表示的杂二联体溶于乙醇中，通入干燥HCl气体，室温继续反应1～3小时，即得杂二联体(I)或(II)的盐酸盐。
反应过程如下所示：
本发明茚酮-二苯并氮卓杂二联体化合物是将具有精神神经疾病治疗作用的二苯二氮卓(氯噻平等)、二苯并硫氮卓(喹硫平等)、二苯并氧氮卓(阿莫西平等)类似物通过哌嗪基引入多奈哌齐的茚酮单元而合成的单一化合物。该化合物具有拮抗ADP诱导的血小板聚集，对乙酰胆碱酯酶也有较好的抑制活性，且能减轻血管性痴呆大鼠的记忆能力损伤、神经损伤等，可作为改良的茚酮衍生物应用于血管性痴呆预防和治疗。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
与现有药物多奈哌齐相比，本发明茚酮-二苯并氮卓杂二联体不仅保留了多奈哌齐的乙酰胆碱酯酶抑制活性，同时由于抗精神神经疾病药物二苯并氮卓结构引入而缓解血管性痴呆患者易出现的发狂、激怒等行为状况，且强化抗血小板聚集活性，有助于改善供血供氧，拓宽了茚酮类药物在血管性痴呆方面的用途。
具体实施方式
实施例1：11-哌嗪基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓制备
在250mL圆底烧瓶中加入11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓1.7g(7mmol,M＝245)、无水哌嗪3.1g(35mmol，M＝86)、碘化钾1.2g(7mmol,M＝166)和100mLDMF，搅拌下缓慢加入碳酸钾0.95g(7mmol,M＝138)，室温搅拌12h，过滤，减压蒸馏除去大部分N，N-二甲基甲酰胺和哌嗪，加入水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和盐水、水洗各一次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压蒸除溶剂即得白色固体，产率80％。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.40(m,1H)，7.15-7.20(m,5H),7.03-7.10(m,2H)，2.70-2.79(m,4H)，2.39-2.45(m,4H),1.99(br,1H)。
实施例2：2-溴-5,6-二甲氧基茚酮与11-哌嗪基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓反应【化合物1】
称取960mg 5,6-二甲氧基茚酮(5mmol,M＝192)于反应瓶中，加入25mL氯仿/乙酸乙酯(体积比1：1)作为反应溶剂，反应体系加热回流；随后将2.0g溴化铜(9mmol,M＝223.3)分批加入其中(第一批次加入总量的60％左右，待反应体系由墨绿色变为琥珀色后，再分两次加入其余40％)，待溴化铜全部加入后，继续回流反应3-4小时，TLC监测到茚酮基本转化完全后即停止反应。趁热过滤，滤液用活性炭脱色，随后减压浓缩至干，得到黄色粗品，甲醇重结晶得到2-溴-5,6-二甲氧基茚酮纯品989mg(3.7mmol,M＝271)，收率74％。1H NMR(CDCl3)7.24(s,1H),6.84(s,1H),4.62-4.66(dd,J＝3.0,7.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),3.74-3.79(dd,J＝7.2,17.7Hz,1H),3.32-3.37(dd,J＝3.0,17.7Hz,1H)。
在100mL圆底烧瓶中加入11-哌嗪基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓590mg(2mmol,M＝295)、2-溴-5，6-二甲氧基茚酮542mg(2mmol,M＝271)、碳酸钾828mg(6mmol,M＝138.2)和40mL乙腈，室温搅拌反应约15h。过滤，滤液减压浓缩得粗品，硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿/甲醇30：1，收集Rf＝0.35组分，浓缩，得产物709mg(1.46mmol,M＝485.6)，产率73％。1H NMR(CDCl3)7.49(t,J＝6.0Hz,1H)，7.38-7.40(m,1H)，7.26-7.33(m,3H)，7.15-7.18(m,3H),7.06(t,J＝6.0Hz,1H),6.89(t,J＝6.0Hz,1H)，4.54-4.56(m,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.77-3.55(m,2H)，2.75-2.82(m,4H)，2.30-2.53(m,4H)。
取上述产物加入50mL乙醇，通入干燥的HCl气体20min，室温搅拌1h，减压除去溶剂，即得到产物的盐酸盐(1)。
实施例3：3-溴-5,6-二甲氧基茚酮与11-哌嗪基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓反应【化合物2】
称取960mg 5,6-二甲氧基茚酮(5mmol,M＝192)和10mg偶氮二异丁腈(AIBN,0.06mmol,M＝164)于25mL反应瓶中,加入9mL CCl4作为反应溶剂，随后称取890mg N-溴代丁二酰亚胺(NBS,5mmol,M＝178)分批加入其中，回流反应，以TLC监测反应进行情况。约2.5-3小时，反应原料茚酮基本转化完全，反应液冷却，用硅藻土过滤，并用CH2Cl2洗涤。滤液减压浓缩得粗产物，无需纯化，可直接投入下一步反应。用正己烷重结晶可得到3-溴-5,6-二甲氧基茚酮纯品,收率72％。1H NMR(CDCl3)7.15(s,1H),6.87(s,1H),4.85(m,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.31-3.40(dd,J＝6.9,19.5Hz,1H),3.11-3.15(dd,J＝2.1,19.5Hz,1H)。
在100mL圆底烧瓶中加入11-哌嗪基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓590mg(2mmol,M＝295)、3-溴-5，6-二甲氧基茚酮542mg(2mmol,M＝271)、无水碳酸钾828mg(6mmol,M＝138.2)和40mL乙腈，室温搅拌反应18h。过滤，滤液减压浓缩得粗品，硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿/甲醇40：1，收集Rf＝0.30组分，浓缩，得产物660mg(1.36mmol,M＝485.6)，收率68％。1HNMR(CDCl3)7.45-7.48(m,1H)，7.35-7.38(m,1H)，7.26-7.34(m,3H),7.08-7.16(m,3H),7.02-7.06(m,1H),6.83-6.88(m,1H)，4.42-4.44(m,1H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.44-3.53(m,4H),2.70-2.79(m,2H)，2.30-2.59(m,4H)。
取上述产物加入50mL乙醇，通入干燥HCl气体20min，室温搅拌1.5h，减压除去溶剂，即得到(2)盐酸盐产物。
实施例4：2-氯-11-哌嗪基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓制备
向50mL两口反应瓶中依次加入2-氯二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11-酮1.23g(5mmol,M＝245.7)、三氯氧磷6.9mL(75mmol)，搅拌分散均匀后，缓慢滴入三乙胺1.0mL(5mmol)，随后将反应混合物缓慢升温至回流，固体逐渐溶解，约4小时澄清，反应液为橙黄色。该过程中产生的HCl经2M NaOH碱液吸收，TLC检测约12h后反应基本结束。减压回收三氯氧磷至近干，残余物冷却至室温后以10mL甲苯搅拌分散，此后将甲苯液小心倾至10mL冰水中冰解，取有机层，水层以甲苯(10mL×2)萃取，合并甲苯萃取液，以水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，无需纯化可用于下一步投料。
实施例5：2-溴茚酮与2-氯-11-哌嗪基-二苯并[b,f][1,4氧氮杂卓反应【化合物3】
茚酮溴化反应过程与实施例2中5，6-二甲氧基-1-茚酮的溴化反应类似，收率80％。1H NMR(CDCl3)7.64(s,1H),6.81(m,2H),4.72-4.85(m,1H),3.88(s,3H),3.52-3.67(m,1H),3.15-3.21(m,1H)。
取代反应与实施例2类似，不同的是反应溶剂更换为N,N-甲基甲酰胺，产率65％。1H NMR(CDCl3)7.66-7.69(m,1H)，7.50-7.58(m,1H)，7.26-7.33(m,3H)，7.00-7.05(m,1H),6.90-6.95(m,2H)，6.73-6.79(m,2H)，4.54-4.56(m,1H),3.83(s,3H),3.37-3.45(m,2H)，2.65-2.72(m,4H)，2.39-2.50(m,4H)。
取上述产物3加入50mL乙醇，通入干燥HCl气体30min，室温搅拌1.5小时左右，减压除去溶剂，即得到产物(3)盐酸盐。
实施例6：化合物4及其盐酸盐产物合成
合成过程与实施例3类似，化合物4分离产率67％。
1H NMR(CDCl3)7.68-7.70(m,1H)，7.50-7.56(m,1H)，7.26-7.33(m,3H)，7.00-7.03(m,1H),6.90-6.98(m,2H)，6.70-6.75(m,2H)，4.44-4.69(m,1H),3.85(s,3H),3.27-3.40(m,2H)，2.70-2.79(m,4H)，2.49-2.52(m,4H)。
实施例7：化合物5及其盐酸盐产物合成
合成过程与实施例2类似，化合物5分离产率59％。
1H NMR(CDCl3)7.65-7.69(m,1H)，7.38-7.40(m,2H)，7.15-7.18(m,1H),7.04-7.06(m,3H),6.50-6.59(m,4H)，4.54-4.56(m,1H),4.05-4.10(br,1H),3.47-3.58(m,2H)，2.79-2.85(m,4H)，2.30(s,3H)，2.45-2.53(m,4H)。
实施例8：化合物6及其盐酸盐产物合成
合成过程与实施例3类似，化合物6分离产率63％。
1H NMR(CDCl3)7.64-7.70(m,1H)，7.35-7.42(m,2H)，7.15-7.20(m,2H),7.01-7.08(m,3H),6.53-6.62(m,4H)，4.34-4.41(m,1H),4.08(br,1H),3.35-3.48(m,2H)，2.70-2.83(m,4H)，2.38-2.55(m,4H)。
实施例9：化合物7及其盐酸盐产物合成
合成过程与实施例3类似，化合物7分离产率60％。
1H NMR(CDCl3)7.25-7.37(m,2H)，7.00-7.07(m,3H),6.43-6.62(m,4H)，4.44-4.59(m,1H),4.05(br,1H),3.15-3.28(m,2H)，2.76-2.89(m,4H)，2.30-2.45(m,4H)。
实施例10：化合物8及其盐酸盐产物合成
合成过程与实施例2类似，不同是在取代反应一步，其反应溶剂由乙腈更换为N，N-二甲基甲酰胺，化合物8分离产率为70％。
1H NMR(CDCl3)7.35-7.42(m,2H)，7.16-7.27(m,3H),7.03-7.11(m,4H),6.83-6.90(m,1H)，4.53-4.61(m,1H),3.73(s,3H),3.24-3.33(m,2H),2.70-2.75(m,2H)，2.45-2.50(m,4H)。
实施例11：化合物9及其盐酸盐产物合成
合成过程与实施例3类似，不同的是在取代反应一步，其溶剂由乙腈更换为N，N-二甲基甲酰胺，化合物9分离产率为59％。
1H NMR(CDCl3)7.95-8.02(m,1H)，7.43-7.57(m,2H),7.15-7.25(m,2H),7.03-7.10(m,5H)，4.41-4.51(m,1H),3.14-3.25(m,2H),2.60-2.72(m,4H)，2.43-2.50(m,4H)。
实施例12：化合物10及其盐酸盐产物合成
合成过程与实施例3类似，不同的是在取代反应一步，其溶剂由乙腈更换为N，N-二甲基甲酰胺，化合物10分离产率为60％。
1H NMR(CDCl3)7.58-7.65(m,4H),7.20-7.25(m,3H),6.90-7.01(m,3H)，4.45-4.53(m,1H),3.10-3.22(m,2H),2.60-2.70(m,4H)，2.47-2.52(m,4H)。
实施例13：化合物抑制ADP诱导的血小板聚集活性测定
新西兰白兔腹主动脉插管取血，以3.8％枸橼酸钠抗凝，室温下200g离心10min制备富血小板血浆(PRP)及贫血小板血浆(PPP)。精密吸取10μL不同试验药物溶液(浓度均100μM)加入到280μLPRP中，空白对照组加入等体积DMSO，37℃孵育5min后，用PPP调零，再加入5μg/mL的ADP溶液5μL，于37℃搅拌条件下观察用药前后PRP在5min内的最大聚集率，按照下式计算血小板聚集抑制率。
表1目标化合物拮抗ADP诱导的血小板聚集活性
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表1结果表明：对茚酮进行二苯并硫(氧)氮卓结构修饰后，其抗血小板聚集活性均有一定程度增强。其中化合物(1)(4)(5)(7)的抗血小板聚集活性较好，其抑制率达到66％-71％。
实施例14：化合物抑制AChE活性
在PE管中依次加入50μL乙酰胆碱酯酶溶液(0.2U·mL-1)和50μL样品溶液，再加入0.1mol·L-1磷酸缓冲溶液(pH 8.0)至850μL。在恒温振荡器中37℃孵化15min，加入50μL3mmol·L-1碘化硫代乙酰胆碱(底物)，置于恒温振荡器37℃孵化10min，加入50μL 3％十二烷基磺酸钠终止反应，最后加入50μL DNTB显色液，测定样品在410nm的OD值。标准组中用等体积PBS缓冲液替代待测样品溶液，对照组用等体积多奈哌齐或喹硫平溶液替代样品溶液，空白组用等体积的PBS替代底物和待测样品溶液。实验组化合物终浓度分别为10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mol·L-1，计算IC50。每个浓度测三次，以下式计算抑制率，结果列于表2中。
表2目标化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性结果
/>
表2的结果表明：这十个化合物的IC50基本在微摩尔级，其中化合物(1)(3)(7)具有较好的AChE抑制活性。
实施例15：对VaD大鼠的学习记忆能力、乙酰胆碱酯酶、血小板聚集作用的影响
将经过放射状八臂迷宫训练7天的SD大鼠随机分为假手术组、VaD模型组、多奈哌齐给药组、化合物(1)盐酸盐给药组(高、中、低剂量)。采用双侧颈总动脉永久性结扎法制作VD大鼠模型，按照Zea Longa等5级评分法进行神经功能缺陷评分，分值≥2分的判定为造模成功。、化合物(1)盐酸盐按照0.5mg·kg-1·d-1、1.0g·kg-1·d-1、2.0mg·kg-1·d-1剂量给予药物；模型对照组、假手术组仅给予等量溶媒。每天1次，连续腹腔注射21d。
按照前期训练方法，于第28-29天给药前在固定时间开始八臂迷宫实验。每次实验记录大鼠重新进入放饵臂的工作记忆错误(working memory eror，WME)，进入不放饵臂称为参照记忆错误(referenee memory eror，RME)。记录10min内每只大鼠每次实验的WME和RME。
SD大鼠行为学实验结束后，次日给药2h后，腹主动脉取血，并制作PRP和PPP用于ADP诱导的血小板聚集率实验。腹主动脉取血后，将大鼠迅速置于冰台上快速断头取脑，冰浴条件下匀浆，离心，取上清液用于乙酰胆碱酯酶测定。
表3列出VaD大鼠行为学试验结果，表4、5列出大鼠乙酰胆碱酯酶活性、血小板聚集活性的实验结果。
表3化合物(1)盐酸盐对VaD大鼠行为学试验结果
*P<0.05vs模型组
表4化合物(1)盐酸盐对VaD大鼠脑皮质ACh含量及AChE活性的影响
*P<0.05vs模型组
表5化合物(1)盐酸盐对ADP诱导VaD大鼠血小板聚集率的影响
*P<0.05vs模型组
表3、4、5结果表明：与VaD模型组相比，化合物(1)盐酸盐能有效减小大鼠行为学错误次数，在一定程度上抑制乙酰胆碱酯酶活性并改善血小板聚集。
实施例16：化合物(1)盐酸盐急性毒性实验
实验动物：昆明小鼠，体重18-22g，雌雄各半，适应性饲养3天后进行预试验及正式试验。
药品配制：将化合物(1)盐酸盐溶于水中，最大溶解度达到180mg/mL。
实验方法：分别通过小鼠尾静脉注射目标产物(1)盐酸盐(600、420、294、205.8、144.1、100.9、70.6、49.4mg/kg)，注射体积以0.1mL/20g体重计算，采用等容量不等浓度单次尾静脉注射给药，每天观察记录动物的外观、精神、行为、摄食等毒性反应和死亡分布情况，连续观察14天。
实验结果：用Bliss法计算半数致死剂量(LD50)及其95％可信限，小鼠尾静脉注射目标产物(1)的LD50为314.07mg/kg，95％可信区间为(202.41～762.55)mg/kg，表明化合物(1)的毒性相对较小，临床使用相对安全。

Claims (10)

1.以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐，其特征在于：
所述杂二联体的结构由如下通式(I)或通(II)表示：
其中，X＝O、S或NH；
当R1＝R2＝H或OCH3时，R3、R4分别独立地表示H、Cl或Br；
当R1＝H且R2＝OCH3、CH3、Br、Cl或I，或者R1＝OCH3、CH3、Br、Cl或I且R2＝H时，R3、R4分别独立地表示H、Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的杂二联体及其盐酸盐，其特征在于：
杂二联体的盐酸盐是以所述杂二联体通过成盐反应获得。
3.一种权利要求1所述的以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：茚酮的溴化
1a、茚酮的2-位溴化
将茚酮、CuBr2加入氯仿和乙酸乙酯构成的混合溶剂中，回流反应3-5小时，甲醇重结晶得到中间产物A；所述中间产物A的结构式为：
R1、R2＝H、OCH3、CH3、Cl、Br或I；
1b、茚酮的3-位溴化
将茚酮、N-溴代丁二酰亚胺和催化量偶氮二异丁腈溶于四氯化碳中，回流反应2.5～3小时，得到中间产物B；所述中间产物B的结构式为：
R1、R2＝H、OCH3、CH3、Cl、Br或I；
步骤2：哌嗪基二苯并氮杂卓的合成
将无水哌嗪、11-氯二苯并氮杂卓、碘化钾、碳酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应10～16小时，即得中间产物C；所述中间产物C的结构式为：
X＝O、S或NH；R3、R4＝H、Cl或Br；
步骤3：与溴代茚酮的取代反应
中间产物C，中间产物A或中间产物B，无水K2CO3加入溶剂乙腈或DMF中，室温反应12～24小时，减压浓缩、柱层析分离纯化即得杂二联体(I)或(II)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤1a中，茚酮与CuBr2按摩尔比1：1.5-2的比例投料。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤1b中，茚酮、N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈按摩尔比1:1:0.01的比例投料。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤2中，无水哌嗪、11-氯二苯并氮杂卓、碘化钾、碳酸钾按摩尔比3～5:1.0:1.0～1.1:1.0～1.1的比例投料。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，中间产物C，中间产物A或中间产物B，无水K2CO3按摩尔比1.0：1.0：3～5的比例投料。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，R1＝R2＝H或OCH3，R3、R4＝H、Cl或Br时，反应溶剂为乙腈。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤3中，R1＝H，R2＝OCH3、CH3、Br、Cl或I，或者R1＝OCH3、CH3、Br、Cl或I，R2＝H，R3、R4＝H、Cl或Br时，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
10.一种权利要求1所述的以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐的用途，其特征在于：以所述杂二联体或其盐酸盐制备药物制剂，所述药物制剂具有预防和治疗血管性痴呆的功效。
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