CN101351210A - 11－哌嗪－1－基二苯并[b,f][l,4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐的新用途及其用于口服药物组合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
治疗至少一种与下列疾病但不限于下列疾病有关的症状或病症的方法：1)物质相关性疾病，包括但不限于物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关性疾病、苯异丙胺(或苯异丙胺类)相关性疾病、咖啡因相关性疾病、大麻相关性疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关性疾病、吸入剂相关性疾病、尼古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、苯环利定(或苯环利定类)相关性疾病及镇静剂－、催眠剂－或抗焦虑剂－相关性疾病；2)注意力缺陷和破坏性行为障碍；3)进食障碍；4)人格障碍，包括但不限于强迫强制型人格障碍；5)冲动控制障碍，包括给予有效量的式I或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供了包括有效量的式I或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
Description
发明领域
本发明提供了涉及11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的药物组合物和方法。
发明背景
抗精神病药开发的一个目标是开发出有效性和安全性增加，且通常伴随着旧的抗精神病药的副作用较少的试剂。美国专利4,879,288描述了富马酸喹硫平，其引入本文作为参考。富马酸喹硫平能治疗精神病的阳性症状(幻觉、妄想)和阴性症状(情感退缩、情感淡漠)，与旧的试剂相比，其伴有较少的神经学和内分泌相关副作用。富马酸喹硫平也与敌意和攻击的减少有关。富马酸喹硫平伴有较少的副作用，例如EPS、急性张力障碍、急性运动障碍及迟发性运动障碍。富马酸喹硫平在减少复发的同时还有助于提高患者对治疗的依从性、功能能力及整体生活质量。P.Weiden等，Atypical antipsychotic drugs andlong-term outcome in schizophrenia，11 J.Clin.Psychiatry，53-60，57(1996)。由于富马酸喹硫平的增强的耐受性，其在对抗精神病药的不良反应高度敏感的患者(例如老年患者)的治疗中的使用尤其有利。
在Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists：identification of Seroquel，44，J.Med.Chem.，372-389(2001)中，E.Warawa等人制备并评价了11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的衍生物及相关化合物，包括喹硫平的代谢产物。喹硫平的代谢在C.L.Devane等人的Clin.Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中已经有过报道，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(见下式I)的结构显示于图1。该化合物由Schmutz等人报道于美国专利No.3,539,573中。如美国专利No.4,879,288报道的那样，该化合物也已经用于制备喹硫平的过程中。目前已经发现，11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓是喹硫平在人体内的循环代谢产物。
发明概述
11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓具有式I所示的结构：
本发明提供的是治疗至少一种与下列疾病但不限于下列疾病有关的症状或病症的方法，包括向哺乳动物施予有效量的式I或其药学上可接受的盐：1)睡眠障碍，包括但不限于a)睡眠失调，包括但不限于i)原发性失眠症，ii)原发性嗜睡症和iii)发作性睡病；及b)异态睡眠，包括但不限于i)恶梦障碍、夜惊症和梦游症；通常初诊断于婴儿期、儿童期或青春期的疾病，包括但不限于精神发育迟缓、学习障碍、运动技能障碍、交流障碍、广泛发育障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、婴儿期或幼童期喂食和进食障碍、抽动障碍以及排泄障碍；2)物质相关性疾病，包括但不限于物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关性疾病、苯异丙胺(或苯异丙胺类)相关性疾病、咖啡因相关性疾病、大麻相关性疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关性疾病、吸入剂相关性疾病、尼古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、苯环利定(或苯环利定类)相关性疾病及镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂相关性疾病；3)注意力缺陷和破坏性行为障碍；4)进食障碍；5)人格障碍，包括但不限于强迫强制型人格障碍；以及6)冲动控制障碍。
上述病症和疾病的定义的例子可以在例如美国精神病学协会的American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，Fourth Edition，Text Revision，Washington，DC，American Psychiatric Association，2000中找到。物质滥用和物质依赖以及相关疾病也都在其中有定义。该手册也可以用作与物质使用、滥用和依赖相关的症状及诊断性特征的更详尽细节的参考。导致物质滥用和物质依赖的代表性物质包括药物例如苯异丙胺、大麻、可卡因、快克(crack)、致幻剂、吸入剂、阿片类、苯环利定、镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂和酒精。尼古丁也可以导致物质依赖。
本发明的另一方面提供了包括有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。还提供了治疗本文提供的症状或病症的方法，包括如上述所述的那样向哺乳动物施予药物组合物。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或上述药物组合物在本文提供的哺乳动物的症状或病症的治疗中的应用。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗活性剂联合给药的应用。此外，本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或药物组合物在生产用于治疗本文提供的哺乳动物的症状或病症的药剂中的使用。
附图说明
图1描绘了与11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓A型结晶一致的X射线粉末衍射(XRPD)图。
发明详述
式I的化合物是表现出抗多巴胺活性的二苯并硫氮杂卓。其已显示与广谱神经递质受体相互作用，但在脑部，相对于多巴胺(D2)受体，其与血清素(5-HT2)受体有更高的亲和力。灵长类受试者的初步正电子发射断层成像(PET)扫描显示，式I的化合物到达脑部，并占据D1、D2、5-HT2A和5-HT1A受体和5HT转运子。然而，在小鼠标准阿扑吗啡游泳试验(p.o)和大鼠D-苯异丙胺自发活动试验(s.c)中，式I的化合物未显示出有效。
式I的化合物也显示出具有部分5HT1A激动剂活性，并在小鼠和大鼠抑郁模型中表现出体内有效性。式I的化合物可以用作抗精神病药，并且导致通常可见于抗精神病药的副作用例如急性张力障碍、急性运动障碍和迟发性运动障碍的可能性减少。由α受体结合数据产生的结果进一步暗示，式I的化合物将具有高于喹硫平的提高的耐受性，并且暗示人们将观察到降低的低血压发生率。此外，式I的化合物可以用于治疗所有年龄段的患者，并且对老年患者的治疗有利。
术语“哺乳动物”是指温血动物，优选人。
式I的化合物可以通过各种化学领域已知的方法制备。式I的化合物的制备可以从已知化合物或者容易制备的中间体开始，包括获得式II的内酰胺：
该内酰胺可以通过文献，例如，J.Schmutz等人描述的HeIv.Chim.Acta.，48：336(1965)中公知的方法制备。式II的内酰胺用氯化磷处理，产生式III的亚氨氯(immino chloride)：
式III的亚氨氯(immino chloride)也可以通过其它试剂例如亚硫酰氯或五氯化磷产生。然后该亚氨氯与哌嗪反应，得到式I的化合物。
本发明提供的式I的化合物可以作为游离碱使用，但也可以以药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的形式提供。例如，式I的药学上可接受的盐包括由无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸衍生得到的盐。药学上可接受的盐还可以由有机酸衍生而来，包括脂肪族单二羧酸盐(aliphatic monodicarboxylates)和芳香酸。式I的其它药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
临床医师可以通过采用本领域已知的各种方法来确定有效量。本发明的上下文中术语“治疗”包括给予有效量的本发明的化合物，以减轻已经存在的急性或慢性疾病状态或者复发的症状或疾病。该定义还包括预防复发状况的预防性治疗和对慢性疾病的连续治疗。
特定量的式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以一直到约750mg/天的量给药；尤其约75mg/天至约750mg/天。在本发明的另一个具体方面，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以约1mg/天至约600mg/天的量给药。在本发明的另一个方面，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以约100mg/天至约400mg/天的量给药。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可以以包括预定剂量的式I的化合物的形式，一天1-4次向哺乳动物给药，其中预定剂量为约1mg至约600mg。
本发明还提供了治疗本文提供的症状或病症的方法，包括向人类患者一天两次施予初始预定剂量的式I的化合物的步骤，其中的预定剂量为1-30mg，如能耐受，则在第二和第三天以1-50mg的增量一天两次逐渐增加。此后，进一步的剂量调整可以在不少于2天的时间间隔内完成。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物包括高达约750mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐，尤其约75mg至约750mg。
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物可以包括约1mg至约600mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物可以包括约100mg至约400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物相应地可以采用常规药物赋形剂通过常规程序获得。因此，预期口服使用的药物组合物可以包括，例如一种或多种着色剂、甜味剂、芳香剂和/或防腐剂。
为了由本发明的式I的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。
本发明的组合物可以通过任何途径给药，包括口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内途径及关节内注射。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型，例如口服剂型的活性成分的量将必须根据被治疗宿主及特定给药途径的变化而变化。治疗或预防目的式I的化合物的剂量大小将理所当然地依照公知的医学原则，根据症状或病症的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径的变化而变化。
本发明的另一方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以用于治疗本文提供的症状或病症。
另一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在生产用于治疗本文提供的症状或病症的药剂中的应用。
另一方面，本发明涉及治疗至少一种上述症状或病症的方法，包括向哺乳动物施予有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及作为同样的药物组合物的一部分联合给药的一种或多种其它治疗活性剂、苯并二氮卓、5-HT1A配体、5-HT1B配体、5-HT1D配体、mGluR2A激动剂、mGluR5拮抗剂、抗神经病药、NK1受体拮抗剂、抗抑郁剂、血清素再摄取抑制剂、GABA II配体或情绪稳定剂，本发明还涉及其中这些活性成分作为为获得联合治疗的效果而设计的适宜剂量给药方案的一部分单独给药的方法。适宜的给药方案、每剂量活性成分给药时的给药量以及各活性成分剂量给药间的特定时间间隔将取决于被治疗受试者、给药的特定活性成分以及被治疗的特定疾病或病症的性质和严重度。一般来说，本发明的化合物，当其作为单一活性剂或与其它活性剂联合使用时，将以一直到约750mg/天的量以单一剂量或分次剂量的形式向受试者给药。这些化合物可以按每天高达6次，优选每天1-4次的方案给药。然而，根据被治疗受试者和对治疗的个体反应，以及选定的药物制剂的类型和进行这种给药的时间期限和时间间隔的不同，仍然可以发生变更。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能已经足够，而在其它情况下，为达到预期效果也可以使用更大剂量，前提是首先将该更大剂量分成多个小剂量用于一天的给药。
例示性苯并二氮卓包括但不限于阿地唑仑、阿普唑仑、溴西泮、氯硝西泮、氯氮卓盐、氯氮卓、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、balezepam、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑及其等同物。
例示性5-HT1A和/或5HT1B配体包括但不限于丁螺环酮、阿奈螺酮、elzasonan、伊沙匹隆、吉哌隆、佐匹克隆及其等同物。
例示性mGluR 2激动剂包括(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸、(2S，3S，4S)α-(羧基环丙基)甘氨酸及3，5-二羟苯基甘氨酸。
例示性抗抑郁剂包括但不限于马普替林、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、nortryptyline、普罗替林、曲米帕明、SSRIs和SNRIs，例如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、文拉法辛、fluoxamine及瑞波西汀。
例示性抗精神病药包括但不限于氯氮平、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、舒必利、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇、齐拉西酮及舍吲哚。
例示性情绪稳定剂包括但不限于丙戊酸(丙戊酸盐)及其衍生物(例如双丙戊酸钠)、拉莫三嗪、锂、维拉帕米、卡马西平和加巴喷丁。
以下提供的实施例并不意味着以任何形式限制本发明，并且仅用于说明性目的。
实施例
实施例1
11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的制备
向装备有磁性搅拌棒和带有氮气入口的回流冷凝器的1000mL圆底烧瓶中加入25.0g(0.110摩尔)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11(10-H)-酮(根据J.Schmutz et al.HeIv.Chim.Acta.，48：336(1965)中公开的方法制备)的干燥固体，然后加入310mL POCl3和3mL N，N-二甲基苯胺。反应混合物加热回流(106℃)6小时，得到澄清的橙色溶液。然后反应物冷却至室温，用旋转蒸发器去除POCl3，留下橙色的油状物。将该残留物在冰水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)间分配。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。合并乙酸乙酯萃取物，在MgSO4干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上蒸干，留下亚胺氯粗品的浅黄色固体(26.26g，收率97％)。其结构通过NMR和质谱确定(300MHz，CDCl3；ES+，M+1＝246.7)。将亚胺氯粗品(27.35g，0.111摩尔)加入装备有磁性搅拌棒和带有氮气入口的回流冷凝器的2000mL圆底烧瓶中的1000mL邻二甲苯中。在室温下向该溶液中一次性加入市场上可以买到的哌嗪(47.95g，0.557摩尔)的干燥固体。搅拌混合物，直至几乎所有的哌嗪都溶解。然后反应混合物加热回流(142℃)40个小时(出于方便的原因)。随后反应物冷却至室温，取一份反应物在1NNaOH/CH2Cl2间分配。有机相用TLC检查(硅胶，CH2Cl2/甲醇90∶10，碘铂酸盐显色)，显示出已完全转化为一个主要产物(Rf＝0.45)。将一滴反应溶液用CH3CN稀释，制成样品用于LC/MS分析，证明了预期产物的存在(M+1＝296.4)。反应混合物用旋转蒸发器在高度真空下蒸发，以除去二甲苯。残留物在1N NaOH(400mL)和CH2Cl2(200mL)间分配。分离各层，水相再次用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取物用盐水(200mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上蒸发，得到为黄色胶状物(gum)的标题化合物粗品(35.3g)。该游离碱粗品通过硅胶(600g)快速柱层析法，用甲醇的CH2Cl2溶液以0-20％的梯度洗脱纯化。合并包含预期产物纯品的流份，在旋转蒸发器上蒸发，得到为浅黄色泡沫状物的纯化的游离碱(25.67g，收率78％)。
实施例2
11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐的制备
通过将游离碱溶解于甲醇(125mL)和二乙醚(125mL)的混合物中，然后用250mL的1.0M HCl/醚(Aldrich)处理而将游离碱转化为其二盐酸盐。首先分离灰白色胶状固体，混合物进一步用500mL醚稀释。胶状固体在延长的搅拌中未凝固。从胶状物中轻轻倒出溶剂。将胶状物用无水乙醇(200mL)处理，然后搅拌，直至出现结晶，得到浓稠的白色的结晶悬浮液。随后将混合物用醚(800mL)慢慢稀释，搅拌过夜，以完成结晶。过滤分离二盐酸盐结晶，用醚(3×50mL)洗涤，然后在60℃真空干燥，得到为白色结晶性固体的标题化合物的二盐酸盐(31.64g，转化率98.8％)。
分析：
该产物通过NMR和LC/MS(300MHz，CDCl3；AP+，M+1＝296.4)鉴定。
实施例3
11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓结晶的制备
制备A
向1L的夹套瓶中加入含有11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓盐酸盐的水溶液(584mL；例如，通过将11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓从例如下文制备B中所述的甲苯溶液中萃取至水/HCl中来制备)。然后向夹套瓶中加入甲苯(500mL)和氢氧化钠(48％w/w，33.0g)。混合物在70℃搅拌30分钟，变成白色混浊物。接着使混合物静置30min，分离各相。甲苯层在70℃用2×100mL的水洗涤(第一次洗涤至pH 10.3，第二次洗涤至pH 8.0)。最终甲苯体积为560mL，含有约74g高纯度的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓。
另外4份11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓盐酸盐的水溶液重复上述程序，将得到的5份甲苯溶液合并，并在旋转蒸发器上蒸干。所得坚硬固体然后加至夹套容器中，用甲基叔丁基醚(MTBE)(500mL)制成淤浆。所得淤浆在环境温度下搅拌过夜，然后冷取至5℃，并保持4小时。用3号烧结漏斗(no.3 sinter)分离固体11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓产物，并用200mL冷MTBE洗涤。滤饼在真空烘箱中于60℃干燥过夜，得到373mg产物。
制备B
将通过哌嗪与11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓在甲苯中反应(参见，例如美国专利No.4,879,288)而制备得到的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的甲苯溶液(1500mL，0.686mol)用1500mL去离子水和90mL HCl(32％w/w)处理。所得混合物加热至70℃，并搅拌45min。停止搅拌，使混合物静置和相分离30min。分离含有11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的HCl盐的下层水相。然后用1000mL甲苯和99g NaOH水溶液(47％w/w)处理水相。所得混合物加热至70℃，并搅拌45min。停止搅拌，使混合物静置和相分离30min。弃去下层水相，向保留的上层有机相中加入300mL去离子水。所得混合物搅拌15min，然后静置30min。弃去水相，保留有机相。有机相再用300mL去离子水萃取一次。从有机相中蒸馏出约750mL甲苯。所得浓缩液冷取至60℃，然后加入200mL甲基叔丁基醚(MTBE)。所得混合物冷却至环境温度，随后种入A型晶种。接种后的混合物然后冷却至10℃，并在慢速搅拌下保持该温度3小时。所得固体经3号烧结漏斗抽滤分离。固体产物然后用120mL的MTBE在环境温度下洗涤，并在40℃真空干燥，得到175g(86.4％)结晶产物。HPLC面积百分比显示含量为99.9％(w/w)。
将按上述方法制备的固体11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(30g，0.1016mol)在异丙醇(120mL)中制成淤浆。将所得混合物加热至约63-64℃，以使固体完全溶解。所得溶液通过预加热(约55℃)的配有孔径6μm的滤纸的布氏漏斗过滤。然后将滤液调节至55℃，种入A型晶种(0.024g)。接种后的溶液在55℃保持约2h，然后在6h的过程中线性冷却至40℃，在2h的过程中线性冷却至20℃，接着在1h的过程中线性冷却至0℃。所得淤浆在0℃保持12h，过滤分离得到固体产物的滤饼(13mm高×68mm直径)。产物滤饼用30mL预冷至0℃的异丙醇洗涤后，使滤饼脱去溶剂。然后产物在40℃真空干燥，得到24.9g(83％)A型产物。NMR显示含量为98.9％(w/w)。
A型结晶的X射线粉末衍射(XRPD)峰数据见下表A。使用的仪器设置如下：
仪器 Bruker D8 Discover
扫描范围 2-40°2θ
步长 0.007°2θ
扫描速度 0.2秒/步
扫描类型 2TH/T
灯强度 35kV/45mA
表A(A型)
角 强度 强度
2θ(°) 读数 ％
10.8 18321 51.4
12.3 2390 6.7
13.3 24555 68.9
15.2 12193 34.2
15.3 9799 27.5
16.0 2414 6.8
17.2 18803 52.7
18.8 6502 18.2
19.3 7290 20.4
20.0 3666 10.3
20.4 15535 43.6
21.2 25874 72.6
21.7 16902 47.4
22.1 1473 4.1
24.1 3968 11.1
24.2 2197 6.2
24.9 3579 10
25.5 35663 100
26.4 6298 17.7
27.9 3290 9.2
28.0 3746 10.5
28.3 2206 6.2
28.6 2711 7.6
28.9 2142 6
29.4 4006 11.2
29.8 2464 6.9
30.4 2754 7.7
30.9 5213 14.6
31.0 5143 14.4
31.6 2053 5.8
32.1 3643 10.2
32.4 4234 11.9
32.5 3827 10.7
33.2 2102 5.9
34.6 1540 4.3
35.8 1543 4.3
36.3 3768 10.6
36.9 3086 8.7
38.1 2062 5.8
39.0 2801 7.9
39.4 1492 4.2
实施例4
与脑血清素5-HT2、D1和D2受体的体外结合数据及大鼠和小鼠体内研究
在啮齿动物模型中对多巴胺拮抗作用进行了评价。采用的方法和程序可以在J.Med.Chem.，44(3)，372-389，2001中找到，并引入本文作为参考。结果如下：对脑血清素5-HT2受体的结合亲和力为27K1 nM，对多巴胺D1和D2受体的结合亲和力分别为1489和234K1 nM。这些结果显示，作为二盐酸盐的本发明的化合物与广谱神经递质受体相互作用，然而，本实验还揭示了作为二盐酸盐的本发明的化合物在脑部对血清素(5-HT2)受体具有比对多巴胺(D2)受体更高的亲和力。这种血清素和多巴胺受体拮抗作用的组合，并且相对于D2受体与5-HT2受体亲和力更高，表明式I的化合物或其药学上可接受的盐将起到强效非典型抗精神病药的作用。J.Goldstein，Quetiapine Fumarate(Seroquel)：a new atypical antipsychotic，35(3)Drugs of Today 193-210(1999)。
然而，用小鼠(p.o)根据标准阿扑吗啡小鼠攀爬试验(climbingmouse assay)，及大鼠(游离碱)D-苯异丙胺自发活动试验对11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐的体内抗精神病活性进行测试，结果在这些模型中未发现该化合物有效。
实施例5
α1和α2受体特性
11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓与喹硫平的区别基于下文所示的α受体结合数据。
上述亲和力的值得自下列结果、方法及标准。
特异性α-肾上腺素能亚型的受体结合方法如下：
| ■203100肾上腺素能α1A | |
| 来源： | Wistar大鼠颌下腺 |
| 配体： | 0.25nM[3H]Prazoslin |
| 介质： | 1％DMSO |
| 孵育时间/温度： | 60min，25℃ |
| 孵育缓冲液： | 20mM Tris-HCl，0.5mM EDTA，pH7.4 |
| 非特异性配体： | 10μM酚妥拉明 |
| KD： | 0.17nM* |
| BMAX： | 0.18pmol/mg蛋白* |
| 特异性结合： | 90％* |
| 定量方法： | 放射配体结合 |
| 显著性标准： | ≥最大刺激或抑制作用的50％ |
| ■203200肾上腺素能α1B | |
| 来源： | Wistar大鼠肝脏 |
| 配体： | 0.25nM[3H]Prazoslin |
| 介质： | 1％DMSO |
| 孵育时间/温度： | 60min/25℃ |
| 孵育缓冲液： | 20mM Tris-HCl，0.5mM EDTA，pH7.4 |
| 非特异性配体： | 10μM酚妥拉明 |
| KD： | 0.31nM* |
| BMAX： | 0.18pmol/mg蛋白* |
| 特异性结合： | 90％* |
| 定量方法： | 放射配体结合 |
| 显著性标准： | ≥最大刺激或抑制作用的50％ |
| ■203400肾上腺素能α1D | |
| 来源： | 人重组HEK-293细胞 |
| 配体： | 0.6nM[3H]Prazoslin |
| 介质： | 1％DMSO |
| 孵育时间/温度： | 60min/25℃ |
| 孵育缓冲液： | 50mM Tris-HCl |
| 非特异性配体： | 10μM酚妥拉明 |
| KD： | 0.58nM* |
| BMAX： | 0.17pmol/mg蛋白* |
| 特异性结合： | 80％* |
| 定量方法： | 放射配体结合 |
| 显著性标准： | ≥最大刺激或抑制作用的50％ |
非选择性α-肾上腺素能的受体结合方法如下：
| ■203500非选择性肾上腺素能α1* | |
| 来源： | Wistar大鼠脑 |
| 配体： | 0.25nM[3H]Prazoslin |
| 介质： | 1％DMSO |
| 孵育时间/温度： | 30min/25℃ |
| 孵育缓冲液： | 50mM Tris-HCl，0.1％抗坏血酸，10μM帕吉林 |
| 非特异性配体： | 0.1μM Prazoslin |
| KD： | 0.29nM* |
| BMAX： | 0.095pmol/mg蛋白* |
| 特异性结合： | 90％* |
| 定量方法： | 放射配体结合 |
| 显著性标准： | ≥最大刺激或抑制作用的50％ |
| ■203900非选择性肾上腺素能α2* | |
| 来源： | Wistar大鼠大脑皮质 |
| 配体： | 0.7nM[3H]Prazoslin |
| 介质： | 1％DMSO |
| 孵育时间/温度： | 30min/25℃ |
| 孵育缓冲液： | 20mM Hepes，2.5mM Tris-HCl，pH7.4，25℃ |
| 非特异性配体： | 1μM育亨宾(Yohimbine) |
| KD： | 7.8nM* |
| BMAX： | 0.36pmol/mg蛋白* |
| 特异性结合： | 80％* |
| 定量方法： | 放射配体结合 |
| 显著性标准： | ≥最大刺激或抑制作用的50％ |
这些结果显示，11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓对α1和α2肾上腺素能受体具有比硫奎平低的亲和力。
实施例6
11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的体外5HT1A激动试验
将表达人5HT1A受体的CHO膜(10μg蛋白)在100μl含有10mMMgCl2、100mM NaCl、0.1％BSA、20μM GDP、200μg WGA-PVT珠(Amersham RPNQOOO1)、200pM GTPγ35S(Perkin Elmer NEG-030H)的，pH 7.4的20mM HEPES分析缓冲液中孵育。11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓以11个10μM-170pM的不同浓度与上述物质一起在Packard OptiPlates培养板中，于室温下振荡孵育1.5h。以5-HT为阳性对照，本试验中其EC50为15.5nM。用1μM的5-HT作为化合物效能测定的最大激动活性(100％)。将培养板离心使WGA-PVT珠沉降，然后在Parkard TopCount中测定。本试验显示，11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓是5HT1A受体的部分激动剂，其EC50为310nM，最大效能为1μM 5-HT的66％。
实施例7
口服生物利用度
向3只Sprague-Dawley大鼠分别以10umol/kg或30umol/kg的剂量静脉内或口服施予11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的柠檬酸钠(pH3)制剂。在给药后的多个不同时间点从每只动物中取血样。将这些血样离心获得血浆。每份血浆样品用HPLC法分析，并进行质谱检测，以测定11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓。用根据iv或po给药后的样品测定结果作出的血浆浓度曲线下面积(AUC)计算口服生物利用度。根据本研究结果计算的大鼠口服生物利用度为11％。
用类似的研究设计(口服及iv给药的同剂量不)计算在Beagle狗中的口服生物利用度(42％)以及在短尾猴中的口服生物利用度(37％)。因此，已显示11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓在3个物种中均为口服生物可利用的。
在大鼠中测定脑暴露量(brain exposure)。为测定11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓在脑中的浓度，向大鼠po或iv给药(每种给药途径的n＝3)。化合物给药后一小时，取脑和血样，然后用HPLC/MS进行分析，以测定11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的浓度。口服剂量给药30umol/kg(po)后一小时，在大鼠中的平均浓度为血浆658nmol/ml，脑组织2240nmol/g，得到脑/血浆暴露量之比为3.4。iv剂量给药后进行类似分析，测得脑/血浆浓度之比为4.6，表明了化合物向CNS的渗透性。
根据前面的说明书，除了本文描述的内容外，本发明的各种改变对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这些改变同样希望包含在权利要求书的范围内。
实施例8
H1受体结合数据
采用的H1受体结合方法与De Backer MD et al.Biochem.Biophys.Res Commun.197(3)；1601，1993中给出的方法一致。化合物/代谢产物与H1受体以1.15nM的ki结合，暗示其将对睡眠有影响。
根据前面的说明书，除了本文描述的内容外，本发明的各种改变对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这些改变同样希望包含在权利要求书的范围内。
Claims (68)
1.治疗人的至少一种与物质相关性疾病有关的症状或病症的方法，包括向人施予口服药物组合物，该药物组合物包括有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的方法，其中的疾病选自由下列疾病组成的组：物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关性疾病、苯异丙胺(或苯异丙胺类)相关性疾病、咖啡因相关性疾病、大麻相关性疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关性疾病、吸入剂相关性疾病、尼古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、苯环利定(或苯环利定类)相关性疾病及镇静剂-、催眠剂-或抗焦虑剂相关性疾病。
3.治疗人的至少一种与下列疾病有关的症状或病症的方法：1)注意力缺陷和破坏性行为障碍；2)进食障碍；3)人格障碍，包括强迫强制型人格障碍或4)冲动控制障碍，包括向人施予有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1、2或3所述的方法，其中的组合物为固体剂型。
5.权利要求1、2、3或4所述的方法，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓包括游离碱。
6.权利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中的量包括高达约750mg/天。
7.权利要求6所述的方法，其中的量包括约75mg/天至约750mg/天。
8.权利要求6所述的方法，其中的量包括约1mg/天至约600mg/天。
9.权利要求6所述的方法，其中的量包括约100mg/天至约400mg/天。
10.口服药物组合物，包括式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述式I的化合物在所述口服组合物中以有效治疗至少一种与物质相关性疾病有关的症状或病症的量存在。
11.权利要求10所述的组合物，其中的疾病选自由下列疾病组成的组：物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关性疾病、苯异丙胺(或苯异丙胺类)相关性疾病、咖啡因相关性疾病、大麻相关性疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关性疾病、吸入剂相关性疾病、尼古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、苯环利定(或苯环利定类)相关性疾病及镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂相关性疾病。
12.口服药物组合物，包括式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述式I的化合物在所述口服组合物中以有效治疗至少一种与选自如下的疾病有关的症状或病症的量存在：1)注意力缺陷和破坏性行为障碍；2)进食障碍；3)人格障碍，包括但不限于强迫强制型人格障碍；或4)冲动控制障碍物质相关性疾病。
13.权利要求10、11或12所述的组合物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓包括游离碱。
14.权利要求10、11、12或13所述的组合物，其中组合物为固体剂型。
15.权利要求10、11、12、13或14所述的组合物，其中的量为高达约750mg。
16.权利要求15所述的组合物，其中的量为约75mg至约750mg。
17.权利要求15所述的组合物，其中的量为约1mg至约600mg。
18.权利要求15所述的组合物，其中的量为约100mg至约400mg。
19.治疗人的至少一种与睡眠障碍有关的症状或病症的方法，包括向人施予口服药物组合物，该药物组合物包括有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。
20.权利要求19所述的方法，其中的疾病选自由睡眠失调(Dyssomnia Disorders)和异态睡眠(parasomnia Disorders)组成的组。
21.权利要求20所述的方法，其中的睡眠失调选自由原发性失眠症、原发性嗜睡症和发作性睡病组成的组。
22.权利要求20所述的方法，其中的异态睡眠选自由恶梦障碍、夜惊症和梦游症组成的组。
23.权利要求19、20、21或22所述的方法，其中的组合物为固体剂型。
24.权利要求19、20、21、22或23所述的方法，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓包括游离碱。
25.权利要求19、20、21、22、23或24所述的方法，其中的量包括高达约750mg/天。
26.权利要求25所述的方法，其中的量包括约75mg/天至约750mg/天。
27.权利要求25所述的方法，其中的量包括约1mg/天至约600mg/天。
28.权利要求25所述的方法，其中的量包括约100mg/天至约400mg/天。
29.口服药物组合物，包括式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述式I的化合物在所述口服组合物中以有效治疗至少一种与睡眠障碍有关的症状或病症的量存在。
30.权利要求29所述的组合物，其中的疾病选自由睡眠失调和异态睡眠组成的组。
31.权利要求30所述的组合物，其中的睡眠失调选自由原发性失眠症、原发性嗜睡症和发作性睡病组成的组。
32.权利要求30所述的组合物，其中的异态睡眠选自由恶梦障碍、夜惊症或梦游症组成的组。
33.权利要求29、30、31或32所述的组合物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓包括游离碱。
34.权利要求29、30、31、32或33所述的组合物，其中的组合物为固体剂型。
35.权利要求29、30、31、32、33或34所述的组合物，其中的量为高达约750mg。
36.权利要求35所述的组合物，其中的量为约75mg至约750mg。
37.权利要求35所述的组合物，其中的量为约1mg至约600mg。
38.权利要求35所述的组合物，为约100mg至约400mg。
39.治疗人的至少一种与通常初诊断于婴儿期、儿童期或青春期的疾病有关的症状或病症的方法，包括向人施予口服药物组合物，该药物组合物包括有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。
40.权利要求39所述的方法，其中的组合物为固体剂型。
41.权利要求39或40所述的方法，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓包括游离碱。
42.权利要求39、40或41所述的方法，其中的量包括高达约750mg。
43.权利要求42所述的方法，其中的量包括约75mg至约750mg。
44.权利要求43所述的方法，其中的量包括约1mg至约600mg。
45.权利要求44所述的方法，其中的量包括约100mg至约400mg。
46.口服药物组合物，包括式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述式I的化合物在所述口服组合物中以有效治疗至少一种与通常初诊断于婴儿期、儿童期或青春期的疾病有关的症状或病症的量存在。
47.权利要求46所述的组合物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓包括游离碱。
48.权利要求46或47所述的组合物，其中的组合物为固体剂型。
49.权利要求46、47或48所述的组合物，其中的量为高达约750mg。
50.权利要求49所述的组合物，其中的量为约75mg至约750mg。
51.权利要求49所述的组合物，其中的量为约1mg至约600mg。
52.权利要求49所述的组合物，其中的量为约100mg至约400mg。
53.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐在人的物质相关性疾病的治疗中的应用，包括向人施予有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。
54.权利要求53所述的应用，其中的疾病选自由下列疾病组成的组：物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关性疾病、苯异丙胺(或苯异丙胺类)相关性疾病、咖啡因相关性疾病、大麻相关性疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关性疾病、吸入剂相关性疾病、尼古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、苯环利定(或苯环利定类)相关性疾病及镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂相关性疾病。
55.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐在人的至少一种与下列疾病有关的症状或病症的治疗中的应用：1)注意力缺陷和破坏性行为障碍；2)进食障碍；3)人格障碍，包括强迫强制型人格障碍；或4)冲动控制障碍，包括向人施予有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。
56.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐在人的至少一种与睡眠障碍有关的症状或病症的治疗中的应用，包括向人施予有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。
57.权利要求56所述的应用，其中的疾病选自由睡眠失调和异态睡眠组成的组。
58.权利要求57所述的应用，其中的睡眠失调选自由原发性失眠症、原发性嗜睡症和发作性睡病组成的组。
59.权利要求57所述的方法应用，其中的异态睡眠选自由恶梦障碍、夜惊症和梦游症组成的组。
60.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐在人的至少一种与通常初诊断于婴儿期、儿童期或青春期的疾病有关的症状或病症的治疗中的应用，包括向人施予有效治疗与该疾病有关的症状或病症的量的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐。
61.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐在生产用于治疗人的物质相关性疾病的药物中的应用。
62.权利要求61的应用，其中的疾病选自由下列疾病组成的组：物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关性疾病、苯异丙胺(或苯异丙胺类)相关性疾病、咖啡因相关性疾病、大麻相关性疾病、可卡因相关性疾病、致幻剂相关性疾病、吸入剂相关性疾病、尼古丁相关性疾病、阿片类相关性疾病、苯环利定(或苯环利定类)相关性疾病及镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂相关性疾病。
63.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐在生产用于治疗人的至少一种与下列疾病有关的症状或病症的药物中的应用：1)注意力缺陷和破坏性行为障碍；2)进食障碍；3)人格障碍，包括强迫强制型人格障碍；或4)冲动控制障碍。
64.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓或其药学上可接受的盐在生产用于治疗人的至少一种与睡眠障碍有关的症状或病症的药物中的应用。
65.权利要求64所述的应用，其中的疾病选自由睡眠失调和异态睡眠组成的组。
66.权利要求65所述的应用，其中的睡眠失调选自由原发性失眠症、原发性嗜睡症和发作性睡病组成的组。
67.权利要求65所述的应用，其中的异态睡眠选自由恶梦障碍、夜惊症和梦游症组成的组。
68.权利要求10、11、12、13、14、15、16、17、18、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、46、47、48、49、50、51、52任一项所述的组合物在生产用于治疗至少一种与所述疾病有关的症状或病症的药物中的应用。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103717583A (zh) * | 2011-04-18 | 2014-04-09 | 纽梅迪克斯公司 | 二苯并硫氮杂*衍生物及其在治疗中枢神经系统紊乱中的用途 |
| CN103717583B (zh) * | 2011-04-18 | 2016-02-10 | 纽梅迪克斯公司 | 二苯并硫氮杂*衍生物及其在治疗中枢神经系统紊乱中的用途 |
| CN113698363A (zh) * | 2021-09-15 | 2021-11-26 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种11-哌嗪-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓盐酸盐的纯化方法 |
| CN114671829A (zh) * | 2022-04-22 | 2022-06-28 | 合肥工业大学 | 以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制备方法和用途 |
| CN114671829B (zh) * | 2022-04-22 | 2023-07-25 | 合肥工业大学 | 以茚酮和二苯并氮杂卓为母核的杂二联体及其盐酸盐、其制备方法和用途 |
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