CN1816339B - 喹硫平的代谢物 - Google Patents

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Abstract

一种治疗焦虑症、激动、敌对、恐慌、饮食障碍、情感症状、情绪症状、通常与精神分裂症有关的阴性和阳性的精神病症状、痴呆、焦虑症、抑郁症、情绪障碍、双极性精神障碍、双极性躁狂症、双极性抑郁症、认知障碍和神经变性障碍的方法，该方法包括给予有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该组合物包括有效量的式I化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体或稀释剂。

Description

喹硫平的代谢物
发明背景
抗精神病药物开发的目标是开发增加功效和安全性并且有较小的通常与较老的抗精神病药物治疗有关的副作用的药物。富马酸喹硫平在美国专利号4,879,288中被描述，其作为参考列入此处。富马酸喹硫平能治疗精神病的阳性(幻觉、错觉)和阴性的症状(情绪低落、冷漠)，并且与较老的药物相比具有较少的神经病学和内分泌相关的副作用。富马酸喹硫平也与敌对和攻击行为的减少有关。富马酸喹硫平伴有较少的副作用如EPS、急性张力障碍、急性运动障碍和迟发性运动障碍。富马酸喹硫平也有助于增强患者对于治疗的顺应性、机能能力和总体生命质量，而减少复发。P.Weiden等，Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia，11 J.Clin.Psychiatry，53-60，57(1996)。由于富马酸喹硫平增强的耐受性性质，它的使用在治疗对抗精神病药的副作用高度敏感的患者(如年老的患者)中是尤其有利的。富马酸喹硫平的代谢物已经被确定，E.Warawa等Behavioralapproach to nondyskinetic dopamine antagonists：identification of Seroquel，44 J.Med.Chem.，372-389(2001)和U.S.4,879,288。在美国专利4,879,288中描述的一种化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯，目前其已经被确定为富马酸喹硫平的代谢产物。
发明内容
11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯具有如式I所示结构：
Figure A20048001887100041
此处提供了一种治疗至少一种与下列疾病有关的人的症状或病症的方法：精神分裂症、痴呆症、焦虑症、抑郁症、情绪障碍、双极失调症、双极性躁狂症、双极性抑郁、认知障碍、精神病和神经变性障碍，该方法包括给予哺乳动物有效量的式I化合物或其可药用盐。在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，该组合物包括有效量的式I化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体。也提供了一种治疗此处提供的症状或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的上述药物组合物。也提供式I化合物及/或上述药物组合物在治疗哺乳动物的此处提供的症状或病症中的用途。也提供式I化合物与一种或多种其它的治疗活性剂组合给药的用途。此外，此处提供式I化合物及/或药物组合物在制备用于治疗哺乳动物的此处提供的症状或病症的药物中的用途。
发明的详述
式I化合物是显示抗多巴胺活性的二苯并硫氮杂环庚三烯。已经显示与广泛的神经递质受体有相互作用，但在脑内对5-羟色胺(5-HT2)受体具有相对于多巴胺(D2)受体较高的亲合力。式I的化合物可能用作具有降低导致副作用的抗精神病药，副作用如急性的张力障碍、急性的运动障碍和迟发性运动障碍。此外式I化合物可能用来治疗所有年龄的患者并有利于年长患者的治疗。
术语“哺乳动物”指温血动物，优选人。
式I化合物可通过化学领域已知的多种方法制备。式I化合物可从已知的化合物或容易制备的中间体开始制备，中间体包括带有式II的内酰胺：
Figure A20048001887100051
后者可通过文献中公知的方法制备，例如，如J.Schmutz等Helv.Chim.Acta.，48：336(1965)描述的方法。将式II的内酰胺用氯化磷处理得到式III的偕氯代亚胺(immino chloride)：
Figure A20048001887100061
式III的偕氯代亚胺也可用其它的试剂如亚硫酰氯或五氯化磷制备。然后偕氯代亚胺与哌嗪反应得到式I化合物。
此处提供的式I化合物以游离碱使用，但也可以以可药用盐的形式及/或可药用水合物的形式提供。例如，式I的可药用盐包括例如衍生自无机酸的那些，无机酸例如：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸。可药用盐也可用有机酸包括脂肪族单二羧酸酯和芳香酸制备。式I的其它的可药用盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐和磷酸盐。
临床医生可通过使用本领域已知的多种方法确定有效量，其中的实例是可用于评价敌对和阳性症状水平的BPRS聚类评分。本发明上下文中的术语“治疗”包括给药本发明有效量的化合物以减轻先发生的(pre-existing)疾病状态、急性或慢性或复发的症状或者病症。该定义也包括防止复发病症的预防治疗和慢性疾病的延续治疗。
具体而言，可通过给药式I或其可药用盐或式I的药物组合物治疗的症状和病症包括但不限于：焦虑症、激动、敌对、恐慌、饮食障碍、情感症状、情绪症状、通常与精神病有关的阴性的和阳性精神病症状和神经变性障碍。
式I化合物或其可药用盐的化合物的具体的量可以以每日至多750mg的量给药；式I化合物或其可药用盐的量可以以每日1mg～600mg给药。
式I化合物可每天1-4次给药包括预定剂量的式I化合物于哺乳动物，其中预定剂量为1mg～600mg。
本发明也提供了一种治疗此处提供的症状或病症的方法，该方法包括每日两次给药初始预定剂量的式I化合物于人患者的步骤，其中预定剂量为1mg～30mg，并且如果耐受在第二和第三天上每日两次增加1～50mg的增量。此后，进行进一步的剂量调整相隔不少于2天。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物包括每日至多750mg的式I的化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物可包括每日100mg～400mg的式I的化合物或其可药用盐。
本发明的药物组合物可相应地使用常规的药物赋形剂通过常规步骤得到。因此，用于口服使用的药物组合物包含，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂及/或防腐剂。
为了从本发明的式I化合物制备药物组合物，惰性的、可药用载体能为固体或者液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊剂、扁囊剂(cachets)和栓剂。
本发明的组合物可通过任何途径给药，所述途径包括口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中。
与一种或多种赋形剂组合制备单剂量形式的活性成分的量将必要地根据治疗的主体和具体的给药途径而改变。用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小将根据症状或病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径，根据公认的医学实践自然地改变。
本发明另一个方面提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物用于治疗此处提供的症状或病症。
在本发明另一个方面，本发明提供式I化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗此处提供的症状或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及一种治疗至少一种与下列疾病有关的症状或病症的方法：精神分裂症、痴呆、焦虑症、抑郁症、情绪障碍、双极性精神障碍、双极性躁狂症、双极抑郁、认知障碍、精神病和神经变性障碍，该方法包括给药哺乳动物有效量的式I化合物或其可药用盐和作为该药物组合物的一部分组合给药的一种或多种其它的治疗活性剂，苯二氮杂
Figure 200480018871010000210003_0
类、5-HT1A配体、5-HT1B配体、5-HT1D配体、mGluR2A激动剂、mGluR5拮抗剂、抗精神病药、NK1受体拮抗剂、抗抑郁剂或5-羟色胺再摄取抑制剂，以及作为设计为得到联合治疗的益处的合适剂量服法的一部分，单独地给药所述活性剂的方法。合适的剂量方式、给药的活性剂的各剂剂量和各活性剂的剂量间的具体间隔将取决于治疗的对象、给药的具体活性剂和治疗的具体疾病或病症的性质和严重性。通常，当以单个活性剂时或与另外的活性剂联合用药的时候，本发明的化合物将以单一的或者分剂量以每日至多大约750mg的量给药至对象。这种化合物可以以每日至多6次给药，优选每日1～4次。然而，可根据治疗的对象和个体对治疗的应答以及选择的药物制剂类型和进行这种给药的时间周期和间隔进行改变。在一些情况下，在上述的范围的下限以下的剂量水平可能为过于足够的，而在其它情况下，可能更大剂量以达到预期的效果，假如该更大的剂量是首先被分成几个小的剂量用于全天给药。
典型的苯二氮类可能包括但不限于阿地唑仑、阿普唑仑、溴西潘、氯硝西泮、氯氮
Figure 200480018871010000210003_2
盐、利眠宁、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、balezepam、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑和其等当物。
典型的5-HT1A及/或5HT1B配体可能包括但不限于丁螺环酮、阿奈螺酮、elzasonan、伊沙匹隆、吉哌隆、佐匹克隆和其等当物。
典型的mGluR2激动剂可包括(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸、(2S，3S，4S)α-(羧基环丙基)甘氨酸和3，5-二羟苯基甘氨酸。
典型的抗抑郁剂可能包括但不限于马普替林、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林(nortryptyline)、普罗替林、曲米帕明、SSRIs和SNRIs如费洛克汀、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、文拉法辛、氟西汀(fluoxamine)和瑞波西汀。
典型的抗精神病药可能包括但不限于氯氮平、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、舒必利、佐替平、氯丙嗪、氟哌啶醇、齐拉西酮和舍吲哚。
下列提供的实施例不意味以任何方法限定发明并仅仅是说明性的目。
实施例
实施例1
11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯的制备
Figure A20048001887100091
将25.0克(g)(0.110摩尔)的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯-11(10-H)-酮(由J.Schmutz等Helv.Acta.，48：336(1965)公开的方法制备)的干固体装入配备磁力搅拌棒和带有氮进口的回流冷凝器的1000ml圆底烧瓶中，然后装入310ml的POCl3和3ml的N，N-二甲苯胺。将反应混合物加热(106℃)回流6小时得到澄清的橙色溶液。然后将反应冷却至室温，并在旋转蒸发仪将POCl3除去留下橙色油状物。将该残留物分配在冰水(500ml)和乙酸乙酯(800ml)之中。将该层分离并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取水相。将合并的乙酸乙酯萃取液用MgSO4干燥、过滤，然后在旋转蒸发仪上脱去，剩下粗偕氯代亚胺淡黄固体(26.26g，97％收率)。用核磁共振和质谱(300MHz，CDCl3；ES+，M+1＝246.7)确认结构。将粗偕氯代亚胺(27.35g，0.111摩尔)加到2000ml配备磁力搅拌棒和有氮进口的回流冷凝器的圆底烧瓶中的1000ml的邻-二甲苯中。在室温下将市售的哌嗪(47.95g，0.557摩尔)以一份干固体加到溶液中。将混合物搅拌直到几乎所有的哌嗪溶解。然后将反应混合物加热(142℃)回流40小时(不方便)。然后使反应冷却至室温，并将等份部分分配在1NNaOH/CH2Cl2之间。将有机相通过TLC(硅胶，CH2C12/甲醇90∶10，Iodoplatinate显色)检测并显示完全转化为一个主产物(Rf＝0.45)。将一滴反应溶液用CH3CN稀释制备LC/MS分析样品，其证实存在想要的产物(M+1＝296.4)。将反应混合物在旋转蒸发仪上高真空脱去以除去二甲苯。将残留物分配在1N NaOH(400ml)和CH2Cl2(200ml)之间。分层，并用CH2Cl2(3×200ml)进一步萃取水相。合并的CH2Cl2萃取液用盐水(200ml)洗涤，然后用MgSO4干燥、滤过并在旋转蒸发仪上脱去以得到粗标题化合物的黄色胶状物(35.3g)。将粗游离碱用快速硅胶柱色谱法(600g)纯化，用0-20％甲醇的CH2Cl2梯度洗脱。将包含纯的想要的产物的部份合并，并在旋转蒸发仪上脱去以提供纯化淡黄泡沫状的游离碱(25.67g，78％收率)。
实施例2
11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯二盐酸盐的制备
通过将游离碱用甲醇(125ml)和乙醚(125ml)的混合物溶解，然后用250ml的1.0M HCl/醚(Aldrich)处理将其转变为盐酸盐。开始分离出黄白色胶状的固体，并将混合物进一步地用500ml的乙醚稀释。在延长搅拌下胶状固体不固化。将溶剂从胶状物中倾出。将胶状物用无水乙醇(200ml)处理，然后搅拌直到产生结晶，得到粘稠的白色结晶混悬液。然后将混合物慢慢地用醚(800ml)稀释并搅拌过夜以使结晶完全。将二盐酸盐通过过滤分离，用乙醚(3×50ml)洗涤，然后在60℃真空干燥以提供白色固体的标题化合物二盐酸盐(31.64g，98.8％转化)。
分析
产物通过NMR和LC/MS(300MHz，CDCl3；AP+，M+1＝296.4)进行表征。
实施例3(小鼠测定)
对多巴胺拮抗作用的评定用啮齿动物模型进行。使用的方法和步骤见J.Med.Chem.，44(3)，372-389，2001，并列入此处作为参考。结果如下：脑5-羟色胺5-HT2受体结合亲合力是27K1nM，并且多巴胺D1和D2受体的结合亲合力分别是1489和234K1nM。这些的结果显示本发明的化合物的二盐酸盐与广泛神经递质受体有相互作用，然而，测定也显示本发明化合物的二盐酸盐在脑内对5-羟色胺(5-HT2)受体具有相对于多巴胺(D2)更高的亲合力。这种对5-羟色胺和多巴胺受体拮抗作用的组合，并且具有相对D2受体较高的5-HT2亲合力，表明式I化合物作为有效的非典型的抗精神病药。J.Goldstein，Quetiapine Fumarate(Seroquel)：a new atypical antipsychotic，35(3)Drugs of Today 193-210(1999)。

Claims (15)

1.一种口服药物组合物，包括11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐以及至少一种可药用载体或稀释剂，其中所述11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯在所述口服组合物中以治疗至少一种与精神分裂症有关的症状或病症的有效量存在。
2.权利要求1的组合物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯包括游离碱。
3.权利要求1或2的组合物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐的量包括至多750mg。
4.权利要求3的组合物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐的量包括1～600mg。
5.权利要求4的组合物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐的量包括100～400mg。
6.权利要求1～5任一项的药物组合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
7.11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐在制备用于治疗至少一种与人的精神分裂症有关的症状或病症的药物中的用途。
8.权利要求6或7的用途，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐的量为至多每日750mg。
9.权利要求8的用途，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐的量为每日1～600mg。
10.权利要求9的用途，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐的量为每日100～400mg。
11.权利要求6、7、8、9或10的用途，其中所述可药用盐是二盐酸盐。
12.权利要求6、7、8、9或10的用途，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯包括游离碱。
13.一种口服药物组合物，包含至多750mg的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐，以及至少一种可药用载体或者稀释剂，其中所述的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯存在于所述的口服组合物中。
14.权利要求13的组合物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐的含量在1～600mg之间。
15.权利要求14的组合物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂环庚三烯或其可药用盐的含量在100～400mg之间。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030216376A1 (en) * 2002-03-20 2003-11-20 Revital Lifshitz-Liron Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
WO2008021463A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
US20060081361A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-20 Gabbey Lawrence W Oil cooler with integral filter
WO2006073360A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab NEW USE OF 11-PIPERAZIN-1-YLDIBENZO [b,f] [1,4] THIAZEPINE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT AND TO ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CA2599922A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of n-desmethylclozapine and related compounds as dopamine stabilizing agents
WO2006113425A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing quetiapine fumarate
WO2007004234A1 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Usv Limited A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE
WO2008116144A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Methods of treating mood disorders
CN101360724A (zh) * 2005-11-18 2009-02-04 阿斯利康公司 盐形式
US20090069292A1 (en) * 2005-11-18 2009-03-12 Astrazeneca Ab Liquid Formulations
CN101360725B (zh) * 2005-11-18 2011-09-21 阿斯利康公司 固体制剂
US8389510B2 (en) 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
WO2007062337A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Astrazeneca Ab Crystalline forms
WO2008118141A2 (en) * 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
US20100056492A1 (en) * 2006-12-20 2010-03-04 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof - 152
EP2124908A4 (en) * 2006-12-20 2011-04-27 Astrazeneca Ab CONNECTIONS AND ITS USE
US20100093699A1 (en) * 2006-12-20 2010-04-15 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof - 177
CA2889457C (en) 2009-12-31 2016-06-28 Kempharm, Inc. Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
HUE042945T2 (hu) 2010-03-11 2019-07-29 Kempharm Inc Kvetiapin zsírsav-konjugátumai, eljárás ugyanannak elkészítésére és felhasználására
CN102552128B (zh) * 2012-02-28 2013-09-18 陆荣政 一种富马酸喹硫平注射液及其制备方法
US9993486B1 (en) 2017-06-19 2018-06-12 Tlc Therapeutics, Llc Oral quetiapine suspension formulations with extended shelf life and enhanced bioavailability

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3546226A (en) * 1963-03-01 1970-12-08 A Wander Sa Dr 11-basic-substituted dibenzoxazepines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1192812A (en) * 1966-05-20 1970-05-20 American Cyanamid Co 2-Chloro-11-(1-Piperazinyl)Dibenz[b,f]-[1,4]Oxazepine, Non-Toxic Acid Addition Salts thereof, and Therapeutic Compositions containing said Oxazepine or Salts
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3966949A (en) * 1973-10-12 1976-06-29 Richardson-Merrell Inc. Pharmaceutical compositions and preparing same
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US5750566A (en) * 1994-08-12 1998-05-12 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
US6342488B1 (en) * 1998-08-18 2002-01-29 Sepracor, Inc. Phosphonorisperidone and sulforisperidone compositions and methods
EP1994932A1 (en) * 2003-01-23 2008-11-26 Arcadia Pharmaceuticals Inc. Use of N-desmethylclozapine to treat human psychosis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3546226A (en) * 1963-03-01 1970-12-08 A Wander Sa Dr 11-basic-substituted dibenzoxazepines

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Publication number Publication date
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