JP2002524510A - 新規組成物 - Google Patents
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- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
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- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
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Abstract
(57)【要約】
本発明は遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、および、遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルを含有する組成物、その調製、その組成物を含む医薬組成物、その組成物の使用およびその組成物を用いた気分障害および不安障害のような感情障害の治療方法並びにその組成物を含むキットに関する。
Description
【０００１】
本発明は遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の
形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチル
アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび遊離の塩基または製
薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカル
ボニトリルを含有する組成物に関する。本発明はまた、本発明の組成物の調製方
法、その組成物を含む医薬組成物、鬱病、不安、強迫障害(OCD)等のような感情
障害の治療の改良法としての同時投与または個別投与の何れかによる上記組成物
の使用に関する。
形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチル
アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび遊離の塩基または製
薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカル
ボニトリルを含有する組成物に関する。本発明はまた、本発明の組成物の調製方
法、その組成物を含む医薬組成物、鬱病、不安、強迫障害(OCD)等のような感情
障害の治療の改良法としての同時投与または個別投与の何れかによる上記組成物
の使用に関する。
【０００２】
近年一般的には抗欝剤が完全な臨床作用を発揮するためには２〜４週間を要す
ると考えられている。一方、副作用は即座に生じる。即ち、抗欝剤の作用の発現
が遅いため、患者には副作用は経験するが薬剤の治療作用は経験できない過酷な
期間が与えられる。この期間に治療を継続するように患者を説得することは担当
医に重い負担を与える。更にまた、自殺の恐れの有る患者においては、作用の発
現が緩徐であるため、症状の完全な退行を経験することなく決断力が回復し、自
殺の危険性が残り、入院の必要性が頻発する。作用が急速に発現する抗欝剤はよ
り急速な症状の低減により有益であるのみならず、患者および医師がより許容し
やすいものであり、入院の必要性および期間を低減する。同じように長い完全臨
床作用に至るまでの時間は不安およびOCDのような他の感情障害の治療において
も認められている。
ると考えられている。一方、副作用は即座に生じる。即ち、抗欝剤の作用の発現
が遅いため、患者には副作用は経験するが薬剤の治療作用は経験できない過酷な
期間が与えられる。この期間に治療を継続するように患者を説得することは担当
医に重い負担を与える。更にまた、自殺の恐れの有る患者においては、作用の発
現が緩徐であるため、症状の完全な退行を経験することなく決断力が回復し、自
殺の危険性が残り、入院の必要性が頻発する。作用が急速に発現する抗欝剤はよ
り急速な症状の低減により有益であるのみならず、患者および医師がより許容し
やすいものであり、入院の必要性および期間を低減する。同じように長い完全臨
床作用に至るまでの時間は不安およびOCDのような他の感情障害の治療において
も認められている。
【０００３】
ＷＯ96／33710号において、５−ＨＴ受容体に対して高い親和性を有し、５−
ＨＴ1A媒介応答を拮抗する化合物（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３
−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランが
セロトニン再取り込み抑制剤を投与した鬱病患者の急速な改善をもたらすことが
開示されている。
ＨＴ1A媒介応答を拮抗する化合物（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３
−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランが
セロトニン再取り込み抑制剤を投与した鬱病患者の急速な改善をもたらすことが
開示されている。
【０００４】
本発明は特異的5-HT1A拮抗剤である遊離の塩基または製薬上許容しうる塩およ
び／またはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３
−Ｎ,Ｎ−二置換アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび特異
的5-HT再取り込み抑制剤である遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／ま
たはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルを含有する新しい
組成物に関する。この組成物はより急速な作用の発現を示し、その結果、感情障
害、特に鬱病に罹患した患者のより効果的な治療を可能にする。
び／またはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３
−Ｎ,Ｎ−二置換アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび特異
的5-HT再取り込み抑制剤である遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／ま
たはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルを含有する新しい
組成物に関する。この組成物はより急速な作用の発現を示し、その結果、感情障
害、特に鬱病に罹患した患者のより効果的な治療を可能にする。
【０００５】 動物実験において、選択的5-HT再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）の急性の投与は
縫線核における側副５−ＨＴアクソン放出５−ＨＴにより恐らくは媒介される負
方向のフィードバック反応を介した５−ＨＴニューロンにおける電気インパルス
伝播を低減させることがわかっている。縫線核における体樹状突起（somatodend
ritic）５−ＨＴ1A自己受容体を抑制することにより、選択的拮抗剤は５−ＨＴ
再取り込み抑制剤により生じた伝播の低下に対抗して作用する。このことは、体
樹状突起自己受容体の選択的遮断、即ち、５−ＨＴ1A拮抗剤は５−ＨＴ再取り込
み抑制剤（ＳＳＲＩ）の作用を改善する臨床的可能性を有し、感情障害の治療に
おける作用、例えば抗欝作用の急速な発現のための新しい基盤を与えることを示
している。
縫線核における側副５−ＨＴアクソン放出５−ＨＴにより恐らくは媒介される負
方向のフィードバック反応を介した５−ＨＴニューロンにおける電気インパルス
伝播を低減させることがわかっている。縫線核における体樹状突起（somatodend
ritic）５−ＨＴ1A自己受容体を抑制することにより、選択的拮抗剤は５−ＨＴ
再取り込み抑制剤により生じた伝播の低下に対抗して作用する。このことは、体
樹状突起自己受容体の選択的遮断、即ち、５−ＨＴ1A拮抗剤は５−ＨＴ再取り込
み抑制剤（ＳＳＲＩ）の作用を改善する臨床的可能性を有し、感情障害の治療に
おける作用、例えば抗欝作用の急速な発現のための新しい基盤を与えることを示
している。
【０００６】 本明細書に開示した化合物である遊離の塩基およびその製薬上許容しうる塩の
形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチル
アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランは選択的５−ＨＴ1A受容体
拮抗剤としてＷＯ95／11891に記載されている。 本明細書に開示したエナンチオマーであり、５−ＨＴ再取り込み抑制剤である
とされている（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルは米国特許4,943,590号に記載
されている。
形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチル
アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランは選択的５−ＨＴ1A受容体
拮抗剤としてＷＯ95／11891に記載されている。 本明細書に開示したエナンチオマーであり、５−ＨＴ再取り込み抑制剤である
とされている（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルは米国特許4,943,590号に記載
されている。
【０００７】 （Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミ
ノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランは遊離の塩基または製薬上許容
しうる塩および／またはその溶媒和物の形態である。本発明の化合物の非毒性の
製薬上許容しうる酸付加塩を形成するためには有機および無機の酸の両方が使用
できる。代表的な酸は硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸
、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パ
モイック酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、
グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ
安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキ
シ安息香酸、３,４−ジヒドロキシ安息香酸、３,５−ジヒドロキシ安息香酸、３
−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシ
ルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸である。これらの塩は
当該分野で知られた方法により容易に調製される。
ノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランは遊離の塩基または製薬上許容
しうる塩および／またはその溶媒和物の形態である。本発明の化合物の非毒性の
製薬上許容しうる酸付加塩を形成するためには有機および無機の酸の両方が使用
できる。代表的な酸は硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸
、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パ
モイック酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、
グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ
安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキ
シ安息香酸、３,４−ジヒドロキシ安息香酸、３,５−ジヒドロキシ安息香酸、３
−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシ
ルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸である。これらの塩は
当該分野で知られた方法により容易に調製される。
【０００８】 （Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミ
ノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランはＣＮＳにおける５−ＨＴ1A受
容体の特定のサブグループに対して高い親和性を有しており、その５−ＨＴ1A受
容体に対して拮抗剤として作用し、また、経口投与後に良好な生体利用性を示す
。
ノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランはＣＮＳにおける５−ＨＴ1A受
容体の特定のサブグループに対して高い親和性を有しており、その５−ＨＴ1A受
容体に対して拮抗剤として作用し、また、経口投与後に良好な生体利用性を示す
。
【０００９】 本発明の組成物は遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶
媒和物の形態の（R）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロ
ブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、および、遊離の塩
基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フ
タランカルボニトリルを含有する１種の医薬組成物中に存在してよい。或いは、
１つが遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態
の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミ
ノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを、もう１つが遊離の塩基また
は製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタラン
カルボニトリルを含有する２種の医薬組成物中に存在してもよい。医薬組成物は
、錠剤またはカプセル、散剤、混合物、溶液または他の適当な医薬品の剤形、例
えばパッチ剤または鼻用製剤の形態であってよい。
媒和物の形態の（R）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロ
ブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、および、遊離の塩
基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フ
タランカルボニトリルを含有する１種の医薬組成物中に存在してよい。或いは、
１つが遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態
の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミ
ノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを、もう１つが遊離の塩基また
は製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタラン
カルボニトリルを含有する２種の医薬組成物中に存在してもよい。医薬組成物は
、錠剤またはカプセル、散剤、混合物、溶液または他の適当な医薬品の剤形、例
えばパッチ剤または鼻用製剤の形態であってよい。
【００１０】 本発明の組成物は、例えば従来の方法で混合することにより遊離の塩基または
製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（
ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカ
ルボニトリルと同じ医薬組成物中に遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および
／またはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−
Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを配
合して調製することができる。
製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（
ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカ
ルボニトリルと同じ医薬組成物中に遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および
／またはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−
Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを配
合して調製することができる。
【００１１】 本発明はまた遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和
物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブ
チルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび遊離の塩基また
は製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタラン
カルボニトリルを含有する組成物を同時投与することにより治療作用の発現を改
善する方法も包含する。
物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブ
チルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび遊離の塩基また
は製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタラン
カルボニトリルを含有する組成物を同時投与することにより治療作用の発現を改
善する方法も包含する。
【００１２】 本発明の別の実施態様は、場合により取り扱い説明書と共に遊離の塩基または
製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモ
イル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピランの投与単位および遊離の塩基または製薬上許容しうる塩お
よび／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルの投与単
位を含むキットである。
製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモ
イル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピランの投与単位および遊離の塩基または製薬上許容しうる塩お
よび／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルの投与単
位を含むキットである。
【００１３】 医薬組成物 本発明によれば組成物中の化合物は通常は製薬上許容しうる剤形中に遊離の塩
基、溶媒和物、例えば水和物または製薬上許容しうる非毒性の酸付加塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩
、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等としての活性成分を含有する医薬組成物
の形態で、経口、直腸内、経皮、経鼻または注射により投与される。剤形は固体
、半固体または液体の製剤であってよい。通常は活性物質は製剤の０.１〜９９
重量％を構成し、特に、注射用製剤では０.５〜２０重量％、経口投与用製剤で
は０.２〜５０重量％を構成する。 医薬組成物は、場合により補助剤、希釈剤、賦形剤および／または不活性担体
と組合せて活性成分を含有する。
基、溶媒和物、例えば水和物または製薬上許容しうる非毒性の酸付加塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩
、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等としての活性成分を含有する医薬組成物
の形態で、経口、直腸内、経皮、経鼻または注射により投与される。剤形は固体
、半固体または液体の製剤であってよい。通常は活性物質は製剤の０.１〜９９
重量％を構成し、特に、注射用製剤では０.５〜２０重量％、経口投与用製剤で
は０.２〜５０重量％を構成する。 医薬組成物は、場合により補助剤、希釈剤、賦形剤および／または不活性担体
と組合せて活性成分を含有する。
【００１４】 経口投与用の投与単位形態の本発明の組成物の医薬組成物を調製するためには
、選択された化合物を固体の賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール
、マンニトール、澱粉、例えばバレイショ澱粉、コーンスターチまたはアミロペ
クチン、セルロース誘導体、バインダー、例えばゼラチンまたはポリビニルピロ
リドン、錠剤崩壊剤、例えばグリコール酸澱粉ナトリウム、交差結合ＰＶＰおよ
びクロスカラメロースナトリウム、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等、
および、抗付着剤、例えばタルクまたはコロイド状二酸化ケイ素と混合し、次に
圧縮成形して錠剤とする。コーティングされた錠剤が必要である場合は、上記し
たとおり調製したコア部を当業者の知る重合体、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＣまたは
他のセルロース誘導体またはＰＶＰでコーティングしてよく、その際、重合体は
水または容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物に溶解する。或いは、
例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタン等を含有してよい濃厚
糖溶液で錠剤をコーティングすることができる。これらのコーティングには、例
えば異なる活性物質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤間の識別を容易
にするために染料を添加してよい。
、選択された化合物を固体の賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール
、マンニトール、澱粉、例えばバレイショ澱粉、コーンスターチまたはアミロペ
クチン、セルロース誘導体、バインダー、例えばゼラチンまたはポリビニルピロ
リドン、錠剤崩壊剤、例えばグリコール酸澱粉ナトリウム、交差結合ＰＶＰおよ
びクロスカラメロースナトリウム、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等、
および、抗付着剤、例えばタルクまたはコロイド状二酸化ケイ素と混合し、次に
圧縮成形して錠剤とする。コーティングされた錠剤が必要である場合は、上記し
たとおり調製したコア部を当業者の知る重合体、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＣまたは
他のセルロース誘導体またはＰＶＰでコーティングしてよく、その際、重合体は
水または容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物に溶解する。或いは、
例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタン等を含有してよい濃厚
糖溶液で錠剤をコーティングすることができる。これらのコーティングには、例
えば異なる活性物質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤間の識別を容易
にするために染料を添加してよい。
【００１５】 ソフトゼラチンカプセルの調製のためには、活性物質を例えば植物油またはポ
リエチレングリコールと混合してよい。ハードゼラチンカプセルは前述した錠剤
用の賦形剤の何れか、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
、澱粉（例えばバレイショ澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セル
ロース誘導体、可塑剤、ポリエチレングリコール、ワックス、脂質またはゼラチ
ンを用いて活性物質の顆粒を含有させてよい。液体または半固体の薬剤をハード
ゼラチンカプセルに充填することもできる。
リエチレングリコールと混合してよい。ハードゼラチンカプセルは前述した錠剤
用の賦形剤の何れか、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
、澱粉（例えばバレイショ澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セル
ロース誘導体、可塑剤、ポリエチレングリコール、ワックス、脂質またはゼラチ
ンを用いて活性物質の顆粒を含有させてよい。液体または半固体の薬剤をハード
ゼラチンカプセルに充填することもできる。
【００１６】 直腸投与用の投与単位は溶液または懸濁液であることができ、または、中性脂
肪の基剤との混合物として活性物質を含有する坐薬または植物油またはパラフィ
ン油との混合物として活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で調製す
ることができる。経口用液体製剤は溶液、シロップまたは懸濁液、例えば上記し
た活性物質約０.２〜約２０重量％および残余分として糖類およびエタノール、
水、グリセロールおよびポリエチレングリコールの混合物を含有する溶液の形態
であることができる。場合によりこのような液体製剤は着色料、フレーバー剤、
サッカリンおよび濃厚化剤としてのカルボキシメチルセルロース、または、当業
者の知る他の賦形剤を含有してよい。
肪の基剤との混合物として活性物質を含有する坐薬または植物油またはパラフィ
ン油との混合物として活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で調製す
ることができる。経口用液体製剤は溶液、シロップまたは懸濁液、例えば上記し
た活性物質約０.２〜約２０重量％および残余分として糖類およびエタノール、
水、グリセロールおよびポリエチレングリコールの混合物を含有する溶液の形態
であることができる。場合によりこのような液体製剤は着色料、フレーバー剤、
サッカリンおよび濃厚化剤としてのカルボキシメチルセルロース、または、当業
者の知る他の賦形剤を含有してよい。
【００１７】 注射による非経腸投与用の溶液は好ましくは約０.５〜約１０重量％の濃度の
活性物質の水溶性の製薬上許容しうる塩の水溶液として調製することができる。
これらの溶液はまた安定化剤および／または緩衝剤を含有してよく、そして、種
々の投与単位アンプル中に好都合に供してよい。
活性物質の水溶性の製薬上許容しうる塩の水溶液として調製することができる。
これらの溶液はまた安定化剤および／または緩衝剤を含有してよく、そして、種
々の投与単位アンプル中に好都合に供してよい。
【００１８】 ヒトの治療における本発明の組成物中の活性化合物の適当な一日当たり用量は
経口投与で約０.０１〜１００mg／kg体重、非経腸投与で０.００１〜１００mg／
kg体重である。活性成分である遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／ま
たはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,
Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの一日
当たり用量は活性成分である遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／また
はその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１
−(ｐ−フルオロフェニル)−５−フタランカルボニトリルの一日当たり用量とは
大きな差があってもよいが、用量は活性成分双方で同じであることもできる。
経口投与で約０.０１〜１００mg／kg体重、非経腸投与で０.００１〜１００mg／
kg体重である。活性成分である遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／ま
たはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,
Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの一日
当たり用量は活性成分である遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／また
はその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１
−(ｐ−フルオロフェニル)−５−フタランカルボニトリルの一日当たり用量とは
大きな差があってもよいが、用量は活性成分双方で同じであることもできる。
【００１９】 医薬用途 別の特徴において本発明は、遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／ま
たはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,
Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、およ
び、遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の
（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−５−フタランカルボニトリルを含有する組成物の使用、および感情障害の
ような5-ヒドロキシトリプタミン媒介障害の治療における使用を提供する。感情
障害の例は気分障害（鬱病、主要鬱症状、気分変調、季節性感情障害、双極性障
害における鬱期）、不安障害（強迫性障害、広場恐怖症を伴うかまたは伴わない
パニック障害、社会嫌悪症、特異的嫌悪症、全般的不安障害、外傷後ストレス障
害)、人格障害（抑制障害、トリコチロマニー）および睡眠障害のようなＣＮＳ
における障害である。ＣＮＳにおけるその他の障害、例えば摂食障害（肥満、食
欲不振、過食症）、月経前症候群、性障害、アルコール症、喫煙過多、自閉症、
注意力欠如、活動亢進症、偏頭痛、記憶障害（加齢性記憶障害、前老人性および
老人性痴呆症、例えばアルツハイマー病）、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害（
例えば過プロラクチン血症）、卒中、運動障害、パーキンソン病、体温調節障害
、疼痛および高血圧症もまた本明細書に記載の組み合わせにより治療してよい。
他のヒドロキシトリプタミン媒介障害の例は、尿失禁、血管痙攣および腫瘍（例
えば肺癌）の生育制御であり、これらもまた本明細書に記載の組み合わせにより
治療することができる場合がある。
たはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,
Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、およ
び、遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の
（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−５−フタランカルボニトリルを含有する組成物の使用、および感情障害の
ような5-ヒドロキシトリプタミン媒介障害の治療における使用を提供する。感情
障害の例は気分障害（鬱病、主要鬱症状、気分変調、季節性感情障害、双極性障
害における鬱期）、不安障害（強迫性障害、広場恐怖症を伴うかまたは伴わない
パニック障害、社会嫌悪症、特異的嫌悪症、全般的不安障害、外傷後ストレス障
害)、人格障害（抑制障害、トリコチロマニー）および睡眠障害のようなＣＮＳ
における障害である。ＣＮＳにおけるその他の障害、例えば摂食障害（肥満、食
欲不振、過食症）、月経前症候群、性障害、アルコール症、喫煙過多、自閉症、
注意力欠如、活動亢進症、偏頭痛、記憶障害（加齢性記憶障害、前老人性および
老人性痴呆症、例えばアルツハイマー病）、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害（
例えば過プロラクチン血症）、卒中、運動障害、パーキンソン病、体温調節障害
、疼痛および高血圧症もまた本明細書に記載の組み合わせにより治療してよい。
他のヒドロキシトリプタミン媒介障害の例は、尿失禁、血管痙攣および腫瘍（例
えば肺癌）の生育制御であり、これらもまた本明細書に記載の組み合わせにより
治療することができる場合がある。
【００２０】 薬理 （Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを用いた（＋）−１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカル
ボニトリルの５−ＨＴの５−ＨＴ1A自己受容体遮断作用の強化 材料および方法 動物 試験は雄性 Sprague-Dawley ラット（２９０〜４５０ｇ；B & K Universal, S
ollentuna, Sweden）を用いて実施した。供試動物は入手後最低３週間飼育した
後に実験に供した。
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを用いた（＋）−１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカル
ボニトリルの５−ＨＴの５−ＨＴ1A自己受容体遮断作用の強化 材料および方法 動物 試験は雄性 Sprague-Dawley ラット（２９０〜４５０ｇ；B & K Universal, S
ollentuna, Sweden）を用いて実施した。供試動物は入手後最低３週間飼育した
後に実験に供した。
【００２１】 方法 試験は覚醒ラットにおける大脳内ミクロ透析を用いて実施した。後背部と正中
部の縫線神経支配された５−ＨＴ突出領域の間に何らかの仮想的な領域的相違が
あるかどうか調べるために、透析プローブを前頭皮質（ＦＣｘ）と後方海馬（Ｄ
Ｈ）の双方に同時に移植した。
部の縫線神経支配された５−ＨＴ突出領域の間に何らかの仮想的な領域的相違が
あるかどうか調べるために、透析プローブを前頭皮質（ＦＣｘ）と後方海馬（Ｄ
Ｈ）の双方に同時に移植した。
【００２２】 ミクロ透析 ラットは塩酸ケタミン（６７mg／kg腹腔内投与（ＩＰ）；Ketalar(R), Park-D
avis）および塩酸キシラジン（１３mg／kg IP；Rompun(R), Bayer-Levekusen）
の混合物で麻酔した。Ｕ型ミクロ透析プローブ(総透析ファイバー長４mm、ＯＤ
２２０μｍ）を前頭皮質（ＦＣｘ）および後方海馬（ＤＨ）に定位移植し、その
際プローブ先端部はブレグマおよび硬膜表面に対し、それぞれＡＰ＋３.５、Ｍ
Ｌ−３.０、ＤＶ−４.２および−４.３、ＭＬ＋２.５、ＤＶ−４.２とした（Pax
inos等、The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd Ed., Academic Pres
s, San Diego(1996)）。ミクロ透析試験は個別飼育した４０〜４８時間の回復期
の後に覚醒動物において実施した。食餌と飲料水は後に実験操作に用いたプラス
チックケージ中で自由摂取させた。実験当日にプローブの導入口をシリンジ灌流
ポンプ（ＣＭＡ／１００；CMA Microdialysis AB, Sweden）に連結し、人工ＣＳ
Ｆ（Hjorth, S., J. Neurochem. 60: 776-779 (1993)）を１.３μＬ／分の速度
で供給した。２０分の透析物画分をプローブ排出配管から採取し、即座に５−Ｈ
Ｔおよび５−ＨＩＡＡを標準的ＨＰＬＣ−ＥＣ法により分析した。灌流開始後、
２〜３時間の時間をおくことにより５−ＨＴの安定なベースライン透析物濃度を
確立した後に薬剤の投与を行なった。
avis）および塩酸キシラジン（１３mg／kg IP；Rompun(R), Bayer-Levekusen）
の混合物で麻酔した。Ｕ型ミクロ透析プローブ(総透析ファイバー長４mm、ＯＤ
２２０μｍ）を前頭皮質（ＦＣｘ）および後方海馬（ＤＨ）に定位移植し、その
際プローブ先端部はブレグマおよび硬膜表面に対し、それぞれＡＰ＋３.５、Ｍ
Ｌ−３.０、ＤＶ−４.２および−４.３、ＭＬ＋２.５、ＤＶ−４.２とした（Pax
inos等、The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd Ed., Academic Pres
s, San Diego(1996)）。ミクロ透析試験は個別飼育した４０〜４８時間の回復期
の後に覚醒動物において実施した。食餌と飲料水は後に実験操作に用いたプラス
チックケージ中で自由摂取させた。実験当日にプローブの導入口をシリンジ灌流
ポンプ（ＣＭＡ／１００；CMA Microdialysis AB, Sweden）に連結し、人工ＣＳ
Ｆ（Hjorth, S., J. Neurochem. 60: 776-779 (1993)）を１.３μＬ／分の速度
で供給した。２０分の透析物画分をプローブ排出配管から採取し、即座に５−Ｈ
Ｔおよび５−ＨＩＡＡを標準的ＨＰＬＣ−ＥＣ法により分析した。灌流開始後、
２〜３時間の時間をおくことにより５−ＨＴの安定なベースライン透析物濃度を
確立した後に薬剤の投与を行なった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 セト−ウーロフ・トールベルイ スウェーデン国エス−151 85セーデルテ イエ．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・セーデルテイエ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA05 BA08 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA12 ZA18 ZC02 ZC75
Claims (22)
- 【請求項１】 遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶
媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシク
ロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、および遊離の塩
基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フ
タランカルボニトリルを含有する組成物。 - 【請求項２】 ５−ＨＴ媒介性障害の治療用薬剤の製造のための請求項１記
載の組成物の使用。 - 【請求項３】 感情障害の治療用薬剤の製造のための請求項２記載の組成物
の使用。 - 【請求項４】 気分障害の治療用薬剤の製造のための請求項３記載の使用。
- 【請求項５】 鬱病の治療用薬剤の製造のための請求項４記載の使用。
- 【請求項６】 尿失禁の予防または治療における薬剤の製造のための請求項
２記載の使用。 - 【請求項７】 請求項１記載の組成物を５−ＨＴ媒介性障害に罹患した患者
に投与することによるその障害の治療方法。 - 【請求項８】 感情障害の治療のための請求項７記載の方法。
- 【請求項９】 気分障害の治療のための請求項８記載の方法。
- 【請求項１０】 鬱病の治療のための請求項９記載の方法。
- 【請求項１１】 尿失禁の予防または治療のための請求項７記載の方法。
- 【請求項１２】 請求項１記載の組成物の併用投与による治療作用の発現の
改善方法。 - 【請求項１３】 活性成分が、場合により補助剤、賦形剤および／または不
活性担体と組み合わされた請求項１記載の組成物中の物質である医薬組成物。 - 【請求項１４】 遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその
溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシ
クロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランが遊離の塩基ま
たは製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタラ
ンカルボニトリルと同時に投与される請求項１３記載の医薬製剤。 - 【請求項１５】 ５−ＨＴ媒介性障害の治療において使用するための請求項
１３または１４に記載の医薬製剤。 - 【請求項１６】 感情障害の治療において使用するための請求項１３または
１４に記載の医薬製剤。 - 【請求項１７】 気分障害の治療において使用するための請求項１３または
１４に記載の医薬製剤。 - 【請求項１８】 鬱病の治療において使用するための請求項１３または１４
に記載の医薬製剤。 - 【請求項１９】 尿失禁の治療において使用するための請求項１３または１
４に記載の医薬製剤。 - 【請求項２０】 遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその
溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシ
クロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを遊離の塩基ま
たは製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３
−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタラ
ンカルボニトリルと同じ医薬製剤に配合する請求項１記載の組成物の調製方法。 - 【請求項２１】 遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその
溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシ
クロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランが一方の医薬製
剤中に有り、そして、別の医薬製剤中に有る遊離の塩基または製薬上許容しうる
塩および／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−[３−(ジメチルアミノ）プ
ロピル]−１−(ｐ−フルオロフェニル)−５−フタランカルボニトリルと組み合
わされる請求項１記載の組成物の調製方法。 - 【請求項２２】 場合により取り扱い説明書と共に、遊離の塩基または製薬
上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態の（Ｒ）−５−カルバモイル
−８−フルオロ−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピランの投与単位および遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および
／またはその溶媒和物の形態の（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル
］−１−（ｐ−フルオロフェニル)−５−フタランカルボニトリルの投与単位を
含むキット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803158-6 | 1998-09-16 | ||
| SE9803158A SE9803158D0 (sv) | 1998-09-16 | 1998-09-16 | A new composition |
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|---|---|
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ID=20412629
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2000569804A Pending JP2002524510A (ja) | 1998-09-16 | 1999-09-13 | 新規組成物 |
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| JP (1) | JP2002524510A (ja) |
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| SE (1) | SE9803158D0 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003504332A (ja) * | 1999-07-08 | 2003-02-04 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 精神障害の治療方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA008373B1 (ru) * | 2000-07-07 | 2007-04-27 | Х. Лундбекк А/С | Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом |
| EA008372B1 (ru) * | 2000-07-07 | 2007-04-27 | Х.Лундбекк А/С | Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с социальной тревогой |
| TW200812993A (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-16 | Lundbeck & Co As H | New uses of escitalopram |
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|---|---|---|---|---|
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- 1998-09-16 SE SE9803158A patent/SE9803158D0/xx unknown
-
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- 1999-09-13 CA CA002342233A patent/CA2342233A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 JP JP2000569804A patent/JP2002524510A/ja active Pending
- 1999-09-13 WO PCT/SE1999/001599 patent/WO2000015220A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 EP EP99951321A patent/EP1113793A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-13 AU AU63782/99A patent/AU6378299A/en not_active Abandoned
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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