CN103717583B - 二苯并硫氮杂*衍生物及其在治疗中枢神经系统紊乱中的用途 - Google Patents

二苯并硫氮杂*衍生物及其在治疗中枢神经系统紊乱中的用途 Download PDF

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Abstract

式I的化合物：或者其药学上或兽医学上可接受的盐或任一化合物个体的药学上或兽医学上可接受的溶剂合物，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和m如本文限定。

Description

二苯并硫氮杂*衍生物及其在治疗中枢神经系统紊乱中的用途
本发明涉及药学上可接受的化合物、药物组合物以及这些化合物和组合物作为药剂特别是人类药剂的用途。具体而言，尽管不是排他地，本发明的化合物和组合物可用于治疗中枢神经系统(CNS)的紊乱或病况。另外，本发明的化合物通常展现增强的代谢稳定性，并且其可在长时间期间发挥其治疗效果而副作用较少。
如下面描绘的噻奈普汀(tianeptine)最初在法国专利2,104,728中描述并且已经报告其可用于治疗神经变性病状、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征和过敏性肠综合征。
使用噻奈普汀作为药剂的主要技术问题是其在体内迅速代谢并且在人体内具有大约2.5小时的终末半衰期(terminalhalflife)(EuropeanJournalofDrugMetabolismandPharmacokinetics1990，15(1)：69-74)。在临床实践中，其每日施用三次。认为与多重日剂量方案结合的噻奈普汀的快速代谢速率对于给定频率的施用和给定水平的治疗覆盖(therapeuticcover)在体内产生活性剂的峰值与谷底浓度的高比例，从而产生不期望的副作用，比如：口干燥；失眠症和生动梦境(vividdreams)；便秘；头晕/晕厥；倦睡；和体位性低血压。近来已经报告，噻奈普汀通过增强α-氨基-3-(5-甲基-3-氧-1，2-唑-4-基)丙酸(AMPA)受体介导的应答起作用(NeurochemInt.2011；59(8)：1109-22)。
本发明是基于如下发现：本发明的化合物通常是CNS中AMPA电流的有效增强剂并且相比于噻奈普汀通常展现显著增加的代谢稳定性。增强AMPA电流的化合物已经声称为有助于学习和记忆，提高注意广度以及降低呼吸抑制(FutureMedChem.2010；2(5)：877-91；RespirPhysiolNeurobiol.2009；168(1-2)：153-7)。适当地，本发明的化合物可在延长的时间期间发挥其治疗效果，从而使患者能够在更长时期内受益于症候的减轻。最佳地，患者可仅需要每日一次的治疗方案，并且由于这通常将避免错过治疗，所以预期更好的顺应性。另外，更长作用持续时间的治疗对于给定频率的施用和给定水平的治疗覆盖能够在体内产生活性剂的峰值与谷底浓度的更低比例，其可导致与活性相关的副作用减少。适当地，本发明的化合物相比于噻奈普汀可展现减少的副作用，这些与噻奈普汀相关的副作用为：胃肠扰乱，比如恶心、便秘和腹痛；头痛；头晕；倦睡；以及，失眠症和梦境变换(changesindreaming)。
根据本发明的第一方面，提供了式I的化合物，
或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或任一化合物个体(entity)的药学上或兽医学上可接受的溶剂合物，
其中：
在本文中使用的每一出现处，R1和R3分别独立地表示H或C1至C6烷基；
R2表示卤基；
在本文中使用的每一出现处，R4和R5分别独立地表示H、C1至C6烷基、C2至C6烯基或者R4和R5共同形成3、4或5元脂环，其中每个所述烷基和烯基分别独立任选地被-O-、-S-或-N(R7)-中的一个或多个插入和/或由选自卤基、-CN、-NO2、-C(O)N(R7)R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-N(R7)R8、-OR7的一个或多个取代基取代和/或封端；
R6表示-C(O)OR9、-S(O)2OR9或-C(O)N(R7)R8；
X表示O、N(R7)、S、S(＝O)、S(O)2或C(R10)(R11)；
在本文中使用的每一出现处，R7和R8分别独立地表示H或C1至C6烷基；
R9表示H、C1至C6烷基或C2至C6烯基，其中每个所述烷基和烯基分别独立任选地被-O-、-S-或-N(R7)-中的一个或多个插入和/或由选自卤基、-CN、-NO2、-C(O)N(R7)R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-N(R7)R8、-OR7的一个或多个取代基取代和/或封端；
在本文中使用的每一出现处，R10和R11分别独立地表示H、C1至C6烷基、C2至C6烯基或者R10和R11共同形成3、4或5元脂环，其中每个所述烷基和烯基分别独立任选地被-O-、-S-或-N(R7)-中的一个或多个插入和/或由选自卤基、-CN、-NO2、-C(O)N(R7)R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-N(R7)R8、-OR7的一个或多个取代基取代和/或封端；并且
M是1至10的整数，包括1和10；
条件是当X表示C(R10)(R11)时，则R4、R5、R10、R11中至少一个不是H。
如本文限定的，除非另作说明，当有足够数量的碳原子时，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11可分别独立表示的术语“C1至C6烷基”可以是直链或支链的、环状的、无环的或者部分环状/无环的。优选地，烷基是无环烷基，更优选为直链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。
如本文限定的，R4、R5、R9、R10和R11可分别独立表示的术语“C2至C6烯基”是指这样的C2至C6脂族烃基，其包含至少一个碳-碳双键，并且当有足够数量的碳原子时，其可以是直链或支链的、环状的、无环的或者部分环状/无环的。优选地，烯基是无环烯基，更优选为直链烯基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基。
如本文限定的，R4和R5共同和R10和R11共同可分别独立表示的术语“脂环”是指具有碳环结构的脂族烃基，其可以是饱和或不饱和的，优选为饱和的。术语脂环排除了苯型的、杂环的以及其它芳环。3、4或5元脂环的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。
当在本文使用时，术语“卤基”包括氟基、氯基、溴基和碘基。
为了避免疑问，本文提及的每个R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11基团分别独立于其它R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11基团。例如，如果R4和R5都表示被-OR7取代的甲基，则两个单独的-OR7取代基彼此独立，并且不必相同(尽管不排除这种可能性)。
本发明化合物的药学上或兽医学上可接受的盐是，例如，通过无机酸比如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，通过羧酸或者通过有机磺酸形成的无毒酸加成盐。实例包括HCl、HBr、HI、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐(saccarate)、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、葡糖酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate)。本发明的化合物还可提供通过碱形成的药学上或兽医学上可接受的无毒碱加成盐，比如通过无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、碱和碱土金属碳酸盐或者有机碱如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺和精氨酸形成的碱金属和碱土金属盐。对于合适的药物盐的综述，参见Berge等，J.Pharm.，Sci.，66，1-19，1977。高度优选的盐是钠盐。
本发明的药学上或兽医学上可接受的溶剂合物包括其水合物。
本发明的化合物，特别是式(I)的化合物，含有一个或多个不对称碳原子，并且因此以两种或多种立体异构形式存在。如本文所用的，消旋体的对映形式是指基本上由单个立体异构体组成，即基本上无其它立体异构体，换言之，含有按重量计至少90％、优选地至少95％且更优选地至少98％的该单个立体异构体的组合物。
在式(I)的化合物中，标有星号(*)的脂族碳表示不对称碳原子，并且关于该碳的绝对构型可以是根据CahnIngoldPrelog体系指定的(R)或(S)。对于标有星号(*)的脂族碳，本发明包含式(I)化合物的单个(R)和(S)对映体，以及其混合物(例如消旋体)。依照优选的实施方式，对于标有星号(*)的脂族碳，本发明包含式(I)的化合物的单个(R)和(S)对映体。
关于标有星号(*)的脂族碳，本发明化合物，特别是式(I)化合物的单个对映体可由相应的光学纯的中间体或者通过拆分制备，通过使用合适的手性载体的消旋体的HPLC，或者在适当的情况通过由消旋体与合适的旋光酸或碱的反应形成的非对映异构盐的部分结晶。
将明白，除了式(I)的化合物中标有星号(*)的脂族碳之外，本发明的化合物也可包含一个或多个另外不对称的碳原子，这取决于取代基R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11中每个的种类(identity)。为了避免疑问，本发明的化合物的所有立体异构体和非对映异构体都包含在本发明的范围内。
当式(I)的化合物含有烯基时，顺式(E)和反式(Z)异构也可发生。本发明包含式(I)的化合物的单个结构异构体，以及在适当情况其单个互变异构形式，连同它们的混合物。
本发明中还包含的是式(I)的化合物的放射性标记的和同位素标记的衍生物，其适用于生物学研究。这些衍生物的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、35S和36Cl。
本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。所有物理形式和多晶型都包含在本发明的范围内。
优选地，式(I)的化合物中的R1表示C1至C6烷基，更优选地，R1表示C1至C4烷基，还更优选为直链C1至C4烷基。最优选地，R1表示甲基。
优选地，式(I)的化合物中的R2是氟基或氯基，特别是氯基。
优选地，式(I)的化合物中的R3表示H或C1至C4烷基。更优选地，R3表示H或直链C1至C4烷基。最优选地，R3表示H。
优选地，式(I)的化合物中的R4和R5分别独立地表示H、C1至C6烷基、C2至C6烯基或R4和R5共同形成3、4或5元脂环，其中烷基分别独立任选地被-O-、-S-或-N(R7)-中的一个或多个插入和/或由选自卤基、-C(O)N(R7)R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-N(R7)R8、-OR7的一个或多个取代基取代和/或封端。更优选地，式(I)的化合物中的R4和R5分别独立地表示H、C1至C6烷基、C2至C6烯基或R4和R5共同形成3、4或5元脂环。还更优选地，R4和R5分别独立地表示H、C1至C6烷基或C2至C6烯基，还更优选为H或C1至C6烷基，还更优选为H或C1至C4烷基，还更优选为H或直链C1至C4烷基，还更优选为H、甲基或乙基。优选地，式(I)的化合物中的R4和R5，如本文限定的，是相同的，最优选地，式(I)的化合物中的R4和R5都表示H。
优选地，式(I)的化合物中的R6表示-C(O)OR9或-C(O)N(R7)R8，最优选为-C(O)OR9。
优选地，式(I)的化合物中的X表示O、N(R7)、S、S(O)2或C(R10)(R11)，更优选为O、S、S(O)2或C(R10)(R11)，还更优选为O，S或S(O)2，还更优选为O或S，最优选为O。
根据优选的实施方式，式(I)的化合物中的X表示C(R10)(R11)。
依照可选的优选实施方式，式(I)的化合物中的X表示O、N(R7)、S、S(＝O)、S(O)2，优选为O、N(R7)、S或S(O)2，最优选为O、S或S(O)2，还更优选为O或S，最优选为O。
适当地，当式(I)的化合物中的X表示C(R10)(R11)时，则R4、R5、R10和R11中至少一个不表示氢，优选地R4、R5、R10和R11中至少一个分别独立地表示C1至C6烷基、C2至C6烯基，或R4和R5共同或R10和R11共同形成3、4或5元脂环，更优选地R4、R5、R10和R11中至少一个分别独立地表示C1至C6烷基或C2至C6烯基，还更优选地R4、R5、R10和R11中至少一个分别独立地表示C1至C6烷基，还更优选地R4、R5、R10和R11中至少一个分别独立地表示C1至C4烷基，最优选地R4、R5、R10和R11中至少一个分别独立地表示甲基或乙基。
将明白当式(I)的化合物中的X表示C(R10)(R11)并且R4和R5都表示H时，则R10和R11中至少一个，如本文限定的，不表示氢，优选地R10和R11中至少一个分别独立地表示，优选地R10和R11都表示C1至C6烷基、C2至C6烯基或R10和R11共同形成3、4或5元脂环，更优选地R10和R11中至少一个分别独立地表示，优选地R10和R11都表示C1至C6烷基或C2至C6烯基，还更优选地R10和R11中至少一个分别独立地表示，优选地R10和R11都表示C1至C6烷基，还更优选地R10和R11中至少一个分别独立地表示，优选地R10和R11都表示C1至C4烷基，还更优选地R10和R11中至少一个分别独立地表示，优选地R10和R11都表示甲基或乙基。
优选地，R7当存在于式(I)的化合物中时表示H或C1至C4烷基，更优选为H或直链C1至C4烷基，最优选为H。
优选地，R8当存在于式(I)的化合物中时表示H或C1至C4烷基，更优选为H或直链C1至C4烷基，最优选为H。
优选地，R9当存在于式(I)的化合物中时表示H、C1至C6烷基或C2至C6烯基，其中烷基分别独立任选地被-O-、-S-或-N(R7)-中的一个或多个插入和/或由选自卤基、-C(O)N(R7)R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-N(R7)R8、-OR7的一个或多个取代基取代和/或封端。更优选地，R9表示H、C1至C6烷基或C2至C6烯基，还更优选为H或C1至C6烷基，还更优选为H或C1至C4烷基。最优选地，R9表示氢。
优选地，R10和R11当存在于式(I)的化合物中时分别独立地表示H、C1至C6烷基、C2至C6烯基或R10和R11共同形成3、4或5元脂环，其中烷基分别独立任选地被-O-、-S-或-N(R7)-中的一个或多个插入和/或由选自卤基、-C(O)N(R7)R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-N(R7)R8、-OR7的一个或多个取代基取代和/或封端。更优选地，R10和R11当存在于式(I)的化合物中时分别独立地表示H、C1至C6烷基、C2至C6烯基或R10和R11共同形成3、4或5元脂环。还更优选地，R10和R11分别独立地表示H、C1至C6烷基或C2至C6烯基，还更优选为H或C1至C6烷基，还更优选为H或C1至C4烷基，还更优选为H或直链C1至C4烷基，还更优选地R10和R11分别独立地表示H、甲基或乙基。优选地，R10和R11中至少一个，如本文限定的，更优选地R10和R11都不表示氢。还更优选地，式(I)的化合物中的R10和R11，如本文限定的，都是相同的。
优选地，式(I)的化合物中的m是1至8的整数，包括1和8，更优选为1至6的整数，包括1和6，还更优选为1至4的整数，包括1和4，还更优选为2至4的整数，包括2和4。最优选地，m是4。
式(I)的化合物的优选的基团是下述那些，其中：
R1表示H或C1至C6烷基；
R2表示卤基；
R3表示H或C1至C6烷基；
R4和R5分别独立地表示H、C1至C6烷基、C2至C6烯基或R4和R5共同形成3、4或5元脂环；
R6表示-C(O)OR9、-S(O)2OR9或-C(O)N(R7)R8；
R7、R8、R9当存在时分别独立地表示H或C1至C6烷基；
X表示O、N(R7)、S、S(＝O)、S(O)2或C(R10)(R11)，优选为O、S、S(O)2或C(R10)(R11)；
R10和R11当存在时，分别独立地表示H、C1至C6烷基、C2至C6烯基或R10和R11共同形成3、4或5元脂环；
m是1至8的整数，包括1和8；
条件是当X表示C(R10)(R11)时，则R4、R5、R10和R11中至少一个分别独立地表示C1至C6烷基或C2至C6烯基，或R4和R5共同形成3、4或5元脂环，或R10和R11共同形成3、4或5元脂环。
式(I)的化合物的更优选的基团是下述那些，其中：
R1表示H或C1至C6烷基；
R2表示卤基；
R3表示H或C1至C6烷基；
R4和R5分别独立地表示H、C1至C6烷基或C2至C6烯基，优选为H或C1至C6烷基；
R6表示-C(O)OR9、-S(O)2OR9或-C(O)N(R7)R8；
R7、R8、R9当存在时分别独立地表示H或C1至C6烷基；
X表示O、N(R7)、S、S(＝O)、S(O)2或C(R10)(R11)，优选为O、S、S(O)2或C(R10)(R11)，更优选为O、S或S(O)2，还更优选为O；
R10和R11当存在时分别独立地表示H、C1至C6烷基或C2至C6烯基，优选为H或C1至C6烷基；
m是1至8的整数，包括1和8，优选为1至4的整数，包括1和4；
条件是当X表示C(R10)(R11)时，则R4、R5、R10和R11中至少一个分别独立地表示C1至C6烷基或C2至C6烯基，优选为C1至C6烷基，更优选为甲基或乙基。
式(I)的化合物的还更优选的基团是下述那些，其中：
R1表示H或C1至C6烷基；
R2表示卤基；
R3表示H或C1至C6烷基；
R4和R5分别独立地表示H、C1至C6烷基或C2至C6烯基，优选为H或C1至C6烷基；
R6表示-C(O)OR9、-S(O)2OR9或-C(O)N(R7)R8；
R7、R8、R9当存在时分别独立地表示H或C1至C6烷基；
X表示O、N(R7)、S、S(＝O)、S(O)2或C(R10)(R11)，优选为O、S、S(O)2或C(R10)(R11)，更优选为O、S或S(O)2，还更优选为O；
R10当存在时表示H、C1至C6烷基或C2至C6烯基，优选为H或C1至C6烷基；
R11当存在时表示C1至C6烷基或C2至C6烯基，优选为C1至C6烷基；并且，
m是1至8的整数，包括1和8，优选为1至4的整数，包括1和4。
式(I)的化合物的还更优选的基团是下述那些，其中：
R1表示H或C1至C6烷基；
R2表示卤基；
R3表示H或C1至C6烷基；
R4和R5分别独立地表示H或C1至C6烷基，优选地R4和R5都表示H；
R6表示-C(O)OR9、-S(O)2OR9或-C(O)N(R7)R8；
R7、R8、R9当存在时分别独立地表示H或C1至C6烷基；
X表示O、N(R7)、S、S(＝O)、S(O)2或C(R10)(R11)，优选为O、S、S(O)2或C(R10)(R11)，更优选为O、S或S(O)2，还更优选为O；
R10和R11当存在时分别独立地表示C1至C6烷基；并且，
m是1至8的整数，包括1和8，优选为1至4的整数，包括1和4。
式(I)的化合物的还更优选的基团是下述那些，其中：
R1表示H或C1至C6烷基；
R2表示卤基；
R3表示H或C1至C6烷基；
R4和R5分别独立地表示H或C1至C6烷基，优选地R4和R5都表示H；
R6表示-C(O)OR9、-S(O)2OR9或-C(O)N(R7)R8；
R7和R8当存在时分别独立地表示H或C1至C6烷基；
R9当存在时表示H；
X表示O、N(R7)、S、S(＝O)、S(O)2或C(R10)(R11)，优选为O、S、S(O)2或C(R10)(R11)，更优选为O、S或S(O)2，还更优选为O；
R10和R11当存在时分别独立地表示C1至C6烷基；并且，
m是1至8的整数，包括1和8，优选为1至4的整数，包括1和4。
式(I)的化合物的还更优选的基团是下述那些，其中：
R1表示C1至C6烷基，优选为甲基；
R2表示氯基；
R3表示H或C1至C6烷基，优选为H；
R4和R5分别独立地表示H或C1至C6烷基，优选地R4和R5都表示H；
R6表示-C(O)OR9或-C(O)N(R7)R8；
R7和R8当存在时分别独立地表示H或C1至C6烷基；
R9当存在时表示H；
X表示O、N(R7)、S、S(＝O)、S(O)2或C(R10)(R11)，优选为O、S、S(O)2或C(R10)(R11)，更优选为O、S或S(O)2，还更优选为O；
R10和R11当存在时分别独立地表示C1至C6烷基；并且，
m是1至8的整数，包括1和8，优选为1至4的整数，包括1和4。
式(I)的化合物的还更优选的基团是下述那些，其中：
R1表示C1至C6烷基，优选为甲基；
R2表示氯基；
R3表示H或C1至C6烷基，优选为H；
R4和R5分别独立地表示H或C1至C6烷基，优选地R4和R5都表示H；
R6表示-C(O)OR9；
R9表示H或C1至C6烷基，优选为H；
X表示O、N(R7)、S、S(＝O)、S(O)2或C(R10)(R11)，优选为O、S、S(O)2或C(R10)(R11)，更优选为O、S或S(O)2，还更优选为O；
R10和R11当存在时分别独立地表示C1至C6烷基；并且，
m是1至8的整数，包括1和8，优选为1至4的整数，包括1和4。
式(I)的化合物的还更优选的基团是下述那些，其中：
R1表示C1至C6烷基，优选为甲基；
R2表示氯基；
R3表示H或C1至C6烷基，优选为H；
R4和R5分别独立地表示H或C1至C6烷基，优选地R4和R5都表示H；
R6表示-C(O)OR9；
R9表示H；
X表示O、S、S(O)2或C(R10)(R11)，优选为O、S或S(O)2，更优选为O；
R10和R11当存在时分别独立地表示C1至C6烷基；并且，
m是1至8的整数，包括1和8，优选为1至4的整数，包括1和4。
式(I)的化合物的还更优选的基团是下述那些，其中：
R1表示C1至C6烷基，优选为甲基；
R2表示氯基；
R3表示H或C1至C6烷基，优选为H；
R4和R5分别独立地表示H或C1至C6烷基，优选地R4和R5都表示H；
R6表示-C(O)OR9；
R9表示H；
X表示O、S或S(O)2，优选为O；并且，
m是1至8的整数，包括1和8，优选为1至4的整数，包括1和4。
式(I)的化合物的最优选的基团是下述那些，其中：
R1表示C1至C6烷基，优选为甲基；
R2表示氯；
R3表示H或C1至C6烷基，优选为H；
R4和R5分别独立地表示H或C1至C6烷基，优选地R4和R5都表示H；
R6表示-C(O)OR9；
R9表示H；
X表示O；并且，
m是1至4的整数，包括1和4，优选为2至4的整数，包括2和4，更优选地m是4。
在式(I)的化合物的可选的优选基团是下述那些，其中：
R1表示C1至C6烷基，优选为甲基；
R2表示氯基；
R3表示H或C1至C6烷基，优选地H；
R4和R5分别独立地表示H、甲基或乙基；
R6表示-C(O)OR9或-S(O)2OR9；
R9表示H；
X表示O、N(R10)、S、S(＝O)、S(O)2或C(R10)(R11)；
R10和R11当存在时分别独立地表示H或C1至C6烷基，优选为H、甲基或乙基；
m是1至4的整数，包括1和4；
条件是当X表示C(R10)(R11)时，则R4、R5、R10和R11中至少一个分别独立地表示甲基或乙基。
本发明的优选化合物包括在下文中描述的实施例的化合物。
因此，根据本发明进一步的方面，提供了式(I)的化合物，不考虑任何前述的限定和/或条件，其是：
2-(2-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥(dioxido)-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)乙氧基)乙酸；
2-(4-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)丁氧基)乙酸叔丁酯；
2-(4-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)丁氧基)乙酸；
2-((2-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)乙基)硫代)乙酸；
2-((2-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)乙基)磺酰基)乙酸；
5-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)戊酰胺；和
5-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)-3，3-二甲基戊酸乙酯。
本发明最优选的化合物是2-(4-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)丁氧基)乙酸，特别是其对于在式(I)中标有星号的脂族碳原子的(R)和(S)对映体形式。
在进一步方面中，本发明提供制备式(1)的化合物、其药学上和兽医学上可接受的盐以及任一化合物个体的药学上和兽医学上可接受的溶剂合物的方法，如下面所阐明。
下列方法是可被采用以便获得本发明的化合物的一般合成过程的例举。
式(I)的化合物可由式(II)的化合物通过式(II)化合物中的-C≡CH基团或硫醇基的氧化制备：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m是如前针对式(I)限定的，并且Z表示-C≡CH或-SH。
存在时，在式(II)化合物中的-C≡CH基团的氧化一般是用氧化剂比如偏高碘酸钠和三氯化钌在室温下进行，优选地在合适的溶剂比如含水乙腈存在下进行。
式(II)的化合物中-C≡CH基团的氧化产生式(I)的化合物，其中R6表示-C(O)OR9并且R9表示氢。这种式(I)的化合物可容易通过标准取代基和/或官能团互相转化和转换转化为式(I)的其它化合物。例如，其中R6表示-C(O)OH的式(I)化合物可通过使用依照本领域技术人员公知的技术(例如，在合成有机化学的公知教材中，比如StéphaneCaron的“PracticalSyntheticOrganicChemistry：Reactions，Principles，andTechniques“(Wiley-Blackwell2011))的反应条件，用R9OH酯化，转化为其中R6表示-C(O)OR9并且R9表示C1至C6烷基或C2至C6烯基的式(I)化合物，如本文所限定的。类似地，其中R6表示-C(O)OH的式(I)化合物可通过例如经由与亚硫酰氯反应而后与式HN(R7)R8的胺反应形成活化的羰基化合物而转化为其中R6表示-C(O)N(R7)R8的式(I)化合物，如本文所限定的。适当地，在氧化其中X表示S的式(II)化合物中的-C≡CH基团期间，可形成其中X表示SO2或S(＝O)的式(I)化合物。
存在时，在式(II)的化合物中的硫醇基的氧化一般是在碱性条件中用氧化剂比如次氯酸钠、过氧化氢、臭氧或氧在环境温度或略微高于环境温度下进行，优选地在合适的溶剂比如甲醇的存在下进行。
式(II)的化合物中硫醇基的氧化产生式(I)的化合物，其中R6表示-S(O)2OR9并且R9表示氢。这种式(I)的化合物可容易通过标准取代基和/或官能团互相转化和转换转化为式(I)的其它化合物。例如，其中R6表示-S(O)2OH的式(I)化合物可通过使用依照本领域技术人员公知的技术(例如，在合成有机化学的公知教材中，比如StéphaneCaron的“PracticalSyntheticOrganicChemistry：Reactions，Principles，andTechniques“(Wiley-Blackwell2011))的反应条件，用R9OH酯化，转化为其中R6表示-S(O)2OR9并且R9表示C1至C6烷基或C2至C6烯基的式(I)的化合物，如本文所限定的。
式(II)的化合物可由式(III)的化合物通过与式(IV)的化合物反应制备：
其中R1、R2、R3和m是如前针对式(II)限定的，X表示O、N(R7)或S，并且R7是如前针对式(I)限定的：
其中R4、R5和Z是如前针对式(II)限定的，并且R12表示合适的离去基团，例如卤基(优选为氯基、溴基或碘基)。特别是当X表示O时，反应一般用过量的(IV)和合适的碱比如氢化钠在室温下进行，优选地在合适的溶剂比如四氢呋喃(THF)的存在下进行。将明白当式(IV)的化合物中的Z表示-SH时，则可期望用合适的保护基团保护硫醇基。
式(III)的化合物可由式(V)的化合物通过与式(VI)的化合物反应制备：
其中R1和R2是如前针对式(III)限定的，并且R13表示合适的离去基团，例如卤基(优选为氯基、溴基或碘基)：
其中R3、X和m是如前针对式(III)限定的。特别是当X表示O时，反应一般在合适的溶剂比如乙醇存在下以回流进行。将明白，如果期望或需要，式(VI)的化合物中的X可用合适的保护基团保护。
对于式(I)的化合物的可选的、一般可应用的合成途径包含还原性氨化反应。
因此，式(I)的化合物也可通过还原式(VII)的化合物制备：
其中R1、R2、R4、R5、R6、X和m是如前针对式(I)的化合物限定的。
反应一般在合适的溶剂比如二氯甲烷和氢化物还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下在室温进行。
本领域技术人员将明白式(VII)的化合物中的以及在下文中详细说明的也在式(IX)和(X)的化合物中的R6可以是其适当受保护的衍生物。适当地，当式(VII)的化合物中的R6表示-C(O)OR9、-S(O)2OR9或-C(O)N(R7)R8和R9表示H，并且R7和R8中至少一个，通常当R7和R8都表示H时，则可采用对于羧酸、磺酸或酰胺基合适的保护基团策略。保护基团通常在式(VII)的化合物中的亚胺键还原后去除。
式(VII)的化合物可由式(VIII)的化合物通过与式(IX)的化合物反应制备：
其中R1和R2是如前针对式(VII)限定的，并且R3表示H：
其中R4、R5、R6、X和m是如前针对式(VII)的化合物限定的。反应一般用过量的式(IX)的化合物和合适的碱如三乙胺在合适的溶剂比如二氯甲烷中在室温进行。
式(IX)的化合物可通过氧化式(X)的化合物制备：
其中R4、R5、R6、X和m是如前针对式(IX)限定的。反应一般在合适的溶剂比如二氯甲烷中、在0℃并且用合适的氧化剂比如戴斯马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)进行。
式(II)、(III)和(VII)的中间化合物也在本发明的范围内。
当式(V)、(VI)、(VIII)和(X)的化合物既不是商业可得的又没有在之后进行描述时，其可用适当的试剂和反应条件由容易可得的起始材料通过与制备部分中描述的方法类似的方法或者通过依照有机化合物的标准教科书或在先文献的常规合成过程获得。
本领域技术人员将明白，在描述的某些方法内，采用的合成步骤的顺序可以变化，并且将取决于因素诸如具体底物中存在的其它官能团的性质、关键中间体的可用性以及待采用的保护基团策略(如果有的话)等等。明显地，这些因素也将影响用于所述合成步骤中的试剂的选择。而且，本领域技术人员将意识到在下文中实施例和制备部分中描述的那些方法的变型和备选方案，其允许获得由式(I)限定的化合物。
将明白某些式(I)的化合物内的各种标准取代基或官能团互相转化和转换将提供其它式(I)的化合物。实例包括去除烷基——其中R6表示-C(O)OR9和R9表示C1至C6烷基——以形成相应的羧酸(参见实施例2(c)转化为实施例2(d)和实施例6(d)转化为实施例6(e))，氧化X——其中X表示S——以形成其中X表示S(O)2的式(I)化合物(参见实施例4)。
可用常规技术将本发明的化合物与其反应混合物分离开。
本领域技术人员将明白，在进行上述方法的过程中，中间化合物的官能团可需要受保护基团保护。
可期望被保护的官能团包括羟基、氨基、硫醇、羧酸、磺酸和酰胺。用于羟基的合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢呋喃基和烷基羰基(例如，甲基羰基和乙基羰基)。用于氨基的合适的保护基团包括叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基或苄氧羰基。用于羧酸和磺酸的合适的保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。用于硫醇的合适的保护基团包括叔丁基或三苯甲基，或者硫酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯的形式。官能团的保护和脱保护可发生在上文描述的任何反应步骤之前或之后。保护基团可依照本领域技术人员公知的技术去除。JWFMcOmie的“ProtectiveGroupsInOrganicChemistry”，PlenumPress(1973)和“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第2版，TWGreene&PGMWutz，Wiley-Interscience(1991)中充分描述了保护基团的使用。
保护基团策略的示例是合成式(II)、(IV)、(VI)、(VII)、(IX)和(X)的化合物的途径。
式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐也可以常规方式制备。例如，用适当的酸——纯的或在合适的溶剂中——处理游离碱的溶液，并且所得盐通过过滤或通过在反应溶剂的真空下蒸发而分离。通过用适当的碱处理式(I)的化合物的溶液可以类似的方式获得药学上可接受的碱加成盐。两种盐都可用离子交换树脂技术形成或互相转化。
本领域技术人员将明白，可在最终脱保护阶段之前制成的式(I)化合物的某些受保护的衍生物可能不具有同样的药理活性，但在某些情况下，其可口服或肠胃外施用并且其后在体内代谢以形成药理上活性的本发明的化合物。因此这些衍生物可描述为“前体药物”。此外，某些式(I)的化合物可充当其它式(I)的化合物的前体药物。
式(I)的化合物的所有受保护的衍生物和前体药物都包含在本发明的范围内。
医疗用途
本发明的化合物是有用的，因为其对于动物，特别是哺乳动物，包括人，具有药理活性。因此其被指明为药物，以及用作动物药剂。
因此根据本发明进一步的方面提供了式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或任一化合物个体的药学上可接受的溶剂合物，用作人类药剂。
因此根据本发明进一步的方面提供了式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或任一化合物个体的药学上可接受的溶剂合物，用作动物药剂。
具体而言，已经发现式(I)的化合物是中枢神经系统(CNS)中AMPA电流的有效增强剂。因此式(I)的化合物，特别是作为大脑中渗透剂的那些，适合于治疗中枢神经系统的疾病(即，紊乱或病况)比如压抑、焦虑、双相性精神障碍、精神分裂症、慢性疲劳综合征、睡眠呼吸暂停、认知功能障碍、阿耳茨海默氏病、杭廷顿舞蹈病、帕金森病、注意力不集中的过渡反应症(ADHD)、孤独症、脆性X染色体综合征、纤维肌痛或者神经性或炎性痛。
因此本发明提供了治疗或预防动物(例如哺乳动物，包括人类)体内CNS的医学病况或紊乱的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物至需要这种治疗的哺乳动物。
适当地，本发明提供本发明的化合物用于治疗动物(例如哺乳动物，包括人类)体内CNS的医学病况或紊乱的用途。
另外，式(I)的化合物，特别是当其在中枢神经系统外占主导地分布于全身时，适合于治疗通过主要(或部分)在CNS外的途径介导的紊乱。因此式I的化合物适合于治疗：胃肠系统的疾病(即，紊乱或病况)，比如过敏性肠综合征；气道的疾病或病况，包括哮喘、通气不足(包括例如在手术之后或由药物如阿片制剂或麻醉剂诱发的呼吸抑制)、咳嗽、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、纤维囊泡症、肺纤维化、过敏性鼻炎、肺动脉高压或与并发的COPD相关的肺癌；以及皮肤的疾病或病况，比如特应性皮炎。
因此本发明提供了治疗或预防动物(例如哺乳动物，包括人类)体内胃肠系统、气道和/或皮肤的医学病况或紊乱的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物至需要这种治疗的哺乳动物。
适当地，本发明提供本发明的化合物用于治疗动物(例如哺乳动物，包括人类)体内胃肠系统、气道和/或皮肤的医学病况或紊乱的用途。
就术语“治疗”而言，我们包括有疗效的(治愈性)、姑息性和预防性治疗。
就术语“疾病”而言，我们包括损害或干扰动物例如哺乳动物——包括人类——的细胞、组织或器官的正常功能的任何病况或紊乱。
可用式(I)的化合物治疗或预防的特别优选的病况或紊乱是如本文详述的CNS的病况。
药物制剂
本发明的化合物一般将按药学上可接受的剂型以包含活性成分的药物制剂的形式，任选地以无毒有机或无机、酸或碱加成盐的形式口服或通过任何肠胃外途径施用。取决于紊乱和待治疗的患者，以及施药途径，可以以变化的剂量施用组合物。
本发明的化合物还可与任何其它可用于治疗需要本发明化合物的病况或紊乱的药品组合。与本发明的化合物同时施用用于呼吸性疾病的合适的另外药品的例子包括：甾族化合物比如倍氯松、布地奈德、倍他米松和氟替卡松；黏痰溶解药；基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)；白三烯D4拮抗剂；抗生素；抗瘤剂；镇咳药；烟碱；PDE4抑制剂；PDE3/4抑制剂；弹性酶抑制剂；免疫抑制剂比如环孢霉素A、他克莫西、甲氨蝶呤和吡美莫司；β2肾上腺素能激动剂比如沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗和非诺特罗；抗毒蕈碱剂(antimuscarinics)比如噻托溴铵、异丙托铵、阿地溴铵(aclidinium)、克利溴铵和格隆铵；以及色甘酸钠。与本发明的化合物同时施用用于CNS疾病的合适的另外药品的例子包括：抗抑郁剂比如氟西汀、帕罗西汀或米氮平；认知增强剂(cognitionenhancer)比如美金刚、多奈哌齐或miotine；抗精神病药比如氯氮平、奥氮平或锂；镇痛剂比如吗啡、哌替啶、芬太尼或氧可酮；或者其它CNS药物比如莫达非尼。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐以及任一化合物个体的药学上可接受的溶剂合物可单独施用，但在人疗法中，其一般将以与合适的药用赋形剂、稀释剂或载体混合地施用，所述药用赋形剂、稀释剂或载体是针对预期的施药途径和标准药物实践而选择的。
例如，本发明的化合物或者其盐或溶剂合物可以片剂、胶囊(包括软胶囊(softgelcapsule))、胚珠、酏剂、溶液或悬浮液的形式口服、口腔含化或舌下地施用，其可含有增香或着色剂，用于立即、延迟、调释、持续、控释或脉动的递送应用。本发明的化合物还可经由阴茎海绵体内注射施用。本发明的化合物还可经由快速分散或快速溶解剂型进行施用。
这些片剂可含有赋形剂比如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂比如淀粉(优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及造粒粘结剂比如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，可包括润滑剂比如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。
相似类型的固体组合物也可用作胶囊中的填料。就这点而言，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮液和/或酏剂，本发明的化合物可与各种增甜或增香剂、着色物质或染料，与乳化和/或悬浮剂和与稀释剂比如水、乙醇、丙二醇和甘油以及其组合进行组合。
调释和脉动释放剂型可含有赋形剂比如用于立即释放剂型的那些，连同充当释放速率改变剂(releaseratemodifier)的额外的赋形剂，这些涂布在装置的主体上和/或包括在其中。释放速率改变剂包括，但不排他地限于，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素醋酸酯、聚环氧乙烷、黄原胶、卡波姆、氨溶甲基丙烯酸酯共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。调释和脉动释放剂型可含有一种释放速率改变赋形剂或释放速率改变赋形剂的组合。释放速率改变赋形剂可能同时存在于剂型内即在基质内，和/或在剂型上例如在表面或涂层上。制剂技术可用于提供含有本发明化合物的缓释口服剂型，其具有超过12小时、优选地超过18小时、最优选地超过24小时的作用持续时间。
快速分解或溶解剂量制剂(dosageformulation)(FDDF)可含有下列成分：阿司帕坦、丁磺氨钾、柠檬酸、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、二抗坏血酸(diascorbicacid)、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯、聚乙二醇、火成二氧化硅、二氧化硅、淀粉乙醇酸钠、山梨醇、木糖醇。
本发明的化合物还可肠胃外地例如阴茎海绵体内地、静脉内地、动脉内地、腹膜内地、心室内地、输尿导管内地、胸骨内地、颅内地、肌内地或皮下地施用，或者其可通过输注技术施用。对于这种肠胃外的施用，其最好以无菌水溶液的形式使用，所述水溶液中可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以便使溶液与血液等张。如果必要的话，应将水溶液适当地缓冲(优选地至3至9的pH)。通过本领域技术人员公知的标准制药技术容易完成无菌条件下的合适的肠胃外制剂的制备。
对于对人类患者口服和肠胃外施药，式(I)的化合物或者其盐或溶剂合物的日剂量水平通常为1至250mg，优选为5至100mg，最优选为10至50mg(单剂量或分次剂量)。
因此，例如，本发明的化合物或者其盐或溶剂合物的片剂或胶囊可含有2.5mg至250mg活性化合物，用于每次单个或两个或更多的施用，酌情而定。医师在任何情况下都将确定最适合于任何个体患者并且随着具体患者的年龄、体重和响应而变化的实际剂量。上面的剂量是平均案例的示例。当然可以存在值得更高或更低剂量的个别情况，并且这在本发明的范围内。
实例片制剂
一般而言，片制剂通常可含有大约2.5mg至250mg之间的根据本发明的化合物(或其盐)，同时片剂填料重量可在50mg至1000mg的范围内。例举了10mg片剂的实例配方：
本发明的化合物也可鼻内地或通过吸入施用，并且以干粉吸入器或者通过使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氢氟烷烃比如1，1，1，2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体从加压容器、泵、喷淋器或喷雾器(nebuliser)的气溶胶喷雾呈现形式便利地输送。在加压气溶胶的情况中，通过提供阀以输送计量的量可确定剂量单位。加压容器、泵、喷淋器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其可额外地含有润滑剂，例如失水山梨糖醇三油酸酯。可配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)以含有本发明化合物和合适的粉末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
优选地布置气溶胶或干粉制剂，使得每个计量的剂量或“胀泡(puff)”含有1至50mg式(1)的化合物用于输送至患者。用气溶胶的总日剂量将在1至50mg的范围内，其在整天中可以单剂量或更经常地以分次剂量施用。
本发明的化合物还可配制用于经由雾化器输送。用于雾化器装置的制剂可包含下列成分作为增溶剂(solubiliser)、乳化剂或悬浮剂：水；乙醇；甘油；丙二醇；低分子量聚乙二醇；氯化钠；氟烷；失水山梨糖醇三油酸酯；和油酸。
可选地，本发明的化合物或者其盐或溶剂合物可以栓剂或子宫套的形式施用，或者其可以凝胶、水凝胶洗剂、溶液、乳脂、软膏或撒粉的形式局部施加。本发明的化合物或者其盐或溶剂合物也可皮肤地施用。本发明的化合物或者其盐或溶剂合物也可经皮地施用，例如，通过使用皮肤贴片。其也可通过眼睛或直肠的途径施用。
对于眼科用途，化合物可被配制为等张的、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，优选地为等张的、pH调节的无菌盐水中的溶液，任选地与防腐剂比如苯扎氯铵(benzylalkoniumchloride)结合。可选地，其可以配制在软膏比如矿脂中。
对于皮肤局部应用，本发明的化合物或者其盐或溶剂合物可配制为含有活性化合物的合适的软膏，其悬浮或溶解于例如与以下的一种或多种的混合物中：矿物油；液体矿脂；白矿脂；丙二醇；乳化蜡；和水。可选地，其可配制为合适的洗剂或乳脂，其悬浮或溶解于例如与以下的一种或多种的混合物中：矿物油；聚乙二醇；液体石蜡；聚山梨醇酯60；鲸蜡酯蜡；鲸蜡硬脂醇(cetearylalcohol)；2-辛基月桂醇；苄醇和水。
一般而言，在人类中，口服施用本发明的化合物是最方便的优选途径。
对于兽医学用途，本发明的化合物、或其兽医学上可接受的盐、或其兽医学上可接受的溶剂合物或前体药物依照正常兽医学实践作为适合接受的制剂施用，并且兽医将确定对于具体动物是最适合的剂量方案和施药途径。
因此，根据本发明进一步的方面，提供了药物制剂，其包含本发明的化合物、或其药学上可接受的盐，或任一化合物个体的药学上可接受的溶剂合物，其与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
优选地，药物制剂被配制用于作为单日剂量方案施用，即，所述制剂具有大于12小时的作用持续时间并且可以是例如控释片剂的形式。
根据本发明进一步的方面，提供了兽医学制剂，其包含本发明的化合物、或其兽医学上可接受的盐或任一化合物个体的药学上可接受的溶剂合物，其与兽医学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
本发明化合物的生物活性和代谢稳定性通过下列试验方法进行测定。
中枢神经系统(CNS)活性
通过记录来自雄性斯普拉-道来氏大鼠的切片的受刺激的海马CA1锥体神经元中的兴奋性突触后电流(EPSC)大小，体外评价本发明的化合物对中枢神经系统的刺激活性，如下文实验和制备部分中更详细描述的。
本发明的化合物相比于不包含本发明化合物的对照样品通常展现EPSC峰值大小的显著增加。适当地，本发明的化合物增强CNS中的AMPA电流。
代谢稳定性
用冷藏保存的小猎犬肝细胞体外评价本发明的代谢稳定性，如下文实验和制备部分中更详细描述的。
本发明的化合物相比于对照噻奈普汀通常展现显著增加的代谢稳定性。适当地，本发明的化合物可在延长的时间期间发挥其治疗效果，从而使患者能够在更长时期内受益于症候的减轻。而且，患者可仅需要每日一次的治疗方案，并且由于这通常将避免错过治疗，所以期望更好的顺应性。另外，更长作用持续时间的治疗对于给定频率的施用和给定水平的治疗覆盖能够在体内产生活性剂的峰值与谷底浓度的较低比例，其可使得与活性相关的副作用减少。适当地，本发明的化合物相比于对照噻奈普汀可展现减少的副作用，这些与噻奈普汀相关的副作用为：胃肠扰动，比如恶心、便秘和腹痛；头痛；头晕；以及梦境变换。
实施例和制备
实施例1：2-(2-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮 杂 -11-基)氨基)乙氧基)乙酸
a)3-氯-11-((2-羟乙基)氨基)-6-甲基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物
向处于0℃的3，11-二氯-6-甲基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物(5g，15.2mmol)的乙醇(50ml)溶液添加乙醇胺(0.93g，15.2mmol)。然后将反应混合物在回流中加热3小时，随后将其冷却至室温并形成沉淀。之后将沉淀物过滤并用冷乙醇(3x10ml)洗涤以便给出期望的化合物(4.4g，82％产率)，m.p.190℃(dec.)，[M/ZM+1＝353]，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，2HJ＝7Hz)，2.01(s，2H)，3.25(s，3H)，4.09(t，2H，J＝7Hz)，5.33(s，1H)，7.3-7.6(m，7H)，7.95(s，1H)。
b)3，11-二氯-6-甲基-11-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基)-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物
向在氩气氛下处于室温的3-氯-11-((2-羟乙基)氨基)-6-甲基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物(1g，2.83mmol)的无水四氢呋喃(THF)(10ml)搅拌溶液，添加氢化钠(0.125g，3.12mmol，60％分散度)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在该点在10分钟时段内逐滴添加炔丙基溴(0.37g，3.12mmol)。随后将反应混合物进一步搅拌2小时。反应随后通过添加水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)猝灭，有机层被分离和干燥(无水硫酸钠)。在真空中浓缩所得溶液以给出为灰白色胶的期望的化合物(1.05g，94％产量)，[M/ZM+1＝391]，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，2HJ＝7Hz)，2.09(s，2H)，3.28(s，3H)，3.4(s，1H)，3.62-3.64(m，2H)，4.12(t，1H，J＝7Hz)，5.02(s，1H)，7.3-7.6(m，7H)，7.95(s，1H)。该固体被使用而无需进一步纯化。
c)2-(2-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)乙氧基)乙酸
将烧瓶装入磁搅拌器、5ml四氯化碳、5ml乙腈、7.5ml水、1g(2.56mmol)3-氯-6-甲基-11-((丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物和2.24g偏高碘酸钠。向该两相溶液添加16mg三氯化钌水合物并且将反应混合物在室温下大力搅拌2小时。向反应混合物添加40ml二氯甲烷(DCM)并且分离相。用另外2x10ml的DCM洗涤上部水相。将结合的有机相在无水硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩，随后将所得的残留物在乙醚中煮沸以给出吸湿的灰白色无定形固体(0.81g，77％产量)，[M/ZM+1＝311]，1HNMR(300MHz，D6DMSO)δ1.22(t，2HJ＝7Hz)，2.09(s，2H)，3.28(s，3H)，3.62(s，1H)，4.16(s，2H)，5.02(s，1H)，7.3-7.6(m，7H)，7.95(s，1H)。
实施例2：2-(4-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮 杂 -11-基)氨基)丁氧基)乙酸
a)2-(4-羟基丁氧基)乙酸叔丁酯
用氢化钠(4.4g，110.96mmol，在油中60％分散度)处理在氩气氛下处于0℃的1，4-丁二醇(10g，110.96mmol)的TH-F(200ml)溶液，允许反应在1小时的时段内加温至室温。随后将粗制的阴离子冷却至0℃并且在30分钟内同时保持温度在0℃以下，向该溶液逐滴加入2-溴乙酸叔丁酯(21.64g，110.96mmol)。然后用水将反应猝灭。有机相被分离和用盐水洗涤，并且在无水碳酸钠上干燥。随后将样品在真空中浓缩以给出为油的期望的化合物(16.5g，73％产率)，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.62-1.72(m，2H)，3.51-3.53(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.93(d，2H，J＝6Hz)，4.03(d，2H，J＝4Hz)，4.1-4.2(m，1H)。该化合物被使用而无需进一步纯化。
b)2-(4-氧代丁氧基)乙酸叔丁酯
将2-(4-羟基丁氧基)乙酸叔丁酯(10g，48.96mmol)溶解在二氯甲烷(350ml)中并且在冰浴中0℃下搅拌。以几份向该溶液添加戴斯马丁高碘烷(22.84g，53.85mmol)并且在0℃搅拌反应1小时。通过在0℃与Na2S2O3(400m水中68g)和NaHCO3(饱和的，含水，400ml)的溶液一起搅拌10分钟猝灭反应，以破坏任何未反应的戴斯马丁试剂。将反应混合物倒入分液漏斗并用乙酸乙酯(3x300ml)萃取。将有机层合并(pool)并用盐水(80ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并且浓缩以便给出9.7g(98％)几乎纯的产物，其被分离为油。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.62-1.72(m，1H)，3.51-3.53(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.93(d，2H，J＝6Hz)，4.03(d，2H，J＝4Hz)，4.1-4.2(m，1H)1H)，9.78(s，1H)。
c)2-(4-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)丁氧基)乙酸叔丁酯
向在11-氨基-3-氯-6-甲基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物(1.5g，4.86mmol)的二氯乙烷(100ml)搅拌悬浮液添加三乙胺(2.7ml，20mmol)和2-(4-氧代丁氧基)乙酸叔丁酯(1.08g，5.34mmol)并且在氩气下在室温搅拌半小时。其后，向反应混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.13g，5.34mmol)并连续搅拌。反应混合物被进一步搅拌24小时，之后用二氯甲烷稀释，并用4％的氢氧化钠水溶液然后用水洗涤。将有机层分离并且用二氯甲烷萃取水层。将结合的有机相在无水硫酸钠上干燥并且浓缩以给出粗化合物(1.4g)，其被带至随后的步骤而无需进一步的纯化。[M/ZM+1＝439(-tBu)]，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.62-1.72(m，2H)，3.28(s，3H)，3.51-3.53(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.93(d，2H，J＝6Hz)，4.03(d，2H，J＝4Hz)，4.1-4.2(m，1H)，5.02(s，1H)，7.20-7.50(m，7H)，7.89(s，1H)。
d)2-(4-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)丁氧基)乙酸
向室温下的2-(4-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)丁氧基)乙酸叔丁酯(1.5g，3.03mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液添加5ml三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌18小时，产生复杂混合物，其通过碱性条件下的制备型HPLC纯化，以给出为清澈无色泡沫的期望化合物(0.26g，19％产率)。[M/ZM+1＝439]，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-1.72(m，2H)，3.28(s，3H)，3.51-3.53(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.93(d，2H，J＝6Hz)，4.16(d，2H，J＝4Hz)，4.1-4.2(m，1H)1H)，5.06(s，1H)，7.20-7.50(m，7H)，7.89(s，1H)10.5(宽S，1H)。
实施例3：2-((2-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，1-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮 杂 -11-基)氨基)乙基)硫代)乙酸
a)3-二氯-11-((2-巯乙基)氨基)-6-甲基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物
向0℃的3，11-二氯-6-甲基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物(5g，15.2mmol)和吡啶(2ml)的乙醇(50ml)溶液添加盐酸硫代乙醇胺(1.7g，15.2mmol)。然后将反应混合物在回流中加热3小时，随后将其冷却至室温并形成沉淀。之后将沉淀物过滤并用冷乙醇(3x10ml)洗涤以便给出为无定形固体的期望化合物(4.1g，73％产率)，m.p.230℃(dec.)，[M/ZM+1＝369]，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，2HJ＝7Hz)，2.01(t，2H，J＝7Hz)，3.24(s，3H)，5.76(s，1H)，7.28-7.6(m，7H)，7.96(s，1H)。
b)2-((2-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)乙基)硫代)乙酸
向室温下的3-二氯-11-((2-巯乙基)氨基)-6-甲基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物(2g，5.42mmol)的乙腈(20ml)搅拌溶液添加碳酸钾(1.5g，10.84mmol)和碘乙酸(1.01g，5.42mmol)。将反应在室温下进一步搅拌18小时，之后用水(50ml)和乙酸乙酯(40ml)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤并干燥(无水MgSO4)。之后将有机层在真空中浓缩以给出为乳白色泡沫的期望化合物(1.3g，56％产率)。[M/ZM+1＝427]，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，2HJ＝7Hz)，2.01(t，2H，J＝7Hz)，3.24(s，3H)，3.75(s，2H)，5.91(s，1H)，7.28-7.6(m，7H)，7.96(s，1H)。
实施例4：2-((2-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮 杂 -11-基)氨基)乙基)磺酰基)乙酸
向室温下的2-((2-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)乙基)硫代)乙酸(0.5g，1.17mmol)的甲醇(20ml)搅拌溶液添加Oxone(过硫酸氢钾)(0.16g，1.17mmol)。将反应在室温下进一步搅拌18小时，之后用水(50ml)和乙酸乙酯(40ml)稀释。将有机层分离、洗涤(1x20ml水，1x20ml盐水)、干燥(无水Na2SO4)并在真空中浓缩以给出为黄褐色胶的期望化合物(0.54g，100％产率)。[M/ZM+1＝459]，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，2HJ＝7Hz)，2.37(t，2H，J＝7Hz)，3.24(s，3H)，4.28(s，2H)，5.91(s，1H)，7.28-7.6(m，7H)，7.96(s，1H)。
实施例5：5-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂 -11-基)氨基)戊酰胺
a)5-((叔丁氧羰基)氨基)戊酸
向在100ml的2％含水氢氧化钠和100ml二烷中含有5-氨基戊酸(5.85g，0.05mol)的溶液逐滴添加在40ml二烷中含有二碳酸二叔丁酯(10.9g，0.05mol)的溶液。将反应混合物搅拌18小时并随后用1N盐酸酸化至pH3。酸化的混合物用二氯甲烷萃取三次。有机层被合并，用水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥以便产生10.1g(93.5％产率)的为白色结晶固体的期望化合物，m.p.47-49℃。
b)(5-氨基-5-氧戊基)氨基甲酸叔丁酯
将在四氢呋喃(5ml)中的氯甲酸异丁酯(1.55ml，12mmol)在大约5分钟内逐滴添加至大力搅拌的在-15℃的5-((叔丁氧羰基)氨基)戊酸(2.61g，12mmol)和N-甲基吗啉(1.32ml，12mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液，同时保持反应温度在-25℃和-15℃之间。将反应混合物搅拌12分钟，并且随后在大约-15℃在30分钟内逐滴添加10ml的氨的甲醇溶液(在0℃饱和)。将反应混合物在冷却中搅拌额外的30分钟，并且之后允许其加温至室温并且置于搅拌过夜。将浓稠的白色悬浮液用水稀释，在真空中浓缩以去除有机溶剂并且随后用乙酸乙酯(150ml)萃取。将乙酸乙酯溶液用水、10％硫酸氢钾、水和盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并且蒸发以给出1.54g(59％产率)的白色固体产物；m.p.136-139℃，[M/ZM+1＝217&161(-tBu)]。
c)盐酸5-氨基戊酰胺
向(5-氨基-5-氧戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，6.94mmol)的乙醚(20ml)溶液添加在二烷(10ml)中的1M盐酸，并且将反应混合物搅拌1小时。将沉淀物过滤并用冷乙醚洗涤，以便给出为白色泡沫的期望化合物(1g，98％产量)。1HNMR(300MHz，D6DMSO)δ1.50(s，2H)，2.04(s，2H)，2.46(s，2H)，2.69(appd，2H)，7.34(s，2H)，8.04(s，3H)。
d)5-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11-基)氨基)戊酰胺
向在0℃的3，11-二氯-6-甲基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物(1g，3.05mmol)的乙腈(50ml)溶液添加三乙胺(2ml)，然后添加盐酸5-氨基戊酰胺(0.465g，3.05mmol)并且将混合物搅拌1小时。然后将反应混合物在真空中浓缩以给出为油的粗产物。随后将产物通过急骤层析(洗脱液甲醇∶二氯甲烷(1∶10))分离以给出0.85g(68％产率)的为黄褐色泡沫的期望化合物。[M/ZM+1＝408]，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.26(m，4H)，2.05(s，2H)，2.1(s，1H)，2.15(s，1H)，3.19(s，3H)5.68(s，1H)，7.20-7.50(m，7H)，7.93(s，1H)。
实施例6：5-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂 -11)氨基)-3，3-二甲基戊酸乙酯
a)5-乙氧基-3，3-二甲基-5-氧代戊酸
将在三乙胺(8.8ml，63.4mmol)和乙醇(75ml)中的3，3-二甲基戊二酸酐(9.0g，63.4mmol)和二甲氨基吡啶(0.77g，6.3mmol)的悬浮液在回流中加热过夜。在真空中去除乙醇，并且随后将残留物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用柠檬酸(1M，3x100ml)和水相继地洗涤且在MgSO4上干燥，并且在真空中浓缩以提供为无色油的期望化合物(11.06g，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。[M/ZM+1＝188]。
b)5-羟基-3，3-二甲基戊酸乙酯
在1小时时段内向在5-乙氧基-3，3-二甲基-5-氧代戊酸(10g，53.3mmol)的THF(250ml)溶液添加1M硼烷THF(53.3ml)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，随后将甲醇(100ml)添加至反应混合物并在真空中浓缩。这进一步重复两次以给出为无色油的期望化合物(9g，97％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。[M/ZM+1＝174]。
c)3，3-二甲基-5-氧代戊酸乙酯
将5-羟基-3，3-二甲基戊酸乙酯(8.5g，48.8mmol)溶解在二氯甲烷(350ml)中并且在冰浴中在0℃搅拌。以几份向该溶液添加戴斯马丁高碘烷(22.76g，53.7mmol)并且在0℃搅拌反应1小时。通过在0℃用Na2S2O3(400m水中68g)和NaHCO3(饱和的，含水，400ml)的溶液搅拌10分钟猝灭反应，以破坏任何未反应的戴斯马丁试剂。将反应混合物倒入分液漏斗并用乙酸乙酯(3x300ml)萃取。将有机层合并并用盐水(80ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥并且在真空中浓缩以便给出8.05g(95％产率)几乎纯的产物，其被分离为油。[M/ZM+1＝186]。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(s，6H)，2.40(s，2H)，2.50(m，2H)，3.12(d，3H，J＝7Hz)，4.10(m，2H)9.85(s1H)。
d)5-((3-氯-6-甲基-5，5-二氧桥-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂-11)氨基)-3，3-二甲基戊酸乙酯
向在二氯乙烷(100ml)中的11-氨基-3-氯-6-甲基-6，11-二氢二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物(1.5g，4.86mmol)的搅拌悬浮液添加三乙胺(2.7ml，20mmol)和3，3-二甲基-5-氧代戊酸乙酯(0.92g，5.34mmol)并且在氩气下在室温搅拌半小时。其后，向反应混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.13g，5.34mmol)并连续搅拌，并且随后将反应混合物进一步搅拌24小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释并用4％的氢氧化钠水溶液然后用水洗涤。将有机层分离并且用二氯甲烷萃取水层。将结合的有机相在无水硫酸钠上干燥并且浓缩以给出粗制化合物(2.1g)，其被带至随后的步骤而无需进一步纯化。[M/ZM+1＝466]1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(s，6H)，2.39(s，2H)，2.61(broadm，2H)，3.12(d，3H，J＝7Hz)，3.24(s，3H)，4.10(m，2H)，5.47(s，1H)，7.3-7.6(m，7H)，7.91(s，1H)。
代谢稳定性
在300μL的Leibovitz培养基中用3百万个细胞/ml的冷藏保存的小猎犬肝细胞培育试验化合物(1μM)，持续90分钟的总时段。在该时间期间，在1、10、30、50、70和90分钟采集25μL等分试样，并且在乙腈中淬火。淬火的样品被离心以便使沉淀的蛋白质成丸(pellet)，并且去除上层清液，用于LC-MS-MS(高效液相色谱法结合串联质谱)分析，从而将剩余的母体试验化合物的量量化。第一级消除速率常数(k)由剩余母体试验化合物的自然对数对时间的图测定，并且用于计算代谢稳定性半衰期(T1/2)，其中T1/2＝Ln2/k，其中k＝消除速率常数。结果在下表中示出：
Clint表示单位为μL/分钟/百万细胞的计算为试验化合物的消失速率的内在清除率
PPB，％结合表示结合至蛋白质的化合物的百分比
PPB，Fu表示未结合至蛋白质的化合物的份额
实施例2的化合物的代谢稳定性半衰期(2062分钟)超过噻奈普汀的代谢稳定性半衰期(155分钟)的10倍。而且，相比于噻奈普汀(PPB，0.08的Fu)，未结合蛋白的实施例2化合物的量的份额(PPB，0.18的Fu)超过两倍，从而表明本发明的化合物比噻奈普汀可能更适合与另外药学活性剂共同施用。
电生理学(CNS)活性
切片制备
在该研究中使用进行手术时为15至20天大的雄性斯普拉-道来氏大鼠。在实验当天，将动物用异氟烷(isofluorane)最后麻醉，颈脱位并且断头。去除脑并且用LeicaVT1000S制备400μm厚的旁矢状面的脑切片。在开始电生理学记录之前，在切片后1小时，将切片在室温下保持在下列组成(mM，水溶液)的人造脑髓液(ACSF)中：127NaCl；1.9KCl；1.2KH2PO4；2.4CaCl2；1.3MgCl2；26NaHCO3；和10D-葡萄糖，用95％O2/5％CO2的混合物鼓泡。
全细胞记录
用本领域技术人员已知的方法，比如通过Kole的方法(Eur.J.Neurosci16，807-816(2002)，可以获得来自海马CA1连和联合(c/a)突触的AMPA-红藻氨酸EPSC的全细胞记录。具体而言，在切片制备之后1小时，将单个的切片转移至定制室，其以4-10ml/分钟的速率被连续灌注下列组成(mM，水溶液)的ACSF：127NaCl；1.9KCl；1.2KH2PO4；2.4CaCl2；1.3MgCl2；26NaHCO3；和10D葡萄糖，用95％O2/5％CO2的混合物平衡。用Multiclamp700B放大器，采用“可视”版本的膜片钳技术在室温下从海马CA1锥体神经元进行全细胞记录。将膜片吸量管电极从薄壁硼硅酸盐玻璃拉出并且当充满下列组成(mM)的细胞内水溶液时具有3和8MΩ之间的电阻：140K-葡糖酸酯；10KCl；1EGTA-Na；10HEPES；2Na2ATP。分别用蔗糖和KOH将摩尔渗透压浓度和pH分别调节至310mOsm和7.4)。通过双极性同轴刺激电极诱发突触响应，双极性同轴刺激电极被置于Schaffer侧枝路径内以便在被记录的神经元中刺激突触后电流并且相邻记录吸量管200-500μm放置。刺激为1-10V以及0.2s持续时间。使用0.1Hz的刺激频率。突触电流的值表示6次实验的平均值。记录在室温下进行。在试验化合物应用之前，记录对照EPSC水平(即无试验化合物)至少10分钟。浴式施用(bathapply)试验化合物10μM。实施例2的化合物的代表性电生理学记录在图1中示出，其说明化合物促进海马CA1区域中的兴奋传递。EPSC参数的变化被计算为对照的百分比并且表达为均值±S.E.M(n＝6)。
10μM实施例2的化合物的浴式施用(Bathapplication)使对照EPSC大小增加224.67±34.27％，其中在施用之后均值EPSC大小从-44.06±6.06pA上升至94.88±17.42pA。

Claims (19)

1.式(I)的化合物：
或者其药学上或兽医学上可接受的盐，
其中：
R1和R3分别独立地表示H或C1至C6烷基；
R2表示卤基；
R4和R5分别独立地表示H；
R6表示-C(O)OR9；
X表示O或S；
R9表示H或C1至C6烷基；并且
m是1至10的整数，包括1和10。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1表示C1至C6烷基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1表示甲基。
4.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中R2表示氯基。
5.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中R3表示H。
6.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中R9表示H。
7.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中X表示O。
8.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中m是1至4的整数，包括1和4。
9.权利要求1所述的化合物，其中：
R1表示甲基；
R2表示氯基；
R3表示H；
R9表示H；
X表示O；并且m是4。
10.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中对于式(I)中标有*的脂族碳，式(I)的化合物由(R)或(S)对映体组成。
11.式(II)或(VII)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和m为权利要求1中所限定，并且式(II)的化合物中的Z表示-C≡CH基团。
12.药物组合物，其包括权利要求1至10中任意一项所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，连同药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物具有超过12小时的作用持续时间。
14.权利要求12或13所述的药物组合物，其中所述组合物用于口服施用。
15.权利要求12或13所述的药物组合物，其中所述组合物用于吸入或局部施用。
16.权利要求12或13所述的药物组合物，其中所述组合物用于肺吸入。
17.权利要求1-10中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求12-16中任一项所述的药物组合物在用于制造治疗或预防人的中枢神经系统、胃肠系统、气道或皮肤的医学病况的药剂中的用途。
18.制备权利要求1所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐的方法，包括氧化式(II)的化合物中的-C≡CH基团：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和m为权利要求1中所限定，并且Z表示-C≡CH。
19.制备权利要求1所述的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐的方法，包括还原式(VII)的化合物：
其中R1、R2、R4、R5、R6、X和m为权利要求1中所限定。
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