ES2574277T3

ES2574277T3 - Derivados de dibenzotiazepina y su uso en el tratamiento de trastornos del SNC

Info

Publication number: ES2574277T3
Application number: ES12720266.1T
Authority: ES
Inventors: David Cavalla
Original assignee: Numedicus Ltd
Current assignee: Numedicus Ltd
Priority date: 2011-04-18
Filing date: 2012-04-16
Publication date: 2016-06-16
Anticipated expiration: 2032-04-16
Also published as: JP6030120B2; EP2699559A1; CA2833320C; CN103717583B; CN103717583A; JP2014511897A; GB201113163D0; GB201106520D0; EP2699559B1; DK2699559T3; WO2012143703A1; CA2833320A1; US20140243317A1; US9487492B2

Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R3 cada uno representa independientemente, en cada ocurrencia cuando se utiliza aquí, H o alquilo C1 a C6; R2 representa halo; R4 y R5 cada uno representa independientemente H; R6 representa -C(O)OR9; X representa O o S; R9 representa H o alquilo C1 a C6; y, m es un entero de 1 a 6 inclusive.

Description

DESCRIPCION

Derivados de dibenzotiazepina y su uso en el tratamiento de trastornos del SNC

La presente invencion se relaciona con compuestos farmaceuticamente aceptables, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos y composiciones como un medicamento, particularmente un medicamento para humanos. En 5 particular, aunque no exclusivamente, los compuestos y composiciones de la invencion se pueden utilizar en el tratamiento de un trastorno o afeccion del sistema nervioso central (SNC). Adicionalmente, los compuestos de la invencion normalmente exhiben estabilidad metabolica mejorada y pueden ejercer su efecto terapeutico durante un periodo prolongado con menos efectos colaterales.

Tianeptina, como se describe adelante, se describe originalmente en la patente Francesa 2, 104, 728 y se ha reportado 10 que se puede utilizar en el tratamiento de patologfas neurodegenerativas, dolor neuropatico, fibromialgia, smdrome de fatiga cronica y smdrome de intestino irritable.

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Un problema tecnico principal con el uso de tianeptina como un medicamento es que se metaboliza rapidamente en el organismo y tiene una vida terminal de aproximadamente 2.5 horas en humanos (European Journal de Drug Metabolism 15 and Pharmacokinetics 1990, 15(1): 69-74). En la practica clinica se administra tres veces al dfa. Se considera que el mdice rapido de metabolismo de tianeptina en combinacion con el regimen de dosificacion diario multiple produce una alta relacion de pico a concentraciones mmimas de agente activo en el organismo para una frecuencia dada de administracion y un nivel dado de cubrimiento terapeutico, produciendo por lo tanto efectos colaterales indeseados, tal como: boca seca; insomnio y suenos intensos; estrenimiento; mareos/ smcope; somnolencia; e hipotension postural. Se 20 ha reportado recientemente que la tianeptina funciona al mejorar las respuestas mediadas por el receptor de acido a- amino -3- (5-metil-3-oxo-1,2-oxazol-4-il) propanoico (AMpA) (Neurochem Int. 2011; 59 (8): 1109-22).

La presente invencion se basa en el descubrimiento que los compuestos de la invencion son normalmente mejoradores potentes de corrientes AMPA en el SNC y normalmente exhibe un aumento significativo en la estabilidad metabolica comparado con tianeptina. Se ha reivindicado que los compuestos que mejoran las corrientes AMPA facilitan el 25 aprendizaje y memoria, mejoran la capacidad de atencion asf como tambien reducen la depresion respiratoria (Future Med Chem. 2010; 2 (5):877-91; Respir Physiol Neurobiol. 2009; 168(1-2): 153-7). De forma adecuada, los compuestos de la invencion pueden ejercer su efecto terapeutico durante un periodo prolongado, permitiendo por lo tanto que el paciente se beneficie del alivio de los smtomas durante un periodo mayor. Optimamente, el paciente solo puede requerir un regimen de tratamiento de una vez al dfa, y esto usualmente evitara tratamientos perdidos, se espera que se mejore 30 el cumplimiento. Adicionalmente, los tratamientos con una mayor duracion de accion permiten una menor relacion de pico a concentraciones menores de agente activo en el cuerpo para una frecuencia dada de administracion y un nivel dado de cubrimiento terapeutico, que puede resultar en efectos colaterales reducidos asociados con la actividad. De forma adecuada, los compuestos de la invencion pueden exhibir efectos colaterales reducidos comparado con tianeptina, dichos efectos colaterales asociados con tianeptina son: alteraciones gastrointestinales, tales como nausea, 35 estrenimiento y dolor abdominal; cefalea; mareo; somnolencia; e, insomnio y cambios en el sueno.

Se describen aqrn los compuestos de la formula (I),

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o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en donde:

R1 y R3 cada uno representa independientemente, en cada ocurrencia cuando se utiliza aquf, H o alquilo C1 a C6;

R2 representa halo;

R4 y R5 cada uno representa independientemente, en cada ocurrencia cuando se utiliza aquf, H, alquilo Ci a Ca, alquenilo C2 a Ca o R4 y R5 juntos forman un anillo alicfclico de 3, 4 o 5 miembros, en donde cada uno de dichos grupos alquilo o alquenilo se interrumpen cada uno independientemente opcionalmente por uno o mas de -O-, -S- o -N(R7)- y/o sustituidos y/o terminados por uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -NO2, -C(O)N(R7)R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -N(R7)R8, -OR7;

Ra representa -C(O)OR9, -S(O)2OR9 o -C(O)N(R7)R8;

X representa O, N(R7), S, S(=O), S(O)2 o C(R10)(R11);

R7 y R8 cada uno representa independientemente, en cada ocurrencia cuando se utiliza aquf, H o alquilo Ci a Ca;

R9 representa H, alquilo Ci a Ca o alquenilo C2 a Ca, en donde cada uno de dichos grupos alquilo o alquenilo se interrumpen cada uno independientemente opcionalmente por uno o mas de -O-, -S- o -N(R7)- y/o sustituidos y/o terminados por uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -NO2 - C(O)N(R7)R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, - N(R7)R8, -OR7;

R10 y R11 cada uno representa independientemente, en cada ocurrencia cuando se utiliza aquf, H, alquilo Ci a Ca, alquenilo C2 a Ca o R10 y R11 juntos forman un anillo alicfclico de 3, 4 o 5 miembros, en donde cada uno de dichos grupos alquilo o alquenilo se interrumpe cada uno independientemente opcionalmente por uno o mas de -O-, -S- o - N(R7)- y/o sustituidos y/o terminados por uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -NO2, -C(O)N(R7)R8, - C(O)R7, -C(O)OR7, -N(R7)R8, -OR7; y,

m es un entero de 1 a 10 inclusive;

con la condicion que cuando X representa C(R10)(R11) entonces por lo menos uno de R4, R5, R10, R11 no es H.

La presente invencion proporciona los compuestos de la formula (I)

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o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente o veterinariamente aceptable de cualquier entidad,

en donde:

R1 y R3 cada uno representa independientemente, en cada ocurrencia cuando se utiliza aqm, H o alquilo C1 a C6;

R2 representa halo;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H;

R6 representa -C(O)OR9;

X representa O o S;

R9 representa H o alquilo Ci a C6; y, m es un entero de 1 a 6 inclusive.

Como se define aqm, el termino “alquilo Ci a C6”, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 y R11 cada uno puede representar independientemente, a menos que se especifique otra cosa, cuando existe un numero suficiente de atomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, ser dclico, adclico o parte dclica/adclica. Preferiblemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo adclico, mas preferiblemente un grupo alquilo lineal. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso—butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo y hexilo.

Como se define aqm, el termino “alquenilo C2 a C6”, R4, R5, R9, R10 y R11 cada uno puede representar independientemente, significa un grupo hidrocarbilo alifatico C2 a C6 que incluye por lo menos un enlace doble carbono a carbono y cuando existe un numero suficiente de atomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, dclico, adclico o parte dclica/adclica. El grupo alquenilo puede ser un grupo alquenilo adclico, tal como un grupo alquenilo lineal. Ejemplos representativos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo y pentenilo.

Como se define aqm, el termino “anillo alidclico”, que R4 y R5 juntos y R10 y R11 juntos cada uno puede representar independientemente, significa un grupo hidrocarbilo alifatico que tiene una estructura de anillo carbodclico que puede ser saturado o insaturado, preferiblemente saturado. El termino anillo alidclico excluye anillos benzenoides, heterodclicos y otros aromaticos. Ejemplos representativos de anillos alidclicos de 3, 4 o 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

El termino “halo”, cuando se utiliza aqm, incluye fluor, cloro, bromo y yodo.

Para evitar duda de cada grupo R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 y R11 denominado aqm es independientemente uno del

otro los grupos R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 y R11, respectivamente. Por ejemplo, si R4 y R5 ambos representan metilo

sustituido con -OR7, los dos sustituyentes individuales -OR7 son independientes uno del otro, y no son necesariamente identicos (aunque esta posibilidad no se excluye).

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Las sales farmaceuticamente o veterinariamente aceptables de los compuestos de la invencion son, por ejemplo, sales de adicion acida no toxicas formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhudrico, bromlddrico, yodlddrico, sulfurico y fosforico, con acidos carbox^licos o con acidos organo-sulfonicos. Ejemplos incluyen sales HCl, HBr, HI, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o hidrogen fosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, malato, lactato, malato, citrato, tartrato, fumarato, oxalato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato y pamoato. Los compuestos de la invencion tambien pueden proporcionar sales de adicion base no toxicas farmaceuticamente o veterinariamente aceptables con bases, tal como sales de metal alcalino y sales de metal alcalinoterreo formadas con bases inorganicas tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio, hidroxido de aluminio, carbonatos de metal alcalino y alcalinoterreo, o bases organicas tales como trietilamina, bencilamina, dietanolamina, tertbutilamina, diciclohexilamina y arginina. Para revision en sales farmaceuticas adecuadas vease Berge et. al., J. Pharm., Sci., 66, 1-19, 1977. Una sal altamente preferida es la sal de sodio.

Los solvatos farmaceuticamente o veterinariamente aceptables de la invencion incluyen hidratos de los mismos.

Los compuestos de la formula (I) de la invencion, contienen uno o mas atomos de carbono asimetricos y por lo tanto existen en dos o mas formas estereoisomericas. Como se utiliza aqrn, las formas enantiomericas de racematos se refieren a composiciones que consisten sustancialmente de un unico estereoisomero, es decir sustancialmente libre del otro estereoisomero, es decir que contiene por lo menos 90%, preferiblemente por lo menos 95%, y mas preferiblemente por lo menos 98% en peso de dicho estereoisomero unico.

En un compuesto de la formula (I) el carbono alifatico marcado con un asterisco (*) denota un atomo de carbono asimetrico y la configuracion absoluta alrededor del carbono puede ser (R) o (S) como se designa de acuerdo con el sistema Cahn Ingold Prelog. La presente invencion incluye los enantiomeros individuales (R) y (S) de los compuestos de la formula (I) de la invencion, con respecto al carbono alifatico marcado con un asterisco (*), y mezclas de los mismos (por ejemplo racematos). De acuerdo con una realizacion preferida, la presente invencion incluye los enantiomeros individuales (R) y (S) de los compuestos de la formula (I), con respecto al carbono alifatico marcado con un asterisco (*).

Un enantiomero individual de un compuesto de la formula (I) de la invencion, con respecto al carbono alifatico marcado con un asterisco (*), se puede preparar del intermedio opticamente puro correspondiente o mediante resolucion, mediante HPLC del racemato utilizando un soporta quiral adecuado o, segun sea apropiado, mediante cristalizacion fraccional de las sales diaestereoisomericas formadas por la reaccion del racemato con un acido o base opticamente activo adecuado.

Se apreciara que los compuestos de la invencion pueden incluir uno o mas atomos de carbono asimetricos adicionales, adicionalmente al carbono alifatico marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la formula (I), dependiendo de la identidad de cada uno de los grupos sustituyentes R1, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 y R11. Para evitar dudas, todos los estereoisomeros y diaestereoisomeros de los compuestos de la invencion se incluyen dentro del alcance de la invencion.

Cuando un compuesto de la formula (I) contiene un grupo alquenilo, tambien puede ocurrir isomerismo cis (E) y trans (Z). La presente invencion incluye los isomeros estructurales individuales de los compuestos de la formula (I) como se reivindica y, segun sea apropiado, las formas tautomericas individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos.

Tambien se incluyen en la invencion derivados radiomarcados e isotopicamente marcados de los compuestos de la formula (I) de la invencion que son adecuados para estudios biologicos. Ejemplos de dichos derivados incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S y 36Cl.

Determinados compuestos de la invencion pueden existir en multiples formas amorfas o cristalinas. Todas las formas ffsicas y polimorfas se incluyen dentro del alcance de la invencion.

Preferiblemente, R1 en un compuesto de la formula (I) representa alquilo C1 a C6, mas preferiblemente, R1 representa alquilo C1 a C4, incluso mas preferiblemente alquilo C1 a C4 lineal. Mas preferiblemente, R1 representa un grupo metilo.

Preferiblemente, R2 en un compuesto de la formula (I) es fluor o cloro, especialmente cloro.

Preferiblemente, R3 en un compuesto de la formula (I) representa H o alquilo C1 a C4. Mas preferiblemente, R3 representa H o alquilo C1 a C4 lineal. Mas preferiblemente, R3 representa H.

Se describen aqrn los compuestos de la formula (I) en donde R4 y R5 cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6 o R4 y R5 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros, en donde cuyo grupo alquilo se interrumpe cada uno independientemente opcionalmente por uno o mas de -O-,-S- o -N(R7)- y/o sustituidos y/o terminados por uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)N(R7)R8, -C(O)R7, -C(0)Or7, -N(R7)R8, - OR7. En un caso R4 y R5 en un compuesto de la formula (I) cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a C6,

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alquenilo C2 a C6 o R4 y R5 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros. En otro caso R4 y R5 cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a C6 o alquenilo C2 a Ca, tal como H o alquilo C1 a Ca, tal como H o alquilo Ci a C4, por ejemplo H o alquilo Ci a C4 lineal, por ejemplo H, metilo o etilo. Se describen aqm tambien los compuestos de la formula (I) en donde R4 y R5 son ambos identicos. La presente invencion proporciona los compuestos de la formula (I) en donde R4 y R5 representan H.

En otro caso, se describen aqm los compuestos de la formula (I) en donde Ra representa-C(O)OR9 o -C(O)N(R7)R8. Para los compuestos de la presente invencion Ra representa -C(O)OR9.

En otro caso un compuesto de la formula (I) se describe aqm en donde X representa O, N(R7), S, S(O)2 o C(R10)(R11), por ejemplo O, S, S(O)2 o C(R10)(R11), o incluso O, So S(O)2. La presente invencion proporciona los compuestos de la formula (I) en donde X representa O o S, mas preferiblemente O.

De acuerdo con otro caso de los compuestos descritos aqm, X en un compuesto de la formula (I) representa C(R10)(R11).

En un caso alternativo descrito aqm, X en un compuesto de la formula (I) representa O, N(R7), S, S(=O), S(O)2, por ejemplo O, N(R7), S o S(O)2, o por ejemplo O, So S(O)2. En los compuestos de la invencion, X representa O o S, mas preferiblemente O.

Se describen aqm tambien los compuestos en donde, cuando X en un compuesto de la formula (I) representa C(R10)(R11) entonces por lo menos uno de R4, R5, R10 y R11 no representa hidrogeno, por ejemplo por lo menos uno de R4, R5, R10 y R11 cada uno representa independientemente alquilo Ci a Ca, alquenilo C2 a Ca, o R4 y R5 juntos o R10 y R11 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros, por ejemplo por lo menos uno de R4, R5, R10 y R11 cada uno representa independientemente alquilo C1 a Ca o alquenilo C2 a Ca, o por lo menos uno de R4, R5, R10 y R11 cada uno representa independientemente alquilo C1 a Ca; por lo menos uno de R4, R5, R10 y R11 cada uno representa independientemente alquilo C1 a C4, o por lo menos uno de R4, R5, R10 y R11 cada uno representa independientemente metilo o etilo.

Se apreciara cuando X en un compuesto de la formula (I) descrito aqm representa C(R10)(R11) y ambos R4 y R5 representan H, entonces por lo menos uno de R10 y R11, como se define aqm, no representa hidrogeno, por ejemplo por lo menos uno de R10 y R11 cada uno representa independientemente, o ambos de R10 y R11 representa, alquilo C1 a Ca, alquenilo C2 a Ca o R10 y R11 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros. En un caso por lo menos uno de R10 y R11 cada uno representa independientemente, tal como ambos de R10 y R11 representan, alquilo C1 a Ca o alquenilo C2 a Ca, o por lo menos uno de R10 y R11 cada uno representa independientemente, tal como ambos de R10 y R11 representan, alquilo C1 a Ca, o por lo menos uno de R10 y R11 cada uno representa independientemente, o ambos de R10 y R11 representan, alquilo C1 a C4, o por lo menos uno de R10 y R11 cada uno representa independientemente, o ambos de R10 y R11 representan, metilo o etilo.

En algunos casos de los compuestos de la formula (I) descritos aqm, R7 representa H o alquilo C1 a C4, por ejemplo H o alquilo C1 a C4 lineal, tal como H.

En otro caso R8 representa H o alquilo C1 a C4, por ejemplo H o alquilo C1 a C4 lineal, o H.

Se describen aqm los compuestos de la formula (I) en donde R9 representa H, alquilo C1 a Ca, o alquenilo C2 a Ca, en donde cuyo grupo alquilo se interrumpe cada uno independientemente opcionalmente por uno o mas de -O-, -S- o - N(R7)- y/o sustituidos y/o terminados por uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)N(R7)R8, -C(O)R7, - C(O)OR7, -N(R7)R8, -Or7. En un caso R9 representa H, alquilo C1 a Ca o alquenilo C2 a Ca. La invencion proporciona los compuestos de la formula (I) en donde R9 representa H o alquilo C1 a Ca, incluso mas preferiblemente H o alquilo C1 a C4. Mas preferiblemente, R9 representa hidrogeno.

Se describen aqm los compuestos en donde R10 y R11 cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a Ca, alquenilo C2 a Ca o R10 y R11 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros, en donde cuyo grupo alquilo se interrumpe cada uno independientemente opcionalmente por uno o mas de -O-, -S- o - N(R7)- y/o sustituidos y/o terminados por uno o mas sustituyentes seleccionados de halo, - C(O)N(R7)R8, -C(O)R7, -C(O)Or7, -N(R7)R8, -OR7. En un caso, R10 y R11 cuando se presenta en un compuesto de la formula (I) cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a Ca, alquenilo C2 a Ca o R10 y R11 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros. En otro caso R10 y R11 cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a Ca o alquenilo C2 a Ca, por ejemplo H o alquilo C1 a Ca; H o alquilo C1 a C4; Ho alquilo C1 a C4 lineal, o R10 y R11 cada uno representa independientemente H, metilo o etilo. En otro caso por lo menos uno de R10 y R11, como se define aqm, ambos de R10 y R11, no representan hidrogeno, por ejemplo son identicos ambos de R10 y R11 en un compuesto de la formula (I), como se define aqm.

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Se describen tambien los compuestos en donde m en un compuesto de la formula (I) es un entero de 1 a 8 inclusive. En los compuestos de la formula (I) de la invencion m es un entero de 1 a 6 inclusive, incluso mas preferiblemente 1 a 4 inclusive, incluso mas preferiblemente 2 a 4 inclusive. Mas preferiblemente, m es 4.

Se describen los siguientes compuestos de la formula (I):

Los compuestos en donde:

R1 representa H o alquilo Ci a C6;

R2 representa halo;

R3 representa H o alquilo C1 a C6;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a Ca, alquenilo C2 a C6 o R4 y R5 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros;

Ra representa -C(O)OR9, -S(O)2OR9 o -C(O)N(R7)R8;

R7, R8, R9 cuando se presentan cada uno representa independientemente H o alquilo C1 a Ca;

X representa O, N(R7), S, S(=O), S(O)2 o C(R10(R11); por ejemplo O, S, S(O)2 o C(R10)(R11);

R10 y R11 cuando se presentan cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a Ca, alquenilo C2 a Ca o R10 y R11 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros;

m es un entero de 1 a 8 inclusive;

con la condicion que cuando X representa C(R10(R11) entonces por lo menos uno de R4, R5, R10 y R11 cada uno representa independientemente alquilo C1 a Ca o alquenilo C2 a Ca, o R4 y R5 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros, o R10 y R11 juntos forman un anillo alidclico de 3, 4 o 5 miembros.

Los compuestos en donde:

R1 representa H o alquilo C1 a Ca;

R2 representa halo;

R3 representa H o alquilo C1 a Ca;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a Ca o alquenilo C2 a Ca; Ho alquilo C1 a Ca;

Ra representa -C(O)OR9, -S(O)2OR9 o -C(O) N(R7)R8;

X representa O, N(R7), S, S(=O), S(O)2 o C(R10(R11);O, S, S(O)2 o C(R10)R11; O, So S(O)2; o O;

R10 y R11 cuando se presentan cada uno representa independientemente H, alquilo C1 a Ca o alquenilo C2 a Ca, tal como H o alquilo C1 a Ca;

m es un entero de 1 a 8, preferiblemente 1 a 4, inclusive;

con la condicion que cuando X representa C(R10(R11) entonces por lo menos uno de R4, R5, R10 y R11 cada uno representa independientemente alquilo C1 a Ca o alquenilo C2 a Ca; alquilo C1 a Ca; o metilo o etilo.

Los compuestos en donde:

R1 representa H o alquilo C1 a Ca;

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R4 y R5 cada uno representa independientemente H, alquilo Ci a C6 o alquenilo C2 a C6; H o alquilo Ci a C6;

R6 representa -C(O)OR9, -S(O)2OR9 o -C(O) N(R7)R8;

R7, R8, R9 cuando se presentan cada uno representa independientemente H o alquilo Ci a C6;

X representa O, N(R7), S, S(=O), S(O)2 o C(R10(R11); O, S, S(O)2 o C(R10(R11); O, So S(O)2, por ejemplo O;

R10 cuando se presentan representa H, alquilo Ci a C6 o alquenilo C2 a C6, preferiblemente H o alquilo Ci a C6;

R11 cuando se presentan representa alquilo Ci a C6 o alquenilo C2 a C6, preferiblemente alquilo Ci a C6; y, m es un entero de i a 8, preferiblemente i a 4, inclusive.

Aquellos en donde:

R1 representa H o alquilo Ci a C6;

R2 representa halo;

R3 representa H o alquilo Ci a C6;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H o alquilo Ci a C6, preferiblemente ambos de R4 y R5 representan H; R6 representa -C(O)OR9, -S(O)2OR9 o -C(O) N(R7)R8;

X representa O, N(R7), S, S(=O), S(O)2 o C(R10)(R11), por ejemplo O, S, S(O)2 o C(R10)(R11); O, So S(O)2; o O;

R10 y R11 cuando se presentan cada uno representa independientemente alquilo Ci a C6; y, m es un entero de 1 a 8, preferiblemente 1 a 4, inclusive.

Los compuestos en donde:

R1 representa H o alquilo Ci a C6;

R2 representa halo;

R3 representa H o alquilo Ci a C6;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H o alquilo Ci a C6, por ejemplo ambos de R4 y R5 representan H;

R6 representa -C(O)OR9, -S(O)2OR9 o -C(O) N(R7)R8;

R7 y R8 cuando se presentan cada uno representa independientemente H o alquilo Ci a C6;

R9 cuando se presentan representa H;

Aquellos en donde:

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R2 representa cloro;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H o alquilo C1 a Ca, por ejemplo ambos de R4 y R5 representan H; Ra representa -C(O)OR9 o -C(O) N(R7)R8;

R7 y R8 cuando se presentan cada uno representa independientemente H o alquilo C1 a Ca;

R9 cuando se presentan representa H;

X representa O, N(R7), S, S(=O), S(O)2 o C(R10)(R11), por ejemplo O, S, S(O)2 o C(R10)(R11);O, S o S(O)2; o O;

R10 y R11 cuando se presentan cada uno representa independientemente alquilo C1 a Ca; y, m es un entero de 1 a 8, preferiblemente 1 a 4, inclusive.

Los compuestos en donde:

R1 representa alquilo C1 a Ca, por ejemplo metilo;

R2 representa cloro;

R3 representa H o alquilo C1 a Ca, por ejemplo H;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H o alquilo C1 a Ca, por ejemplo ambos de R4 y R5 representan H; Ra representa -C(O)OR9;

R9 representa H o alquilo C1 a Ca, por ejemplo H;

X representa O, N(R7), S, S(=O), S(O)2 o C(R10)(R11), por ejemplo O, S, S(O)2 o C(R10)(R11);O, S o S(O)2,; o O;

Los compuestos en donde:

R1 representa alquilo C1 a Ca, por ejemplo metilo;

R2 representa cloro;

R3 representa H o alquilo C1 a Ca, por ejemplo H;

R9 representa H;

X representa O, S, S(O)2 o C(R10)(R11), tal como O, So S(O)2; o O;

Los compuestos en donde:

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R3 representa H o alquilo Ci a Ca, por ejemplo H;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H o alquilo Ci a Ca, por ejemplo ambos de R4 y R5 representan H;

Ra representa -C(O)OR9;

R9 representa H;

X representa O, So S(O)2, por ejemplo O; y, m es un entero de 1 a 8, preferiblemente 1 a 4, inclusive.

Un grupo mas preferido de los compuestos de la formula (I) de la invencion son aquellos en donde:

R1 representa alquilo Ci a Ca, preferiblemente metilo;

R2 representa cloro;

R3 representa H o alquilo Ci a Ca, preferiblemente H;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H o alquilo Ci a Ca, preferiblemente ambos de R4 y R5 representan H; Ra representa -C(O)OR9;

R9 representa H;

X representa O; y,

m es un entero de i a 4, preferiblemente 2 a 4, inclusive, mas preferiblemente m es 4.

Tambien se describe un grupo de los compuestos de la formula (I) en donde:

R1 representa alquilo Ci a Ca, por ejemplo metilo;

R2 representa cloro;

R3 representa H o alquilo Ci a Ca, por ejemplo H;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H, metilo o etilo;

Ra representa -C(O)OR9 o -S(O)2OR9;

R9 representa H;

X representa O, N(R10), S, S(=O), S(O)2 o C(R10) (R11); R10 y R11 cuando se presentan cada uno representa independientemente H o alquilo Ci a Ca, por ejemplo H, metilo o etilo;

m es un entero de 1 a 4, inclusive;

con la condicion que cuando X representa C(R10)(R11) entonces por lo menos uno de R4, R5, R10 y R11 cada uno representa independientemente metilo o etilo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de la formula (I) que, independientemente de cualquiera de las definiciones anteriores y/o condiciones, es:

acido 2-(2 -((3-cloro-a-metil-5,5-di6xido-0,11-dihidrodibenzo [c, f] [1, 2] tiazepin-11-il) amino) etoxi) acetico; f-butil 2-(4-((3-cloro-a-metil-5,5-di6xido-6,11-dihidrodibenzo [c, f] [1, 2] tiazepin-11-il) amino) butoxi) acetato;

acido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-di6xido-6,11-dihidrodibenzo [c, f] [1, 2] tiazepin—11—il) amino) butoxi) acetico; acido 2-((2-((3-cloro-6- metil-5,5-di6xido-6,11-dihidrodibenzo [c, f] [1, 2] tiazepin-11-il) amino) etil) tio) acetico;

Los siguientes compuestos hacen parte de la descripci6n:

acido 2-((2-((3-cloro-6-metil-5,5-di6xido-6,11-dihidrodibenzo [c, f] [1, 2] tiazepin—11—il) amino) etil) sulfonil) acetico;

5 5-((3-cloro-6-metil-5,5-di6xido-6,11-dihidrodibenzo [c, f] [1, 2] tiazepin—11 —il) amino) pentanamida; y,

5-((3-cloro-6-metil-5,5-di6xido-6,11-dihidrodibenzo [c, f] [1, 2] tiazepin—11 —il) amino)-3,3-dimetilpentanoato de etilo.

El compuesto mas preferido de la invenci6n es acido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-di6xido-6,11-dihidrodibenzo [c, f] [1, 2] tiazepin-11-il) amino) butoxi) acetico, particularmente las formas enantiomericas (R) y (S) del mismo con respecto al atomo de carbono alifatico marcado con un asterisco en la f6rmula (I).

10 En un aspecto adicional, la presente invenci6n proporciona procesos para la preparaci6n de los compuestos de la f6rmula (l), sus sales farmaceuticamente y veterinariamente aceptables, y solvatos farmaceuticamente y veterinariamente aceptables de cualquier entidad, como se ilustra adelante.

Los siguientes procesos son de ilustracion de los procedimientos sinteticos generales que se pueden adoptar con el prop6sito de obtener los compuestos de la invenci6n.

15 Un compuesto de la f6rmula (I) se puede preparar de un compuesto de la f6rmula (II):

imagen4

en donde R1, R2, R3, R4, R5, X y m son como se definio previamente para los compuestos de la f6rmula (I) de la invenci6n, y Z representa -C=CH o -SH, mediante oxidaci6n del grupo -C=CH o el grupo tiol en el compuesto de la f6rmula (II).

20 La oxidaci6n del grupo -C=CH, cuando esta presente, en el compuesto de la f6rmula (II) se realiza generalmente a temperatura ambiente, preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado tal como acetonitrilo acuoso, utilizando un agente de oxidaci6n tal como metaperyodato de potasio y tricloruro de rutenio.

La oxidaci6n del grupo -C=CH en el compuesto de la f6rmula (II) produce un compuesto de la f6rmula (I) en donde R6 representa -C(O)OR9 y R9 representa hidr6geno. Dichos compuestos de la f6rmula (I) se pueden convertir facilmente a

25 otros compuestos de la f6rmula (I) mediante interconversiones y transformaciones del grupo funcional y/o sustituyente estandar. Por ejemplo, un compuesto de la f6rmula (I) en donde R6 representa -C(O)0h se puede convertir a un compuesto de la f6rmula (I) en donde R6 representa -C(O)OR9 y R9 representa alquilo C1 a C6 o alquenilo C2 a C6, como se define aqrn, mediante esterificaci6n utilizando R9OH utilizando las condiciones de reacci6n de acuerdo con las tecnicas que se conocen bien por aquellos expertos en la tecnica (por ejemplo en los textos bien conocidos de qrnmica

30 sintetica organica tales como 'Practical Synthetic Organic Chemistry: Reactions, Principles, and Techniques' by Stephane Caron (Wiley-Blackwell 2011)). De forma similar, un compuesto de la f6rmula (I) en donde R6 representa - C(O)OH se puede convertir a un compuesto de la f6rmula (I) en donde R6 representa -C(O)N(R7)R8, como se describe aqrn, al formar un compuesto carbonilo activado, por ejemplo mediante reacci6n con cloruro de tionilo, seguido por reacci6n con una amina de la f6rmula HN(R7)R8. De forma adecuada, un compuesto de la f6rmula (I) en donde X

representa SO2 o S(=O) se puede formar durante la oxidacion del grupo -C=CH en un compuesto de la formula (II) en donde X representa S.

La oxidacion del grupo tiol, cuando esta presente, en el compuesto de la formula (II) se realiza de manera general a temperatura ambiente o ligeramente por encima de, preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado tal como 5 metanol, utilizando un agente de oxidacion tal como hipoclorito de sodio, peroxido de hidrogeno, ozono u oxfgeno en condiciones basicas.

La oxidacion del grupo tiol en el compuesto de la formula (II) produce un compuesto de la formula (I) en donde R6 representa -S(O)2OR9 y R9 representa hidrogeno. Dichos compuestos de la formula (I) se pueden convertir facilmente a otros compuestos de la formula (I) mediante interconversiones y transformaciones del grupo funcional y/o sustituyente 10 estandar. Por ejemplo, un compuesto de la formula (I) en donde R6 representa -S(O)20h se puede convertir a un compuesto de la formula (I) en donde R6 representa -S(O)2OR9 y R9 representa alquilo Ci a C6 o alquenilo C2 a C6,

como se define aqrn, mediante esterificacion utilizando R9OH utilizando las condiciones de reaccion de acuerdo con las tecnicas que se conocen bien por aquellos expertos en la tecnica (por ejemplo en los textos bien conocidos de qmmica sintetica organica tales como 'Practical Synthetic Organic Chemistry: Reactions, Principles, and Techniques' by 15 Stephane Caron (Wiley-Blackwell 2011)).

Un compuesto de la formula (II) se puede preparar de un compuesto de la formula (III):

imagen5

en donde R1, R2, R3, y m son como se definio previamente para formula (II), X representa O, N(R7) o S, y R7 es como se definio previamente para la formula (I), mediante reaccion con un compuesto de la formula (IV):

20

en donde R4, R5, y Z son como se definio previamente para formula (II), y R12 representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo halo (preferiblemente cloro, bromo o yodo). La reaccion, particularmente cuando X representa O, se realiza de manera general a temperatura ambiente, preferiblemente en la presencia de un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), utilizando un exceso de (IV) y una base adecuada tal como hidruro de sodio. Se apreciara, que 25 cuando Z representa -SH en un compuesto de la formula (IV) entonces puede ser deseable proteger el grupo tiol con un grupo protector adecuado.

Un compuesto de la formula (III) se puede preparar de un compuesto de la formula (V):

imagen6

imagen7

en donde R1 y R2 son como se definio previamente para formula (III) y R13 representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo halo (preferiblemente cloro, bromo o yodo), mediante reaccion con un compuesto de la formula (VI):

H

/

R3^N\

(CH2)m

HX

(VI)

5 en donde R3, X y m son como se definio previamente para formula (III). La reaccion, particularmente cuando X representa O, se realiza de manera general en reflujo en la presencia de un solvente adecuado, tal como etanol. Se apreciara, que X en un compuesto de la formula (VI) se puede proteger con un grupo protector adecuado, si se desea o se requiere.

Una alternativa, generalmente aplicable, la ruta sintetica a los compuestos de la formula (I) implica una reaccion de 10 aminacion reductora.

De esta forma un compuesto de la formula (I) tambien se puede preparar al reducir un compuesto de la formula (VII):

imagen8

en donde R1, R2, R4, R5, R6, Xy m son como se definio previamente para un compuesto de la formula (I).

La reaccion se realiza de manera general a temperatura ambiente en la presencia de un solvente adecuado, tal como 15 diclorometano, y un agente de reduccion de hidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio.

Se apreciara por aquellos expertos en la tecnica que R6 en un compuesto de la formula (VII), y por lo tanto tambien en un compuesto de las formulas (IX) y (X) como se detalla aqrn adelante, se puede derivar protegido de forma adecuada del mismo. De forma adecuada, cuando R6 representa -C(O)OR9, -S(O)2OR9 o -C(O)N(R7)R8 en un compuesto de la

formula (VII) y R9 representa H, y por lo menos uno de R7 y R8, normalmente cuando de R7 y R8, representan H, entonces se puede emplear una estrategia de grupo protector adecuado para el acido carbox^lico, acido sulfonico o grupo de amida. El grupo protector se retira normalmente luego de la reduccion del enlace imina en un compuesto de la formula (VII).

5 Un compuesto de la formula (VII) se puede preparar de un compuesto de la formula (VIII):

imagen9

en donde R1 y R2 son como se definio previamente para formula (VII), y R3 representa H, mediante reaccion con un compuesto de la formula (IX):

imagen10

10 en donde R4, R5, R6, X y m son como se definio previamente para un compuesto de la formula (VII). La reaccion se realiza de manera general a temperatura ambiente en un solvente adecuado, tal como diclorometano, utilizando un exceso de un compuesto de la formula (IX) y una base adecuada por ejemplo trietilamina.

Un compuesto de la formula (IX) se puede preparar mediante oxidacion de un compuesto de la formula (X):

imagen11

15 en donde R4, R5, R6, X y m son como se definio previamente para formula (IX). La reaccion se realiza de manera general en un solvente adecuado tal como diclorometano, a 0°C y utilizando un agente de oxidacion adecuado tal como peryodinano Dess-Martin.

Los compuestos intermedios de la formula (II) y (VII) tambien estan dentro del alcance de la invencion.

Los compuestos de las formulas (V), (VI), (VIII) y (X), cuando no estan comercialmente disponibles ni se describen 20 posteriormente, se puede obtener mediante analogfa con los procesos descritos en la seccion de Preparaciones o

mediante procedimientos sinteticos convencionales de acuerdo con textos estandar en la qmmica organica o literatura precedente, de materiales de partida facilmente accesible utilizando reactivos apropiados y las condiciones de reaccion.

Se apreciara por los expertos en la tecnica que, que determinados procesos descritos, el orden de las etapas sinteticas empleadas puede variar y dependera inter alia de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales se 5 presenta en un substrato particular, la disponibilidad de intermedios clave y la estrategia del grupo protector (si existe) que se va a adoptar. Claramente, dichos factores tambien influenciaran la eleccion del reactivo para uso en dichas etapas sinteticas. Mas aun, los expertos en la tecnica seran conscientes de las variaciones de, y alternativas a, aquellos procesos descritos aqrn adelante en los Ejemplos y secciones de Preparaciones que permiten obtener los compuestos definidos por la formula (I).

10 Se apreciara que diversas interconversiones y transformaciones del grupo funcional o sustituyente estandar dentro de determinados compuestos de la formula (I) proporcionaran otros compuestos de la formula (I). Ejemplos incluyen el retiro del grupo alquilo en donde R6 representa -C(O)OR9 y R9 representa alquilo Ci a C6 para formar el acido carboxflico correspondiente (vease la conversion del Ejemplo 2(c) al Ejemplo 2(d) y Ejemplo 6(d) al Ejemplo 6(e)), la oxidacion de X, en donde X representa S, para formar un compuesto de la formula (I) en donde X representa S(O)2 15 (vease Ejemplo 4).

Los compuestos de la invencion se pueden aislar de sus mezclas de reaccion utilizando las tecnicas convencionales.

Se apreciara por aquellos expertos en la tecnica que, en el curso de llevar a cabo los procesos descritos anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos mediante grupos protectores.

Los grupos funcionales que pueden ser deseables para proteccion incluyen hidroxi, amino, tiol, acido carboxflico, acido 20 sulfonico y amida. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo o trimetilsililo), grupos tetrahidropiranilo y alquilcarbonilo (por ejemplo, metil- y etilcarbonilo). Los grupos protectores adecuados para amino incluyen tert-butiloxicarbonilo, 9- fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para acido carboxflico y acido sulfonico incluyen alquilo Ci-6 o esteres bencilo. Los grupos protectores adecuados para tioles incluyen grupos t-butilo o tritilo, o 25 la formacion de tioesteres, tiocarbonatos y tiocarbamatos. La proteccion y desproteccion de los grupos funcionales puede tener lugar antes o despues de cualquiera de las etapas de reaccion descritas aqrn anteriormente. Los grupos protectores se pueden retirar de acuerdo con las tecnicas que se conocen bien por aquellos expertos en la tecnica. El uso de grupos protectores se describe completamente en “Protective Groups In Organic Chemistry” por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2da edicion, TW Greene & PGM Wutz, Wiley- 30 Interscience (1991).

La ilustracion de las estrategias del grupo protector son las rutas para la smtesis de los compuestos de las formulas (II), (IV), (VI), (VII), (IX) y (X).

Las sales de adicion acidas farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) tambien se puede preparar en una forma convencional. Por ejemplo, se trata una solucion de la base libre con el acido apropiado, casi 35 solo o en un solvente adecuado, y la sal resultante aislada mediante filtracion o mediante evaporacion bajo vacfo del solvente de reaccion. Se pueden obtener sales de adicion base farmaceuticamente aceptable en una forma analoga al tratar una solucion de un compuesto de la formula (I) con la base apropiada. Se pueden formar ambos tipos de sal o se interconvierten utilizando tecnicas de resina de intercambio de iones.

Se apreciara por aquellos expertos en la tecnica que determinados derivados protegidos de los compuestos de la 40 formula (I), que se pueden hacer antes de la etapa de desproteccion final, no pueden poseer actividad farmacologica como tal, pero, en determinados casos, se puede administrar oralmente o parenteralmente y despues de esto se metaboliza en el cuerpo para formar los compuestos de la invencion que son farmacologicamente activos. Dichos derivados por lo tanto se pueden describir como “profarmacos”. Adicionalmente, determinados compuestos de la formula (I) pueden actuar como profarmacos de otros compuestos de la formula (I).

45 Uso Medico

Los compuestos de la invencion son utiles debido a que poseen actividad farmacologica en animales, especialmente marnfferos, que incluyen humanos. Por lo tanto se indican como farmaceuticos, asf como tambien para uso como medicamentos para animales.

De esta forma de acuerdo con un aspecto adicional de la invencion se proporciona un compuesto de la formula (I) como 50 se reivindica, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquier entidad para uso como un medicamento humano.

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De esta forma de acuerdo con un aspecto adicional de la invencion se proporciona un compuesto de la formula (I) como se reivindica, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquier entidad para uso como un medicamento para animal.

En particular, se ha encontrado que los compuestos de la formula (I) de la invencion son mejoradores potentes de corrientes AMPA en el sistema nervioso central (SNC). Los compuestos de la formula (I) de la invencion, particularmente aquellos que son penetrantes en el cerebro, son por lo tanto adecuados para el tratamiento de una enfermedad (es decir trastorno o afeccion) del sistema nervioso central tal como depresion, ansiedad, trastorno bipolar, esquizofrenia, smdrome de fatiga cronica, apnea del sueno, disfuncion cognitiva, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, hiperactividad de deficit de atencion (ADHD), autismo, smdrome X fragil, fibromialgia o dolor inflamatorio o neuropatico.

De esta forma la invencion proporciona un metodo para tratar o evitar un trastorno o afeccion medica del SNC en un animal (por ejemplo un mairnfero, que incluye un humano) que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion a un mamffero en necesidad de dicho tratamiento.

De forma adecuada, la invencion proporciona el uso de un compuesto de la invencion para el tratamiento de un trastorno o afeccion medica del SNC en un animal (por ejemplo un mam^era, que incluye un humano).

Adicionalmente, los compuestos de la formula (I) de la invencion, particularmente cuando se distribuyen a traves del cuerpo predominantemente externo al sistema nervioso central, son adecuados para el tratamiento de trastornos mediados por las rutas principalmente (o parcialmente) fuera del SNC. Los compuestos de la formula I por lo tanto son adecuados para el tratamiento de: una enfermedad (es decir trastorno o afeccion) del sistema gastrointestinal, tal como smdrome de intestino irritable; una enfermedad o afeccion de las vfas respiratorias, que incluye asma, hipoventilacion (incluyendo depresion respiratoria por ejemplo despues de cirugfa, o inducida por farmacos, tales como opioides o anestesicos), gripe, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), fibrosis qrnstica, fibrosis pulmonar, rinitis alergica, hipertension pulmonar o carcinoma de pulmon asociado con COPD concomitante; y, una enfermedad o afeccion de la piel tal como dermatitis atopica.

De esta forma la invencion proporciona los compuestos para uso en un metodo para tratar o evitar un trastorno o afeccion medica del sistema gastrointestinal, de las vfas respiratorias y/o de la piel en un animal (por ejemplo un mamffero, que incluye un humano) que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion a un mamffero en necesidad de dicho tratamiento.

De forma adecuada, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para uso en el tratamiento de un trastorno o afeccion medica del sistema gastrointestinal, de las vfas respiratorias y/o de la piel en un animal (por ejemplo un mamffero, que incluye un humano).

El termino “tratamiento”, incluimos tratamiento terapeutico (curativo), paliativo y profilactico.

El termino “enfermedad”, incluimos cualquier afeccion o trastorno que dana o interfiere con la funcion normal de una celula, tejido u organo en un animal por ejemplo un mamffero, que incluye un humano.

Particularmente las afecciones o trastornos preferidos cuyo compuesto de la formula (I) como se reivindica se puede utilizar para tratamiento o prevencion son afecciones del SNC como se detalla aqrn.

Preparaciones Farmaceuticas

Los compuestos de la invencion normalmente se administraran oralmente o mediante cualquier ruta parenteral en la forma de preparaciones farmaceuticas que comprenden el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de un acido organico o inorganico no toxico, o base, sal de adicion, en una forma de dosificacion farmaceuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y paciente que se va a tratar, asf como tambien la ruta de administracion, las composiciones se pueden administrar en dosis variadas.

Los compuestos de la invencion tambien se pueden combinar con cualquiera otros farmacos utiles en el tratamiento de una afeccion o trastorno para el que se indican los compuestos de la invencion. Ejemplos de farmacos adicionales adecuados para coadministracion con los compuestos de la invencion para enfermedades respiratorias incluyen: esteroides tales como beclometasona, budesonida, betametasona y fluticasona; mucolfticos; inhibidores de metaloproteinasa de matriz (MMPI); antagonistas de leucotrieno D4; antibioticos; antineoplasicos; antitusivos; nicotina; inhibidores PDE4; inhibidores PDE3/4; inhibidores elastasa; inmunosupresores tales como ciclosporina A, tacrolimus, metotrexato y pimecrolimus; agonistas adrenergenicos beta-2 tales como salbutamol, salmeterol, formoterol y fenoterol; antimuscarmicos tales como tiotropio, ipratropio, aclidinio, clidinio y glicopirrolato; y cromoglicato de sodio. Ejemplos de farmacos adicionales adecuados para coadministracion con los compuestos de la invencion para enfermedades del SNC incluyen: anti-depresivos tales como fluoxetina, paroxetina o mirtazapina; mejoradores de cognicion tal como

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memantina, donepezil o miotina; antisicoticos tal como clozapina, olanzepina o litio; analgesicos tales como morfina, meperidina, fentanilo u oxicodona; u otros farmacos del SNC tales como modafinilo.

Los compuestos de la invencion, sus sales farmaceuticamente aceptables, y solvatos farmaceuticamente aceptables de cualquier entidad se pueden administrar solos pero, en terapia humana se administraran de manera general con un excipiente, diluyente o portador farmaceutico adecuado seleccionado con respecto a la ruta pretendida de administracion y practica farmaceutica estandar.

Por ejemplo, los compuestos de la invencion o sales o solvatos de los mismos se pueden administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en la forma de comprimidos, capsulas (que incluye capsulas de gel blandas), ovulos, elfxires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de suministro inmediato, retrasado, modificado, sostenido, controlado o suministro pulsatil. Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar por medio de inyeccion intracavernosa. Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar por medio de formas de dosificaciones de disolucion rapidas y de dispersion rapida.

Dichos comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico y glicina, desintegrantes tales como almidon (preferiblemente almidon de mafz, para o tapioca), glicolato de almidon de sodio, croscarmelosa de sodio y determinados silicatos complejos, y aglutinantes de granulacion tales como povidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, se pueden incluir agentes de lubricacion tales como estearato de magnesio, acido estearico, gliceril behenato y talco.

Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden emplear como rellenos en capsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidon, una celulosa, lactosa o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elfxires, los compuestos de la invencion se pueden combinar con diversos agentes saborizantes o endulzantes, colorantes o tintes, con agentes emulsificantes y/o suspension y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.

Las formas de dosificacion de liberacion pulsatil y liberacion modificada pueden contener excipientes tales como aquellas detalladas para formas de dosificacion de liberacion inmediata junto con excipientes adicionales que actuan como modificadores del mdice de liberacion, estos se recubren en y/o se incluyen en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores del mdice de liberacion incluyen, pero no se limitan exclusivamente a, celulosa hidroxipropilmetil, metil celulosa, carboximetilcelulosa sodio, etil celulosa, acetato de celulosa, oxido de polietileno, goma Xantano, Carbomero, copolfmero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera carnauba, cera parafina, ftalato de celulosa acetato, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, copolfmero de acido metacnlico y mezclas de los mismos. Las formas de liberacion pulsatil y liberacion modificada pueden contener uno o una combinacion de excipientes que modifican el mdice de liberacion. Los excipientes que modifican el mdice de liberacion pueden estar presentes dentro de la forma de dosificacion es decir dentro de la matriz, y/o en la forma de dosificacion por ejemplo, sobre la superficie o recubrimiento. La tecnologfa de formulacion se puede utilizar para proporcionar una forma de dosificacion oral de liberacion sostenida que contiene un compuesto de la invencion que tiene una duracion de accion de mas de 12, preferiblemente mas de 18, mas preferiblemente mas de 24 horas.

Las formulaciones de dosificacion de dispersion o disolucion rapida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartame, acesulfame potasio, acido cftrico, croscarmelosa sodio, crospovidona, acido diascorbico, etil acrilato, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa, estearato de magnesio, mannitol, metil metacrilato, polietilenglicol, sflice pirogena, dioxido de silicio, glicolato de almidon de sodio, sorbitol, xilitol.

Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo, intracavernosamente, intravenosamente, intraarterialmente, intraperitonealmente, intraventricularmente, intrauretralmente, intrasternalmente, intracranealmente. Se pueden administrar intramuscularmente o subcutaneamente, o mediante tecnicas infusion. Para dicha administracion parenteral se utilizan mejor en la forma de una solucion acuosa esteril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solucion isotonica con sangre. Las soluciones acuosas se deben regular de forma adecuada (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparacion de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones esteriles se lleva a cabo facilmente mediante tecnicas farmaceuticas estandar bien conocidas por aquellos expertos en la tecnica.

Para administracion oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificacion diaria de los compuestos de la formula (I) de la invencion o sales o solvatos de los mismos usualmente seran de 1 a 250 mg, preferiblemente 5 a 100 mg, mas preferiblemente 10 a 50 mg (en dosis unicas o divididas).

De esta forma, por ejemplo, comprimidos o capsulas de los compuestos de la invencion o sales o solvatos de los mismos pueden contener de 2.5 mg a 250 mg del compuesto activo para administracion unica o dos o mas en un momento, segun sea apropiado. El medico en cualquier evento determinara la dosificacion real sera mas adecuado para cualquier paciente individual y variara con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones

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anteriores son de ejemplo del caso promedio. Por supuesto, pueden ser casos individuales en donde se requieren rangos de dosificaciones mayores o menores y estan dentro del alcance de esta invencion.

Formulacion de Comprimido de Ejemplo

En general una formulacion de comprimido normalmente puede contener normalmente entre aproximadamente 2.5 mg y 250 mg de un compuesto de acuerdo con la presente invencion (o una sal del mismo) mientras los pesos de relleno del comprimido pueden variar de 50 mg a 1000 mg. Se ilustra una formulacion de ejemplo para un comprimido de 10 mg:

Ingrediente: % p/p

Compuesto de Ejemplo 2: 10

Lactosa: 65

Almidon: 21

Croscarmelosa de sodio: 3

Estearato de magnesio: 1

Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar intranasalmente o mediante inhalacion y se suministran convenientemente en la forma de un inhalador de polvo seco o una presentacion de rociado en aerosol de una bomba de recipiente presurizado, rociado o nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, a hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosificacion unitaria se puede determinar al proporcionar una valvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, rociado o nebulizador puede contener una solucion o suspension del compuesto activo, por ejemplo utilizando una mezcla de etanol y el propulsor como el solvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitan. Las capsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invencion y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidon.

Las formulaciones de polvo seco o aerosol se disponen preferiblemente de tal manera que cada dosis medida o “descarga que contiene de 1 a 50 mg de un compuesto de la formula (I) para el suministro al paciente. La dosis diaria general con un aerosol estara en el rango de 1 a 50 mg que se puede administrar en una unica dosis o mas usualmente en dosis divididos a lo largo del dfa.

Los compuestos de la invencion tambien se pueden formular para suministro mediante un atomizador. Las formulaciones para dispositivos de atomizador pueden contener los siguientes ingredientes como solubilizantes, emulsificantes o agentes de suspension: agua; etanol; glicerol; propilenglicol; polietilenglicoles de bajo peso molecular; cloruro de sodio; fluorocarbonos; trioleato de sorbitan; y, acido oleico.

Alternativamente, los compuestos de la invencion o sales o solvatos de los mismos se pueden administrar en la forma de un supositorio o pesario, o se puede aplicar topicamente en la forma de un gel, locion hidrogel, solucion, crema, unguento o polvo. Los compuestos de la invencion o sales o solvatos de los mismos tambien se pueden administrar dermicamente. Los compuestos de la invencion o sales o solvatos de los mismos tambien se pueden administrar transdermicamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche para la piel. Tambien se pueden administrar mediante las rutas ocular o rectal.

Para uso oftalmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en solucion salina esteril, isotonica, ajustada a pH, o, preferiblemente, como soluciones en solucion salina esteril isotonica, ajustada a pH, opcionalmente en combinacion con un conservante tal como un cloruro de bencilalconio. Alternativamente, se puede formular en un unguento tal como petrolato.

Para aplicacion topica a la piel, los compuestos de la invencion o sales o solvatos de los mismos se pueden formular como un unguento adecuado que contiene el compuesto activo se suspende o se disuelve en, por ejemplo, una mezcla con uno o mas de los siguientes: aceite mineral; petrolato lfquido; petrolato blanco; propilenglicol; cera emulsificante; y, agua. Alternativamente se pueden formular como una crema o locion adecuada, se suspenden o se disuelven en, por

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ejemplo, una mezcla de uno o mas de las siguientes: aceite mineral; un polietilenglicol; parafina Ifquida; polisorbato 60; cera de esteres cetilo; alcohol cetearilo; 2-octildodecanol; alcohol bendlico y agua.

Generalmente, en humanos, la administracion oral de los compuestos de la invencion es la ruta preferida que es mas conveniente.

Para uso veterinario, un compuesto de la invencion, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable o profarmaco del mismo, se administra de forma adecuada como una formulacion aceptable de acuerdo con la practica veterinaria normal y el cirujano veterinario determinara el regimen de dosificacion y la ruta de administracion que sera mas apropiado para un animal particular.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto adicional de la invencion se proporciona una formulacion farmaceutica que incluye un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquier entidad, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.

Preferiblemente, la formulacion farmaceutica se formula para la administracion como un regimen de dosis diario unico es decir la formulacion tiene una duracion de accion de mas de 12 horas y puede estar, por ejemplo, en la forma de un comprimido de liberacion controlada.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion se proporciona una formulacion veterinaria que incluye un compuesto de la invencion, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquier entidad, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador veterinariamente aceptable.

Las actividades biologicas y estabilidades metabolicas de los compuestos de la presente invencion se determinan mediante los siguientes metodos de prueba.

Actividad del Sistema Nervioso Central (SNC)

Se evalua la actividad estimuladora de los compuestos de la invencion en el sistema nervioso central in vitro al registrar la amplitud de corriente postsinaptica excitatoria (EPSC) en neuronas piramidales CA1 de hipocampo estimuladas de filetes de ratas Sprague-Dawley macho, como se describe en mayor detalle aqrn adelante en la seccion Experimental y Preparaciones.

Los compuestos de la invencion normalmente exhiben una reduccion significativa en la amplitud de pico EPSC comparado con una muestra de control no incluye el compuesto de la invencion. De forma adecuada, los compuestos de la invencion mejoran las corrientes AMPA en el SNC.

Estabilidad Metabolica

La estabilidad metabolica de los compuestos de la invencion se evalua in vitro utilizando hepatocitos de perro beagle criopreservados, como se describe en mayor detalle aqrn adelante en la seccion Experimental y Preparaciones.

Los compuestos de la invencion normalmente exhiben un aumento significativo en estabilidad metabolica comparado con la tianeptina de control. De forma adecuada, los compuestos de la invencion pueden ejercer su efecto terapeutico durante un periodo prolongado, permitiendo por lo tanto que el paciente se beneficie de alivio de los smtomas durante un periodo mas largo. Adicionalmente, el paciente solo puede requerir un regimen de tratamiento de una vez al dfa, y esto evitara usualmente tratamientos perdidos, se espera mejor cumplimiento. Adicionalmente, los tratamientos con una duracion mayor de accion permiten una relacion menor pico a menores concentraciones de agente activo en el cuerpo para frecuencia dada de administracion y un nivel dado de cubierta terapeutica, que puede resultar en efectos colaterales reducidos asociados con la actividad. De forma adecuada, los compuestos de la invencion pueden exhibir efectos colaterales reducidos comparado con la tianeptina de control, dichos efectos colaterales asociados con tianeptina es: alteraciones gastrointestinales, tal como nausea, estrenimiento y dolor abdominal; cefalea; mareo; y, cambios en el sueno.

Ejemplos y Preparaciones

Ejemplo 1: acido 2-(2-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1, 2] tiazepin-11-il) amino) etoxi) acetico

a) 3-cloro-11-((2- hidroxietil) amino)-6-metil-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1, 2] tiazepina 5,5-dioxido

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A una solucion de 3,11-dicloro-6-metil-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepina 5,5-dioxido (5 g, 15.2 mmol) en etanol (50 ml) a 0°C se agrega etanolamina (0.93 g, 15.2 mmol). La mezcla de reaccion luego se calienta hasta reflujo durante 3 horas, luego se enfna a temperatura ambiente y se forma un precipitado. El precipitado luego se filtra y se lava con etanol fno (3 x 10 ml) para dar el compuesto deseado (4.4 g, 82% de rendimiento), p.f. 190°C (dec.), [M/Z M+1 = 353], 1H RMN (300 MHz, CDCls) 8 1.22 (t, 2 H J= 7 Hz), 2.01 (s, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 4.09 (t, 2 H, J= 7 Hz), 5.33 (s, 1 H), 7.37.6 (m, 7 H), 7.95 (s, 1 H).

b) 3, 11-dicloro-6-metil-11-((2-(prop-2-in-1-iloxi) etil) amino)-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1, 2] tiazepina 5,5-dioxido

A una solucion agitada de 3-cloro-11-((2-hidroxietil) amino)-6-metil-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepina 5,5- dioxido (1 g, 2.83 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de argon se agrega hidruro de sodio (0.125 g, 3.12 mmol, 60% de dispersion). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, en cuyo punto se agrega en forma de gotas bromuro de propargilo (0.37 g, 3.12 mmol) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reaccion luego de agita durante 2 horas adicionales. La reaccion luego se apaga mediante la adicion de agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml), las capas organicas se separan y se secan (sulfato de sodio anhidro). La solucion resultante se concentra in vacuo para dar el compuesto deseado (1.05 g, 94% de rendimiento) como una goma casi blanca, [M/Z M + 1 = 391], 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 1.22 (t, 2 H J= 7 Hz), 2.09 (s, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.4 (s, 1 H), 3.62- 3.64 (m, 2 H), 4.12 (t, 1 H, J= 7 Hz), 5.02 (s, 1 H), 7.3- 7.6 (m, 7 H), 7.95 (s, 1 H). Este solido se utiliza sin purificacion adicional.

c) acido 2-(2-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) etoxi) acetico

Se carga un matraz con un agitador magnetico, 5 ml de tetracloruro de carbono, 5 ml de acetonitrilo, 7.5 ml de agua, 1 g (2.56 mmol) de 3-cloro-6-metil-11-((2- (prop-2-in-1-iloxi) etil) amino)-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepina 5,5- dioxido y 2.24 g de metaperyodato de sodio. A esta solucion bifasica, se agrega 16 mg de hidrato de tricloruro de rutenio y la mezcla de reaccion se agita vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion, se agrega 40 ml de diclorometano (DCM), y las fases se separan. La fase acuosa superior se lava con 2 x 10 ml de DCM adicional. La fase organica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra in vacuo, el residuo resultante luego se hierve en eter para dar un solido amorfo casi blanco higroscopico (0.81 g, 77% de rendimiento), [M/Z M + 1 = 311], 1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) 8 1.22 (t, 2 H J= 7 Hz), 2.09 (s, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.62 (s, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 5.02 (s, 1 H), 7.3- 7.6 (m, 7 H), 7.95 (s, 1 H).

Ejemplo 2: acido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) butoxi) acetico

a) f-butil 2-(4-hidroxibutoxi) acetato

Una solucion de butano-1,4-diol (10 g, 110.96 mmol) en THF (200 ml) a 0°C bajo una atmosfera de argon se trata con hidruro de sodio (4.4 g, 110.96 mmol, 60% de dispersion en aceite), la reaccion se deja calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El anion crudo luego se enfna a 0°C y a esta solucion f-butil 2-bromoacetato (21.64 g, 110.96 mmol) se agrega en forma de gotas durante 30 minutos mientras que la temperatura se mantiene por debajo de 0°C. La reaccion luego se apaga con agua. La fase organica se separa y se lava con solucion salina y se seca sobre carbonato de sodio anhidro. La muestra luego se concentra in vacuo para dar el compuesto deseado como un aceite (16.5 g, 73% de rendimiento), 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 1.45 (s, 9H), 1.62- 1.72 (m, 2 H), 3.51-3.53 (m, 1 H), 3.543.65 (m, 1 H), 3.93 (d, 2 H, J = 6Hz), 4.03 (d, 2 H, J = 4 Hz), 4.1-4.2 (m, 1 H). Este compuesto se utiliza sin purificacion adicional.

b) f-butil2-(4-oxobutoxi) acetato

Se disuelve f-butil 2-(4-hidroxibutoxi) acetato (10 g, 48.96 mmol) en diclorometano (350 ml) y se agita a 0°C en un bano de hielo. A esta solucion se agrega peryodinano Dess-Martin (22.84 g, 53.85 mmol) en varias porciones y la reaccion se agita a 0°C durante 1 h. La reaccion se apaga a 0°C mediante agitacion con una solucion de Na2S2O3 (68 g en 400 ml de agua) y NaHCO3 (saturada, acuosa, 400 ml) durante 10 min para destruir cualquier reactivo Dess-Martin que no reacciona. La mezcla de reaccion se vierte en un embudo de separacion y se extrae con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas organicas se agrupan y se lavan con solucion salina (80 ml), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran para dar 9.7 g (98%) de producto casi puro, que se afsla como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 1.45 (s, 9H), 1.62- 1.72 (m, 1 H), 3.51-3.53 (m, 1 H), 3.54-3.65 (m, 1 H), 3.93 (d, 2 H, J = 6Hz), 4.03 (d, 2 H, J = 4 Hz), 4.1-4.2 (m, 1 H) 1 H), 9.78 (s, 1 H).

c) f-butil 2-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) butoxi) acetato

A una suspension agitada de 11-amino-3-cloro-6-metil-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2]tiazepina 5,5-dioxido (1.5 g, 4.86 mmol) en dicloroetano (100 ml), se agregan trietilamina (2.7 ml, 20 mmol) y f-butil 2-(4-oxobutoxi) acetato (1.08 g, 5.34 mmol) y se agita durante media hora a temperatura ambiente bajo argon. Despues de esto se agrega

triacetoxiborohidruro de sodio (1.13 g, 5.34 mmol) a la mezcla de reaccion con agitacion continua. La mezcla de reaccion se agita adicionalmente durante 24 horas, luego se diluye con diclorometano y se lava con 4% de solucion acuosa de hidroxido de sodio seguido por agua. La capa organica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano. La fase organica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para dar el 5 compuesto crudo (1.4 g) que se pone en la etapa posterior sin purificacion adicional. [M/Z M+1 = 439 (—tBu)], 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 1.45 (s, 9H), 1.62- 1.72 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.51-3.53 (m, 1 H), 3.54-3.65 (m, 1 H), 3.93 (d, 2 H, J = 6Hz), 4.03 (d, 2 H, J = 4 Hz), 4.1-4.2 (m, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 7.20-7.50 (m, 7 H), 7.89 (s, 1 H).

d) acido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) butoxi) acetico

A una solucion de f-butil 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) 10 butoxi) acetato (1.5 g, 3.03 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente se agrega 5 ml de acido trifluoroacetico. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas dando una mezcla compleja, que se purifica mediante HPLC preparativo bajo condiciones basicas para dar el compuesto deseado como una espuma incolora clara (0.26 g, 19 % de rendimiento). [M/Z M+1 = 439], 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 1.62- 1.72 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.51-3.53 (m, 1 H), 3.54-3.65 (m, 1 H), 3.93 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.16 (d, 2 H, J = 4 Hz), 4.1-4.2 (m, 1 H) 1 H), 5.06 15 (s, 1 H), 7.20-7.50 (m, 7 H), 7.89 (s, 1 H) 10.5 (amplio S, 1 H).

Ejemplo 3: acido 2-((2-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) etil) tio) acetico

a) 3- dicloro-11-((2-mercaptoetil) amino)-6-metil-6,11-dihidrodibenzo[c,f] [1,2]tiazepina 5, 5-dioxido

A una solucion de 3,11-dicloro-6-metil-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepina 5,5-dioxido (5 g, 15.2 mmol) y piridina 20 (2 ml) en etanol (50 ml) a 0°C se agrega clorhidrato de tioetanolamina (1.7 g, 15.2 mmol). La mezcla de reaccion luego

se calienta hasta reflujo durante 3 horas, luego se enfna a temperatura ambiente y se forma un precipitado. El precipitado luego se filtra y se lava con etanol frio (3 x 10 ml) para dar el compuesto deseado (4.1 g, 73 % de rendimiento) como un solido amorfo, p.f. 230°C (dec.), [M/Z M+1 = 369], 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 1.29 (t, 2 H J = 7 Hz), 2.01 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.24 (s, 3 H), 5.76 (s, 1 H), 7.28-7.6 (m, 7 H), 7.96 (s, 1 H).

25 b) acido 2-((2-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) etil) tio) acetico

A una solucion agitada de 3-cloro-11-((2- mercaptoetil) amino)-6-metil-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepina 5,5- dioxido (2 g, 5.42 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente, se agrega carbonato de potasio (1.5 g, 10.84 mmol) y acido yodoacetico (1.01 g, 5.42 mmol). La reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales, luego se diluye con agua (50 ml) y acetato de etilo (40 ml). La capa organica se separa, se lava con 30 solucion salina y se seca (MgSO4 anhidro). La capa organica luego se concentra in vacuo para dar el compuesto deseado (1.3 g, 56% de rendimiento) como una espuma color crema. [M/Z M+1 = 427], 1H RMN (300 MHz, cDch) 8 1.29 (t, 2 H J= 7 Hz), 2.01 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.24 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 7.28-7.6 (m, 7 H), 7.96 (s, 1 H).

Ejemplo 4: acido 2-((2-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) etil) sulfonil) acetico

35 A una solucion agitada de acido 2-((2-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) etil) tio) acetico (0.5 g, 1.17 mmol) en metanol (20 ml) a temperatura ambiente, se agrega Oxone (0.16 g, 1.17 mmol). La reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales, y luego se diluye con agua (50 ml) y acetato de etilo (40 ml). La capa organica se separa, se lava (1 x 20 ml de agua, 1 x 20 ml de solucion salina), se seca (Na2SO4 anhidro) y se concentra in vacuo para dar el compuesto deseado como una goma color tostado (0.54 g, 100 % 40 de rendimiento). [M/Z M + 1 = 459], 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 1.29 (t, 2 H J = 7 Hz), 2.37 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.24 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 7.28-7.6 (m, 7 H), 7.96 (s, 1 H).

Ejemplo 5: acido 5-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) pentanamida a) 5-((f-butoxicarbonil) amino) pentanoico

A una solucion que contiene acido 5-aminovalerico (5.85 g, 0.05 mol) en 100 ml de 2 por ciento de hidroxido de sodio 45 acuoso y 100 ml de dioxano se agrega en forma de gotas una solucion que contiene di-f—butildicarbonato (10.9 g, 0.05 mol) en 40 ml de dioxano. La mezcla de reaccion se agita durante 18 horas y luego se acidifica a pH 3 utilizando acido clorhfdrico 1N. La mezcla acidificada se extrae tres veces con diclorometano. Las capas organicas se combinan, se lavan con agua, y se secan sobre sulfato de sodio anhidro para producir 10.1 g (93.5 % de rendimiento) del compuesto deseado como un solido cristalino blanco, p.f. 47-49°C.

50 b) f-butil (5-amino-5-oxipentil) carbamato

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Se agrega en forma de gotas isobutil cloroformiato (1.55 ml, 12 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) durante aproximadamente 5 minutos a una solucion agitada vigorosamente de acido 5-((f-butoxicarbonil) amino) pentanoico (2.61 g., 12 mmol) y N-metilmorfolino (1.32 ml., 12 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -15°C, aunque mantener la temperatura de reaccion entre -25°C y -15°C. La mezcla de reaccion se agita durante 12 minutos, y luego 10 ml de una solucion de amoniaco en metanol (saturado a 0°C) se agrega en forma de gotas durante 30 minutos a aproximadamente -15°C. La mezcla de reaccion se agita 30 minutos adicionales en fno, y luego se deja calentar a temperatura ambiente y se deja agitar durante la noche. La suspension blanca espesa se diluye con agua, se concentra in vacuo para retirar los solventes organicos y luego se extrae con acetato de etilo (150 ml). La solucion de acetato de etilo se lava con agua, 10% de bisulfato potasio, agua y solucion salina, se seca (sulfato de sodio anhidro), y se evapora para dar 1.54 g (59% de rendimiento) del producto solido blanco; p.f. 136- 139°C, [M/Z M + 1 = 217 & 161 (-tBu)].

c) clorhidrato de 5-aminopentanamida

A una solucion de f-butil (5-amino-5-oxipentil) carbamato (1.5 g, 6.94 mmol) en eter(20 ml) se agrega acido clortndrico 1M en dioxano (10 ml) y la mezcla de reaccion se agita durante 1 hora. El precipitado se filtra y se lava con eter fno, para dar el compuesto deseado como una espuma blanca (1 g, 98 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, D6 DMSO) 8 1.50 (s, 2 H), 2.04 (s, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 2.69 (app d, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 8.04 (s, 3 H).

d) 5-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino) pentanamida

A una solucion de 3,11-dicloro-6-metil-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepina 5,5-dioxido (1 g, 3.05 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a 0°C se agrega trietilamina (2 ml), seguido por la adicion de clorhidrato de 5-aminopentamida (0.465 g, 3.05 mmol) y la mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla de reaccion luego se concentra in vacuo para dar el producto crudo como aceite. El producto luego se afsla mediante cromatograffa flash (eluyente metanol : diclorometano (1:10)) para dar 0.85 g (68% de rendimiento) del compuesto deseado como una espuma tostada. [M/Z M + 1 = 408], 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 1.23- 1.26 (m, 4H), 2.05 (s, 2 H), 2.1(s, 1 H), 2.15 (s, 1 H), 3.19 (s, 3 H) 5.68 (s, 1 H), 7.207.50 (m, 7 H), 7.93 (s, 1 H).

Ejemplo 6: 5-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino)-3,3-

dimetilpentanoato de etilo

a) acido 5-etoxi-3,3-dimetil-5-oxopentanoico

Una suspension de antndrido 3,3-dimetilglutarico (9.0 g, 63.4 mmol) y dimetilaminopiridina (0.77 g, 6.3 mmol) en trietilamina (8.8 ml, 63.4 mmol) y etanol (75 ml) se calienta hasta reflujo durante la noche. El etanol se retira in vacuo, y el residuo luego se disuelve en acetato de etilo (150 ml), se lava sucesivamente con acido cftrico (1 M, 3 x 100 ml), agua y se seca sobre MgSO4, y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto deseado (11.06 g, 100%) como un aceite incoloro que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional. [M/Z M+1 = 188].

b) etil 5-hidroxi-3,3-dimetilpentanoato

A una solucion de acido 5-etoxi-3,3-dimetil-5-oxopentanoico (10 g, 53.3 mmol) en THF (250 ml) se agrega 1M THF borano (53.3 ml) durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se agrega metanol (100 ml) a la mezcla de reaccion y se concentra in vacuo. Esto se repite 2 veces mas para dar el compuesto deseado (9 g, 97%) como un aceite incoloro que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional. [M/Z M+1 = 174].

c) 3,3-dimetil-5-oxopentanoato de etilo

Se disuelve 5-hidroxi-3,3-dimetilpentanoato de etilo (8.5 g, 48.8 mmol) en diclorometano (350 ml) y se agita a 0°C en un bano de hielo. A esta solucion se agrega peryodinano Dess-Martin (22.76 g, 53.7 mmol) en varias porciones y la reaccion se agita a 0°C durante 1 hora. La reaccion se apaga a 0°C mediante agitacion con una solucion de Na2S2O3 (68 g en 400 ml de agua) y NaHCO3 (saturado, acuoso, 400 ml) durante 10 min para destruir cualquier reactivo Dess- Martin que no reacciona. La mezcla de reaccion se vierte en un embudo de separacion y se extrae con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas organicas se agrupan y se lavan con solucion salina (80 ml), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra in vacuo para dar 8.05 g (95 % de rendimiento) de producto casi puro, que se afsla como un aceite. [M/Z M+1 = 186]. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 1.15 (s, H), 2.40 (s, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 3.12 (d, 3 H, J = 7 Hz), 4.10 (m, 2 H) 9.85 (s 1 H).

d) 5-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepin-11-il) amino)-3,3-dimetilpentanoato de etilo

A una suspension agitada de 11-amino-3-cloro-6-metil-6,11-dihidrodibenzo [c,f] [1,2] tiazepina 5,5-dioxido (1.5 g, 4.86 mmol) en dicloroetano (100 ml), se agregan trietilamina (2.7 ml, 20 mmol) y 3,3-dimetil-5-oxopentanoato de etilo (0.92 g, 5.34 mmol) y se agita durante media hora a temperatura ambiente bajo argon. Despues de esto se agrega

triacetoxiborohidruro de sodio (1.13 g, 5.34 mmol) a la mezcla de reaccion con agitacion continua y entonces la mezcla de reaccion se agita adicionalmente durante 24 horas. La mezcla de reaccion luego se diluye con diclorometano y se lava con 4% de solucion acuosa de hidroxido de sodio seguido por agua. La capa organica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano. La fase organica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para 5 dar el compuesto crudo (2.1 g) que se pone en la etapa posterior. [M/Z M + 1 = 466] 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 1.22 (s, 6H), 2.39 (s, 2 H), 2.61( amplio m, 2 H), 3.12 (d, 3 H, J = 7 Hz), 3.24 (s, 3 H), 4.10 (m, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 7.3- 7.6 (m, 7 H), 7.91 (s, 1 H).

Estabilidad Metabolica

El compuesto de prueba (1 pM) se incuba con hepatocitos de perros beagle criopreservados en 3 millones de celulas 10 por ml, en 300 pL de medio de Leibovitz para un periodo total de 90 min. Durante este periodo, se toman almuotas de 25 pL a 1, 10, 30, 50, 70 & 90 minutos y se apagan en acetonitrilo. Se centrifugan muestras apagadas para sedimentar la protema precipitada, y se retira el sobrenadante para analisis LC-MS-MS (cromatograffa lfquida de alto desempeno acoplada a un espectrometro de masa tandem) para cuantificar la cantidad del compuesto de prueba progenitor restante. Se determina la constante del mdice de eliminacion de primer orden (k) de una grafica de log natural del 15 compuesto de prueba progenitor restante versus tiempo, y se utiliza para calcular una vida util de estabilidad metabolica (T1/2), en donde T1/2 = Ln2/k en donde k = constante de mdice de eliminacion. Los resultados se muestran en la tabla adelante:

: Clint (pL/min/106 celulas) t-i/2 (mins) PPB, % unido PPB, Fu

Tianeptina: 4.5 155 92 0.08

Ejemplo 2: 0.3 2062 82 0.18

Clint representa depuracion intrmseca calculada con el mdice de desaparicion del compuesto de prueba en unidades de pL/min/millones de celulas de PPB, % unido representa el porcentaje de compuesto unido a las protemas PPB, Fu representa la fraccion del compuesto que no se une a las protemas

20 La vida util de estabilidad metabolica de un compuesto del Ejemplo 2 (2062 minutos) es mas de 10 veces la vida util de estabilidad metabolica de tianeptina (155 minutos). Mas aun, la fraccion de la cantidad de un compuesto del Ejemplo 2 que no es la protema unida (PpB, Fu de 0.18) es mas del doble comparado con tianeptina (PPB, Fu de 0.08), indicando por lo tanto que un compuesto de la invencion es potencialmente mas adecuado para la coadministracion con un agente activo farmaceutico adicional que tianeptina.

25 Actividad Electrofisiologica (SNC)

Preparacion de Portaobjetos

Se utilizan en este estudio ratas macho Sprague-Dawley, de 15 a 20 dfas de edad al momento de la cirugfa. En el dfa del experimento, los animales se anestesian terminalmente utilizando isofluorano, se dislocan cervicalmente, y se decapitan. El cerebro se retira y se preparan portaobjetos de cerebro parasagital de 400 pm de grueso utilizando un 30 Leica VT1000S. Los portaobjetos se mantienen en un fluido cerebroespinal artificial (ACSF) de la siguiente composicion (en mM, solucion acuosa): 127 NaCl; 1.9 KCl; 1.2 KH2PO4; 2.4 CaCh; 1.3 MgCh; 26 NaHCOa; y, 10 D-glucosa, burbujeado con una mezcla de 95% de 02/5% de CO2, a temperatura ambiente durante 1 hora despues de cortar antes de empezar los registros electrofisiologicos.

Registros de celulas enteras

35 Los registros de celulas enteras de EPSC AMPA-kainato de sinapsis de asociacion de comisura del hipocampo CA1 (c/a) se pueden obtener utilizando metodos conocidos por aquellos expertos en la tecnica, por ejemplo, mediante el metodo de Kole (Eur. J. Neurosci 16, 807-816 (2002). En particular, una hora despues de la preparacion de la pieza, se transfieren piezas individuales a una camara hecha a la medida continuamente perfundida con ACSF a un mdice de 410 ml.min-1 de la siguiente composicion (en mM, solucion acuosa): 127 NaCl; 1.9 KCl; 1.2 KH2PO4; 2.4 CaCh; 1.3 40 MgCh; 26 NaHCOa; y, 10 D-glucosa, se equilibra con una mezcla de 95% de 02/5% de CO2. Se realizan registros de

celula entera a temperatura ambiente de neuronas piramidales CA1 del hipocampo utilizando la version “visualizada” de la tecnica de fijacion de membranas utilizando un amplificador Multiclamp 700B. Se extraen electrodos de pipeta de fijacion de vidrio de borosilicato de pared delgada y tienen resistencias de entre 3 y 8 MQ cuando se carga con la

solucion acuosa intracelular de la siguiente composicion (en mM): 140 K-gluconato; 10 KCl; 1 EGTA-Na; 10 HEPES; 2 Na2ATP. La osmolaridad y pH se ajustan con sacarosa y KOH, respectivamente, a 310mOsm y 7.4, respectivamente). Las respuestas sinapticas se evocan con un electrodo de estimulacion concentrica bipolar que se ponen dentro de la ruta colateral Schaffer con el proposito de estimular corrientes postsinapticas en la neurona registrada y se posiciona 5 200-500 mm subyacente a la pipeta de registros. Los estimulos son 1-10 V y 0.2s de duracion. Se utiliza una

frecuencia de estimulacion de 0.1 Hz. Los valores de corrientes sinapticas representan el promedio de 6 experimentos. Se realizan registros a temperatura ambiente. Los niveles de EPSC de control (es decir en la ausencia de un compuesto de prueba) se registran mediante por lo menos 10 minutos antes de la aplicacion del compuesto de prueba. A los compuestos de prueba 10 pM se les aplica un bano. Un registro electrofisiologico representativo del compuesto de 10 Ejemplo 2 se muestra en la Figura 1 lo que demuestra que el compuesto facilita la transmision excitatoria en la region CA1 del hipocampo. Los cambios en los parametros EPSC se calculan como un porcentaje del control y se expresan como la media ± S.E.M (n = 6).

La aplicacion de bano de 10 p M del compuesto de Ejemplo 2 aumenta la amplitud de control EPSC en 224.67 ± 34.27 % con elevacion de amplitud EPSC media de -44.06 ± 6.06 pA a 94.88 ± 17.42 pA luego de aplicacion.

15

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la formula I:

imagen1

o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo,

en donde:

R1 y R3 cada uno representa independientemente, en cada ocurrencia cuando se utiliza aqm, H o alquilo C1 a C6;

R2 representa halo;

R4 y R5 cada uno representa independientemente H;

R6 7 8 representa -C(O)OR9;

X representa O o S;

R9 representa H o alquilo Ci a C6;

y,

m es un entero de 1 a 6 inclusive.
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1, en donde R1 representa alquilo Ci a C6, preferiblemente metilo.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 o 2, en donde R2 representa cloro.
4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 representa H o alquilo C1 a C4, preferiblemente H.
5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R9 representa H o alquilo C1 a C6, preferiblemente H.
6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X representa O.
7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde m es 1 a 4 inclusive.
8. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1, en donde:

R1 representa metilo;

R2 representa cloro;

R3 representa H;

R4 y R5 ambos representan H;

R6 representa -C(O)OR9;

5 R9 representa H;

X representa O; y m es 4.
9. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la formula (I) comprende sustancialmente el enantiomero (R) o (S), con respecto a el carbono alifatico marcado con un

10 asterisco (*) en la formula (I).
10. Un compuesto de la formula (II) o (VII):

imagen2

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X y m son como se define para un compuesto de la formula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y Z en un compuesto de la formula (II) representa el grupo -CeCH o -SH.
11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (I) como se reivindica en una cualquiera 5 de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable; preferiblemente en donde la composicion tiene una duracion de accion de mas de 12 horas; preferiblemente en donde la composicion es para administracion oral; preferiblemente en donde la composicion es para administracion inhalada o topica, tal como inhalacion pulmonar.

10 12. Un compuesto de la formula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquier entidad o una composicion farmaceutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como un medicamento humano; preferiblemente para uso en el tratamiento de un trastorno o afeccion medica del sistema nervioso central en un humano o para uso en el tratamiento de un trastorno o afeccion medica del sistema gastrointestinal, de las vfas respiratorias y/o 15 de la piel en un humano.
13. Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquier entidad, que comprende oxidar el grupo -C=CH o el grupo tiol en un compuesto de la formula (II):

imagen3

20 en donde R1, R2, R3, R4, R5, X y m son como se definio previamente para un compuesto de la formula (I), y Z representa -CeCH o -SH; o un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquier entidad, que comprende reducir un compuesto de la formula (VII):

imagen4

25 en donde R1, R2, R4, R5, R6, X y m son como se definio previamente para un compuesto de la formula (I); o un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquier entidad, que comprende la alquilacion del grupo designado como X en un compuesto de la formula (III):

imagen5

en donde R1, R2, R3 y m son como se define para un compuesto de la formula (I), y X representa O o S.