PL170920B1

PL170920B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatynoksymu PL PL PL

Info

Publication number: PL170920B1
Application number: PL92302584A
Authority: PL
Inventors: Frank Watjen; Bjarne H Dahl; Jorgen Drejer; Leif H Jensen
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 1991-08-28
Filing date: 1992-08-27
Publication date: 1997-02-28
Also published as: AU655672B2; GEP20002329B; CA2076948C; HU9400595D0; DK0529636T3; HUT70753A; EP0529636B1; SK23894A3; RU2114827C1; FI940889A0; ATE181552T1; FI107156B; KR100277481B1; JP3170584B2; NO940676D0; EP0529636A1; CZ39594A3; DE69229461T2; WO1993005043A1; DE69229461D1

Abstract

1 Sposób w ytw arzania nowych pochodnych izatynoksym u o ogólnym wzorze w którym R 41R n iezaleznie oznaczaja w odór, halogen, C F 3, CN, NO2 lub grupe SO2NR R , w której R 1 oznacza w odór lub C 1 -6-alkil, który m oze byc, prosty, rozgaleziony lub cykliczny, R2 oznacza w odór lub C 1 -6 alkil, który m oze byc prosty, rozgaleziony lub cykliczny, lub w której R 1 1R 2 razem oznaczaja grupe -(CH 2)trA-(CH1)m -, w której A oznacza O, S, CH 2 lub NR1 , w którym R oznacza wodór, C 1 -6 alkil, który m oze byc prostolancuchowy, rozgaleziony lub cykliczny, n oznacza 0 , 1 ,2 ,3 ,4 ,5 1 m oznacza 0 , 1, 2 ,3 ,4 ,5 , Q oznacza NOH O Z oznacza grupy N-RD lub a C - N R IIIß . w których R111 KU I, niezaleznie oznaczaja wodór, grupe benzylowa, (C=O)CF3, C-1-6acylow a, C-i^-alkoksyl owa, które m oga byc rozgalezione lub cykliczne, lub C 1-6aikilow a, która moze byc prostolancuchowa, rozgaleziona lub cykliczna, grupe C H 2CO 2R \ w której R VI oznacza w odór lub grupe C 1-6alkilowa, która m oze byc prostolancuchowa lub rozgaleziona, X oznacza grupe -(CH2)o-, w której o oznacza 0, 1 ,2 lub 3; Y oznacza grupe -(CH2)p-, w której p oznacza 0 ,1 ,2 lub 3, a i ß w skazuja miejsca przylaczenia, znam ienny ty m , ze zwiazek o podanym w yzej w zorze, w którym Q oznacza tlen, a pozostale podstaw niki maja w yzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z hydroksyloam ina. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izatynoksymu, a zwłaszcza nowych, o pierścieniu skondensowanym, pochodnych oksymu indol-2,3-dionu.

Nadmierne pobudzenie przez neuroprzenośniki może spowodować degenerację i śmierć neuronów. Wydaje się, że ta degeneracja jest częściowo związana z pobudzająco-toksycznym działaniem glutaminianu pobudzających aminokwasów (EAA) i asparaginianu w N-metylo-Dasparaginianie (NMDA), receptora kwasu a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolo-propionowego (AMPA) i receptora kaininowego. To działanie pobudzająco-toksyczne jest odpowiedzialne za utratę neuronów w chorobach naczyniowomózgowych takich jak niedokrwienie mózgu lub zawał mózgu, będących wynikiem szeregu stanów takich jak udar zakrzepowo-zatorowy lub krwotoczny, skurcz naczyń mózgowych, niedocukrzenie krwi, zatrzymanie

170 920 akcji serca, stan padaczkowy, zamartwica okołoporodowa, anoksja w przypadku utonięcia, chirurgii płucnej, urazu mózgu, podobnie jak latyrizmu, choroby Alzheimera i Huntington’a.

W europejskim opisie nr EP-A-O 432 648 ujawniono grupę pochodnych izatyno-3-oksymu, które wykazują własności antagoniantagonizujące EAA np. w miejscach wiążących AMpA. Pochodne te mogą mieć 6 członowy pierścień podstawiony i/lub skondensowany z 4-7 członowym pierścieniem karbocyklicznym. Odpowiednie związki zawierające takie skondensowane pierścienie karbocykliczne obejmują:

1H-benzo[g]indolo-2,3-diono-3-oksym;

5-nitro-1H-benzo[g]indolo-2,3-diono-3-oksym; i

5-nitro-1H-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[g]indolo-2,3-diono-3-oksym;

Związki te wykazują wartości IC 50 w zakresie 10-100 μm w standardowej procedurze próby wiążącej AMPA opisanej przez T. Honore’a i współprac, w Neuroscience Letters 54, 27-32(1985).

Nowe aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są pochodnymi oksymu indolo-2,3-dionu o pierścieniu skondensowanym, w których pierścień skondensowany z pierścieniem indolowym zawiera heteroatom tlenu, azotu lub siarki jak zdefiniowano poniżej. Stwierdzono, że związki takie są użyteczne w leczeniu chorób u ssaków, włącznie z ludźmi, a szczególnie w leczeniu chorób, które mogą być leczone przez antagonizowanie aminokwasów pobudzających takich ssaków. Reprezentatywne związki wykazują wartość IC 50 w zakresie 0.3 - 4 μΜ w procedurze standardowej próby wiążącej AMPA opisanej w literaturze podanej wyżej.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze:

w którym

R⁴ i R* niezależnie oznaczają wodór, halogen, CF3, CN, NO2 lub SO2NR’R^z, w którym

R¹ oznacza wodór lub Ci-6-alkilo który może być prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny.

R 2 oznacza wodór lub Ci-6-alkil, który może być prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny, lub, w której R1 i r2 razem oznaczają grupę -(CH2)_n-A-(CH2)m-, w której A oznacza O, S, CH2 lub NRi gdzie R¹ oznacza wodór, Cn-alkil, który może być prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny, n oznacza 0,1,2, 3,4,5 i m oznacza 0,1,2, 3,4, 5;

Q oznacza NOH lub O;

O O O

Z oznacza O, S, grupy N-Rⁿ, ^c-NR¹¹^, -NR^IV-C-NR^V-, ^SO-C^, w których Rⁿ, R^UI, R^iV i rV niezależnie oznaczają wodór, grupę benzylową, (C=O )CF3, C1-6-acylową, C1-6-alkoksy która może być rozgałęziona lub cykliczna, lub grupę C^alkilową, która może być prostołańcuchową, rozgałęziona lub cykliczna, grupę CH2CO2R ’, w której rV^j oznacza wodór lub grupę Ct-6alkilową, która może być prostołańcuchową lub rozgałęziona;

X oznacza grupę -(CH 2)0-, w której o oznacza 0, 12 lub 3;

Y oznacza grupę -(CH2)p-, w której p oznacza 0, 1, 2 lub 3; a i p wskazują miejsce przyłączenia.

170 920

Sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się następujące związki: związek o ogólnym wzorze

w którym R⁴, R⁵ i R¹¹ mają wyżej podane znaczenie, i związek o ogólnym wzorze

w którym r4, r5 i R^,n mają wyżej podane znaczenia, związek o ogólnym wzorze

w którym R⁴, R5 i R¹¹ mają wyżej podane znaczenia, związek o ogólnym wzorze

w którym R4 i r5 mają wyżej podane znaczenia, związek o ogólnym wzorze

170 920

ΝΟΗ w którym R⁴ i R⁵ mają wyżej podane znaczenia.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają zastosowanie w leczeniu chorób u ssaków, włącznie z ludźmi, wrażliwych na blokadę receptorów kwasów glutaminowego i asparaginowego, który obejmuje podawanie pacjentowi skutecznej ilości pierwszego związku przedstawionego wyżej, w postaci jednostkowej dawki. Sposobem tym leczy się choroby naczyniogomózgowe lub psychotyczne.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykorzystuje się także w kompozycjach farmaceutycznych, które zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związku przedstawionego wyżej jako pierwszy, razem z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.

Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze

w którym

R4 i r5 niezależnie oznaczają wodór, halogen, CF3, CN, NO2 lub grupę bO2NRlR², w której

R¹ oznacza wodór lub Ci-6-alkil, który może być prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny.

R² oznacza wodór lub Ci-6-alkil, który może być prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny, lub, w którym R1 i R2 razem przedstawiają -(CH2)n-A-(CH2)„,-, w którym A oznacza O, b, CH2 lub NRi, w którym R¹ oznaczali, Ci-6-alkil, który może być prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny, n oznacza 0, 1,2, 3,4, 5 i m oznacza 0, 12, 3,4, 5;

Q oznacza NOH;

O 0 0

II II II

Z oznacza O, b, grupy N-Rⁿ, *C-NR^ue, -NR^IV-C-NR^V-, OJ-d) w których Rⁿ, Rⁱⁿ, R^IV i RV niezależnie oznaczają wodór; benzyl, (C=0)CF3, C-e-acyl, C1-6-alkoksy, C1-6-alkil, które mogą być prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne, CH2CO2RV’, w którym R^ oznacza wodór lub C1-6alkil, który może być proetołańcuchowe lub rozgałęziony;

X oznacza grupę -(CH 2)o-, w której o oznacza 0, 1, 2 lub 3;

Y oznacza grupę -(CH₂)p-, w której p oznacza 0, 12, lub 3; α i β wskazują miejsca przyłączenia, polega na reakcji związku określonego wyżej, w którym Q oznacza tlen, z hydroksyloaminą

170 920

Aktywność biologiczna

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują wartościowe własności biologiczne, gdyż są związkami silnie antagonizującymi aminokwasy pobudzające (EAA) w miejscach wiążących AMPA (kwas (RS)-a-amino-3-hydroksy55-metylo-4-izoksizmlopropionowy).

Na przykład, jak opisano w publikacji T. Honore i wsp. w Neuroscience Letters 54,27-32 (1985), 7-metylo-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c']dipirolo-2,3-dion-3-oksym wykazuje wartość IC50 = 1 μΜ w próbie wiążącej AMPA. W tej samej próbie 1,2,3,6,7,8-heksahydro-3(hydroksyimino)-N,N,7-trimetylo-2-oksnbenzo[2,1;3,4-c']dipirolo-5-sulfoamid wykazuje wartość IC 50=0,3 μΜ.

W tym samym teście związek 5-n-tro-1H,6H-2,3,7,8,9,10-heksahydrn-2,3,7-trioksn-azepino[2,3-glindol-3-oksym wykazuje wartość IC 50 = 4 μΜ.

7-metylo-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c']-dipirolo2,3-d-on-3-oksym wykazuje wartość ED50 = 8 mg/kg gdy podaje się go dożylnie w teście napadu AMPA jak opisano niżej.

Napady drgawkowe spowodowane przez AMPA

AMPA podany myszy NMRI icv (do komory mózgu) (15μg/kg), powoduje napady drgawkowe, które powinny być powstrzymane przez nie-NMDA receptor antagonistów aminokwasów pobudzających.

Sposób

Testowany związek podawano dożylnie w ciągu 5 min (lub doustnie w ciągu 30 min.) przed podaniem dokomorowym dawki 0,3 μg AMPA, 10 NMRI myszom żeńskim (ważącym 24-26 g). W ciągu następnych 5 minut zauważono u kilku myszy napad drgawkowy. Obliczono wartość ED50 jako dawkę powstrzymującą u 50% myszy napad drgawek.

Kompozycje farmaceutyczne

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, razem z konwencjonalnymi środkami wspomagającymi, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem wykorzystuje się w kompozycjach farmaceutycznych i w formie takiej jak tabletki lub kapsułki, lub jako ciecze takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub wypełnione nimi kapsułki, wszystkie do użycia doustnego, w formie czopków do podawania doodbytniczego lub w formie sterylnych roztworów do wstrzykiwań, do stosowania pozajelitowego (włączając w to stosowanie podskórne). Takie kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać konwencjonalne składniki w konwencjonalnych proporcjach, z lub bez dodatkowych związków aktywnych lub składników, i każda z takich postaci może zawierać odpowiednio skuteczną ilość aktywnych składników w zależności od zamierzonego dziennego dawkowania. Tabletki zawierają dziesięć (10) miligramów składników aktywnych, na tabletkę; są względnie odpowiednimi reprezentatywnymi dawkowanymi postaciami.

Preferowane są formy stałe kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego 1 roztworów do wstrzyknięć.

Sposób leczenia

Związki otrzymane sposobem według wynalazku, w związku z ich aktywnością biologiczną, są wyjątkowo użyteczne w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego. Związki te mogą być, w związku z ich aktywnością biologiczną, odpowiednio podawane osobnikom, włącznie z ludźmi, w potrzebie leczenia, złagodzenia, lub eliminacji wskazań. Obejmuje to szczególnie psychozy zależne od aminokwasów pobudzających, anoksję zależną od aminokwasów pobudzających, niedokrwienie zależne od aminokwasów pobudzających, drgawki zależne od aminokwasów pobudzających i migrenę zależną od aminokwasów pobudzających. Odpowiednia dawka dzienna wynosi od 0.1 do 1000 miligramów, 10-500 miligramów, a zwłaszcza 30-100 miligramów dziennie, zależnie od zwykle dokładnego sposobu podawania, postaci w której jest podawana, wskazania względem którego zaleca się podawanie, rozważnego osobnika i wagi ciała rozważnego osobnika i dalej preferencji i doświadczenia opiekującego się lekarza lub weterynarza.

Związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą także być użyteczne w leczeniu schizofrenii, epilepsji, niepokoju, bólu i lekomanii.

170 920

Przykład I.

a) 5-nitro-a-tetralon

Dodawano kroplami 10 ml (75 mmol) α-tetralonu do 7.6 g (75 mmol) azotanu potasu rozpuszczonego w 75 ml stężonego kwasu siarkowego (w temperaturze -10°C). Uzyskaną mieszaninę zalewano na lód i osad zawieszano w eterze. Osad (7 nitro izomeru) odsączano, a roztwór eteru odparowywano. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemiankowym. Wydajność: 4.7 g tytułowego związku, temperatura topnienia 94-96°C.

b) 6-nitro-2-okso-1-benzazepina

Dodawano produkt z powyższego przykładu la), 2.43 g (35 mmol) chlorowodorku hydroksyloaminy i 3,7 g (35 mmol) węglanu dwupotasowego do 100 ml metanolu i mieszaninę wykraplano przez 90 minut, po czym schładzano i neutralizowano w wodnym roztworze kwasu octowego. Wyizolowywano uzyskany strącony osad oksymu (4.3 g), temperatura topnienia 139-141°C. Produkt ten mieszając ogrzewano w temperaturze 110°C w kwasie polifosforowym (50 g) przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zalewano na skruszony lód. Uzyskano stały osad omawianego związku, który wyizolowywano przez filtrację i oczyszczono przemywając wodą i eterem, temperatura topnienia 150-155°C.

c) 6-amino-2-okso-1-benzazepina

Produkt z przykładu 1b) był uwodorniany w standardowy sposób przy ciśnieniu 1 atm, z wykorzystaniem katalizatora Pd/C w etanolu. Wydajność omawianego związku wynosiła 2.0 g, temperatura topnienia 175-178°C.

d) 1H, 6H-2,3,7,8,9,10-heksahydro-2,3,7-triokso-azepino-[2,3-g]indol

Produkt z przykładu 1 c) i 2 ml (13 mmol) dietyloketomalonianu w 20 mli lodowatego kwasu octowego wykraplano przez cztery godziny, po czym mieszaninę chłodzono i zatężano przez odparowanie, pozostałość ogrzewano (60-80°C) w 25 ml 5% NaOH podczas gdy była wystawiona na działanie powietrza w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę chłodzono i dodawano do niej stężony kwas chlorowodorowy do pH 0. Uformowany osad był izolowany poprzez filtrację. Wydajność: 0.55 g, temperatura >300°C.

e) 1H, 6H-2,3,7,8,9,10-heksahydro-2,3,7-triokso-azepino[2,3-g]indol-3-oksym

0.23 g produktu z przykładu 1d), 0.1 g (1.3 mmol) chlorowodorku hydroksyloaminy i 0.14 g (1.3 mmol) węglanu dwupotasowego mieszano w 10 ml metanolu przez 6 godzin, po czym dodawano wodę (20 ml). Odsączono wytrącony produkt. Wydajność omawianego związku 0.2 g, temperatura topnienia 256-258°C.

Analogicznie wytwarzano następujące oksymy z odpowiednich keto analogów.

6.7.9.10- tetrahydro-5-nitro-pirolo[2,3-g][2,4]benzodiiuz.epino-2,3,8(1H)trion-3-oksym, temperatura topnienia >300°C.

6.7.9.10- tetrahydropirolo[2,3-g] [2,4]benzodi^epino-2,3,8(1 H)trion-3-oksym, temperatura topnienia >300°C.

6.8- dihydro-1H-iieno[3,4-g]indolo-2,3-oksym, temperatura topnienia 192-195°C.

6.8- -dił^ry<dr<^^^1H-furo[3,4-g]indolo-2,3-di<^o^^Z^^td^iś2^nm temperatura topnienia >300°C.

8-acetylo-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-b']dipirolo-2,3-dion-3-oksym, temperatura topnienia 244-245°C.

Przykład II.

a) 5-nitro-1H-6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7,trioxoazepino-[2,3-g]indol

0.25 g produktu z przykładu 1a) dodano do 0.12 g (1.2 mmol) azotanu potasowego w stężonym kwasie siarkowym (10 ml) w temperaturze -5°C po 10 minutowym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną zalewano na skruszony lód. Uzyskaną mieszaninę estrahowano z octanem etylu, i pozwalano odparować rozpuszczalnikowi organicznemu. Tak otrzymano tytułowy związek jako żółte kryształy. Wydajność; 0.1 g, temperatura topnienia 277-278°C.

W ten sam sposób przez nitrowanie wytworzono 6,7,9,10-tetrahydro-6-nitro-pirolo[2,3-g][2,4]benzodiazepino-2,3,8(1H)trion, temperatura topnienia >300°C.

b) 5-nitro-1H,6H-2,3,7,8,9,10-heksahydro-2,3,7-triokso-azepino-[2,3-g]indolo-3-oksym

Mieszaninę produktu z przykładu 2a) i 35 mg (0.5 mmol) chlorowodorku hydroksyloaminy i 53 mg (0.5 mmol) węglanu dipotasowego w 6 ml metanolu mieszano przez 2 godziny, po czym

170 920 dodawano wodę i kwas octowy w celu zneutralizowania reakcji. Osad izolowano poprzez filtrację. Wydajność tytułowego związku wynosiła 0.1 g, temperatura topnienia 232-234°C.

Przykład III.

a) 2,3-di(bromometylo)-nitrobenzen g N-bromo-sukcynimidu (NBS) dodawano porcjami do 9 g 2,3-dimetylo-nitrobenzenu, i 0.25 ml t-butylo nadbenzoesanu w 100 ml czterochlorku węgla i mieszaninę poddawano skraplaniu przez 24 godziny. Mieszanina reakcyjna była następnie schłodzona i dodawano eter. Bursztynian odsączano, a filtrat był odparowywany dając związek tytułowy (18 g) w postaci oleju, który mógł być skrystalizowany z etanolu, temperatura topnienia 68-70°C.

b) N-mctylo4-nitro-2H-1,3-dihydro-pirolo[3,4]benzen g produktu z przykładu 3a) rozpuszczano w 300 ml chlorku metylenu w temperaturze 10°C. Metyloamina była wprowadzana bezpośrednio do roztworu aż TLC pokazało tylko małe ilości materiałów wyjściowych obecnych w roztworze. Mieszaninareakcyjnabyłaekstrahowana wodą i następnie 4N kwasem chlorowodorowym (150 ml). pH fazy wodnej było doprowadzane do 10 zapomocą4N NaOH. Takie działanie dało związek tytułowy w postaci jasnych kryształów, które były wyizolowane poprzez filtrację. Wydajność tytułowego związku w postaci chlorowodorku wynosiła 2.5 g, temperatura topnienia >300°C.

W podobny sposób wytworzono następujące związki:

N-t-butylo-4-nitro-2H-1,3-dihydro-pirolo[3,4]benzen, temperatura topnienia 233-235°C (chlorowodorek) w reakcji z t-butyloaminą.

N-etylo-4-nitro~2H-1,3-dihydro-pirolo[3,4]benzen, temperatura topnienia 250°C (rozkład) w reakcji z etyloaminą.

N-benzylo-4-nitro-2H-1,3-dihydro-pirolo[3,4]benzen, temperatura topnienia 238-239°C (chlorowodorek) w reakcji z benzyloaminą.

Chlorowodorek N-metoksy-4-nitro-2H-1,3-dihydro-pirolo[3,4]benzenu w reakcji z oleistym chlorowodorkiem 0-metylohydroksy-aminy.

c) 1,2,4,5-tetrahydro-5-nitro-3-oxo[2,4]benzodiazepina

2,3-di-aminometylo-nitrobenzen, temperatura topnienia 93-95°C.

Mieszaninę ftalimidu potasowego (11 mmol) i 2,3-dibromometylo-nitrobenzenu (5 mmol) mieszano w temperaturze zraszania w THF (30 ml) i DMF (10 ml) przez 2 godziny.

Uformowany osad odsączano i traktowano wodzianem hydrazyny (0.75 ml) w metanolu (50 ml). Mieszanina ta była wykraplana przez 3 godziny, chłodzona do temperatury pokojowej i filtrowana. Filtrat był odparowywany, a pozostałość mieszana z CH2G2. Przefiltrowany roztwór CH2CI2 był następnie odparowywany, dając związek tytułowy w postaci różowych kryształów, temperatura topnienia 93-95°C.

mmol produktu opisanego powyżej rozpuszczano w suchym DMF (50 ml). Dodawano N,N-karbonylodiimidazolanu (15 mmol), po czym roztwór był wykraplany przez 2 godziny. Po schłodzeniu, wytrącony produkt był odsączany w postaci białych kryształów, temperatura topnienia 260-265°C (rozkład).

d) chlorowodorek 2-metylo-4-amino-2H-1,3-dihydro-piroło[3,4]benzenu

4.2 g produktu u przykładu 3d) uwodorniano za oomocą stcądardowej procedury pnzy użyciu katalizatora Pd/C w etanolu. Wydajność: 3.2 g tytułowego związku, temperatura topnienia 147-150°C.

Następujące aminy były otrzymane w podobny sposób z odpowiadających im nitro analogów.

olej chlnrnwndnrkr 2-t-brtylo-4-amino-2H-1,3-bihydro-piroln[3,4]bynyynu. olej chlornwndnIkr 2-benzyln-4-amino-2H-1,3-bihydIΌ-piroln[3,4]benzynu. olej chlorowodorku 2-mytoksy-4-amino-2H-1,3-dihydrn-pirnln[3,4]bynzynu. 1-acetyln-7-aminn indolinę, temperatura topnienia 156-158°C uwodornianie z ©acetylo5-brnmo-7-nitrn indoliny.

Chlorowodorek 3-aminn-bynzn[3,4]butyrnlaktnnu, temperatura topnienia 227-230°C.

Chlnrnwnbnrek 4-amino-1,3-dihybro-benyo[c]fUranr, temperatura topnienia 238-241°C.

1,2,4,5-tetrahybro-5-amino-3-oxn-2,4-bynyndiazypinę, temperatura topnienia 222-224°C.

Olej 4-amino-1,3-dihybrn-benyn[c]tinfenylowy. Jako katalizator stosowano nikiel Raney’a.

170 920

5-amino-2-metylo-1,2,3,4-tżtrahyddoizochinolina. Olej z uwodorniania siarczanu metylu 2-mctylw-5-nitdwizochinoliny z PtO2 jako katalizatora.

e) 7-mżtylo-1,6,7,8-tetrahydrwbenzo[2,1-b:3,4c']dipidolo-2,3-dion 2.2 g produkńi /przykładu yk), 3.0g chlorowodorlm ^^yolle)ksyloaminy. i ,9n ml chloralu w ml wody i I6 g siarczanu dipotasowego ogrzewano do I00°C przez 30 minut. Roztwór chłodzono i doprowadzano pH do 8 za pomocą Na2CO₃. Tak otrzymywano krystaliczny osad, który odsączano i przemywano wodą. Po wysuszeniu, kryształy rozpuszczano w 20 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewano mieszając do i00°C przez i 5-20 minut. Mieszaninę chłodzono i dodawano 100 g kruszonego lodu, po czym dodawano I5 ml 30% wodorotlenku sodu. Następnie dodawano nasycony wodny roztwór węglanu gwusogowżgo aż pH osiągnęło wartość h. Izolowano uformowany osad, i następnie rckdystalieocano z etanolu. Wydajność związku tytułowego wynosiła i.6 g, temperatura topnienia i63-i65°C.

W podobny sposób wytworzono 7-( i,i-gimetyloetylo)-i,6,7,8-tżtrahygrobenzo[2,1b:3,4-c']gipirolo-2,3-dion, temperatura topnienia I68-I70°C.

IEES-tetrahycliOE-metoksybenzoE, I-b:3,4-c']dipirolo-2,3-dion, temperatura topnienia i74-I76°C.

1.6.7.8- tetrahydro-7-(4enylometyIo)benzo[2, I-bEE-icjdipiiOlo-OG-dion, temperatura topnienia >300°C.

6.8- dihygro-1H-tίeno[3,4-g]indol-2,3-dion, temperatura topnienia >300°C.

6.8- gihydro-iH-fudo[3,4-g]mdol-2,3-dion, temperatura topnienia >300°C.

8-acetylo-1,6,7,8-tżtdahydrobenzo[2,1-b:3,4-b']dipidolo-2,3-dion, temperatura topnienia >300°C.

6,7,h,10-tetrahydropidolo[2,3-g][2,4]benzodiazżpmo-2,3,8(1H)-trion, temperatura topnienia >300°C.

IH-furo[3,4-g]indolo-2,3,6(8H)-trion, temperatura topnienia >300°C.

6.7.8. h-tżtdahygdo-7-metylo-1H-pidolo[2,3-f]izochinohno-2,3-gion, temperatura topnienia >300°C.

6.7.8. h-tetdahygro-7-żtwesykarbonylometylo-1H-pirolo[2,3-f]izochinohno-2,3-dion, temperatura topnienia i 80- i 83°C.

6.7.8. h-tetdahygdO-7-trifluorwacetylo-1H-pirolo[2,3-f]-izochieo0lno-2₎3-dioo, temperatura topnienia 216-21 h°C.

6.7.8. h-tetrahydro-7-a(^^i^^yl^-iH-pirolo[2,(^^^i;z(o^l^inc^lln(^--^,2^-(^ioo^, temperatura topnienia 248-250°C.

Przykład IV.

Otrzymywano

7-acetylo-6,7,8,h-tetrahydro-5-nitro-iH-pirwlo[2,3-f]izochinolino-2,3-dion o temperaturze topnienia >300°C z 7-acetylo-6,7,8₎h-tetrahydro-iH-pidolo[2,3-f]izochinohno-2,3-giwnu w 98% kwasie siarkowym i KNO₃.

Przykład V.

5-bromo-1,6,7,8-tetrahydro-7-mżtylobeneo[2,1 -b:3,4-c^,]dipidoIo-2,3-gion.

Do mieszanej zawiesiny 1,6,7,8-tżtrahydro-7-metylobenzo[2₎1-b:3,4-c']dipidolo*-2,3-dion (0.5 g, 2.48 mmola) w wodzie (20 ml), dodawano roztwór bromu (0.7 ml) w etanolu (5 ml). Po 5 godzinach mieszania w temperaturze poeojocee reakcję kończono i pH doprowadzano do 8 za pomocą soli Na2CO3. Wytrącony produkt odsączano i przemywano wodą, temperatura topnienia >300°C.

Również zastąpienie bromu chlorem, dawało 5-chloro-i ^J^-tetrahydroU-metylobenzo[2,1-b:3,4-c']gipidolo-2,3-dion, temperatura topnienia >300°C.

Przykład VI.

6.7.8. h-t(ctdahydro-1 TI-pirolo[2,3-flixocłΊnno!ίno-2,3-liion.

Do schłodzonej lodem, mieszanej zawiesiny 6,7,8,9-tctrαϊydro-7-metylo-1H-pidolo[2,3-f]izochinolino-2,3-gionu (500 g) w 1,2-dichloroetanu (10 ml) dodawano -chlodoetylochloromrócczan (0.25 ml). Następnie mieszanina była poddawana wykraplaniu przez 1 godzinę, po czym chłodzono ją do temperatury pokojowej i filtrowano. Filtrat był odparowywany, pozostałość

170 920 rozpuszczana w metanolu (10 ml) i wypaplana przez 10 minut. Odparowanie rozpuszczalnika pozostawiło surowy tytułowy związek w postaci stałej, temperatura topnienia 270°C.

Przykład Vhh.

7-(1,l-dimetyloetylo)-l,2,3,6,7,8-hrxahydro-3-(hkdroxkimieo)-N,N-dimetylo-2oxobenzo[2,1-b:3,4-t']dipirolo-5-sulfonamid ,ó,7,8-tetrahydro-7-(diimetyłoetyio)benz.o[2, l-b:3,4-t^z]diaiIΌlo-2,3-dioe (0.5 g) rozpuszczano w kwasie thlorosulfoeowkm (2 ml). Roztwór ogrzewano do 80°C przez 10-20 minut, następnie chłodzono i nadmiar kwasu thlorosulfonogrgo był usuwany przez dodawanie czystego NaCl, po czym dodawano 2 ml wody. Po pewnym czasie uformowano osad chlorowodorku

7-(dimetkloetylo)-1,2,3,6,7,8-hexahkdro-3,3-dithloro-2-oxobeezo[2,l-b:3,4-t']dlplroln-5-sulfonylochlorku. Osad odsączano, przemywano 4N HCl i suszono. Później wprowadzano go do roztworu w suchym THF (20 ml), niernzpusztkoee materiały nieorganiczne usuwano poprzez filtrację. Do roztworu THF dodawano dimetyloaminę aż do zakończenia reakcji (następującej po TLC). Mieszaninę reakcyjną filtrowano i usuwano rozpuszczalnik poprzez odparowanie. Pozostawiło to surowy 7-( 1,1 -dimetkloetylo)-1,2,3,6,7,8-hrxαhkdro-3,3-dlchlorn-N,N-dίmetylo-2-oxobenzo[2,1-b:3,4-c']dipirolo-5-sulfonamid jako oleistą pozostałość, która reagowała z hydroksyloaminą, chlorowodorkiem (100 g) w wykraplanym metanolu (5 ml). Po jednogodzinnym wykraplaniu mieszaninę reakcyjną chłodzono do temperatury otoczenia i odsączano produkt (tytułowy związek) w postaci monochlorowodorku, temperatura topnienia (wolna zasada) 242-244°C.

W podobny sposób wytwarzano monochlorogodorrk 7-etklo-l,2,3,6,7,8-hexahydro-3(hydroksyimino)-N,N-dimetylo-2-oxobenzo[2,1 -b:3,4-c']dlplroln-5-sslfneamidu, temperatura topnienia >300°C.

rmiI^<^n)^N,]N,7^trl Imet^;kl^θ^-^^-^nxcn^<el^n^iW[2,1-b:3,4-c'] dipiroln-5-sulfonαmld, temperatura topnienia >300°C.

Monochlorowodorek l₎2,3,6,7,8-hrxαhkdro-3-(hydroksklmieo)-N,N,7-trimetklo-2-oxobrnzo[2,1-b:3,4-c']dlplrolo-5-sulfonαmldu, temperatura topnienia >300°C.

Monothlorowodorek 1,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroksklmino)-N,7-dimetylo-2-oxobenko[2,1-b:3,4-c^,]diairolo-5-sulfonamidu, temperatura topnienia >300°C.

Monochlorowodorek 1 -[[1,2,3,6,7,8-hexαhydro-3-(hkdroksyimien)-7-metylo-2-oxobenzo[2,1:3,4-c']dipirol-5-yl]sulfonylo]pirolidyny, temperatura topnienia >300°C.

Monochlorowodnrek 1,2,3,6,7,8-hexahkdro-3-(hydrnksyimino)-7-metyln-2-oxobrnko[2,1-b:3,4-t']dlplroln-5-sulfonamld, temperatura topnienia >300°C.

Monothlorogndorrk 2,3,6,7,8,9-hexnhydro-3-(hkdrokskimino)-N,N,7-trimrtylo-2-oxn1H-pirolo[2,3-f]izochinolino-5-sulfonnmidu, temperatura topnienia 268°C.

7-atetklo-5-(N,N-dimetklosulfamyl)-6,7,8,9-trtrahydro-1H-plrolo[2,3-f]ikothlnolieo -2,3-diono-3-oksym, temperatura topnireia 260-261°C.

Przykład Vhhh.

7-metylo-1,6,7,8-tetrahkdrobenzeno[2,1-b:3,4-c']diairnlo-2,3-dineo-3-okskm

200 mg produktu z przykładu 3e), 150 mg węglanu dgusodogego i 100 mg chlorowodorku hydroksyloaminy, mieszano w 20 ml metanolu przez 3 godziny w temperaturze wkkraalania. Potem do mieszaniny reakcyjnej dodawano wodę i kwas octowy, a następnie dodawano wodorowęglan sodu aż pH osiągnie wartość 8. Poprzez filtrację izolowano krystaliczny osad. Wydajność tytułowego związku wynosiła 200 mg, temperatura topnienia >300°C.

W podobny sposób arraaΓowaeo 7-( 1,1 -dimetylortklo)-1,6,7,8-trtrahydrobenzo[2,1b:3,4-c^/]dipiroln-2,3-diono-3-oksym, temperatura topnienia 242-244°C.

7-etklo-1,6,7,8-trtrnhydrobenzo[2,1-b.:3,4-c']dlalrolo-2,3-dloeo-3-okskm^, temperatura topnienia 242-244°C.

1.6.7.8- t<rtral2ydro-7-metokskben^o[^, 1-b:3,4-c']dlplrolo-2,3-diono-3-okskm, temperatura topnienia >300°C.

1.6.7.8- tetrahydΓO-7-(frnylometylo)benzo[2,1-b:3,4-t']dialrolo-2,3-dioeo-3-nkskm, temperatura topnienia >300°C.

6.7.8.9- tetrahkdro-7-Imetylo-1H-pirolo[2,3-f]izochlnollno-2,3-dioeo-3-okskm, temperatura topnienia 193-195°C.

170 920

6.7.8.9- tetrahydro-1H-pirolo[2,3-f]izochinolino-2,3-diono-3-oksym, chlorowodorek, temperatura topnienia >300°C.

7-acetylo-6,7,8,9-tetrahy(^hro-1H-pirolo[2,3-fJizochinolino-2,3-diono-3-oksym, temperatura topnienia 190-193°C.

7-acetylo-5-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-1H-piro1o[2,3-f]izochinolino-2,3-diono-3-oksym, temperatura topnienia 217-219°C.

6.7.8.9- tetrahydro-7-trifluoroacetylo-1H-pirolo[2,3-f]izochinolmo-2,3-diono-3-oksym, temperatura topnienia 251-253°C.

7-etoksykarbonylometylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pirolo[2,3-f]izochinolino-2,3-diono-23 -oksym, temperatura topnienia 212-214°C.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatynoksymu o ogólnym wzorze:

w którym

R⁴ i R³ niezależnie oznaczają wodór, halogen, CF3, CN, NO2 lub grupę SO2NR R , w której R^l oznacza wodór lub Ci-6-alkil, który może być, prosty, rozgałęziony lub cykliczny,

R² oznacza wodór lub Ci-6-alkil, który może być prosty, — _ tłęziony lub cykliczny, lub w której Ri i R2 razem oznaczają grupę -(CH2)_n-A-(CH2)m-, w której A oznacza O, S,

CH2 lub NR! w którym Ri oznacza wodór, Ci-6-^kil, który może być prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny, n oznacza 0, 1,2, 3,4, 5 i m oznacza 0, 1,2, 3,4, 5;

Q oznacza NOH

O

Z oznacza grupy N-Rⁿ lub Nc-NR¹^, w których Rⁿ i Ri¹¹, nleżnleżnie oznaczają wodór, grupę benzylową, (C=O)CF3, C-i-6-acyiową, C---alkoksylową, które mogą być rozgałęzione lub cykliczne, lub Ci-aakiiową, która może być prostołańcuchową, rozgałęziona lub cykliczna, grupę CH2CC2R™, w której R^VI oznacza wodór lub grupę Ci-e-aknową, która może być prostołańcuchową lub rozgałęziona;

X oznacza grupę -(CH2)o-, w której o oznacza 0, i 2 lub 3;

Y oznacza grupę -(CH2)p-, w której p oznacza 0, i 2 lub 3;

a i (3 wskazują miejsca przyłączenia, znamienny tym, że związek o podanymi wyżej wzorze, w którym Q oznacza tlen, a pozostałe podstawniki mają wwyżj podane nadz/enia, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą.
2. SposóS według zastrz. 1, tyrn, że w przypadky wytwaryania zwiazku o wzorze w którym wszystkie podstawniki mają keaczrein określone w zastrz. 1, związek o wzorze

170 920 w którym wszystkie podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą.
3. Sposób weóbug zastrz. 1, znamienny tym, ży w przypadky wytwiwzawa zwiazzu o wzorze w którym wszystkie podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, związek o wzorze w którym wszystkie podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą.
4. Sposób wedlt^ zattrz. 1, ζηαη^ΐΜ^ tym, że w przgpadku wytwgreagia z^wiazkw o wzorze w którym wszystkie podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, związek o wzorze

170 920 w którym wszystkie podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, poddaje się reakcj i z hydroksyloaminą.
5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatynoksymu o ogólnym wzorze:

w którym r4 i R5niezależnie oznaczają wodór, halogen, CF, CN, NO2 lub grupę SCYNRi-R _w której

R¹ oznacza wodór lub Ci-6-akil, który może być prosty, rozgałęziony lub cykliczny, r2 oznacza wodór lub Ci-6-alkiI, który może być prosty, rozgałęziony lub cykliczny lub w której Ri i R² razem oznaczają grupę -(CH2)n-A-(CH2)m-, w której A oznacza O, S,

CH2 lub NRi, w którym R oznacza wodór, Ci-6-alkil, który może być prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny, n oznacza 0,1,2, 3, 4, 5 i m oznacza 0, 1,2, 3, 4, 5;

Q oznacza NOH

O O

II II

Z oznacza O, S, NRi^v-C-NR^v-, w których R™ i R^v, niezależnie oznaczają wodór, gąipę benzylową, (C=O)CF₃, C-1 ---acylową, C-1---alkoksylową które mogą być rozgałęzione lub cykliczne, lub Ci-^^-^H^iilową, która może być prostołańcuchową, rozgałęziona lub cykliczna, grupę CH2CO2RW, w której RVi oznacza wodór lub Ci--alkil, który może być prostołańcuchowy lub rozgałęziony;

X oznacza grupę -(CH2)o-, w której o oznacza 0, i, 2 lub 3;

Y oznacza grupę -(CH2)_P-, w której p oznacza 0, 1,2 lub 3;

a i β wskazują miejsca przyłączenia, znamienny tym, że zwizzek o podnnym wyżej wzorze, w którym Q oznacza tlen, a pozostałe podstawniki mają wyżej podnne znzczeaia, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą.
6. SposóS wed^w zastrz. 1, znamienny tym, ty w żezypadzy wykwaryama zwlazZr o wzorze w którym wszystkie podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, związek o wzorze w którym wszystkie podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu otrzymania związku o wzorze w którym wszystkie podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, związek o wzorze w którym wszystkie podstawniki mają znaczenia określone w zastrz. 1, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą.