SK280578B6 - Derivát izatinoxímu, spôsob jeho prípravy, farmace - Google Patents

Derivát izatinoxímu, spôsob jeho prípravy, farmace Download PDF

Info

Publication number
SK280578B6
SK280578B6 SK238-94A SK23894A SK280578B6 SK 280578 B6 SK280578 B6 SK 280578B6 SK 23894 A SK23894 A SK 23894A SK 280578 B6 SK280578 B6 SK 280578B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
isatinoxime
branched
formula
derivative
Prior art date
Application number
SK238-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK23894A3 (en
Inventor
Frank W�Tjen
Bjarne Hugo Dahl
Jorgen Drejen
Leif Helth Jensen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of SK23894A3 publication Critical patent/SK23894A3/sk
Publication of SK280578B6 publication Critical patent/SK280578B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov v jadre konjugovaného indol-2,3-dionoxímu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Tieto nové izatinové deriváty sú vhodné na ošetrovania chorôb cicavcov, vrátane ľudí, hlavne na ošetrovania chorôb, ktoré sa môžu liečiť antagonizáciou excitátorovej aminokyseliny ošetrovaných cicavcov.
Vynález sa takisto týka spôsobu ošetrovaní chorôb cicavcov, vrátane ľudí, zodpovedných za blokovanie receptorov glutámovej a asparágovej kyseliny, pričom sa cicavcom, ktorí takéto liečenie potrebujú, podáva nový derivát izatinoxímu podľa vynálezu.
Vynález sa takisto týka nových farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb cicavcov, vrátane ľudí, zodpovedných za blokovanie receptorov glutámovej a asparágovej kyseliny.
Doterajší stav techniky
Nadmerná excitácia neurotransmiterov môže spôsobovať degeneráciu a odumieranie neurónov. Je pravdepodobné, že táto degenerácia je sčasti sprostredkovaná excitotoxickým pôsobením excitátorových aminokyselín (EAA = = excitatory amino acids) glutamátom a aspartátom na receptore N-metyl-D-aspartátu (NMDA), a-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej kyseliny (AMPA) a na receptore kainátu. Toto excitotoxické pôsobenie je zodpovedné za stratu neurónov pri mozgovaskulárnych poruchách, ako je napríklad mozgová ischémia alebo mozgový infarkt, zapríčinenej rôznymi podmienkami, ako sú napríklad tromboembolická alebo hemoragická porážka, mozgový vazospazmus, hypoglykémia, zástava srdca, epileptický stav, perinatálna asfyxia, anoxia napríklad v dôsledku utopenia, pľúcnej chirurgie a trauma mozgu, ako tiež latyrizmus, Alzheimerova a Huntingtonova choroba.
Niektoré deriváty izatinoxímu sú známe z európskeho patentového spisu EPA číslo 432648, zverejneného 19. júna 1991.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu j c derivát izatinoxímu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R4 a R5 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca
SOjNR'R2, kde znamená
R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom,
R2 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, alebo R1 a R2 spolu dohromady skupinu všeobecného vzorca-(CH2)„-A-(CH2)m-, kde znamená
A atóm kyslíka, atóm síry, metylénovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca NR1, kde znamená
R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, n 0, 1,2, 3, 4 alebo 5 a m 0,1,2, 3, 4 alebo 5,
Q skupinu NOH alebo atóm kyslíka,
Z atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca
N—R11 , -NR1V-C-NRV, rfD-ĽA, kde znamená
R11, R111, RIV a Rv od seba nezávisle atóm vodíka, benzylovú skupinu, skupinu (C=O)CF3, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, skupinu vzorca CI I2CO2RVI, kde znamená
RV1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo
X skupinu vzorca -(CH2)0, kde znamená o 0,1 alebo 3, Y skupinu vzorca -(CH2)P, kde znamená p 0, 1 alebo 3, a a β miesto viazania, zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde R4, R5 a R11 majú uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca (III)
< 111 >1 kde R4, R5 a R11 majú uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
R?/
(IV), kde R4, R5 a R11 majú uvedený význam, zlúčenina všeobecného vzorca (V)
kde R4 a R5 majú uvedený význam, a zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
SK 280578 Β6
kde R4 a R5 majú uvedený význam.
Vynález sa takisto týka spôsobu ošetrovaní ochorení cicavcov, vrátane ľudí, zodpovedných za blokovanie receptorov glutámovej a asparágovej kyseliny, pričom sa cicavcom, ktorí takéto liečenie potrebujú, podáva účinné množstvo uvedenej zlúčeniny v jednotkovej dávkovacej forme, pričom sa predovšetkým ošetrujú mozgovaskuláme alebo psychotické poruchy.
Podstatou vynálezu je takisto nový farmaceutický prostriedok, obsahujúci terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R4 a R5 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórtmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca SO2NR1R2, kde znamená
R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom,
R2 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, alebo R1 a R2 spolu dohromady skupinu všeobecného vzorca-(CH2)n-A-(CH2)m-, kde znamená
A atóm kyslíka, atóm síry, metylénovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca NR1, kde znamená
R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, n 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a m 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5. Q skupinu NOH,
Z atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca
N-R” , -nriv-c-NRv, oŕO-CAl
O O O kde znamená
R11, Rnl, RIV a Rv od seba nezávisle atóm vodíka, benzylovú skupinu, skupinu (C=O)CF3, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, skupinu vzorca CH2CO2RVI, kde znamená
R71 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
X skupinu vzorca -(CH2)O, kde znamená o 0, 1 alebo 3,
Y skupinu vzorca (CH2)p, kde znamená p 0,1 alebo 3, a a β miesto viazania, spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená Q atóm kyslíka, s hydroxylaminom alebo s jeho reaktívnym derivátom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú vhodné pri ošetrovaní schizofrénie, epilepsie, stavu úzkosti, bolesti a odvykania drogovej závislosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú teda hodnotné biologické vlastnosti, a to pre svoje silné antagonizujúce vlastnosti excitatory amino acids (EAA), vlastnosti v polohách viazania AMPA ((RS)-a-amino-3-hydroxy-5-metyl-izoxazolpropiónovej kyseliny).
Napríklad 7-metyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1 -b:3,4-c]dipyrol-2,3-dion-3-oxim má IC5() 1 μΜ v AMPA skúške viazania, ako opisuje T. Honoré a kol., Neuroscience Letters 54, str. 27 až 32 (1985). Pri tej istej skúške má
1,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxyimino)-N,N,7-trimetyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c]dipyrrol-5-sulfonamid IC50 0,3 μΜ.
5-Nitro-lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol-3-oxim pri tej istej skúške má IC50 4 μΜ.
7-Metyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1 -b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim má ED50 8 mg/kg pri podávaní i.v. pri AMPA ďalej opísanej skúške záchvatu.
Test v prípade AMPA navodených klonických záchvatoch
AMPA podaná icv (intracerebroventrikuláme) (15 pg/kg) NMRI myši navodzuje klonické záchvaty, ktoré je možno inhibovať neNMDA antagonistmi receptorovej excitátorovej aminokyseliny.
Skúšaná zlúčenina sa podáva i.v. 5 minút (alebo p. o. 30 minút) pred podaním dávky 0,3 pg icv AMPA desiatim samičkám NMRI myši (s hmotnosťou 24 až 26 g). Zaznamenáva sa počet myší, majúcich v nasledujúcich 5 minútach klonické záchvaty. Hodnota ED50 jc vypočítaná ako dávka inhibujúca 50 % myší z klonickými záchvatmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa spolu s bežnými pomocnými prostriedkami, nosičmi alebo riedidlami môžu spracovávať na farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovacej forme, pričom tieto farmaceutické prostriedky môžu byť pre prípad orálneho podávania buď pevné, napríklad tablety alebo plnené kapsuly, alebo kvapalné, napríklad roztoky, suspenzie, emulzie elixíry alebo kvapalinou naplnené kapsuly. Môžu byť tiež vo forme čapíkov na rektálne podanie alebo vo forme vstrekovateľných sterilných roztokov na parenterálne podanie (vrátane subkutánneho). Takéto farmaceutické prostriedky a ich jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať bežné zložky v bežných podieloch alebo prípadne ďalšiu účinnú látku, pričom jednotkové dávkovacie formy obsahujú akékoľvek účinné množstvo účinnej látky podľa vynálezu v súhlase s denne potrebným dodávaným množstvom účinnej látky. Vhodnou, reprezentatívnou dávkovacou formou sú tablety, obsahujúce 10 mg účinnej látky alebo všeobecne 0,1 až 100 mg účinnej látky na tabletu.
Výhodné sú pevné formy farmaceutických prostriedkov na p.o. podanie a vstrekovateľné roztoky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú mimoriadne užitočné na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému pre svoju biologickú činnosť. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať ošetrovaným subjektom, vrátane ľudí, na zmiernenie alebo odstránenie indikácií spojených s biologickou účinnosťou zlúčenín podľa vynálezu. Ako ošetrované poruchy sa predovšetkým uvádzajú psychózy závislé od excitátorovej aminokyseliny, anoxie závislé od excitátorovej aminokyseliny, ischémie závislé od excitátorovej aminokyseliny a kŕče závislé od excitátorovej aminokyseliny, migrény závislá od excitátorovej aminokyseliny. Ako vhodné dávky sa uvádzajú 0,1 až 1000 mg/deň, hlavne 10
SK 280578 Β6 až 500 mg/deň a predovšetkým 30 až 100 mg/deň v závislosti od spôsobu podania, formy podania, rozsahu chorobného stavu, stavu a hmotnosti ošetrovaného jedinca a od podobných úsudkoch lekára alebo veterinára.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) 5-Nitro-a-tetralon
Po kvapkách sa pridáva 10 ml (75 mmol) a-tetralonu do 7,6 g (75 mmol) dusičnanu draselného rozpusteného v 75 ml koncentrovanej kyseliny sírovej (pri teplote - 10 °C). Získaná zmes sa vyleje na ľad a zrazenina sa suspenduje v éteri. Zrazenina (7 nitro izomér) sa odfiltruje a éterový roztok sa odparí. Zvyšok sa očistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Výťažok je 4,7 g 5-nitro-a-tetranolu s teplotou topenia 94 až 96 °C.
b) 6-Nitro-2-oxo-l-benzazepin
5- Nitro-a-tetralon, produkt podľa príkladu la), 2,43 g (35 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 3,7 g (35 mmol) uhličitanu sodného sa pridajú do 100 ml metanolu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 90 minút, a potom sa ochladí a neutralizuje sa vodnou kyselinou octovou. Získaný vyzrážaný oxid sa izoluje (4,3 g) a má teplotu topenia 139 až 141 °C. Tento produkt sa zahrievaním za miešania udržuje pri teplote 110 °C v polyfosforečnej kyseline (50 g) počas 30 minút. Reakčná zmes sa vyleje na rozdrvený ľad. Získa sa pevná zrazenina 6-nitro-2-oxo-l-benzazepinu, ktorá sa izoluje odfiltrovaním a čistí sa premytím vodou a éterom. Produkt má teplotu topenia 150 až 155 °C.
c) 6-Amino-2-oxo-l-benzazepin
6- Nitro-2-oxo-l-benzazepin, produkt podľa príkladu lb) sa hydrogenuje v etanole za osebe známych podmienok za tlaku 0,1 MPa v prítomnosti paládia na uhlí ako katalyzátora. Výťažkom je 2,0 g 6-amino-2-oxo-l-benzazepi-nu s teplotou topenia 175 až 178 °C.
d) 1H,6H,2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepinol[2,3-gjindol
6-Amino-2-oxo-l-benzazepin, produkt podľa príkladu lc) a 2 ml (13 mmol) dietylketomalonátu v 20 ml ľadovej kyseliny octovej sa varí pod spätným chladičom počas štyroch hodín, zmes sa ochladí a skoncetruje sa odparením, zvyšok sa zahreje (na teplotu približne 60 až 80 °C) v 25 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného a vystaví sa pôsobeniu vzduchu počas dvoch hodín. Zmes sa potom ochladí a pridá sa koncetrovaná kyselina chlorovodíková do hodnoty pH 0. Vytvorená zrazenina sa izoluje odfiltrovaním. Získa sa 0,55 g lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexyhydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-gjindolu s teplotou topenia vyššou ako 300 “C.
e) lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indo-3-oxim
Mieša sa 0,23 g lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indolu produktu podľa príkladu ld) 0,1 g (1,3 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 0,14 g (1,3 mmol) uhličitanu sodného v 10 ml metanolu počas šiestich hodín, a potom sa pridá voda (20 ml). Vyzrážaný produkt sa odfiltruje. Získa sa 0,2 g lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol-3-oximu s teplotou topenia 256 až 258 °C.
Podobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce oximy zo zodpovedajúcich ketoanalógov:
6.7.9.10- tetrahydro-5-nitropyrolo[2,3g][2,4]benzodiazepin-2,3,8-(1 H)trion-3-oxim s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
6.7.9.10- tetrahydropyrolo[2,3-g][2,4]benzodiazepin-2,3,8-(lH)trion-3-oxim s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
6.8- dihydro-lH-thieno[3,4-g]indol-2,3-dion-3-oxim s teplotou topenia 192 až 195 °C,
6.8- dihydro-lH-ftiro[3,4-g]indol-2,3-dion-3-oxim s teplotou topenia vyššou ako 300 °C, 8-acetyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyrol-2,3-dion-3-oxim s teplotou topenia 244 až 245 °C.
Príklad 2
a) 5-Nitro-lH-6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino-[2,3-g]indol
Pridá sa 0,25 g 5-nitro-a-tetralonu, produktu podľa príkladu la), do 0,12 g (1,2 mmol) dusičnanu draselného v koncentrovanej kyseline sírovej (10 ml) pri teplote - 5 ’C, mieša sa 10 minút a zmes sa vyleje na rozdrvený ľad. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a organické rozpúšťadlo sa odparí. Tak sa získa 5-nitro-lH,6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]idnol vo forme žltých kryštálov vo výťažku 0,1 g s teplotou topenia 277 až 278 °C.
Rovnakým spôsobom sa nitráciou pripraví 6,7,9,10-tetrahydro-6-nitropyrolo[2,3 -g] [2,4]benzodiazepin-2,3,8-(lH)trion s teplotou topenia vyššou ako 300 °C.
b) 5-Nitro-lH-6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]indol-3-oxim
Zmes 5-nitro-lH-6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino[2,3-g]idnolu, produktu podľa príkladu 2a) a 35 mg (0,5 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 53 mg (0,5 mmol) uhličitanu sodného v 6 ml metanolu sa mieša počas dvoch hodín a potom sa pridá voda a kyselina octová až po dosiahnutie neutrálnej reakcie. Zrazenina sa izoluje odfiltrovaním. Výťažok je 0,1 g 5-nitro-lH-6H-2,3,7,8,9,10-hexahydro-2,3,7-trioxoazepino-[2,3-g]indol-3-oximu s teplotou topenia 232 až 234 °C.
Príklad 3
a) 2,3-di(Brómmetyl)nitrobenzén
Po častiach sa pridá 30 g N-brómsukcinimidu (NBS) do 9 g 2,3-dimetylnitrobenzénu a 0,25 ml terc.butylperoxybenzoátu v 100 ml tetrachlórmetánu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa éter. Sukcinimid sa odfiltruje a filtrát sa odparí, a tak sa získa 2,3-di(brómmetyl)nitrobenzén (18 g) vo forme oleja, ktorý by sa mohol nechať prekryštalizovať z etanolu k získaniu produktu s teplotou topenia 68 až 70 °C.
b) N-Metyl-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrolo[3,4]benzén
Rozpustí sa 20 g 2,3-di(brómmetyl)nitrobenzénu, produktu podľa príkladu 3a) v 300 ml metylénchloridu pri teplote 10 °C. Roztokom sa vedie metylamín tak dlho, až chromatografia v tenkej vrstve má už len malé množstvo zostávajúcej východiskovej látky v roztoku. Reakčná zmes sa extrahuje vodou a potom 4N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml). Hodnota pH vodnej fázy sa nastaví 4N roztokom hydroxidu sodného na 10. Tak sa získa žiadaný produkt vo forme bledých kryštálov, ktoré sa môžu izolovať odfiltrovaním. Výťažok produktu vo forme hydrochloridu je 2,5 g a produkt má teplotu topenia vyššiu ako 300 °C.
Podobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
SK 280578 Β6
N-terc.butyl-4-nitro-2H-1,3-dihydropyrolo[3,4]benzén s teplotou topenia 233 až 235 °C (vo forme hydrochloridu) reakciou s terc.butylaminom, N-etyl-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrolo[3,4]benzén s teplotou topenia 250 °C (za rozkladu) reakciou s etylamínom, N-benzyl-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrolo[3,4]benzén s teplotou topenia 238 až 239 °C (vo forme hydrochloridu) reakciou s benzylamínom, N-metoxy-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrolo[3,4]benzenhydrochlorid reakciou s O-metylhydroxylaminhydrochloridovým olejom,
c) 1,2,4,5-Tetrahydro-5nitro-3-oxo[2,4]benzodiazepin-2,3-di-aminometylnitrobenzén s teplotou topenia 93 až 95 °C
Zmes ftalimidu draselného (11 mmol) a 2,3-dibrómmetylnitrobenzénu (5 mmol) sa mieša pri teplote spätného toku v tetrahydrofuráne (30 ml) a dimetylformamide (10 ml) počas dvoch hodín.
Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a spracúva sa hydrazinhydrátom (0,75 ml) v metanole (50 ml). Zmes sa varí pod spätným chladičom počas troch hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa mieša s metylénchloridom. Prefiltrovaný metylénchloridový roztok sa potom odparí, a tak sa získa žiadaná zlúčenina vo forme svetloružových kryštálov s teplotou topenia 93 až 95 °C.
Rozpusti sa 10 mmol opísaného produktu v suchom dimetylformamide (50 ml), pridá sa N,N-karbonyldiimidazol (15 mmol) a roztok sa varí pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Po ochladnutí sa vyzrážaný produkt odfiltruje vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 260 až 265 °C (za rozkladu).
d) N-Metyl-4-amino-2H-1,3-dihydropyrolo[3,4]benzénhydrochlorid
Hydrogenuje sa 4,2 g N-metyl-4-nitro-2H-l,3-dihydropyrolo[3,4]benzénu, zlúčeniny podľa príkladu 3b) v etanole za osebe známych podmienok v prítomnosti paládia na uhlí ako katalyzátora. Výťažkom je 3,2 g N-metyl-4-amino-2H-l,3-dihydropyrolo[3,4]benzénhydrochloridu s teplotou topenia 147 až 150 °C.
Podobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce aminy hydrogenáciou zodpovedajúceho nitroanalógu:
2-terc.-butyl-4-amino-2H-1,3 -dihydropyrolo[3,4]benzénhydrochlorid vo forme oleja, 2-benzyl-4-amino-2H-l,3-dihydropyrolo[3,4]benzénhydrochlorid vo forme oleja,
2- metoxy-4-amino-2H-1,3-dihydropyrolo[3,4]benzénhydrochlorid vo forme oleja, l-acetyl-7-aminoindolin s teplotou topenia 156 až 158 °C hydrogenáciou l-acetyl-5-bróm-7-nitroindolinu,
3- aminobenzo[3,4]butyrolaktonhydrochlorid s teplotou topenia 227 až 230 °C,
4- amino-l,3-dihydrobenzo[c]íuranhydrochlorid s teplotou topenia 238 až 241 °C, l,2,4,5-tetrahydro-5-amino-3-oxo-2,4-benzodiazepin s teplotou topenia 222 až 224 °C,
4- amino-l,3-dihydrobenzo[c]tiofén vo forme oleja s použitím Rayneovho niklu ako katalyzátora,
5- amino-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme oleja hydrogenáciou 2-metyl-5-nitroizochinliniummctylsulfátu s použitím oxidu platičitého ako katalyzátora.
e) 7-Metyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión
Zahrievaním sa udržuje na teplote 100 °C počas 30 minút 2,2 g 2-metyl-4-amino-2H-l,3-dihydropyrolo[3,4]ben zénhydrochloridu, produktu podľa 3d), 3,0 g hydroxylamínhydrochloridu, 1,93 ml chloridu v 70 ml vody a 16 g síranu sodného. Roztok sa potom ochladí a hodnota pH sa upraví na 8 uhličitanom sodným. Tak sa získa kryštalická zrazenina, ktorá sa odfiltruje a premyje sa vodou. Po vysušení sa kryštály rozpustia v 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a roztok sa zahrievaním za miešania udržuje na teplote 100 °C počas 15 až 20 minút. Zmes sa ochladí a pridá sa 100 g rozdrveného ľadu a potom 15 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného. Potom sa pridáva nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného až po dosiahnutie hodnoty pH 9. Vytvorená zrazenina sa izoluje a prekryštalizuje sa z etanolu. Tak sa získa 1,6 g 7-metyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrrol-2,3-diónu s teplotou topenia 163 až 165 °C.
Podobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
7-(1,1 -dimetyletyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1 -b:3,4-c']dipyrol-2,3-diónu s teplotou topenia 178 až 180 °C,
7- etyl-l ,6,7,8-tetrahydrobenzo[2, l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión s teplotou topenia 168 až 170 °C,
1.6.7.8- tetrahydro-7-metoxybenzo[2,l-b:3,4-c’]dipyrol-2,3-dión s teplotou topenia 174 až 176 °C,
1.6.7.8- tetrahydro-7-(fenylmetyl)benzo[2,l-b:3,4-c'jdipyrol-2,3-dión s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
6.8- dihydro-lH-thieno[3,4-g]indol-2,3-dión s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
6.8- dihydro-lH-furo[3,4-g]indol-2,3-dion s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
8- acetyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyrol-2,3-dión s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
6,7,9,10-tetrahydropyrolo[2,3-g][2,4]benzodiazepin-2,3,8(lH)-trion s teplotou topenia vyššou ako 300 °C, lH-furo[3,4-g]indol-2,3,6(8H)-trion s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-metyl-1 H-pyrolo[2,3-í]izochinolin-2,3-dión s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-etoxykarbonylmetyl-lH-pyrolo[2,3-f|izochinolin-2,3-dión s teplotou topenia 180 až 183 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-triluóracetyl-lH-pyrolo[2,3-f]izochinolin-2,3-dión s teplotou topenia 216 až 219 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-acetyl-lH-pyrolo[2,3-f|izochinolin-2,3-dión s teplotou topenia 248 až 250 °C.
Príklad 4
Priprav! sa 7-acetyl-l,7,8,9-tetrahydro-5-nitro-lH-pyrolo[2,3-f]-izochinolin-2,3-dión s teplotou topenia vyššou ako 300 °C nitráciou 7-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrolo[2,3-f]izochinolin-2,3-di6nu v 98 % kyseline sírovej a dusičnane draselnom.
Príklad 5 5-Bróm-l,6,7,8-tetrahydro-7-metylbenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión
Do miešanej suspenzie l,6,7,8-tetrahydro-7-metylbenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-diónu (0,5 g, 2,48 mmol) vo vode (20 ml) sa pridá roztok brómu (0,7 ml) v etanolu (5 ml). Reakcia je ukončená po päť hodinovom miešaní pri teplote miestnosti. Hodnota pH reakčnej zmesi sa nastaví na 8 nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Vyzrážaný 5-bróm-l,6,7,8-tetrahydro-7-metylbenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión sa odfiltruje a premyje vodou. Teplota topenia je vyššia ako 300 °C.
Ak sa použije namiesto brómu chlór, získa sa podobným spôsobom 5-chlór-l,6,7,8-tetrahydro-7-metylbenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión s teplotou topenia vyššou ako 300 °C.
SK 280578 Β6
Príklad 6
6.7.8.9- Tetrahydro-lH-pyrolo[2,3-í]izochinolin-2,3-dión
Do ľadom ochladenej miešanej suspenzie 6,7,8,9-tetrahydo-7-metyl-lH-pyrolo[2,3-f]izochinolin-2,3-diónu (500 mg) v 1,2-dichlóretáne (10 ml) sa pridá a-chlóretylchlórformát (0,25 ml). Zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas jednej hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metanole (10 ml) a varí sa pod spätným chladičom počas 10 minút. Odparením rozpúšťadla sa získa surový
6.7.8.9- tetrahydro-1 H-pyrolo[2,3-f]izochinolin-2,3-dión vo forme pevnej látky s teplotou topenia 270 °C.
Príklad 7 7-(l,l-Dimetyletyl)-1.2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxiimino)-N,N-dimetyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-5-sulfonamid
Rozpustí sa l,6,7,8-tetrahydro-7-(dimetyletyl)benzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión (0,5 g) v chlórsulfónovej kyseline (2 ml). Roztok sa zahrievaním udržuje na teplote 80 °C, počas 10 až 20 minút, ochladí sa a nadbytok chlórsulfónovej kyseliny sa rozruší pridaním čistého chloridu sodného, potom sa pridajú 2 ml vody. Po určitom čase sa vytvorí zrazenina hydrochioridu 7-(l,l-dimetyletyl)-l,2,3,-
6.7.8- hexahydro-3,3-dichlór-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-5-sulfonylchloridu. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa 4N kyselinou chlorovodíkovou a vysuší sa. Potom sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (20 ml), nerozpustný anogranický materiál sa odstráni filtráciou. Do tetrahydrofuránového roztoku sa pridáva dimetylamín až do ukončenia reakcie (podľa chromatografíe na tenkej vrstve). Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Tak sa získa surový 7-(l,l-dimetyletyl)-l,2,3,6,7,8-hexahydro-3,3-dichlór-N,N-dimetyl-l,2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-5-sulfonamid vo forme olejovitého zvyšku, ktorý sa necháva zreagovať s hydroxylaminhydrochloridom (100 mg) za varu v metanole (5 ml) pod spätným chladičom.
Po jednej hodine sa refluxovaná reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a získaný 7-(l,l-dimetyletyI)-l,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxiimino)-N,N-dimetyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-5-sulfonamid sa odfiltruje vo forme monohydrochloridu s teplotou topenia (vo forme voľnej zásady) 242 až 244 °C.
Podobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
1.2.3.6.7.8- hexahydro-3-(hydroxiimino)-N,N-dimetyl-2-oxobenzo[2,1 -b:3,4-c']dipyrol-5-sulfonamidmonohydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
1.2.3.6.7.8- hexahydro-3-(hydroxiimino)-N,N,7-trimetyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyroí-5-sulfonamid s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
1.2.3.6.7.8- hexahydro-3-(hydroxiimino)-N,N,7-trimetyl-2-oxobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-5-sulfonamidmonohydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
1.2.3.6.7.8- hexahydro-3-(hydroxiimino)-N,7-dimetyl-2-oxobenzo[2,1 -b:3,4-c']dipyrol-5-sulfonamidmonohydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 300 °C, l-[[l,2,3,6,7,8-hexahydro-3-(hydroxiimino)-7-metyl-2-oxobenzo-[2,l-b:3,4-c']dipyrol-5-yl]sulfonyl]pyrolidinmonohydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
1.2.3.6.7.8- hexahydro-3-(hydroxíimmo)-7-metyI-2-oxobenzo-[2,l-b:3,4-c']dipyrol-5-sulfonamidmonohydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
2.3.6.7.8.9- hexahydro-3-(hydroxiimino)-N,N,7-trimetyl-2-oxo-lH-pyrolo-[2,3-f]izochinolin-5-sulfonamidmonohydrochlorid s teplotou topenia 268 °C, 7-acetyl-5-(N,N-dimetylsulfamoyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH
-pyrolo[2,3-f]-izochinolin-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia 260 až 261 °C.
Príklad 8
7-Metyl-l ,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1 -b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión-3-oxim
Mieša sa 200 mg 7-metyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-diónu produktu podľa 3e), 150 mg uhličitanu sodného a 100 mg hydroxylaminhydrochloridu v 20 ml metanolu počas troch hodín pri teplote spätného toku. Pridá sa voda a kyselina octová do reakčnej zmesi, a potom sa pridáva hydrogenuhličitan sodný až do hodnoty pH približne 8. Kryštalická zrazenina sa izoluje odfiltrovaním. Výťažok 7-metyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión-3-oximu je 200 mg a teplota topenia vyššia ako 300 °C.
Podobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
7-(1,1 -dimety lety 1-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1 -b :3,4-c'J dipyrol-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia 242 až 244 “C, 7-etyl-l,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
1.6.7.8- tetrahydro-7-metoxybenzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
1.6.7.8- tetrahydro-7-(fenylmetyl)benzo[2,l-b:3,4-c']dipyrol-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia vyššou ako 300 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-metyl-lH-pyrolo[2,3-í]izochinolin-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia 193 až 195 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-1 H-pyrolo[2,3-f]izochinolin-2,3-dión-3-oximhydrochlorid s teplotou vyššou ako 300 °C, 7-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrolo[2,3-f]izochinolin-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia 190 až 193 °C, 7-acetyl-5-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrolo[2,3-f]izochinolin-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia 217 až 219 °C,
6.7.8.9- tetrahydro-7-trifluóracetyl-lH-pyrolo[2,3-f]izochinolin-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia 251 až 253 °C, 7-etoxykarbonylmetyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrolo[2,3-f]izochinolin-2,3-dión-3-oxim s teplotou topenia 212 až 214 °C.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát izatinoxímu vhodný na ošetrovanie chorôb cicavcov, vrátane ľudí, zodpovedných za blokovanie receptorov glutámovej a asparágovej kyseliny ako schizofrénia, epilepsia, stav úzkosti, bolesť a pri odvykaní drogovej závislosti.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát izatinoxímu všeobecného vzorca (I) kde znamená
    R4 a R5 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca SOjNR'R2, kde znamená
    SK 280578 Β6
    R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom,
    R2 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, alebo R1 a R2 spolu dohromady skupinu všeobecného vzorca-(CH2)n-A-(CH2)m-, kde znamená
    A atóm kyslíka, atóm síry, metylénovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca NR1, kde znamená
    R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, n 0,1,2,3, 4 alebo 5 a m 0, 1, 2, 3,4 alebo 5,
    Q skupinu NOH alebo atóm kyslíka,
    Z atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca
    N-RH , 4C-NRH1/J, -NRIV-C-NRV, »<.C-C/S| o o □ kde znamená
    R11, Rm, RIV a Rv od seba nezávisle atóm vodíka, benzylovú skupinu, skupinu (C=O)CF3, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 a ž 6 atómami uhlíka s rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, skupinu vzorca CH2CO2R , kde znamená
    R71 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
    X skupinu vzorca -(CH2)0, kde znamená o 0, 1,2 alebo 3, Y skupinu vzorca -(CH2)P, kde znamená p 0,1,2 alebo 3, a a β miesto viazania.
  2. 2. Derivát izatinoxímu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II) kde R4, R5 a R11 majú uvedený význam.
  3. 3. Derivát izatinoxímu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (III) kde R4, R5 a R11 majú uvedený význam.
  4. 4. Derivát izatinoxímu podľa nároku 1 všeobecného kde R4, R5 a R11 majú uvedený význam.
  5. 5. Derivát izatinoxímu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (V) kde R4 a R5 majú uvedený význam.
  6. 6. Derivát izatinoxímu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (VI) kde R4 a R5 majú uvedený význam.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu izatinoxímu podľa nároku 1 spolu s ľarmaceuticky vhodným nosičom.
  8. 8. Derivát izatinoxímu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie, na liečenie chorôb zodpovedných za blokovanie receptorov glutámovej a asparágovej kyseliny u cicavcov, vrátane ľudí.
  9. 9. Derivát izatinoxímu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie, na liečenie mozgovovaskulámych chorôb a psychotických porúch cicavcov, vrátane ľudí.
  10. 10. Derivát izatinoxímu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
  11. 11. Použitie derivátu izatinoxímu podľa nároku 1 na prípravu liečiva na ošetrovanie chorôb cicavcov, vrátane ľudí, zodpovedných za blokovanie receptorov glutámovej a asparágovej kyseliny.
  12. 12. Použitie derivátu izatinoxímu podľa nároku 1 na prípravu liečiva na ošetrovanie mozgovovaskulámych porúch alebo psychotických porúch.
  13. 13. Spôsob prípravy derivátu izatinoxímu všeobecného vzorca (I)
    R4 a R5 od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca SO2NR1R2, kde znamená
    R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom,
    R2 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, alebo R1 a R2 spolu dohromady skupinu všeobecného vzorca-(CII2)n-A-(CH2)m-, kde znamená
    A atóm kyslíka, atóm síry, metylénovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca NR1, kde znamená
    R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, n 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a m 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, Q skupinu NOH,
    Z atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca
    N-Rh , -NRiv-c-NRv, eto-Cft>|
    O O □ kde znamená
    R11, Rm, R,v a Rv od seba nezávisle atóm vodíka, benzylovú skupinu, skupinu (C-O)CFj, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným alebo s cyklickým reťazcom, skupinu vzorca CH2CO2RV1, kde znamená
    R'1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, s priamym, s rozvetveným reťazcom,
    X skupinu vzorca -(CH2)O, kde znamená o 0, 1,2 alebo 3, Y skupinu vzorca -(CH2)P, kde znamená p 0, 1, 2 alebo 3, a a β miesto viazania, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená Q atóm kyslíka, s hydroxylamínom alebo jeho reaktívnym derivátom.
SK238-94A 1991-08-28 1992-08-27 Derivát izatinoxímu, spôsob jeho prípravy, farmace SK280578B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75116591A 1991-08-28 1991-08-28
US83185192A 1992-02-05 1992-02-05
PCT/EP1992/001999 WO1993005043A1 (en) 1991-08-28 1992-08-27 Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK23894A3 SK23894A3 (en) 1994-12-07
SK280578B6 true SK280578B6 (sk) 2000-04-10

Family

ID=27115380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK238-94A SK280578B6 (sk) 1991-08-28 1992-08-27 Derivát izatinoxímu, spôsob jeho prípravy, farmace

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0529636B1 (sk)
JP (1) JP3170584B2 (sk)
KR (1) KR100277481B1 (sk)
AT (1) ATE181552T1 (sk)
AU (1) AU655672B2 (sk)
CA (1) CA2076948C (sk)
CZ (1) CZ282759B6 (sk)
DE (1) DE69229461T2 (sk)
DK (1) DK0529636T3 (sk)
FI (1) FI107156B (sk)
GE (1) GEP20002329B (sk)
HU (2) HUT70753A (sk)
MX (1) MX9204914A (sk)
NO (1) NO301117B1 (sk)
PL (1) PL170920B1 (sk)
RU (1) RU2114827C1 (sk)
SK (1) SK280578B6 (sk)
WO (1) WO1993005043A1 (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0664807B1 (en) 1992-10-13 1997-09-10 Warner-Lambert Company Quinoxalinedione derivatives as eaa antagonists
US5843945A (en) * 1993-05-13 1998-12-01 Neurosearch A/S AMPA antagonists and a method of treatment
ATE161259T1 (de) * 1993-05-13 1998-01-15 Neurosearch As Ampa antagonisten und behandlungsmethode
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
DE69514533T2 (de) * 1994-09-14 2000-07-06 Neurosearch A/S, Ballerup Kondensierte indole und chinoxalinderivate, ihre herstellung und verwendung als glutamatantagonisten
US5917053A (en) * 1994-09-14 1999-06-29 Neurosearch A/S Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives, their preparation and use
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
FR2768624B1 (fr) * 1997-09-25 1999-11-12 Oreal Utilisation d'un inhibiteur d'acides amines excitateurs dans une composition cosmetique ou dermatologique pour peaux sensibles et composition obtenue
ATE420636T1 (de) 1999-05-19 2009-01-15 Painceptor Pharma Corp Hemmer der protonenabhängigen kationenkanäle und deren verwendung in der behandlung von ischemiebedingten erkrankungen
CN1298704C (zh) 2000-01-24 2007-02-07 神经研究公司 具有神经营养活性的靛红衍生物
JP4505410B2 (ja) 2002-10-29 2010-07-21 サングキュンクワン ユニヴァースィティ モルヒネへの心理的依存又は耐性を防止及び処置するのに有効成分としてベルベリンを含有する医薬組成物
CA2630617C (en) 2005-11-23 2014-03-25 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
CN104995171B (zh) * 2012-12-19 2018-02-06 拜耳作物科学股份公司 作为杀真菌剂的二氟甲基‑烟碱‑茚满基甲酰胺
US9815768B2 (en) * 2014-02-28 2017-11-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing 2-(halogenomethyl)-3-methylnitrobenzene
WO2017160933A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Fmc Corporation Process for converting s-enantiomer to its racemic form
CN112266368B (zh) * 2017-11-15 2024-03-19 中山光禾医疗科技有限公司 光交联水凝胶材料的制备、原料、产品及应用
CN108912127B (zh) * 2018-08-27 2019-12-10 青岛农业大学 一种基于靛红骨架的苯并[b,e]氮杂卓化合物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE69677B1 (en) * 1989-12-11 1996-10-02 Neurosearch As Isatine derivatives their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
AU655672B2 (en) 1995-01-05
GEP20002329B (en) 2000-12-25
CA2076948C (en) 2002-04-16
HU9400595D0 (en) 1994-05-30
DK0529636T3 (da) 1999-12-13
HUT70753A (en) 1995-10-30
EP0529636B1 (en) 1999-06-23
SK23894A3 (en) 1994-12-07
RU2114827C1 (ru) 1998-07-10
FI940889A0 (fi) 1994-02-25
ATE181552T1 (de) 1999-07-15
FI107156B (fi) 2001-06-15
KR100277481B1 (ko) 2001-02-01
JP3170584B2 (ja) 2001-05-28
NO940676D0 (no) 1994-02-25
EP0529636A1 (en) 1993-03-03
CZ39594A3 (en) 1994-11-16
DE69229461T2 (de) 1999-10-21
WO1993005043A1 (en) 1993-03-18
PL170920B1 (pl) 1997-02-28
DE69229461D1 (de) 1999-07-29
CA2076948A1 (en) 1993-03-01
NO940676L (sk) 1994-04-27
FI940889A (fi) 1994-02-25
AU2482092A (en) 1993-04-05
CZ282759B6 (cs) 1997-09-17
JPH06510056A (ja) 1994-11-10
NO301117B1 (no) 1997-09-15
HU211632A9 (en) 1995-12-28
MX9204914A (es) 1993-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280578B6 (sk) Derivát izatinoxímu, spôsob jeho prípravy, farmace
AU599340B2 (en) Condensed imidazopyridine derivatives
KR100192641B1 (ko) 하이드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EA002123B1 (ru) Соединения, усиливающие активность ретиноидов
Walser et al. Pentacyclic triazolodiazepines as PAF‐antagonists
Hussenether et al. Clozapine derived 2, 3-dihydro-1H-1, 4-and 1, 5-benzodiazepines with D4 receptor selectivity: synthesis and biological testing
JP3010558B2 (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
US7329653B2 (en) Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
NO172437B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser
Huff et al. Bioactive conformation of 1-arylpiperazines at central serotonin receptors
JP2001114781A (ja) 新規な多環式アザインドール化合物、それらの調製方法およびそれらを含有する薬学的組成物
DE60218646T2 (de) N-biphenylcarbonyl- und n-phenylpyridylcarbonyl substituierte bi- und tricyclische azepine und diazepine als vasopressin-agonisten
AU780027B2 (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0233049A1 (en) 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines
DE3587556T2 (de) 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
HU202239B (en) Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5436250A (en) Isatineoxime derivatives, their preparation and use
US5242918A (en) Isatinoxime derivatives, their preparation and use
CS226743B2 (en) Method of preparing new 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo (4,3-e)pyrido (3,2-b) l,4)diazepin-10-ones
UA79801C2 (en) Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications
WO2000027851A1 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
KR19980020007A (ko) 1,4-벤조디아제핀-2,5-디온 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염