KR100192641B1 - 하이드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

하이드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용한 치료방법
상기식에서, n은 0 또는 1 이고; R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 이실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRIVRV(여기서, RIV및 RV은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이고; R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 바람직하게는 오르토 및 파라 위치에서 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NR''R'''(여기서, R'' 및 R'''은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회 이상 치환될 수 있으며; R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3, 또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이거나; R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8 인 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환 될 수 있으며, R4및 R5는 상기에서 정의된 바와 같거나; R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다. 특정의 본 발명의 화합물들은 신규하다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 중추신경제 질환 및 특히 흥분성 아미노산에 민감성인 증상의 치료시 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
하이드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 흥분성 아미노산 길항작용 특성을 지닌 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 흥분성 아미노산 길항작용 특성을 지닌 신규한 화합물 및 상기 화합물들의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 포유동물(사람을 포함하여)에서 특히 흥분성 아미노산을 길항작용함에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료에 유용한 신규 이사틴 하이드라존 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 글루탐산 및 아스파르트산 수용체의 차단(blockade)에 반응성인 질환을 앓는 포유동물(사람을 포함하여)에게 본 발명의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 포유동물(사람을 포함하여)에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세 번째 목적은 포유동물(사람을 포함하여)에서 글루탐산 및 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환을 치료하기 위한 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
신경전달물질(neurotransmitter)에 의한 과도한 흥분은 뉴우런(neuron)의 퇴화 및 죽음을 야기시킬 수 있다. 이러한 퇴화는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), β-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA) 수용체 및 카이네이트(kainate) 수용체에서 흥분성 아미노산(EAA) 글루타메이트 및 아스파르테이트의 독성자극 작용(excitotoxic action)에 의해 부분적으로 매개된다고 생각된다. 이러한 독성자극 작용은 혈전색전증 또는 출혈성 발작, 뇌혈관경련, 저혈당증, 심장박동 정지, 경련중적상태, 분만전후 가사, 산소결핍증(익사, 폐수술 및 뇌 외상으로부터 초래됨), 이집트콩에 들어있는 유독 알칼로이드에 의한 중독, 알쯔하이머 질병 및 헌팅통 질병과 같은 광범위한 질병상태로부터 초래되는 죄 빈혈 또는 뇌경색과 같은 뇌혈관성 질환에서 뼈 뉴우런의 상실에 관여한다.
본 발명의 화합물은 또한 정신분열증, 파킨슨 증후군, 간질, 불안, 동통 및 마약 중독의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 특히 하기에 기술되는 것을 단독으로 또는 혼합하여 포함한다.
포유동물(사람을 포함하여)에서 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환의 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한 일반식(I)의 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물의 용도.
상기식에서, n은 0 또는 1이고 ; R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 아실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRⅣRⅤ(여기서, RⅣ및 RⅤ은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이고 ;R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 바람직하게는 오르토 및 파라위치에서 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회이상 치환될 수 있으며 ; R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, N02, CN, CF3, 또는 SO3NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이거나 ; R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며, R4및 R5는 상기에서 정의된 바와 같거나 ; R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
포유동물(사람을 포함하여)에서 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환의 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한 일반식(Ⅰ)의 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물의 용도에서 R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나가 NO2, CF3, CN, SO2NR11R12또는 할로겐과 같은 전자 구인 치환제이고, 다르게는 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11및 R12이 상기에서 정의한 바와 같은 경우의 용도.
포유동물(사람을 포함하여)에서 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환의 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한 일반식(Ⅰ)의 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물의 용도에서 R5이 NO2, F, CF3또는 CN인 경우의 용도.
글루탐산 또는 아스파르트산 수용체를 차단하는 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함함을 특징으로 하여, 포유동물(사람을 포함하여)에서 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
상기식에서, n은 0 또는 1이고 ; R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 아실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRⅣRⅤ(여기서, RⅣ및 RⅤ은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이고 ; R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 바람직하게는 오르토 및 파라위치에서 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회 이상 치환될 수 있으며 ; R4및 R5은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3, 또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이고 ; R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있거나 ; R6및 R7은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3, 또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이고 ; R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며: R2가 치환된 페닐인 경우, R1,R4및 R5이 모두 수소는 아니며, R6및 R7은 함께 부가적인 비치환된 벤조환을 형성한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물.
상기식에서, n은 0 또는 1이고 ; R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 아실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRⅣRⅤ(여기서, RⅣ및 RⅤ은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이고 ; R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 바람직하게는 오르토 및 파라위치에서 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회 이상 치환될 수 있으며 ; R4및 R5은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3, 또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이고 ; R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있거나 ; R6및 R7은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3, 또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이고 ; R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며: R2이 비치환된 페닐인 경우, R1,R4및 R5이 모두 수소는 아니며, R6및 R7은 함께 부가적인 비치환된 벤조환을 형성한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, R6및 R7또는 R4및 R5에 의해 형성된 부가적인 환이 할로겐, NO2, CF3, CN 또는 SO2NR13R14(여기서, R13및 R14은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있는 화합물.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 8-니트로-1H-4,5,6,7-테트라하이드로-벤즈[e]인돌-2,3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존)인 화합물.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 5-니트로-1H-6,7,8,9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2,3-디온-3-페닐설포닐하이드라존인 화합물.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 5-니트로-1H-6,7,8,9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2,3-디온-3-(2-피리딜하이드라존)인 화합물.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, n은 0 또는 1이고 ; R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 아실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRⅣRⅤ(여기서, RⅣ및 RⅤ은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이고 ; R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 바람직하게는 오르토 및 파라위치에서 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회 이상 치환될 수 있으며 ; R4및 R5은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3, 또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이고 ; R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있거나, R6및 R7은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3, 또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이고 ; R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며 ; R2가 비치환된 페닐인 경우, R1,R4및 R5이 모두 수소는 아니며, R6및 R7은 함께 부가적인 비치환된 벤조환을 형성한다.
활성 성분으로서 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 혼합시킴을 특징으로 하여, 약제학적 제제를 제조하는 방법.
상기식에서, n은 0 또는 1이고 ; R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 아실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRⅣRⅤ(여기서, RⅣ및 RⅤ은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이고 ; R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 바람직하게는 오르토 및 파라위치에서 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회 이상 치환될 수 있으며 ; R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3,또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이거나 ; R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 표화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며, R4및 R5는 상기에서 정의 된 바와 같거나 ; R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환의 치료가 필요한 포유동물(사람을 포함하여 )에게 흥분성 아미노산을 차단하는 유효량의 일반식(Ⅰ)의 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 포유동물(사람을 포함하여)에서 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환을 치료하는 방법.
상기식에서, n은 0 또는 1이고 ; R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 아실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRⅣRⅤ(여기서, RⅣ및 RⅤ은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이고 ; R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 바람직하게는 오르토 및 파라위치에서 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회 이상 치환될 수 있으며 ; R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3,또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이거나 ; R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며, R4및 R5는 상기에서 정의 된 바와 같거나 ; R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환의 치료가 필요한 포유동물(사람을 포함하여)에게 흥분성 아미노산을 차단하는 유효량의 일반식(Ⅰ)의 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 포유동물(사람을 포함하여)에서 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환을 치료하는 방법에서, R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나가 NO2, CF3, CN, SO2NR11R12또는 할로겐과 같은 전자 구인 치환체이고, 달리는 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11및 R12은 상기에서 정의한 바와 같은 경우의 방법.
글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차다에 반응성인 질환의 치료가 필요한 포유동물(사람을 포함하여)에게 흥분성 아미노산을 차단하는 유효량의 일반식(Ⅰ)의 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 포유동물(사람을 포함하여)에서 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환을 치료하는 방법에서, R5이 NO2, F, CF3또는 CN인 경우의 방법.
글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차다에 반응성인 질환의 치료가 필요한 포유동물(사람을 포함하여)에게 흥분성 아미노산을 차단하는 유효량의 일반식(Ⅰ)의 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 포유동물(사람을 포함하여)에서 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차단에 반응성인 질환을 치료하는 방법에서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물의 형태로 투여되는 방법.
[생물학적 활성]
본 발명의 화합물은 이들의 강한 흥분성 아미노산(EAA)[예: 그리신, 글루타메이트, 퀴스쿠알레이트, ATPA (α-아미노-3-하이드록시-5-t-부틸이속사졸-4-프로피온산), 카이네이트, NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트)]길항작용 특성 때문에 중요한 생물학적 특성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 카이네이트, NMDA, 퀴스쿠알레이트 및 글리신을 위한 글루타메이트 서브수용체 결합부위에 대한 강력한 친화도를 보여준다. 이러한 특성은 흥분성 아미노산(EAA)과 관련된 사람의 기능부전 상태의 치료에서 본 발명의 화합물을 유용하게 한다.
본 발명의 화합물은3H-가이네이트, NMDA,3H-AMPA 및/또는3H-글리신 결합부위에서 1 내지 1001M 범위의 IC50으로 결합을 나타낸다. 이러한 화합물의 예는, 예를 들어, Z, E-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-페닐하이드라존, Z, E-1H-5-니트로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-페닐하이드라존, E-5-니트로-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), Z-1H-인돌-2, 3-디온-3-(2, 4-디니트로페닐하이드라존), Z-5, 7-디니트로-1H-인돌-2, 3-디온-3-페닐하이드라존, 5-니트로-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-페닐설폰하이드라지드, 5, 9-디니트로-1H-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-페닐설폰하이드라지드이다.
퀴스쿠알레이트 결합 검정은 문헌[참조: T.Honore' 등, Neuroscience Letters 54, 27-32 (1985)]에 기술된 바와 같이 수행한다.
카이네이트 결합 검정은 문헌[참조: T.Honore' 등, Neuroscience Letters 65, 47-52 (1986)]에 기술된 바와 같이 수행한다.
글리신 결합 검정은 문헌[참조: W.Frost White 등, Journal of Neurochemistry 53 (2), 503-512 (1985)]에 기술된 바와 같이 수행한다.
[약제학적 조성물]
본 발명의 화합물은 통산적 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물의 형태 또는 이의 단위 용량의 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 형태에는 경구적 용도를 위해 고체로서 정제 또는 충진된 캡슐이 사용될 수 있거나 액체로서 액제, 현탁제, 유화제, 엘릭시르 또는 이들로 충진된 캡슐이 사용될 수 있거나: 직장 투여용 죄제의 형태이거나 : 비경구적(피하포함)용도를 위해 주사가능한 멸균액제의 형태가 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위용량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 주요물질의 첨가 또는 첨가없이 통상적 성분을 통상적 비율로 포함할 수 있으며, 이러한 단위 용량 형태는 사용되는 의도된 일일 용량 범위에 알맞는 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 정제당 10밀리그램의 활성 성분 또는 보다 광범위하게는 0.1 내지 100밀리그램의 활성성분을 함유하는 정제는 대표적인 단위 용량 형태이다.
[치료 방법]
본 발명의 화합물은 이들의 생물할적 활성과 관련된 중추 신경계 질환의 치료에서 극도로 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성과 연관된 증상(indication)의 치료, 경감 또는 퇴치가 필요한 환자(사람을 포함하여)에게 투여될 수 있다.
이러한 증상은 특히 흥분성 아미노산 의존성 정신증, 흥분성 아미노산 의존성 산소 결핍증, 흥분성 아미노산 의존성 빈혈, 흥분성 아미노산 의존성 경련 및 흥분성 아미노산 의존성 편두통을 포함한다. 적합한 용량 범위는 통상적으로 투여의 정확한 형태, 투여되는 제형, 투여가 지시되는 증상, 관련된 환자, 관련된 환자의 체중, 및 담당 의사 또는 수의사의 선호와 경험에 따라 0.1 내지 1000밀리그램/일, 10 내지 500밀리그램/일, 특히 30 내지 100밀리그램/일이다.
[화학적 실시예]
본 발명의 어떤 화합물들은 이미 공지된 것이고, 본 발명의 다른 화합물들은 신규한 것이다. 본 발명의 화합물들은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 화학적 방법에 따라 어떤 실으로든 제조될 수 있다.
[실시예 1]
a) 1-페닐-1H-인돌-2, 3-디온
클로로포름(50ml)중 디페닐아민(3.2g, 20mmol) 및 4-디메틸 아미노피리딘(10mg)의 교방 용액에 옥살릴클로라이드(3ml)를 적가한다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 진공하에서 증발시킨다.
잔사(오일)를 메틸렌 클로라이드(50ml)중에 재용해하고 무수ALCL3(3g)을 가한다. 실온에서 30분 동안 교반을 계속한 후 에탄올(10ml)을 가하고 이어서 물(100ml)을 가한다. 유기상을 포화Na2CO3로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 결정성 잔사를에테르(40ml)중에서교반하고 생성물을 여과한다.
수득량 : 오렌지 결정 2.65g 용 점 : 139 내지 141 ℃ Litt. : 138 ℃
b) 하기의 1H-인돌-2, 3-디온은 공지된 문헌의 방법에 따라 제조한다.
문헌:1) Organic Synthesis Col Vol. Ip. 327.
2)Martiner, J. : Compt. Rend. 166, 851, 1918.
4, 6-디트리플루오로메틸-1H-인돌-2, 3-디온1), 융점 : 162 내지 165 ℃.
1H-벤즈[g]인돌-2, 3-디온2), 융점 : 242내지 245 ℃.
7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2, 3-디온1), 융점 : 181 내지 183 ℃.
1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온, 융점 : 224 내지 226℃.
6-메톡시-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 310℃.
7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 180 내지 184 ℃.
c) 1-메틸-5-니트로-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2, 3-디온
10ml 의 농 H2SO4중 10℃로 가온된 KNO3(0.5g)DML 10℃로 가온된 교반용액에 10ml의 농 H2SO4중 1-메틸-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2, 3-디온의 용액을 적가한다. 10분후에 첨가를 완결한 다음 실온에서 15분동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 빙상에 부으므로써 표제 화합물을 황생 결정으로서 침전시킨다. 결정을 여과로 수집하고 물로 세척한다.
융점 : 168 내지 169℃.
c)와 유사한 방법으로, 하기 니트로 화합물을 제조한다 :
5-니트로-1H-6, 7, 8, 9-테트라항드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온, 융점 : 232 내지 236℃.
5-니트로-1-메틸-1H-벤즈[g]인돌-2, 3-디온, 융점 : 255 내지 258 ℃.
d) 5, 7-디니트로-1-메틸-1H-인돌-2, 3-디온
부수 디메틸포름아미드(20ml)중 5, 7-디니트로-1H-인돌-2, 3-디온(1.2g)의 교반용액에 수소화나트륨(광유중 0.24g, 55%)을 가한다.수소 기체의 방출이 멈춘후 메틸 요오다이드(0.37ml)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속한 다음 반응 혼합물에 물(100ml)을 첨가하여 조 생상물을 오일로서 침전시킨다. 오일을 에테르/펜탄으로 처리하여 결정화시킨다.
융점 : 154 내지 157 ℃.
d)와 유사한 방법으로, 하기 1-알킬-또는 1-벤질-1H-인돌-2, 3-디온을 제조한다.
5, 7-디니트로-1-에틸-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 135 내지 140℃.
5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 157 내지 160 ℃.
1H-1-메틸-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온, 융점 : 157 내지 160℃.
5, 7-디브로모-1-메틸-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 170 내지 173℃.
5, 6-디클로로-1-메틸-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 180 내지 184℃.
4, 5-디클로로-1-메틸-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 237 내지 239℃.
1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 196 내지 199℃.
1-벤질-5, 7-디니트로-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 127 내지 131℃.
4, 6-디트리플루오로메틸-1-메틸-1H-인돌, 융점 : 93 내지 94℃.
1-메틸-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 120-122℃.
6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 175 내지 178℃.
5, 7-디니트로-1-(에톡시카보닐메틸)-1H-인돌-2, 3-디온 (오일).
1-메틸-1H-벤즈[g]인돌-2, 3-디온, 융점 : 122 내지 126℃.
1-(에톡시카보닐메틸)-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 115 내지 119℃.
5, 7-디브로모-1-(에톡시카보닐메틸)-1H-인돌-2, 3-디온, 융점 : 97 내지 102℃.
1-메틸-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로벤즈[g]인돌-2, 3-디온, 융점 : 160 내지 165 ℃.
e) 5-디메틸설파모일-1H-인돌-2, 3-디온
10g(68mmol)이사틴을 30ml의 클로로설폰산에 30℃에서 30분 동안 가한 다음 빙상에 한방울씩 붓는다. 조 물질을 수득한다(14.5g). 상기 조물질 7g을 물 및 에틸 아세테이트중 디메틸아민에 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 유기상을 증바라하여 오일을 수득하고 이것을 뜨거운 에틸 아세테이트중 1N염산으로 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화한다.
표제 화합물의 수득량 : 550mg.
융점 : 265 내지 266℃.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다:
5-설파모일-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온, 융점 : 350℃.
[실시예 2]
[E-5-니트로-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존)]
5-니트로-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온 0.5g(2mmol), 2-니트로페닐하이드라진 0.34g(2.2mmol) 및 1N HCL1 2방울을 15ml의 메탄올중에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다.
침전물을 여과로 분리한다. 조 반응 생성물은 표제 화합물의 2개의 이성체(Z 및 E 형태)의 혼합물로 구성된다. 표제 화합물을 테트라하이드로푸란(THF)중 E 및 Z 이성체의 상이한 용해도에 기인하여 THF로 조 반응 생성물을 세척함으로써 수득한다.
표제 화합물의 수득량 : 350mg.
융점 : 350℃.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 적당한 이사틴 및 하이드라진 또는 설폰하이드라지드 화합물로부터 제조한다. Z 및 E 이성체는 THF 중 이들의 상이한 용해도를 이용하여 수득한다. 또한, E 이성체는 THF 중에서 가열에 의해 Z 이성체로 변형될 수 있다.
Z, E-1H-6, 7, 8, 9-테트라히이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-페닐-하이드라존, 융점 : 288 내지 290 ℃.
E-1H-5, 7-디니트로-1-메틸-인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐-하이드라존), 융점 : 320 내지 321℃.
Z-1-페닐-1H-인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), 융점 : 191 내지 194℃.
E-1-페닐-1H-인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), 융점 : 206 내지 210℃.
Z/E-5-니트로-1H-벤즈[g]인돌-2,3-디온-3-페닐하이드라존, 융점 : 294 내지 295℃.
Z-5-니트로-1H-인돌-2, 3-디온-3-페닐하이드라존, 융점 : 279 내지 281℃.
Z-5, 7-디니트로-1H-인돌-2, 3-디온-3-페닐하이드라존, 융점 : 301 내지 302℃.
Z-1H-인돌-2, 3-디온-3-(2, 4-디니트로페닐하이드라존), 융점 : 344 내지 348℃.
Z-1H-인돌-2, 3-디온-3-페닐하이드라존, 융점 : 203 내지 205℃.
E-1H-인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), 융점 : 288 내지 291℃.
5, 9-디니트로-1H-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-페닐설포닐하이드라존, 융점 : 144 내지 146℃.
5-니트로-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-페닐설포닐하이드라존, 융점 : 173 내지 175℃.
5-니트로-1H-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-페닐설포닐하이드라존, 융점 : 195 내지 198℃.
5,7-디니트로-1H-인돌-2,3-디온-3-페닐설포닐하이드라존, 융점 : 200 내지 202℃.
[실시예 3]
E, Z 또는 E/Z 이성체로서의 하기 화합물을 실시예 2에 주어진 것과 동일한 방법에 따라 상이한 이사틴 유도체 및 하이드라진의 혼합에 의해 제조한다.
5-니트로-1H6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-(2-피리딜하이드라존), 5-니트로-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤조[g]인돌-2, 3-디온-3-(4-플루오로페닐하이드라존), 1H-5, 7-디니트로-인돌-2, 3-디온-3(4-설파모일페닐하이드라존), 6-CF3-1H-인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), 4, 6-디트리플루오로메틸-1H-인돌2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), 1-메틸-5-니트로-7-트리플루오로메틸-1H-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), 5, 6-디클로로-1-메틸-1H-인돌-2, 3-디온-3-(2-피리딜하이드라존), 5-디메틸설파모일-1H-인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), 7-설파모일-니트로-벤즈[e]인돌-2,3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), 8-니트로-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-벤즈[e]인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존),7-설파모일-8-니트로-벤즈[e]인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존), 8-설파모일-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-벤즈[e]인돌-2, 3-디온-3-페닐설포닐하이드라존.
따라서, 본 발명은 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물을 제조하는 신규하고 편리항 방법, 흥분성 아미노산 길항물질로서 유용한 특정의 신규한 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물, 특정 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물을 포함하는 흥분성 아미노산 길항물질로서 유용한 약제학적 조성물, 및 흥분성 아미노산의 생물학적 영향을 길항작용하는 것이 필요한 환자에게 특정 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 특정 인돌-2, 3-디온-3-하이드라존 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함함을 특징으로하여, 상기 환자에게 흥분성 아미노산의 생물학적 영향을 길항작용하는 방법을 제공하며, 이들은 모두 앞선 특징과 잇점을 갖는 것으로 생각된다.
본 발명은 명백한 변형 및 등가물이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이기 때문에 상기 기술된 조작의 정확한 세부 설명, 또는 정확한 방법, 절차 또는 양태로 제한되지 않으므로, 첨부된 청구범위의 완전한 영역에 의해서만 제한되는 것으로 이해된다.

Claims (9)

  1. 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체를 차단하는데 유효한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는, 글루탐산 또는 아스파르트산 수용체의 차담에 반응성인 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
    상기식에서, n은 0 또는 1이고 : R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 아실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRⅣRⅤ(여기서, RⅣ및 RⅤ은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이고 : R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회 이상 치환될 수 있으며: R4, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3,또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이거나: R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며, R4및 R5는 상기에서 정의 된 바와 같거나: 또는 R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
  2. 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    상기식에서, n은 0 또는 1이고 : R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 아실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRⅣRⅤ(여기서, RⅣ및 RⅤ은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이며 : R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회 이상 치환될 수 있으며: R4및 R5은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3,또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이고: R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있거나 : R6및 R7은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3,또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이고: R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며 : R2이 비치환된 페닐이고 R6및 R7이 함께 부가적인 비치환된 벤조환을 형성하는 경우, R1, R4및 R5는 모두 수소가 아니다.
  3. 제2항에 있어서, R6 및 R7 또는 R4 및 R5에 의해 형성된 부가적인 환이 할로겐, NO2, CF3, CN 또는 SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환된 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 8-니트로-1H-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-벤즈[e]인돌-2, 3-디온-3-(2-니트로페닐하이드라존)인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 5-니트로-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-페닐설포닐하이드라존인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 5-니트로-1H-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-벤즈[g]인돌-2, 3-디온-3-(2-피리딜하이드라존)인 화합물.
  7. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, n은 0 또는 1이고; R1은 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, 벤질, 치환될 수 있는 페닐, 아실, 하이드록시, C1-6-알콕시, CH2CO2R'(여기서, R'은 수소 또는 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬이다), CH2CN, CH2CONRⅣRⅤ(여기서, RⅣ및 RⅤ은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다), 또는 CH2C(=NOH)NH2이고; R2는 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 둘다 할로겐, CF3, NO2, CN, 페닐 또는 SO2NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 1회 이상 치환될 수 있으며; R4및 R5은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3, 또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12은 독립적으로 수소, 벤질 또는C1-6-알킬이다)이고; R6및 R7은 함께 부가적인 4 내지 8원 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환을 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있거나; R6및 R7은 독립적으로 수소, 측쇄될 수 있는 C1-6-알킬, 페닐, 할로겐, C1-6-알콕시, NO2, CN, CF3, 또는 SO2NR11R12(여기서, R11및 R12는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)이고 ; R4및 R5은 함께 부가적인 4 내지 8월 카보사이클릭 환을 형성하며, 이 환은 방향족일 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있고, 할로겐, NO2, CF3, CN, SO2NR13R14(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소, 벤질 또는 C1-6-알킬이다)로 치환될 수 있으며; R2이 비치환된 페닐이고 R6및 R7이 함께 부가적인 비치환된 벤조환을 형성하는 경우, R1, R4및 R5는 모두 수소가 아니다.
  8. 제1항에 있어서, R4, R5, R6또는 R7중 하나 이상이 NO2, CF3, CN, SO2NR11R12또는 할로겐을 포함하는 전자 구인 치환체이고, 그밖의 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R11및 R12이 제4항에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, R5이 NO2, F, CF3, 또는 CN인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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